СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОРМЕТИЛФУРФУРОЛА Российский патент 2013 года по МПК C07D307/48 

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно - к технологии получения 5-фторметилфурфурола (5-ФМФ). 5-ФМФ можно использовать для получения фармацевтических препаратов, продуктов сельскохозяйственной химии.

Применение традиционных фторирующих агентов (HF, SF₆, SbF₃, SbF₅, SF₄, CoF₃) приводит к исчерпывающему фторированию многих органических соединений и получению смеси фторпроизводных. Для синтеза монофторпроизводных перечисленные реагенты малопригодны.

Известные способы получения монофторпроизводных базируются в основном на двух подходах. Первый основан на взаимодействии дифторида ксенона с алифатической карбоксильной группой в метиленхлориде:

[Stephen L. Taylor, David Y. Lee, J.C.Martin. Fluorodecarboxylation with Xenon Difluoride. J. Org. Chem. 1983, 48, 4158-4159].

Основной недостаток известного способа фторирования гетероциклических соединений дифторидом ксенона заключается в низких выходах целевых продуктов, а полученные материалы имеют низкую степень чистоты.

Второй известный способ основан на реакции между галогенпроизводными и фторидами щелочных металлов в присутствии катализаторов межфазного переноса [М.Hiraoka, Crown Compounds Their Characteristics and Applications, Elservier Scientific Publishing Company, N. - Y., 1982].

Преимущества этого пути связаны с доступностью фторидов щелочных металлов. Монофторпроизводные получаются только из соединений с одним атомом галогена, подвергающегося обмену. Недостаток известного метода заключается в том, что синтезировать фурановые монофторпроизводные этим методом не удавалось.

Наиболее близким по существу к заявляемому способу является способ получения 5-ФМФ действием на 5-бромметилфурфурол (5-БМФ) фторида серебра в толуоле и метаноле при атмосферном давлении, комнатной температуре и перемешивании с выходом до 10 мол. % при [Черняк М.Ю., Тарабанько В.Е., Соколенке В.А., Шарыпов В.И., Сучкова Е.О. Взаимодействие 5-бромметилфурфурола с фторидом серебра в метаноле и толуоле; Journal of Siberian Federal University. Chemistry 4 (2011) 191-198].

Недостатками известного метода получения 5-ФМФ из 5-БМФ является небольшой выход продукта, а также применение дорогостоящих соединений серебра.

Задача заявляемого изобретения - повышение выхода 5-фторметилфурфурола и замена дорогостоящего фторида серебра.

Нами неожиданно установлено, что фторирование 5-БМФ в 5-ФМФ может быть проведено с использованием гидрофторида калия и 18-крауна-6 эфира. В результате поставленная задача решается тем, что в способе получения 5-ФМФ взаимодействием 5-бромметилфурфурола с фторидом металла при перемешивании в присутствии растворителя с последующим выделением продукта, согласно изобретению в качестве фторида металла используют гидрофторид калия или фторид натрия, в качестве растворителя используют ацетонитрил, а процесс проводят в присутствии эфира 18-краун-6, в течение 5-25 часов при 50-80°С в реакционной массе следующего состава (мас.%): гидрофторид калия - 5-30; 5-бромметилфурфурол - 1-5; краун-эфир - 0,2-0,8; ацетонитрил - остальное.

Сопоставительный анализ заявляемого изобретения с прототипом показывает, что общими признаками заявляемого способа и прототипа являются:

- использование в качестве сырья 5-бромметилфурфурола;

- применение фторидов металлов;

- применение растворителей.

Отличительные признаки заявляемого изобретения:

- проведение процесса при температуре 50-80°С в течение 5-25 часов;

- проведение процесса в среде ацетонитрила;

- использование в качестве фторирда металла гидрофторида калия или фторида натрия;

- проведение процесса в присутствии эфира 18-краун-6.

Технический результат заявляемого изобретения заключается в повышении выхода целевого продукта до 60-70 мол. %, что в 5-7 раз превышает показатели известного способа. Достигнутый технический результат является следствием использования отличительных признаков заявляемого изобретения, проведения процесса при повышенных температурах в системе полярный апротонный растворитель - гидрофторид калия - краун-эфир. Следовательно, технические результаты и отличительные признаки заявляемого способа находятся в причинно-следственной связи друг с другом.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. В 200 мл ацетонитрила вводили 5-бромметилфурфурол (0,052 М), 18-краун-6 (0,01 М) и гидрофторид калия (0,5 моль). В массовых отношениях % 5-БМФ: 18-краун-6:гидрофоторид калия 4:0,6:18,4, остальное - ацетонитрил. Реакцию проводили в течение 20 часов при 80°С и постоянном перемешивании для интенсификации межфазного ионного обмена. Расход субстрата и накопление продукта контролировали газохроматографически. После проведения реакции органическую фазу отгоняли, остаток перегоняли в вакууме. Получено 0,94 г 5-ФМФ (выход целевого продукта 70 мол. %).

5-ФМФ идентифицирован методами хромато-масс спектрометрии и ¹H и ¹³С ЯМР спектроскопией: Т_кип 98°С (0,2 мм рт.ст). Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 5,4; 6,7; 7,3; 9,7.

Спектр ЯМР ¹³С (600 МГц, CDCl₃) δ, м.д.: 178,2 (с С1), 154,5 (д С5, Гц), 148 (с С2), 121,5 (с С3), 113,2 (д С4, Гц), 75,5 (д С6, Гц)

Масс-спектр, m/z (I_отн., %): М⁺ 128 (100),127 (75), 110 (3), 99 (35), 81 (3), 80 (3), 71 (45), 70 (26), 69 (23), 53 (15), 52 (20), 51 (100), 50 (50), 49 (10).

Пример 2. Опыт проводят, как в примере 1, но с массовыми долями (%): 5-бромметилфурфурол: 18-краун-6:гидрофторид калия 4:0,8:30, соответственно, ацетонитрил - остальное. Получено 0,76 г 5-ФМФ. Выход целевого продукта составил 55 мол.%.

Пример 3. Опыт проводят, как в примере 1, но с массовыми долями (%): 5-бромметилфурфурол: 18-краун-6:гидрофторид калия 4:0,2:30, остальное - ацетонитрил. Получено 0,75 г 5-ФМФ. Выход целевого продукта составил 54 мол.%.

Пример 4. Опыт проводят, как в примере 1, но с с массовыми долями (%): 5-бромметилфурфурол: 18-краун-6:гидрофторид калия 4:0,6:10, остальное - ацетонитрил. Получено 0,75 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 54 мол.%.

Пример 5. Опыт проводят, как в примере 1, но с с массовыми долями (%): 5-бромметилфурфурол:18-краун-6: гидрофторид калия 4:0,6:4,4, остальное - ацетонитрил. Получено 0,70 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 49 мол.%.

Пример 6. Опыт проводят, как в примере 1, но с массовыми долями (%): 5-бромметилфурфурол:18-краун-6: гидрофторид калия 2:0,6:4,4, остальное - ацетонитрил. Получено 0,35 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 30 мол.%.

Пример 7. Опыт проводят, как в примере 1, но в течение 5 часов. Получено 0,34 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 21 мол.%.

Пример 8. Опыт проводят, как в примере 1, но в течение 15 часов. Получено 0,7 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 50 мол.%.

Пример 9. Опыт проводят, как в примере 1, но в течение 25 часов. Получено 0,96 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 71 мол.%.

Пример 10. Опыт проводят, как в примере 1, но с использованием фторида натрия вместо гидрофторида калия. Получено 0,4 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 30 мол.%.

Пример 11. Опыт проводят, как в примере 1, но при температуре 50°С. Получено 0,3 г 5-ФМФ. Выход продукта составил 24 мол.%.

Пример 12. Опыт проводят, как в примере 1, но при температуре 70°С. Получено 0,7 г 5-ФМФ. Выход целевого продукта составил 50 мол.%.

Таким образом, благодаря использованию системы гидрофторид калия (или фторид натрия) - краун-эфир - ацетонитрил при нагревании и перемешивании удалось повысить выход целевого продукта до 60-70%.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно - к технологии получения 5-фторметилфурфурола, который можно использовать для получения фармацевтических препаратов, продуктов сельскохозяйственной химии. 5-Фторметил фурфурол получают взаимодействием 5-бромметилфурфурола с гидрофторидом калия или фторидом натрия, в качестве растворителя используют ацетонитрил, а процесс проводят в присутствии эфира 18-краун-6 в течение 5-25 часов при 50-80°С с последующим выделением продукта. Технический результат, обеспечиваемый заявляемым изобретением, заключается в повышении выхода продукта в 5-7 раз, до 60-70 мол. %. 12 пр.

Способ получения 5-фторметилфурфурола, заключающийся во взаимодействии 5-бромметилфурфурола с фторидом металла при перемешивании в присутствии растворителя с последующим выделением продукта, отличающийся тем, что в качестве фторида металла используют гидрофторид калия или фторид натрия, в качестве растворителя используют ацетонитрил, а процесс проводят в присутствии эфира 18-краун-6 в течение 5-25 ч при 50-80°С в реакционной массе следующего состава, мас.%: гидрофторид калия - 5-30, 5-бромметилфурфурол - 1-5, краун-эфир - 0,2-0,8, ацетонитрил - остальное.