АМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D209/08 C07D401/06 C07D407/06 C07D417/06 C07D417/10 A61K31/40 A61K31/404 A61P13/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амидному соединению, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Уровень техники

Простагландин Е2 (в данном описании называемый “PGE2”) известен как один из метаболитов в каскаде арахидоновой кислоты. PGE2 проявляет различные типы активности, например индуцирующее и увеличивающее боль действие, провоспалительное действие, противовоспалительное действие, маточное сократительное действие, усиливающее дигестивную перистальтику действие, пробуждающее действие, ингибирующее секрецию кислоты желудочного сока действие, ангиогенное действие и т.п.

Существуют четыре подтипа, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4, для рецепторов PGE2, которые имеют широкое распространение в различных тканях. Считается, что активация рецептора ЕР1 вызывает увеличение внутриклеточного Са²⁺. Рецептор ЕР3 является одним из рецепторов, которые имеют различные пути для систем вторичных мессенджеров. Считается, что активация рецепторов ЕР2 и ЕР4 вызывает активацию аденилаткиназы и, следовательно, увеличивает внутриклеточный уровень цАМФ. В частности, считается, что рецептор ЕР4 связан с релаксацией гладких мышц, стимуляцией или ингибированием воспалительной реакции, дифференцировкой лимфоцитов, гипертрофией или пролиферацией мезангиальных клеток, секрецией желудочно-кишечной слизи и т.п.

Ингибитор рецептора PGE2, то есть антагонист PGE2, имеет связывающую активность в отношении рецептора PGE2. То есть, антагонист PGE2 проявляет PGE2-антагонистическую активность или ингибирующую PGE2 активность. Таким образом, ожидается, что антагонист PGE2 является лекарственным средством для лечения заболеваний, обусловленных PGE2. Ожидается, что среди них антагонист рецептора ЕР4 является средством для лечения ЕР4-связанных заболеваний, например почечного заболевания, воспалительных заболеваний, различных болей и т.п., у человека и животных. Кроме того, данный антагонист, селективный в отношении рецептора ЕР4, является предпочтительным с той точки зрения, что он может позволить избежать побочных эффектов, основанных на подтипах, других, чем ЕР1, ЕР2 и ЕР3.

В качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 1):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве лиганда рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 2):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 3). В этой связи, следует отметить, что данный документ опубликован после даты приоритета настоящей изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 4):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 5):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 6):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве лигандов рецептора ЕР4 известны соединения, представленные следующими формулами (патентный документ 7):

(В отношении символов в данных формулах ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР3 и/или ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 8):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве блокатора рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 9).

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 10). В этой связи, указанный документ был опубликован после даты приоритета настоящего изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 11). В этой связи, следует отметить, что указанный документ был опубликован после даты приоритета настоящего изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Документы, относящиеся к данной области

Патентные документы

Патентный документ 1: Технический проспект международной публикации № WO 2007/121578

Патентный документ 2: Технический проспект международной публикации № WO 2007/143825

Патентный документ 3: Технический проспект международной публикации № WO 2008/104005

Патентный документ 4: Технический проспект международной публикации № WO 2005/021508

Патентный документ 5: Технический проспект международной публикации № WO 2005/105732

Патентный документ 6: Технический проспект международной публикации № WO 2005/105733

Патентный документ 7: Технический проспект международной публикации № WO 2008/017164

Патентный документ 8: Технический проспект международной публикации № WO 03/016254

Патентный документ 9: Технический проспект международной публикации № WO 2005/061475

Патентный документ 10: Технический проспект международной публикации № WO 2008/123207

Патентный документ 11: Технический проспект международной публикации № WO 2009/005076

Сущность изобретения

Проблемы, которые должны быть решены настоящим изобретением

Предложено соединение, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Способы решения этих проблем

Авторы настоящего изобретения провели экстенсивные исследования соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4, и обнаружили, что соединение формулы (I) проявляет превосходную эффективность, посредством чего было создано настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

(где

кольцо D является группой формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V) или формулы (VI),

кольцо D¹ означает моноциклическое или бициклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено фенилом,

кольцо D² означает арил, гетероциклическое кольцо или С_3-10циклоалкил,

R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают -Х²-В⁴,

R⁴⁵ означает -Х¹-В⁵,

R⁴⁶ означает -Н, галоген, С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами или -О-С_1-6алкилом.

V и W являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают СН или N, при условии, что ни в одном случае V и W не означают одновременно N,

Х¹ означает связь, С_1-6алкилен, (С_1-6алкилен)-CONH-, (С_1-6алкилен)-О-, (С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкилен) или С_2-6алкенилен,

Х² означает связь, С_1-6алкилен, (С_1-6алкилен)-CONH-, (С_1-6алкилен)-О-, (С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкилен), С_2-6алкенилен, -О-, -S-, -NH-, -N(С_1-6алкилен)-, -N(С_1-6алкилен)-(С_1-6алкилен)- или -О-(С_1-6алкилен),

В⁴ означает арил, гетероциклическое кольцо или С_3-10циклоалкил, каждый из которых может быть замещен одинаковыми или различными 1-5 группами, выбранными из R⁴,

R⁴ означает группу, состоящую из галогена, -ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца,

В⁵ представляет (i) бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила, или (ii) моноциклический арил, моноциклическое гетероциклическое кольцо или моноциклический С_3-10циклоалкил, каждый из которых замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из R⁵,

R⁵ означает группу, состоящую из галогена, -ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца: при условии, что, когда Х¹ означает связь, метилен или этилен, Y означает СН, R² означает метил, кольцо Е означает фенилен, Z означает связь, и R³ означает -СО₂Н; R⁵ означает группу, состоящую из ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца,

кольцо Е означает фенилен или С_5-7циклоалкандиил,

R¹ и R² являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают Н или С_1-6алкил, при условии, что, когда R⁵ означает бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, R² означает Н,

Y означает СН или N,

Z означает связь или С_1-6алкилен, и

R³ означает -СО₂Н или его биологический эквивалент,

при условии, что, когда кольцо D означает фенил, который может быть замещенным, или пиридил, который может быть замещенным, Y означает СН, и Z означает связь, R³ означает группу, другую, чем -СО₂Н, тетразолил и сульфонамид.

В этой связи, следует отметить, что, если не указано иное, при использовании символа в какой-либо химической формуле в данном описании в других химических формулах, этот символ имеет то же самое значение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, которая содержит соединение формулы (I) или его соль. В этой связи, такая фармацевтическая композиция содержит агент для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, который состоит из соединения формулы (I) или его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, соединению формулы (I) или его соли для применения при предупреждении и лечении хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии и способу предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли субъекту. В этой связи, “субъектом” является человек или животное не человек, нуждающееся в таком предупреждении или лечении.

Эффекты изобретения

Соединение формулы (I) или его соль имеют антагонистическую в отношении рецептора ЕР4 активность и могут быть использованы в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Способ осуществления настоящего изобретения

Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.

В данном описании “алкил” включает линейный алкил и разветвленный алкил. Таким образом, С_1-6алкил является линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, и, конкретно, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, н-гексилом или т.п. В одном определенном варианте осуществления он является метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом, в другом варианте осуществления метилом или этилом и еще в одном варианте осуществления метилом.

“Алкилен” является двухвалентной группой, образованной удалением любого одного из атомов водорода из описанного выше “алкила”. Таким образом, С_1-6алкилен является линейным или разветвленным алкиленом, имеющим 1-6 атомов углерода, и, конкретно, например, метиленом, этиленом, триметиленом или т.п., и в другом варианте осуществления метиленом.

“Алкенилен” является двухвалентной группой, в которой любая одна или несколько простых (ординарных) связей в описанном выше “алкилене” являются двойными связями, и, следовательно, С_2-6алкенилен является линейным или разветвленным алкениленом, имеющим 2-6 атомов углерода, и, конкретно, например, виниленом, пропениленом, изопропениленом, изопропениленом или т.п., и в другом варианте осуществления виниленом.

“Галоген” означает F, Cl, Br или I.

Таким образом, “С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами”, представляет собой, наряду с С_1-6алкилом, который не замещен галогеном, С_1-6алкил, который замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и, конкретно, например, трифторметилом, фторметилом, дифторметилом, 2-фторэтилом, 3-фторпропилом или т.п.

“Циклоалкил” является насыщенной углеводородной кольцевой группой, которая может быть связана мостиковой связью или может быть конденсирована с бензольным кольцом. Таким образом, С_3-10циклоалкил является насыщенным углеродным кольцом, имеющим 3-10 атомов углерода и, конкретно, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, циклооктилом, циклодеканилом, норборнилом, бицикло[2.2.2]октилом, адамантилом, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом или т.п. В одном варианте осуществления он является С_3-6циклоалкилом и еще в одном варианте осуществления С_5-6циклоалкилом. “Моноциклический циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, и, следовательно, моноциклический С_3-10циклоалкил является, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или т.п. “Циклоалкандиил” является двухвалентной группой, образованной удалением любого из водородных атомов из описанного выше “циклоалкила”. Таким образом, С_5-7циклоалкандиил является, конкретно, например, циклогептан-1,3-диилом, циклогексан-1,3-диилом, циклогексан-1,4-диилом, циклопентан-1,3-диилом или циклогептан-1,4-диилом и в одном варианте осуществления циклогексан-1,4-диилом.

“Арил” означает С_6-14 монотрициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу и включает его частично гидрированную кольцевую группу. Конкретно, он означает, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил или т.п. В одном варианте осуществления он является фенилом или нафтилом и в другом варианте осуществления фенилом. “Моноциклический арил” означает моноциклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу и, конкретно, например, фенил.

“Гетероциклическое кольцо” означает кольцевую группу, содержащую i) моноциклическое 3-8-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и в одном варианте осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо, и ii) би-трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которое образовано конденсацией моноциклического гетероциклического кольца и одного или двух, выбранных из моноциклического гетероциклического кольца, бензольного кольца, С_5-8циклоалкана и С_5-8циклоалкена. Атом кольца, сера или азот, могут быть окислены с образованием оксида или диоксида.

Примеры “гетероциклического кольца” включают следующие группы.

(1) Моноциклическую насыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-4 атомов азота, конкретно азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиперазинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-3 атома азота и 1-2 атома серы и/или 1-2 атома кислорода, конкретно тиоморфинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-2 атома серы, конкретно тетрагидротиинил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-2 атома кислорода, конкретно оксатиолан и т.п.; и

v) группы, содержащие 1-2 атома кислорода, конкретно оксиранил, диоксоланил, оксоланил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и т.п.

(2) Моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-4 атома азота, конкретно пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, дигидротриазинил, азепинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-3 атома азота и 1-2 атома серы и/или 1-2 атома кислорода, конкретно, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадинил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-2 атома серы, конкретно тиенил, тиепинил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-2 атома кислорода, конкретно дигидрооксатиинил и т.п.; и

v) группы, содержащие 1-2 атома кислорода, конкретно турил, пиранил, оксепинил, диоксолил и т.п.

(3) Конденсированную полициклическую насыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-5 атомов азота, конкретно хинуклидин, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-4 атома азота и 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно тритиадиазаинденилдиоксолоимидазолидинил и т.п., и

iii) группы, содержащие 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и т.п.

(4) Конденсированную полициклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-5 атомов азота, конкретно индолил, изоиндолил, индолинил, индолидинил, бензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, хиноксалинил, дигидороиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-4 атома азота и 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-3 атома серы, конкретно бензотиенил, бензодитиинил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома кислорода, конкретно бензоксатиинил, феноксадинил и т.п., и

v) группы, содержащие 1-3 атома кислорода, конкретно бензодиоксолил, бензофуранил, изобензофуранил, хроменил, бензодигидрофуранил и т.п.

“Азотсодержащее гетероциклическое кольцо” означает, среди приведенных выше гетероциклических кольцевых групп, кольцевые группы, выбранные из i) и ii) (1), i) и ii) (2), i) и ii) (3) и i) и ii) (4) и т.п. В некоторых вариантах осуществления такой группой является кольцевая группа, имеющая связь на атоме азота, находящемся в составе данного кольца.

Конкретные примеры “моноциклического или бициклического азотсодержащего гетероциклического кольца” в кольце D¹ включают пиррол, пирролофуран, пирролотиофен, индол, бензимидазол, индазол и 4,5,6,7-тетрагидроиндол.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в кольце D² включают бензотиофен, 4,5,6,7-тетрагидробензотиофен и пиридин.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в В⁴ включают хинолил, изохинолил, оксазол, тиазол и индол.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в R⁴ включают пиридин, тиазол, оксазол и имидазол.

Конкретные примеры “бициклического гетероциклического кольца” в В⁵ включают хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол, индол, хиноксалин, нафтилидин, хиназолин, циннолин и бензимидазол. В следующем варианте осуществления данные примеры включают хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол.

Конкретные примеры “моноциклического гетероциклического кольца” в В⁵ включают тиазол, оксазол, пиридин, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пирродидин, азепан, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран и пиперазин. В следующем варианте осуществления данные примеры включают тиазол, оксазол, пиридин, тиофен, пиперидин и тетрагидрофуран.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в R⁵ включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиридин, тиазол, оксазол и имидазол. В следующем варианте осуществления данные примеры включают пиперидин.

Далее, указанное выше кольцо описано в виде названия самого кольца или его одновалентного кольца, но, если необходимо, оно может быть одновалентной, двухвалентной кольцевой группой или кольцевой группой с более высокой валентностью, образованной удалением атома (атомов) водорода в произвольном положении.

“-CO₂H или ее биологический эквивалент” означает -CO₂H, или другой атом, или группу атомов, которая имеет электронную или стерическую конфигурацию, эквивалентную -CO₂H, может высвобождать кислотные протоны и имеет общие биологические свойства. Примеры их включают -CO₂H, гидроксамовую кислоту (-СО-NH-OH, -CO-NH-O-С_1-6алкил), сульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), ацилцианамид (-CO-NH-CN), ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), -SO₂-NH-CO-С_1-6алкил или тетразолил, оксадиазолонил, оксадиазолэтионил, оксатиадиазолил, тиадиазолонил, триазолетионил, гидроксиизоксазолил и т.п., в другом варианте осуществления данные примеры включают -CO₂H, ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), гидроксамовую кислоту (-СО-NH-OH, -CO-NH-O-С_1-6алкил) и тетразолил, и еще в одном варианте осуществления данные примеры включают -CO₂H. Далее, С_1-6 в биологическом эквиваленте -CO₂H может быть замещен -ОН или -О-С_1-6алкилом.

В данном описании выражение “может быть замещенным” означает незамещенный или замещенный одинаковыми или различными 1-5 заместителями. В этой связи, когда имеется множество заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг друга.

Примеры приемлемого заместителя в “ариле, который может быть замещенным”, и “гетероциклической группе, которая может быть замещенной”, в R⁴ и R⁵ включают галоген, С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, -О-(С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами) и -ОН.

Далее, R⁴⁶ в формуле (II) является заместителем, который заменяет атомы водорода на атоме, находящемся в составе кольца, и, например, когда V или W представляет СН, атом водорода данного СН может быть замещен R⁴⁶. Таким образом, выражение “V или W означает СН” означает случай, когда атом водорода заменен R⁴⁶, т.е. V или W могут быть С(-R⁴⁶).

Некоторые варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли представлены ниже.

(1) Соединение или его соль, в которых кольцо D является группой формулы (II).

(2) Соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает -Н, фтор, хлор, метил или трифторметил. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает фтор, хлор, метил или трифторметил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает трифторметил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V или W (то есть R⁴⁶ замещен в положении 5 или 6 индола). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V (то есть R⁴⁶ замещен в положении 5 индола). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ является фтор-, хлор-, метил- или трифторметил-замещенным на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен трифторметилом на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V.

(3) Соединение или его соль, в которых V означает СН, и W означает СН. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых V означает N и W означает СН. Еще в одном варианте осуществления соединение или соль, в котором V означает СН и W означает N.

(4) Соединение или его соль, в которых Х¹ означает С_1-6алкилен или (С_1-6алкилен)-О-. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых Х¹ означает метилен. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых Х¹ означает -СН₂СН₂-О-.

(5) Соединение или его соль, в которых В⁵ является бициклическим гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензофурил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензофурил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензотиенил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-2-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-6-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-8-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-1-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает моноциклический арил, моноциклическое гетероциклическое кольцо или моноциклический С_3-10циклоалкил, каждый из которых замещен группой (группами), выбранными из R⁵. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает фенил, замещенный галогеном (галогенами). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное арилом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает тиазолил, замещенный фенилом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает пиридил, замещенный фенилом.

(6) Соединение или его соль, в которых кольцо Е является 1,4-фениленом или циклогексан-1,4-диилом. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых кольцо Е является 1,4-фениленом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых кольцо Е является циклогексан-1,4-диилом.

(7) Соединение или его соль, в которых R¹ означает -Н.

(8) Соединение или его соль, в которых R² означает -Н или метил. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R² означает -Н.

(9) Соединение или его соль, в которых Y означает СН.

(10) Соединение или его соль, в которых Z означает связь.

(11) Соединение или его соль, в которых R³ означает -CO₂H. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R³ является биологическим эквивалентом -CO₂H.

(12) Соединение или его соль, которые имеют комбинацию двух или более групп, описанных в (1)-(11) выше.

Настоящее изобретение или его соль, которые имеют комбинацию двух или более групп, описанных в (1)-(11) выше, как описано в (12), и в качестве их конкретных примеров приводятся следующие варианты осуществления.

(13) Соединение или его соль, в которых кольцо D является группой формулы (II).

(14) Соединение или его соль, в которых V означает СН и W означает СН.

(15) Соединение или его соль (14), в которых кольцо Е является 1,4-фениленом или циклогексан-1,4-диилом, Z является связью и R³ является -CO₂H.

(16) Соединение или его соль (15), в которых R¹ означает -Н и R² означает -Н или метил.

(17) Соединение или его соль (16), в которых Y означает СН и R² означает -Н.

(18) Соединение или его соль (17), в которых Х¹ означает -СН₂СН₂-О- и В⁵ означает фенил, замещенный галогеном (галогенами).

(19) Соединение или его соль (18), в которых Е означает 1,4-фенилен.

(20) Соединение или его соль (18), в которых Е означает циклогексан-1,4-диил.

(21) Соединение или его соль (17), в которых Х¹ означает метилен.

(22) Соединение или его соль (21), в которых Е означает 1,4-фенилен.

(23) Соединение или его соль (21), в которых Е означает циклогексан-1,4-диил.

(24) Соединение или его соль (22) или (23), в которых В⁵ означает бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила.

(25) Соединение или его соль (24), в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора и метила.

(26) Соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолил, который может быть замещен атомом фтора (атомами фтора). В другом варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-2-ил, который может быть замещен атомом фтора (атомами фтора). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-6-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-8-ил.

(27) Соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолил. В другом варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-1-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-7-ил.

(28) Соединение или его соль (22) или (23), в которых В⁵ означает моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое замещено 1-5 группами, выбранными из R⁵, и R⁵ означает арил.

(29) Соединение или его соль (28), в которых В⁵ означает тиазолил и R⁵ означает фенил.

(30) Соединение или его соль (28), в которых В⁵ означает пиридил и R⁵ означает фенил.

Кроме того, конкретные примеры соединений формулы (I) или их солей включают следующие соединения:

4-[({[5-хлор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

транс-4-[({[5-метил-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-фтор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

транс-4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-хлор-1-(изохинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-{[({5-хлор-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-{[({1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-метил-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[6-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-5-хлор-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({1-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту и

транс-4-{[({1-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту и их соли.

Кроме того, конкретные примеры, охватываемые соединением формулы (I) или его солью, включают также следующие соединения:

4-{(1S)-1-[({1-{2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту,

4-[2-({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)-1-метилгидразино]бензойную кислоту,

транс-4-[({[5-хлор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(4-хлорбензил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(4-хлорбензил)-5-метил-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

4-[({[5-метил-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензотиофен-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

4-[1-метил-2-({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)гидразино]бензойную кислоту,

4-{[({5-хлор-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту

и их соли.

Что касается некоторых соединений формулы (I) или их солей, могут существовать их таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типов заместителей. В данном описании соединение формулы (I) или его соль могут быть описаны только в одной форме изомеров, но настоящее изобретение включает и другие изомеры, выделенные формы данных изомеров или их смесь.

Кроме того, некоторые соединения формулы (I) или их соли могут иметь асимметричные атомы углерода или асимметрии, и, соответственно, могут существовать их оптические изомеры. Настоящее изобретение включает изолированную форму оптического изомера соединения формулы (I) или его соли или их смесь.

Кроме того, фармацевтически приемлемые пролекарства соединения формулы (I) или его соли также включены в настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемым пролекарством называют соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. при помощи сольволиза или в физиологическом состоянии. Примеры групп для образования пролекарства включают группы, описанные в Prog Med., 5, 2157-2161 (1985) или “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol.7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I), и некоторые соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивную соль и соль с основанием, в зависимости от типов заместителей. Конкретно, их примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п., и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., соли с различными аминокислотами, такими как ацетиллейцин и т.п., или производными аминокислот, соли аммония и другие.

Кроме того, настоящее изобретение включает также различные гидраты или сольваты и полиморфные модификации соединения формулы (I) и его соли.

(Способы получения)

Соединение формулы (I) или его соль могут быть получены при помощи различных известных синтетических способов, с использованием характеристик, основанных на их базовых структурах или типах заместителей. В это же время, в зависимости от типов функциональных групп, в некоторых случаях, с точки зрения способов получения, эффективным является защита функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая способна легко превращаться в функциональную группу), во время стадий от исходных материалов до промежуточных продуктов. Примеры такой защитной группы включают защитные группы, описанные в “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition, 2006)”, edited by P.G.M. Wuts and T.W. Greene и т.п., которые могут быть подходящим образом выбраны и использованы, в зависимости от условий реакции. В таких способах желаемое соединение может быть получено введением защитной группы для проведения реакции и затем, если желательно, удалением данной защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) или его соли может быть получено введением специфической группы во время стадий от исходных материалов до промежуточных продуктов, таким же образом, как и для вышеуказанных защитных групп, или дополнительным проведением реакции с использованием полученного соединения формулы (I) или его соли. Данную реакцию можно проводить с применением способа, известного специалистам в данной области, такого как обычная эстерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже будут описаны конкретные способы получения соединения формулы (I). Каждый из таких способов получения может также проводиться со ссылкой на документы, приведенные в данном описанию. В этой связи следует отметить, что способ получения соединения формулы (I) не ограничивается приведенными ниже примерами.

(Способ получения 1)

Данный способ получения является способом получения соединения формулы (I) взаимодействием соединения 1а с соединением 1b.

Данное взаимодействие проводят с использованием эквивалентного количества соединения 1а и соединения 1b или избыточного количества каждого из них, путем перемешивания при охлаждении до нагревания, предпочтительно при -20-60°С, обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным в отношении данной реакции, в присутствии конденсирующего агента. В данном случае растворитель конкретно не ограничивается, но примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (ДХМ), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), хлороформ или т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан (ДМЭ) и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил, вода или их смеси. В качестве конденсирующего агента в некоторых случаях для данной реакции могут быть предпочтительно использованы, но не ограничиваются ими, 1-гексафторфосфат {бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI.HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорный азид, оксихлорид фосфора (Argonaut Technology, Inc., USA) или т.п. В некоторых случаях может быть предпочтительным для данной реакции использование добавки, такой как, например, 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и т.п., и в некоторых случаях для плавного прогрессирования реакции может быть выгодным проведение данной реакции в присутствии, например, органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин и т.п., или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и т.п. Предпочтительно также использовать несущую изоцианат полистирольную смолу, например PS-изоцианат (Argonaut Technology, Inc., USA) или т.п., для удаления избыточной карбоновой кислоты и приведенных выше добавок и т.п., после завершения реакции. В дополнение, можно использовать несущую четвертичную аммонийную соль полистирольную смолу, например MP-карбонат (Argonaut Technology, Inc., USA) или т.п., для удаления избыточной карбоновой кислоты и приведенных выше добавок и т.п., после завершения реакции.

Кроме того, можно также использовать способ, в котором соединение 1а переводят в его реакционно-способное производное и затем полученное реакционно-способное производное подвергают взаимодействию с соединением 1b. В данном случае примеры реакционно-способного производного соединения 1а включают галогенангидриды, полученные взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т.п., смешанные ангидриды карбоновых кислот, полученные взаимодействием с изобутилхлорформиатом или т.п., активные сложные эфиры, полученные конденсацией с HOBt или т.п., и другие. Взаимодействие реакционно-способных производных и соединения 1b можно проводить при охлаждении до нагревания, предпочтительно при -20-60°С, в растворителе, который является инертным в отношении данной реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и т.п.

Кроме того, подвергая условиям гидролиза соединение, в котором R³ является эфиром карбоновой кислоты, может быть получено соединение формулы (I), в котором R³ является карбоновой кислотой. Подобным образом, подвергая соединение формулы (I), в котором R³ является заместителем, имеющим защитную группу, подходящим условиям удаления защитных групп, может быть получено соединение формулы (I), имеющее заместитель, из которого данная защитная группа может быть удалена в виде R³.

(Способ получения 2)

(В данной формуле кольцо F представляет моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо или моноциклический арил, U представляет уходящую группу и U' представляет -В(ОН)₂ или -В(OL)OL'. В данном случае L и L' являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют С_1-6алкил, или L и L' могут быть объединены с образованием С_2-6алкилена).

Соединение (Ib) настоящего изобретения может быть получено реакцией сочетания соединения (I-а) и соединения 2а.

Примеры уходящей группы, представленной U, включают галоген, группы метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси и т.п.

Данную реакцию проводят с использованием эквивалентного количества соединения (I-a) и соединения 2а или избыточного количества каждого из них, путем перемешивания указанной смеси при комнатной температуре до нагревания при кипячении с обратным холодильником в растворителе, который является инертным в отношении данной реакции, обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней, в присутствии основания и содержащего палладий катализатора. Данную реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Используемый в данном случае растворитель особо не ограничивается, но его примеры включают ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол и т.п., ДМФА, ДМСО, воду и смешанные из них растворители. В качестве основания может быть использовано неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и т.п. В качестве содержащего палладий катализатора могут быть использованы тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия или т.п. Далее, могут быть сделаны ссылки на “Metal-Catalized Cross-Coupling Reactions” edited by A.d. Veijere and F. Diederich, 1^st Edition, VCH Publishers Inc., 1997 или “Jikken Kagaku kosa (Courses in Experimental Chemictry) (5^th Edition)” edited by The Chemical Society of Japan, vol.13 (2005) (Maruzen).

(Синтез исходных веществ)

Способ 1 получения исходного вещества

Исходное вещество, соединение 1b-1, может быть получено с использованием соединения 3а в качестве исходного вещества, в зависимости от типа заместителя, или путем А, или путем В, как указано выше. Путь А является способом, в котором соединение 3b восстанавливают в соединение 3d, которое подвергают азидированию и восстановлению до аминогруппы, с получением исходного вещества, соединения 1b-1. С другой стороны, путь В является способом, в котором соединение 3b подвергают оксимированию с последующим восстановлением, с получением исходного вещества, соединения 1b-1.

Способ 2 получения исходного вещества

Соединение 1а-1 может быть получено реакцией N-алкилирования и эфирным гидролизом соединения 4а и соединения 4b. Соединение (I-a) может быть получено реакцией амидирования соединения 1а-1 и соединения 1b.

Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде их свободных соединений, их солей, гидратов, сольватов или полиморфных веществ. Соль соединения формулы (I) может быть получена общепринятой реакцией образования соли.

Выделение и очистку можно проводить с использованием обычных химических операций, таких как экстракция, фракционированная (дробная) кристаллизация, различные типы фракционированной хроматографии и т.п.

Различные изомеры могут быть получены выбором подходящего исходного соединения или разделены с использованием различия физико-химических свойств среди изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены при помощи обычных способов оптического разделения рацемических соединений (например, фракционированной кристаллизацией с преобразованием соединения в диастереомерные соли с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией с использованием хиральной колонки или т.п. и других) или могут быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическую активность соединения формулы (I) или его соли подтверждали следующим тестом.

Тестовый пример 1: Тест на оценку аффинности рецептора ЕР4 крысы

Культивирование клеток и трансфекция

С использованием покрытой коллагеном чашки 10 см (Asahi Class) клетки HEK293 культивировали в культуральной среде D-MEM, культуральную среду удаляли при конфлюентности (90-100% состоянии плотности) и промывали забуференным фосфатом солевым раствором (PBS) и затем клетки отделяли с использованием N,N,N',N'-тетракис(карбоксиметил)этилендиамина (EDTA). Количество клеток считали и высевали на покрытую коллагеном чашку 15 см до конфлюентности 70%. На следующий день к культуральной среде Opti-MEM при 1,2 мл на чашку добавляли липофектамин 2000 (Invitrogen) при 60 мкл на чашку, с последующим выдерживанием при комнатной температуре в течение 5 минут. Плазмиду, в которую был инсертирован ЕР4 крысы (SEQ ID NO:1) в сайт клонирования ТА pcDNA3.1-V5-His-topo, добавляли в чашку и культивировали в течение 20-24 часов. Культивирование клеток проводили в термостате с СО₂ (37°С, 5% СО₂).

Получение мембранной фракции

Культуральную среду удаляли при отсасывании, добавляли 10 мл охлажденного PBS на чашку 15 см и клетки соскабливали с использованием клеточного скребка (Sumitomo Bakelite). Клетки промывали охлажденным PBS (1200 об/мин, 4°С, 5 мин) и затем суспендировали в 6 мл охлажденного 20 мМ Трис-HCl (рН 7,4; Nakalai Tesque Inc., содержащего 5 мМ EDTA (Nakalai Tesque Inc.) на чашку, полученную смесь гомогенизировали с использованием политрона и гомогенат центрифугировали (26000 об/мин, 20 мин 4°С). Полученный осадок ресуспендировали в охлажденном 20 мМ Трис-HCl, снова гомогенизировали с использованием политрона и гомогенат центрифугировали (26000 об/мин, 20 мин 4°С). Полученный осадок ресуспендировали в 50 мМ HEPES (рН 7,5; Dojindo Laboratories) при 1 мл на чашку, гомогенизировали с использованием политрона и лиофилизировали при -80°С в виде мембранной фракции. В этот момент часть ее использовали для измерения концентрации белка. Измерение концентрации белка проводили в двух повторах с использованием набора для анализа белка Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories) в соответствии с прилагаемым стандартным протоколом.

Анализ связывания

50 мкл [³Н]PGE2 (конечная концентрация 0,3 нМ; Perkin Elmer), 100 мкл (20 мкг на лунку) мембранной фракции, полученной из экспрессирующей ЕР4 клетки крысы и 50 мкл тестируемого соединения смешивали в 96-луночном планшете (Sumimoto Bakelite), инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали при отсасывании на фильтре UniFilter-96 GF/B (Perkin Elmer) с использованием FilterMate Harvester (Perkin Elmer) и затем промывали три раза 300 мкл на лунку охлажденного буфера для анализа. Разведение [³Н]PGE2 и мембранной фракции проводили с использованием буфера для анализа (50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl₂) и разведение тестируемого соединения и немеченого PGE2 проводили с использованием ДМСО и буфера для анализа. Далее, в случае добавления сывороточного альбумина человека (HSA) разведение проводили с использованием буфера для анализа, содержащего 4% HSA (конечная концентрация 1%; Sigma). UniFilter-96 GF/B предварительно обрабатывали промыванием 2 раза 200 мкл на лунку охлажденным буфером для анализа. UniFilter-96 GF/B после фильтрования сушили в сушилке в течение ночи, добавляли в него 50 мкл на лунку MicroScint20 (Perkin Elmer) и затем измеряли радиоактивность с использованием TopCount (Perkin Elmer). Для измерения неспецифического связывания добавляли немеченый PGE2 (конечная концентрация 1 мкМ; Cayman). Все измерения проводили в двух повторах и величину специфического связывания определяли путем вычитания величины неспецифического связывания из величины общего связывания. Величину Ki рассчитывали в соответствии с обычными способами.

Величины Ki нескольких соединений формулы (I) показаны в таблице 1. В этом случае пример означает номер описанного ниже примера соединения.

Тестовый пример 2: Тест на оценку антагонистической активности в отношении рецептора ЕР4 путем измерения количества цАМФ в клетках Jurkat человека

Культивирование клеток

Клетки Jurkat (полученные из Т-лимфоцитарного лейкоза человека) культивировали с RPMI1640 (дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой) с использованием колбы F75. После пролиферации до полуконфлюентности в нее добавляли индометацин, имеющий конечную концентрацию 5 мкМ, и клетки дополнительно культивировали в течение 18 часов. Клетки собирали в пробирку Spitz на 15 мл, приготовленную для получения 1×10⁶ клеток/мл, с использованием Cell Banker (Mitsubishi Kagaku Iatron) и хранили при -80°С до использования в анализе. Клетки культивировали в CO₂-термостате (37°С, 5% СО₂).

HTRF-анализ

Для измерения цАМФ использовали набор cAMP HiRange (Cisbio international). Тестируемое соединение, PGE2 и данные клетки разводили и готовили с буфером для анализа. Тестируемое соединение готовили таким образом, чтобы иметь 3-кратную концентрацию относительно конечной концентрации, PGE2 готовили с получением концентрации 300 нМ и клетки Jurkat, хранившиеся в замороженном состоянии, готовили с получением 1×10⁶ клеток/мл путем их оттаивания при 37°С. В 384-луночный U-донный черный микропланшет (Corning) добавляли тестируемое соединение, клетки и PGE2 в указанной последовательности в каждом случае в количестве 5 мкл, с последующим встряхиванием на планшет-шейкере и инкубированием при комнатной температуре в течение 30 минут. После инкубирования 5 мкл реагента d2, который разводили в 0,6 раза лизисным буфером, добавляли в каждую лунку, с последующим встряхиванием на планшет-шейкере. Затем в каждую лунку добавляли 5 мкл реагента криптата европия, который разводили в 0,6 раза лизисным буфером, с последующим встряхиванием на планшет-шейкере и инкубированием при комнатной температуре в течение 60 минут при экранировании от света. После инкубирования измеряли флуоресценцию криптата при 620 нм и флуоресценцию d2 при 655 нм с использованием ARVO1420 (Perkin Elmer). цАМФ 280, 70, 17,5, 4,38, 1,09, 0,27 и 0,068 нМ измеряли одновременно для получения калибровочной кривой. Все измерения выполняли в двух повторах и степень ингибирования рассчитывали определением количества цАМФ каждой тест-пробы относительно величины, полученной путем вычитания величины цАМФ группы без добавления PGE2 из величины цАМФ группы с добавлением 100 нМ PGE2. Величины IC₅₀ рассчитывали способом логистической регрессии.

В этой связи, следует отметить, что в качестве “буфера для анализа” и “лизисного буфера”, приведенных выше, использовали указанные ниже буферы:

Буфер для анализа; 1xHBSS (забуференный солевой раствор Хенкса, Nissue Pharmaceutical Co., Ltd.), 20 мМ HEPES (рН 7,4, Nakarai Tesque), 0,5 мМ IBMX (3-изобутил-1-метилксантин, WAKO), 0,02% CHAPS (Sigma), 0,1% бычий сывороточный альбумин (Sigma), 2 мкМ индометацин (Sigma);

Лизисный буфер; 50 мМ NaPO₄, 0,8 М KF, 1% Тритон Х-100, 0,2% бычий сывороточный альбумин.

В результате оценки соединения примера 3, примера 53, примера 57 и примера 124 показали величины IC₅₀ 0,11 нМ, 0,094 нМ, 0,037 нМ и 0,15 нМ соответственно.

Тестовый пример 3: Тест на оценку антагонистической активности в отношении рецептора ЕР4 крысы измерением количества цАМФ

HTRF-анализ цАМФ rEP4

Клетки СНО, которые заставляли экспрессировать ЕР4 крысы, высевали в 96-луночные планшеты при 2×10⁴ клеток/100 мкл и культивировали в течение ночи. Культуральную среду заменяли средой 2 мкМ индометацин/0,1% BSA/альфа-МЕМ и затем, после 60 минут, заменяли средой 1 мМ IBMX/2 мкм индометацин/0,1% BSA/альфа-МЕМ. Спустя 10 минут добавляли тестируемое соединение и затем, спустя 10 минут, добавляли PGE2 в конечной концентрации 100 нМ. Клетки культивировали и давали им взаимодействовать в СО₂-термостате (37°С, 5% СО₂). Спустя 30 минут культуральную среду удаляли и добавляли 100 мкл на лунку 0,2% Тритон Х-100-PBS для лизиса клеток. цАМФ, содержащуюся в растворе для лизиса клеток, измеряли с набором cAMP HiRange (Cisbio international). Раствор для лизиса клеток диспергировали в 10 мкл, каждый, в 384-луночный U-донном черном микропланшете (Corning) и добавляли реагент d2 и реагент криптат европия в указанной последовательности в каждом случае в количестве 5 мкл. Микропланшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут при экранировании света. После инкубирования измеряли флуоресценцию криптата при 620 нм и флуоресценцию d2 при 655 нм с использованием ARVO1420 (Perkin Elmer). цАМФ 280, 70, 17,5, 4,38, 1,09, 0,27 и 0,068 нМ измеряли одновременно для получения калибровочной кривой. Все степени ингибирования рассчитывали путем определения количества цАМФ каждой тест-пробы относительно величины, полученной вычитанием величины цАМФ группы без добавления PGE2 из величины цАМФ группы с добавлением 100 нМ PGE2. Величины IC₅₀ рассчитывали способом логистической регрессии.

В качестве результатов оценки соединения примера 3, примера 53, примера 57 и примера 124 обнаруживали величины IC₅₀ 0,99 нМ, 0,90 нМ, 0,76 нМ и 1,1 нМ соответственно.

Тестовый пример 4: Тест на оценку антагонистической активности в отношении рецептора ЕР4 крысы in vivo

Раствор ПЭГ 400:Твин 80:водный раствор NaHCO₃=1:4:5 тестируемого соединения вводили перорально крысе SD (самцу в возрасте 6 недель) не натощак и спустя 1 час вводили подкожно ONO-4819 в спину крысы. Спустя 30 минут липополисахарид (LPS, 0,01 мг/кг) вводили в хвостовую вену без анестезии и спустя 60 минут собирали 0,5 мл гепаринизированной крови из глазного дна при анестезии эфиром. Пробу крови центрифугировали (3000 об/мин, 10 минут) для отделения плазмы и затем измеряли концентрацию TNFα в плазме крысы с использованием набора ELISA (см. Hepatology Research Journal, vol.21, 252-269, 2001). Величину, полученную путем вычитания концентрации TNFα группы, обработанной ONO-4819, из концентрации TNFα группы, не обработанной ONO-4819, брали за 100% и рассчитывали степень ингибирования относительно этой величины для тестируемых соединений.

Степень ингибирования нескольких соединений формулы (I) показана в таблице 2. В этой связи, пример означает номер описанного ниже примера соединения.

Тестовый пример 5: Тест исследования действия на альбумин мочи у крыс с индуцированным стрептозотоцином (STZ) диабетом

Восьминедельных самцов крыс Wistar (Crj) делили на группы с несмещенной экскрецией альбумина мочи (UAE) заранее и STZ (50 мг/кг) вводили внутривенно. Со следующего дня после введения STZ тестируемое соединение непрерывно вводили перорально и мочу собирали периодически в клетке для исследования метаболизма в течение 24 часов, для измерения UAE. Таким путем может быть подтверждено действие тестируемого соединения на улучшение ранней нефропатии на диабетической модели крыс.

Тестовый пример 6: Тест для исследования действия на почечную функцию крыс с хронической почечной недостаточностью с 5/6-нефрэктомией (5/6 Nx)

Для данного теста использовали восьминедельных самцов крыс Wistar. Две трети левой почки вырезали под пентобарбитальной анестезией и спустя 1 неделю удаляли всю правую почку. Спустя 2 недели после экстракции 5/6 данной почки количество выведения белка в моче измеряли 24-часовым сбором мочи в метаболических клетках и крыс делили на группы, чтобы между группами не было различий. Затем на протяжении 6-8 недель 5 мл/кг тестируемого соединения, которое было суспендировано в 0,5% МС, вводили перорально. Такие же самые количества растворителя (0,5% МС) вводили перорально группе с мнимым введением лекарственного средства, которая подвергалась только лапаротомии, и 5/6 Nx-контрольной группе. 24-часовой сбор мочи проводили каждые две недели.

Посредством измерения количеств выведения белка в моче, креатинина плазмы, мочевинного азота плазмы и клиренса креатинина может быть подтверждено действие тестируемого соединения на улучшение хронической почечной недостаточности, и в данном тесте было подтверждено, что существуют соединения, проявляющие эффективность.

Кроме того, оценивали селективность соединения формулы (I) или его соли на четырех подтипах рецептора PGE2 (ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4). Конкретно, для рецептора каждого подтипа, полученного из данных крыс, ингибирование величины цАМФ оценивали добавлением тестируемых соединений, соответственно, таким же образом, как в тестовом примере 3. В результате было показано, что соединение формулы (I) или его соль обладает селективной антагонистической активностью или рецептором ЕР4.

На основании результатов описанных выше тестов было подтверждено, что соединение формулы (I) или его соль обладает антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4 и может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предупреждения или лечения различных связанных с ЕР4 заболеваний, и т.п. Примеры связанных с ЕР4 заболеваний включают почечные заболевания (например, острый нефрит, острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, синдром Барттера и т.п.), воспалительные кожные болезни (например, солнечные ожоги, ожоги, экзему, дерматит и т.п.), ишемические заболевания сердца, вызываемые артериосклерозом (например, инфаркт миокарда, стенокардию и т.п.), цереброваскулярные нарушения, вызываемые артериосклерозом (например, инсульт, инсульт, включая лакунарный инфаркт, тромбоз церебральных сосудов, кровоизлияние в головной мозг, субарахноидальное кровоизлияние, инфаркт головного мозга и т.п.), пептические язвы (например, язва желудка, двенадцатиперстной кишки и т.п.), злокачественная опухоль и ее метастазирование (например, рак ободочной кишки, рак молочной железы и т.п.) и т.п., или аналогичные заболевания у людей и животных, и в одном определенном варианте осуществления почечные заболевания, такие как хроническая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия и т.п.

Кроме того, соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в качестве соединения, имеющего диуретическое действие. Имея диуретическое действие, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве агента для лечения и/или предупреждения различных типов отека (например, отека сердца, отека головного мозга и т.п.), гипертензии, такой как злокачественная гипертензия, и т.п., синдрома предменструального напряжения, мочевого конкремента, болезни слабого мочеиспускания, обусловленной острым или хроническим заболеванием, гиперфосфатаземии и т.п.

Фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько типов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена в соответствии с обычно используемым способом, с использованием эксципиента, обычно используемого в данной области, то есть фармацевтического эксципиента, фармацевтического носителя или т.п.

Введение можно осуществлять в любой форме для перорального введения с использованием таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидких препаратов или т.п.; или парентерального введения с использованием инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, чрескожных пластырей, трансмукозальных жидких препаратов, трансмукозальных пластырей, ингаляций и т.п.

В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы или т.п. В такой твердой композиции один или несколько типов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним инертным эксципиентом. Согласно общепринятому способу, композиция может содержать инертные добавки, такие как лубрикант, дезинтегратор, стабилизирующий агент и солюбилизирующий агент. Если требуется, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарным покрытием или пленкой из растворимого в желудке или растворимого в тонкой кишке материала.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п. Кроме инертного разбавителя, жидкая композиция может содержать вспомогательный агент, такой как солюбилизирующий агент, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подслащивающее вещество, вкусовое вещество, ароматизатор и антисептик.

Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные жидкие препараты, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция может дополнительно содержать агент тоничности, антисептик, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент или солюбилизирующий агент. Они являются стерилизованными, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, смешиванием с бактерицидом или облучением. Кроме того, они могут быть также использованы путем изготовления стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции непосредственно перед применением.

Агент для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Такие агенты содержат обычно используемые основы мазей, основы лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п.

Что касается трансмукозальных агентов, таких как ингаляция, трансназальный агент и т.п., их используют в форме твердого вещества, жидкости или в полужидком состоянии, и они могут быть приготовлены в соответствии с общепринятым известным способом. Например, к ним могут быть добавлены известный эксципиент, а также корректирующий рН агент, антисептик, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизирующий агент, загущающий агент или т.п. Для их введения может быть использовано подходящее устройство для ингаляции или продувания. Например, соединение может вводиться отдельно или в виде порошка приготовленной смеси или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, с использованием общепринятого известного устройства или распыляющего устройства, такого как устройство для ингаляции с отмеренным введением, и т.п. Можно использовать ингалятор или подобное устройство с сухим порошком для применения при одноразовом или множественном введении и содержащую порошок капсулу. Альтернативно, соединение может быть в форме находящегося под давлением аэрозольного спрея, который использует подходящий пропеллент, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и т.п., или другие формы.

При пероральном введении суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, в одном варианте осуществления от 0,1 до 30 мг/кг и в другом варианте осуществления от 0,1 до 10 мг/кг на массу тела, вводимых одной порцией или 2-4 разделенными порциями. В случае внутривенного введения эту суточную дозу предпочтительно вводят приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, один раз в день или два или более раз в день. Кроме того, трансмукозальный агент вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, один раз в день или два или более раз в день. Такая доза определяется должным образом в ответ на индивидуальный случай с учетом симптомов, возраста, пола и т.п.

Хотя фармацевтическая композиция варьируется в зависимости от способа введения, дозированной формы, места введения, типов эксципиента и добавок, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит от 0,01 до 100 мас.%, в одном варианте осуществления от 0,01 до 50 мас.% одного или нескольких соединений формулы (I) и их соли в качестве активного ингредиента.

Соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в комбинации с различными агентами для лечения или агентами для предупреждения описанных выше заболеваний, для которых, как считается, соединение формулы (I) или его соль являются эффективными. Такой комбинированный препарат может вводиться одновременно или раздельно и непрерывно или с желаемым временным интервалом. Препараты, которые должны совместно вводиться, могут быть получены отдельно или могут быть фармацевтической композицией, содержащей различные агенты для лечения или агенты для предупреждения описанных выше заболеваний, для которых, как считается, соединение формулы (I) или его соль являются эффективными, и соединение формулы (I) или его соль.

Примеры

Способы получения соединения формулы (I) или его соли будут описаны ниже более подробно на основе примеров. В этой связи, следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в следующих примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений будут описаны в примерах получения, и способы получения известных соединений будут описаны в ссылочных примерах. Кроме того, способы получения соединения формулы (I) или его соли не ограничиваются только способами получения конкретных примеров, описанных ниже, и соединение формулы (I) или его соль могут быть получены любой комбинацией способов получения или способов, которые являются очевидными для специалиста в данной области.

Пример получения 1

К смеси 5-хлор-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (500 мг), трифенилфосфина (1,01 г), этанола (235 мг) и толуола (20 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (2,2М раствор в толуоле, 1,74 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением этил-5-хлор-1Н-индол-7-карбоксилата (550 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 2

К смеси этил-5-(1-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоксилата (1,01 г), дифенилфосфорилазида (1,67 г) и толуола (10 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (905 мкл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием в течение 3 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 15 часов. Реакционную жидкость промывали водой и 1М хлористоводородной кислотой в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем, после концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением этил-5-(1-азидоэтил)тиофен-2-карбоксилата (1,03 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 3

К смеси этил-5-(1-азидоэтил)тиофен-2-карбоксилата (1,03 г), ТГФ (20 мл) и воды (4 мл) добавляли трифенилфосфин (2,35 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. После оставления реакционной смеси для охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), концентрировали и к полученному остатку добавляли 4М раствор хлористый водород-этилацетат (1,5 мл). После перемешивания в течение 3 минут полученную смесь снова концентрировали при пониженном давлении. К ней добавляли диизопропиловый эфир и осажденное белое твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением гидрохлорида этил-5-(1-аминоэтил)тиофен-2-карбоксилата (979 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 4

К смеси этил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоксилата (1,1 г) и ДМФА (9,0 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в жидком парафине, 280 мг) при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(бромэтил)-4-хлорбензола (1,2 г) в ДМФА (2,0 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К полученной реакционной смеси добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в жидком парафине, 280 мг), с последующим перемешиванием в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и проводили жидкостное разделение. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением этил-1-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоксилата (510 мг).

Пример получения 5

К смеси метил-3-амино-2-гидроксибензоата (700 мг) и ТГФ (21 мл) добавляли 4-хлорфенилизотиоцианат (717 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси последовательно добавляли йодид меди (0,87 г) и триэтиламин (641 мкл), с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к ней метанол, полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (20 мл), нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) и затем растирали со смесью н-гексан-этилацетат (10:1, 11 мл), с получением метил-2-[(4-хлорфенил)амино]-1,3-бензоксазол-7-карбоксилата (270 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример получения 6

К смеси метил-1Н-индол-7-карбоксилата (100 мг) и ДМФА (1 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (75 мг) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли 4-(бромметил)бензонитрил (131 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали, с получением неочищенного метил-1-(4-цианобензил)-1Н-индол-7-карбоксилата (211 мг). К смеси неочищенного метил-1-(4-цианобензил)-1Н-индол-7-карбоксилата (211 мг), ТГФ (10 мл) и метанола (5 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и полученную смешанную жидкость перемешивали при 60^оС в течение ночи. После оставления для охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат, с последующей экстракцией водой. Водный слой нейтрализовали добавлением 1М хлористоводородной кислоты (2,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали, с получением неочищенной 1-(4-карбамоилбензил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (230 мг). К смеси неочищенной 1-(4-карбамоилбензил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (229 мг), гидрохлорида метил-(S)-4-[1-аминоэтил]бензоата (123 мг) и HOBt (23 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли EDCI.HCl (150 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду, с последующей экстракцией смесью этилацетат-диэтиловый эфир. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к полученному остатку добавляли метанол. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, с получением метил-(S)-4-[1-({[1-(4-карбамоилбензил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (142 мг).

Пример получения 7

Смесь 1-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-карбоновой кислоты (310 мг), гидрохлорида метил-4-[(1S)-1-аминоэтил]бензоата (240 мг), EDCI.HCl (210 мг), HOBt (160 мг), пиридина (0,25 мл) и ДМФА (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-4-[(1S)-1-({[1-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (129 мг).

Пример получения 8

К смеси метил-транс-4-ацетилциклогексанкарбоксилата (0,5 г) и пиридина (5,0 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,57 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученной смеси добавляли этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением метил-транс-4-(N-гидроксиэтанимидил)циклогексанкарбокислата (0,45 г).

Пример получения 9

К смеси метил-транс-4-(N-гидроксиэтанимидил)циклогексанкарбокислата (0,44 г) и этанола (8,0 мл) добавляли концентрированный водный аммиак (2,0 мл) и суспензию в этаноле (6,0 мл) никеля Ренея (2,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода при 3,4 атм. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир, 4М раствор хлористый водород-диоксан добавляли к полученной смеси при охлаждении на льду, осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром, с получением гидрохлорида метил-транс-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксилата (0,42 г).

Пример получения 10

К смеси 5,6,7,8-тетрагидро-2Н-[1]бензотиено[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1Н)-диона (1,5 г) и карбоната калия (1,4 г) добавляли ДМФА (15 мл) и к полученной смеси добавляли метилйодид (1,2 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляли метилйодид (0,61 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи, к реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, с получением 1-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-[1]бензотиено[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1Н)-диона (1,3 г).

Пример получения 11

К 1-метил-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-[1]бензотиено[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1Н)-диону (0,50 г) добавляли этанол (20 мл) и последовательно добавляли триэтиламин (0,44 мл) и гидрохлорид метил-4-[(1S)-1-аминоэтил]бензоата, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты (15 мл). К смеси добавляли этилацетат, с последующим промыванием водой, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат: 90/10-75/25), с получением метил-4-[(1S)-1-({[2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (0,42 г).

Пример получения 12

К метил-4-[(1S)-1-({[2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбонил}амино)этил]бензоату (0,41 г) добавляли 1,3-диметил-2-имидазолидинон (4,0 мл) и к полученной смеси добавляли карбонат калия (0,30 г) и 1-(бромметил)-4-хлорбензол (0,34 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к ней добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывали раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат: 15/1-4/1, с получением метил-4-[(1S)-1-[({2-[(4-хлорбензил)(метил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-ил]карбонил)амино]этил}бензоата (0,15 г).

Пример получения 13

К смеси метил-5-бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (300 мг), триметилбороксина (100 мг), карбоната калия (165 мг) и 1,4-диоксана (9 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при нагревании при кипячении с обратным холодильником, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-1-(4-хлорбензил)-5-метил-1Н-индол-7-карбоксилата (60 мг).

Пример получения 14

К смеси (3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)(трифенил)фосфонийбромида (5,1 г) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,3 г) и 5-хлор-2-нитробензоальдегид (1,0 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона, с последующим перемешиванием в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат, с получением 3-(5-хлор-2-нитробензилиден)-2-бензофуран-1(3Н)-она (808 мг).

Пример получения 15

Смесь 3-(5-хлор-2-нитробензилиден)-2-бензофуран-1(3Н)-она (808 мг), восстановленного железа (750 мг), хлорида аммония (72 мг), воды (2,5 мл) и этанола (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением 3-(2-амино-5-хлорбензилиден)-2-бензофуран-1(3Н)-она (466 мг).

Пример получения 16

1-(6-бензопиридин-3-ил)этанон (5,00 г), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфин) (1,546 г), ДМФА (55 мл), метанол (30 мл) и триэтиламин (10,5 мл) смешивали и внутреннее пространство реакционного сосуда дегазировали и заменяли аргоном. Туда добавляли ацетат палладия (II) (842 мг) и затем внутреннее пространство реакционного сосуда заполняли моноксидом углерода и перемешивали при 70°С в течение 2 дней. После оставления для охлаждения до комнатной температуры полученную реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем диэтиловый эфир-этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-5-ацетилпиридин-2-карбоксилата (1,16 г).

Пример получения 17

К раствору 3-(2-амино-5-хлорбензилиден)-2-бензофуран-1(3Н)-она (466 мг) в этаноле (3,5 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (3,4 мл) при комнатной температуре, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционную смесь подкисляли добавлением 1М хлористоводородной кислоты при охлаждении на льду и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отделяли фильтрованием и фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 2-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты (295 мг).

Пример получения 18

К смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)бензойной кислоты (217 мг), ДМФА (4,0 мл) и ТГФ (1,0 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в жидком парафине, 77 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона, с последующим перемешиванием в течение 5 минут. При комнатной температуре к полученной смеси добавляли метилйодид, с последующим перемешиванием в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением метил-2-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)бензоата (270 мг).

Пример получения 19

К смеси метил-4-пропионилбензойной кислоты (0,50 г) и пиридина (5,0 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,54 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и 10% водный раствор лимонной кислоты и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этанол (15 мл). К реакционной смеси добавляли суспензию никеля Ренея (2,0 мл) в этаноле (15 мл) и конъюгированный водный аммиак (3,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере водорода 3 атм. Нерастворимые вещества в реакционной смеси отделяли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и добавляли при охлаждении на льду 4М раствор хлористый водород/диоксан (1,0 мл). Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром, с получением гидрохлорида метил-4-(1-аминопропил)бензойной кислоты (0,51 г).

Пример получения 20

К смеси метил-5-ацетилпиридин-2-карбоксилата (1,00 г), ТГФ (24 мл) и метанола (12 мл) добавляли боргидрид натрия (110 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия. После экстракции этилацетатом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и затем сушили при пониженном давлении, с получением метил-5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата (897 мг).

Пример получения 21

Смесь метил-5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата (897 мг) и дихлорметана (10 мл) охлаждали на льду и к полученной смеси добавляли триэтиламин (1,72 мл) и метансульфонилхлорид (765 мкл). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 3 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли воду, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением бледно-желтого маслянистого остатка (1,457 г). Полученный остаток смешивали с ДМФА (5 мл) и азидом натрия (965 мг), с последующим перемешиванием при 60°С в течение 1 часа. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и к ней добавляли воду, с последующей экстракцией смешанным растворителем этилацетат-диэтиловый эфир. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением 5-(1-азидоэтил)пиридин-2-карбоксилата (828 мг).

Пример получения 22

К смеси 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (3,0 г), карбоната калия (10,9 г) и ацетонитрила (60 мл) добавляли этилйодид (4,8 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Затем к смеси добавляли этилйодид (4,8 мл) и карбонат калия (5,5 г), с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), с последующей экстракцией этилацетатом, и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан: 5/95), с получением этил-3-этокси-4-метилбензоата (4,0 г).

Пример получения 23

Метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)бензойную кислоту (4,40 г) и конъюгированную серную кислоту (15 мл) смешивали при комнатной температуре, перемешивали до гомогенности и затем охлаждали на льду. К полученной смеси добавляли по каплям смесь дымящей азотной кислоты (3 мл) и концентрированной серной кислоты (2 мл) на протяжении 30 минут при поддержании внутренней температуры при 10°С или ниже. После завершения добавления по каплям полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость выливали в смесь воды со льдом, с последующим перемешиванием и затем экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)-3-нитробензоата (4,83 г).

Пример получения 24

В атмосфере водорода смесь метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)-3-нитробензоата (4,83 г), этилацетата (30 мл) и 10% палладия на углероде (500 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем осадок отделяли фильтрованием, с получением метил-(S)-3-амино-4-(1-ацетамидэтил)бензоата (3,31 г).

Пример получения 25

К смеси этил-3-этокси-4-метилбензоата (2,0 г), N-бромсукцинимида (1,9 г) и этилацетата (40 мл) добавляли 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (15 мг), с последующим перемешиванием в течение 14 часов при нагревании при кипячении с обратным холодильником. Смеси давали охладиться, добавляли к ней гексан, осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан: 5/95), с получением этил-4-(бромметил)-3-этоксибензоата (2,4 г).

Пример получения 26

К смеси 4-хлор-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,20 г) и ДМФА (2,0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,31 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли 1-бромметил-4-хлорбензол (0,29 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (0,06 г).

Пример получения 27

К смеси нитрита натрия (193 мг) и концентрированной серной кислоты (2 мл) добавляли по каплям раствор метил-(S)-3-амино-4-(1-ацетамидэтил)бензоата (600 мг) в уксусной кислоте (6 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К охлажденному на льду раствору хлорида меди (I) (550 мг) в концентрированной хлористоводородной кислоте (6 мл) добавляли по каплям описанную выше реакционную смесь, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость выливали в смесь воды со льдом, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), с получением метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)-3-хлорбензоата (465 мг).

Пример получения 28

К смеси метил-4-формил-3-метоксибензоата (3,30 г) и ТГФ (30 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (3М раствор в диэтиловом эфире, 3,60 мл) при охлаждении на льду. После добавления по каплям полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-4-(1-гидроксиэтил)-3-метоксибензоата (1,92 г).

Пример получения 29

К смеси 1-(4-бромфенил)-1-циклопропилметанамина (1,08 г) и ТГФ (10 мл) добавляли триэтиламин (1 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,25 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением трет-бутил[(4-бромфенил)(циклопропил)метил]карбамата (1,36 г).

Пример получения 30

К смеси метил-4-(1-гидроксиэтил)-3-метоксибензоата (1,92 г), дифенилфосфорилазида (2,76 г) и толуола (20 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,5 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. К полученной смеси добавляли ТГФ (10 мл), воду (5 мл) и трифенилфосфин (3,0 г) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с последующей экстракцией этилацетатом. К органическому слою добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты (50 мл) и желаемый продукт экстрагировался в данном водном слое. К водному слою добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (60 мл) и затем желаемый продукт экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку (748 мг) добавляли 4М раствор хлористый водород/1,4-диоксан (4 мл), с последующим перемешиванием в течение 3 минут и концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут и затем осадок отделяли фильтрованием, с получением гидрохлорида метил-4-(1-аминоэтил)-3-метоксибензоата (439 мг).

Пример получения 31

Смесь метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)-3-хлорбензоата (464 мг) и 2М хлористоводородной кислоты (12 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 дней. После оставления для охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, дополнительно подвергали азеотропной перегонке с этанолом и сушили, с получением гидрохлорида (S)-4-(1-аминоэтил)-3-хлорбензойной кислоты (428 мг).

Пример получения 32

К смеси гидрида натрия (0,29 г, 55% дисперсия в жидком парафине) и ДМФА (10 мл) добавляли метил-4Н-фуро[3,2-b]пиррол-5-карбоксилат (0,5 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием в течение 10 минут, и дополнительно добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (0,81 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (10 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат: 5/1-3/1), с получением 4-(4-хлорбензил)-4Н-фуро[3,2-b]пиррол-5-карбоновой кислоты (0,35 г).

Пример получения 33

Метил-4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино](циклопропил)метил}бензоат (793 мг), метанол (5 мл) и 4М раствор хлористый водород/диоксан (5 мл) смешивали, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли этилацетат. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, с получением гидрохлорида метил-4-[амино(циклопропил)метил]бензоата (561 мг).

Пример получения 34

Смесь 7-бром-5-метокси-1Н-индола (1,2 г) и ТГФ (12 мл) перемешивали при -78°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор н-бутиллития в н-гексане (1,65 М, 9,6 мл) при -50°С или ниже. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при охлаждении на льду. Полученную реакционную смесь охлаждали до -78°С и к ней добавляли сухой лед (10 г), с последующим медленным нагреванием до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь выливали в 10% водный раствор лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ТГФ/гексан=20→60%), с получением 5-метокси-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,60 г).

Пример получения 35

К этил-4-(бромметил)-3-этоксибензоату (2,4 г) добавляли ДМФА (24 мл) и азид натрия (0,54 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), с последующей экстракцией этилацетатом, и полученный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ТГФ (21 мл) и воду (4,0 мл) и затем добавляли трифенилфосфин (6,6 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа и дополнительно при 75°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на льду, доводили до рН 2 добавлением 1М водного раствора хлористоводородной кислоты и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. При охлаждении на льду к остатку добавляли этилацетат (4,0 мл) и затем 4М раствор хлористого водорода в этилацетате (4,0 мл) и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и затем сушили при 60°С при пониженном давлении, с получением гидрохлорида этил-4-(аминометил)-3-этоксибензоата (1,1 г).

Пример получения 36

В атмосфере аргона к охлажденной на льду смеси тетрафторбората нитрозония (355 мг) и дихлорметана (15 мл) добавляли метил-(S)-3-амино-4-(1-ацетамидэтил)бензоат (650 мг) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К ней добавляли 1,2-дихлорбензол (15 мл), дихлорметан выпаривали при пониженном давлении и затем полученную смесь перемешивали при 160°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), с получением метил-(S)-4-(1-ацетамидэтил)-3-фторбензоата (266 мг).

Пример получения 37

К смеси метил-4-циано-2-метилбензоата (3,0 г) и метанола (60 мл) добавляли гексагидрат дихлоркобальта (8,1 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием. К полученной смеси медленно добавляли боргидрид натрия (3,9 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. При охлаждении на льду к реакционной смеси добавляли насыщенный водный аммиак (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 1М хлористоводородную кислоту (50 мл), с последующим промыванием диэтиловым эфиром. Водный слой доводили до рН 8 добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия и дополнительно доводили до рН 10 добавлением 1М водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали добавлением хлороформа и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли 4М раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, затем отделяли фильтрованием и сушили при 60°С при пониженном давлении, с получением гидрохлорида метил-4-(аминометил)-3-метилбензоата (3,0 г).

Пример получения 38

К 1-бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоте (0,20 г), гидрохлориду метил-4-[(1S)-1-аминоэтил]бензоата и HATU добавляли ДМФА (4,0 мл), с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,26 мл) при охлаждении на льду, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Полученную смесь снова охлаждали на льду, добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты (4,0 мл), осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при 60^оС при пониженном давлении, с получением 4-[(1S)-1-({[1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-ид]карбонил}амино)этил]бензоата (0,30 г).

Пример получения 39

К смеси цис-4-(бутоксикарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (3,3 г) и тионилхлорида (13 мл) добавляли ДМФА (2 капли), с последующим перемешиванием при 50°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом, с получением остатка. Смесь йодида меди (5,2 г) и ТГФ (13 мл) перемешивали при внутренней температуре -40°С в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор метиллития в диэтиловом эфире (1,1М, 55 мл) при внутренней температуре -30 - -40°С на протяжении приблизительно 15 минут, с последующим перемешиванием при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до внутренней температуры -60°С, по каплям добавляли к ней ТГФ-раствор (10 мл) описанного выше остатка при внутренней температуре (-50)-(-60°С) на протяжении приблизительно 5 минут. Полученную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 0,5 ч и по каплям добавляли к ней метанол (15 мл), с последующим нагреванием до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1), с получением бутил-цис-4-ацетилциклогексанкарбоксилата (2,2 г).

Пример получения 40

К 5-метил-1Н-индол-7-карбоновой кислоте (1,1 г), карбонату калия (1,3 г) добавляли ДМФА (22 мл) и затем метилйодид (1,3 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь доводили до рН 3 добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат: 95/5-85/15), с получением метил-5-метил-1Н-индол-7-карбоксилата (1,2 г).

Пример получения 41

К смеси охлажденных на льду метил-6-гидроксипиридин-2-карбоксилата (800 мг), ДМЭ (10,5 мл) и ДМФА (2,6 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в масле, 240 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Добавляли бромид лития (910 мг), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и к ней добавляли дополнительно 4-хлорбензилбромид (2,15 г). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 20 часов. К ней добавляли воду, с последующей экстракцией смесью этилацетат-диэтиловый эфир, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-1-(4-хлорбензил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилата (270 мг; пример 41а) и метил-6-[(4-хлорбензил)окси]пиридин-2-карбоксилата (448 мг; пример 41b) в виде бесцветного маслянистого вещества, соответственно.

Пример получения 42

Смесь метил-5-бром-1Н-индол-7-карбоксилата (300 мг), 1-метил-2-пирролидинона (6 мл), метансульфината натрия (600 мг) и йодида меди (I) (1,10 г) перемешивали при 150°С в течение 17 часов в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли к ней этилацетат и затем нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. К полученному фильтрату добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-5-(метансульфонил)-1Н-индол-7-карбоксилата (91 мг).

Пример получения 43

К смеси трет-бутилкарбамата (5,60 г) и н-пропанола (50 мл) добавляли 0,5М водный раствор гидроксида натрия (94 мл) и трет-бутилгипохлората (5,32 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор в н-пропаноле (DHQD)2Phal (766,5 мг) при охлаждении на льду. В дополнение, при такой же температуре добавляли по каплям раствор в н-пропаноле (80 мл) метил-4-винилбензоата (2,5 г) на протяжении 30 минут и затем к смеси добавляли дигидрат осмата калия (253,8 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на льду и затем перемешивали при 4°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (250 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органический слой объединяли, промывали 1М водным раствором хлористоводородной кислоты (200 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат=3:1), с получением метил-4-{(1R)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидроксиэтил}бензоата (850 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 44

К метил-1-(4-бромбензил)-1Н-индол-7-карбоксилату (0,63 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксанборолану (0,56 г), ацетату калия (0,27 г), дихлориду бис(трифенилфосфин)палладия(II) (39 мг) и трифенилфосфину (29 мг) добавляли толуол (6,0 мл), с последующим перемешиванием при 110°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 5 часов реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат=20/1-10/1), с получением метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]-1Н-индол-7-карбоксилата (0,45 г).

Пример получения 45

К смеси 7-броминден-1-ола (1,06 г), трифенилфосфина (1,86 г), 4-хлорфенола (011 мг) и толуола (30 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (2,2М раствор в толуоле, 3,3 мл) при комнатной температуре. После добавления по каплям полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением 7-бром-1-(4-хлорфенокси)индана (306 мг).

Пример получения 46

К смеси 7-бром-1Н-пирроло[3,2-c]пиридина (0,16 г) и ТГФ (6,0 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,26 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (0,010 г) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=0-25%), с получением трет-бутил-7-бром-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилата (0,22 г).

Пример получения 47

К смеси 7-броминдола (3,3 г) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидона (33 мл) добавляли 2-фенилоксиран (2,5 мл) и карбонат цезия (11 г) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 80°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), с получением 2-(7-бром-1Н-индол-1-ил)-1-фенилэтанола (5,1 г).

Пример получения 48

Смесь трет-бутил-7-бром-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-1-карбоксилата (0,20 г), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (0,028 г), ацетата палладия (0,015 г), ДМФА (4,0 мл), метанола (6,0 мл) и триэтиламина (0,28 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней в атмосфере моноксида углерода. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и монооксид углерода заменяли аргоном. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=30-60%), с получением метил-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилата (0,081 г).

Пример получения 49

К смеси 4-[(1S)-1-({[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (250 мг) и ДМФА (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (187 мг) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 5 минут и затем добавляли 3-(аминосульфонил)пропилацетат (209 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (173 мкл) в указанном порядке, с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Полученную реакционную смесь охлаждали на льду и добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты (30 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали холодным этанолом (4 мл), с получением 1-(4-хлорбензил)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-ацетоксипропил)сульфонил]карбамоил}фенил)этил]-1Н-индол-7-карбоксамида (210 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример получения 50

К метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]-1Н-индол-7-карбоксилату (0,30 г), пиридин-2-илтрифторметансульфонату (0,35 г), трикалийфосфату (0,49 г), хлориду палладия(II) (27 мг) и бифенил-2-ил(дициклогексил)фосфину (0,11 г) добавляли диоксан (12 мл) и воду (3,0 мл), с последующим перемешиванием при 100°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1-4/1), с получением метил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-7-карбоксилата (0,15 г).

Пример получения 51

К 2-(7-бром-1Н-индол-1-ил)-1-фенилэтанолу (0,70 г) добавляли ДМФА (7,0 мл), трет-бутил(хлор)диметилсилан (0,47 г) и имидазол (0,23 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 25 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (15 мл), с последующей экстракцией этилацетатом, и полученный органический слой промывали раствором соли. После сушки над безводным сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=99/1-90/10), с получением 7-бром-1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-фенилэтил)-1Н-индола (0,92 г).

Пример получения 52

К 7-бром-1-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-фенилэтил)-1Н-индолу (0,91 г) добавляли дегидратированный ТГФ (30 мл) и раствор в гексане н-бутиллития (1,6М, 5,2 мл) при -78°С с заменой (воздуха) аргоном. Полученную смесь нагревали со -78°С до -5°С, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь опять охлаждали до -78°С и добавляли к ней сухой лед, с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли диэтиловый эфир, с последующим промыванием 1М водным раствором гидроксида натрия. Полученный водный слой доводили до рН 3 10% водным раствором лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1), с получением 1-[(S)-2-фенилвинил]-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,34 г).

Пример получения 53

К метил-1Н-индол-7-карбоксилату (1,5 г) добавляли ДМФА (15 мл) и к смеси добавляли трет-бутоксид калия (1,5 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Добавляли 4-(бромметил)бифенил (2,8 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Полученную реакционную смесь опять охлаждали на льду и добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=97/3-95/5), с получением метил-1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-карбоксилата (2,5 г).

Пример получения 54

К метил-1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-карбоксилату (2,5 г) добавляли метанол (20 мл), ТГФ (20 мл) и 1М водный раствор гидроксида натрия (10 мл), с последующим перемешиванием при 60°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (20 мл), с последующей экстракцией этилацетатом, и органический слой промывали раствором соли. После дегидратации над безводным сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении полученный остаток обрабатывали диизопропиловым эфиром, отверждали и отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=99/1-97/3), с получением 1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,99 г).

Пример получения 55

К (6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)метанолу (0,61 г) по каплям добавляли метиленхлорид (6,0 мл) и тионилхлорид (1,0 мл) при охлаждении на льду. В дополнение, к полученной смеси добавляли каталитическое количество ДМФА, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной смеси добавляли метиленхлорид (5,0 мл) и тионилхлорид (1,0 мл), с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ней добавляли ДМФА (10 мл). Затем к ней добавляли метил-1Н-индол-7-карбоксилат (0,56 г) и трет-бутоксид калия (1,3 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали добавлением этилацетата и воды и органический слой промывали раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=95/5-70/30), с получением метил-1-[(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-7-карбоксилата (0,12 г).

Пример получения 56

К метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]-1Н-индол-7-карбоксилату (0,15 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладию (14 мг), фториду цезия (0,17 г) и 3-бромпиридину (79 мг) добавляли диоксан (4,5 мл), с последующим перемешиванием при 100°С в течение 21 часа в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1-1/1), с получением метил-1-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-7-карбоксилата (0,13 г).

Пример получения 57

К смеси (1-фенилпиперидин-4-ил)метанола (958 мг), метил-1Н-индол-7-карбоксилата (590 мг) и толуола (20 мл) добавляли (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил (1,0 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 дня. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), с получением метил-1-[(1-фенилпиперидин-4-ил)метил]-1Н-индол-7-карбоксилата (163 мг).

Пример получения 58

Добавляли 4-фенилтиофен-2-метанол (0,21 г), толуол (2,0 мл) и каталитическое количество пиридина и по каплям добавляли тионилхлорид (0,16 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подвергали азотропной перегонке с толуолом и сушили при 60°С при пониженном давлении, с получением 2-хлорметил)-4-фенилтиофена (0,22 г).

Пример получения 59

К смеси метил-4-бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата (0,72 г) и ДМФА (21 мл) добавляли фенилборную кислоту (0,30 г), карбонат натрия (0,58 г), воду (3,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,13 г), с последующим перемешиванием при 100°С в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и нерастворимые вещества отделяли фильтрованием через целит. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=0-10%), с получением метил-1-(4-хлорбензил)-4-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (0,26 г).

Пример получения 60

К смеси трет-бутил-4-{[7-({(S)-1-[4-(метоксикарбонил)фенил]этил}карбамоил)-1Н-индол-1-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилата (1,67 г) и ТГФ (20 мл) добавляли 4М раствор хлористого водорода в этилацетате (2,0 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром, отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, с получением гидрохлорида метил-4-[(1S)-1-({[1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (1,46 г).

Пример получения 61

К смеси гидрохлорида метил-4-[(1S)-1-({[1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (150 мг) и дихлорметана (2,0 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (210 мг) и бензальдегид (70 мг) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду. В дополнение, полученную смесь подщелачивали добавлением 1М водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением метил-4-{(1S)-1-[({1-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензоата (121 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 62

К метил-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-1Н-индол-7-карбоксилату (0,22 г), метанолу (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), с последующим перемешиванием при 70°С в течение 14 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты, осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой и смесью диэтиловый эфир/гексан (1/1), с получением 1-{2-[(2-гидроксифенил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,18 г).

Пример получения 63

К смеси метил-4-{[(1H-бензимидазол-2-илкарбонил)амино]метил}бензоата (230 мг), карбоната калия (257 мг) и ДМФА (4,6 мл) добавляли п-хлорбензолбромид (191 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 дней. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), с последующей экстракцией этилацетатом (30 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования полученный остаток промывали метанолом (2 мл), с получением метил-4-[({[1-(4-хлорбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбонил}амино)метил]бензоата (269 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 64

К смеси этил-5-хлор-1Н-индол-7-карбоксилата (3,0 г) и уксусной кислоты (30 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (2,5 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток доводили до рН 8 добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия. После экстракции хлороформом органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали смесью диэтиловый эфир/гексан (1/5), отверждали и отделяли фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат (10 мл) и 4М смесь хлористого водорода в этилацетате (10 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь диэтиловый эфир/гексан (1/5), твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, с получением гидрохлорида этил-5-хлориндолин-7-карбоксилата (1,6 г).

Пример получения 65

Смесь этил-1-[(5-бромпиридин-2-ил)метил]-5-хлор-1Н-индол-7-карбоксилата (0,30 г), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (88 мг), трет-бутоксида натрия (0,12 г), пиперидина (84 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (70 мг) и дегидратированного толуола (6,0 мл) барботировали аргоном в течение 10 минут, с последующим перемешиванием при 110°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и промывали диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, с последующей экстракцией диэтиловым эфиром, и органический слой промывали насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1), с получением этил-5-хлор-1-[(5-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)метил]-1Н-индол-7-карбоксилата (0,23 г).

Пример получения 66

Смесь 2-фтор-5-(трифторметил)бензонитрила (1000 мг), 5-хлор-1Н-индола (800 мг), карбоната калия (1,8 г) и ДМСО (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 14 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к ней воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 2-(5-хлор-1Н-индол-1-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила (1,66 г).

Пример получения 67

К смеси 2-(5-хлор-1Н-индол-1-ил)-5-(трифторметил)бензонитрила (1,66 г) и этиленгликоля (18 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (26 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 180°С в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением 1М хлористоводородной кислоты (26 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 2-(5-хлор-1Н-индол-1-ил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты (1,67 г).

Пример получения 68

К смеси этил-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксилата (0,14 г) и этилацетата (10 мл) добавляли диоксид марганца (0,30 г) при комнатной температуре. Реакционную жидкость перемешивали в течение 6,5 часов в условиях нагревания при кипячении с обратным холодильником. В дополнение, к реакционной жидкости добавляли толуол (10 мл) и диоксид марганца (0,30 г) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 110°С в течение 1 дня и затем при 130°С в течение 1 дня. Полученную реакционную жидкость оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=75:25-30:70), с получением этил-1-(изохинолин-7-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксилата (85 мг).

Пример получения 505

К смеси гидрохлорида 4-бром-3-хлор-2-метиланилина (1,0 г), ацетата натрия (0,5 г) и уксусной кислоты (15 мл) добавляли N-иодсукцинимид (1,0 г) при охлаждении водой. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и подщелачивали ее добавлением карбоната калия. Затем проводили операцию разделения жидкости и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:1-90:10), с получением 4-бром-3-хлор-6-иод-2-метиланилина (1,3 г).

Пример получения 506

К смеси N-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (6,2 г) и уксусной кислоты (40 мл) добавляли раствор брома в уксусной кислоте (10 мл) при охлаждении водой. Полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем при 50°С в течение 2 часов. В дополнение, к реакционной жидкости добавляли бром (1,5 мл) при охлаждении водой, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 1 дня. В дополнение, к реакционной жидкости добавляли бром (2,0 мл) при охлаждении водой, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 1 дня. В дополнение, к реакционной жидкости добавляли бром (2,0 мл) при охлаждении водой, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 4 дней. Полученную реакционную жидкость выливали в воду со льдом (приблизительно 200 г), добавляли к ней этилацетат, с последующей нейтрализацией карбонатом калия. Проводили операцию разделения жидкости и органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, с получением N-[4-бром-2-метил-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (9,0 г).

Пример получения 507

К смеси трет-бутил-5-бром-7-(бромметил)-6-хлор-1Н-индол-1-карбоновой кислоты (7,2 г) и ацетонитрила (50 мл) добавляли 4-метилморфолин-4-оксид (2,7 г) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 7 часов и затем при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к ней этилацетат и воду и проводили операцию разделения жидкости. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-90:10), с получением трет-бутил-5-бром-6-хлор-7-формил-1Н-индол-1-карбоновой кислоты (2,9 г).

Пример получения 508

К смеси трет-бутил-5-бром-6-хлор-7-формил-1Н-индол-1-карбоновой кислоты (2,9 г), дигидрофосфата натрия (2,0 г), 2-метил-2-бутена (2,6 г), воды (10 мл) и 1,4-диоксана (30 мл) добавляли хлорид натрия (1,8 г) при охлаждении на льду. Полученную реакционную смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат и воду и проводили операцию разделения жидкости. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, с получением 5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-6-хлор-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (3,1 г).

Пример получения 509

К смеси 5-бром-1-(трет-бутоксикарбонил)-6-хлор-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,3 г), воды (2,0 мл) и метанола (6,0 мл) добавляли карбонат калия при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5,5 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ней добавляли этилацетат и воду, с последующим подкислением 1М хлористоводородной кислотой. Затем проводили операцию разделения жидкости и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, с получением 5-бром-6-хлор-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,22 г).

Пример получения 510

К смеси N-[4-бром-2-метил-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (9,0 г) и этанола (40 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду, с последующим подщелачиванием карбонатом калия. Затем проводили операцию разделения жидкости и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10-60:40), с получением 4-бром-2-метил-3-(трифторметил)анилина (6,9 г).

Пример получения 511

К смеси 4-амино-3-бром-5-иодбензонитрила (1,0 г), йодида меди (60 мг) и триэтиламина (10 мл) добавляли дихлорид бистрифенилфосфинпалладия (0,22 г) в атмосфере аргона и дегазировали дважды аргоном. К смеси добавляли этинилтриметилсилан (0,47 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. Нерастворимые вещества в реакционной смеси отделяли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и нерастворимые вещества снова удаляли фильтрованием. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, содой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:хлороформ=2:1), с получением 4-амино-3-бром-5-[(триметилсилил)этинил]бензонитрила (0,81 г).

Пример получения 512

К смеси 4-амино-3-бром-5-[(триметилсилил)этинил]бензонитрила (0,80 г) и тетрагидрофурана (3,0 мл) добавляли 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (3,0 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении на льду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/гексан=30-50%), с получением 4-амино-3-бром-5-этинилбензонитрила (0,57 г).

Пример получения 513

К смеси трет-бутил-5-бром-7-метил-6-(трифтформетил)-1Н-индол-1-карбоновой кислоты (1,2 г) и тетрахлорида углерода (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,70 г) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (20 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через целит для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли ацетонитрил (20 мл), с последующим добавлением 4-метилморфолин-4-оксида (0,50 г) при охлаждении на льду. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, добавляли к ней этилацетат и воду и проводили операцию разделения жидкости. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-90:10), с получением трет-бутил-5-бром-7-формил-6-(трифторметил)-1Н-индол-1-карбоновой кислоты (0,26 г).

Пример получения 514

К смеси 4-амино-3-бром-5-этинилбензонитрила (0,57 г) и 1-метил-2-пирролидинона (12 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (0,57 г) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты при охлаждении на льду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 7-бром-1Н-индол-5-карбонитрила (0,55 г).

Пример получения 515

К смеси метил-транс-4-[({[5-бром-6-хлор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоксилата (0,28 г), формиата натрия (0,10 г) и ДМСО (5,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов и затем при 90°С в течение 3 часов. В дополнение, к реакционной смеси добавляли формиат натрия (0,10 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 г) в указанном порядке при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение ночи при 90°С. К реакционной жидкости добавляли этилацетат и воду и нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат подвергали операции разделения жидкости и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:хлороформ=0:100-5:95), с получением метил-транс-4-[({[6-хлор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты (0,124 г).

Пример получения 516

К смеси метил-транс-4-[({[5-бром-6-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты (75 мг), триэтиламина (0,1 мл) и метанола (5,0 мл) добавляли 10% палладий на углероде (80 мг) при охлаждении на льду. Полученную реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Нерастворимые вещества реакционной жидкости удаляли фильтрованием через целит и остаток упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и воду и проводили операцию разделения жидкости. Органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20-50:50), с получением метил-транс-4-[({[6-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты (41 мг).

Соединения примеров получения, показанные в таблицах ниже, получали по методике, аналогично приведенной в примерах получения выше, с использованием соответствующих исходных веществ. Структуры соединений примеров получения показаны в таблицах 3-136, и способы получения и физические данные соединений примеров получения показаны в таблицах 201-211.

Пример 1

К раствору метил-4-[(1S)-1-({[1-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил]карбонил}амино)этил]бензоата (129 мг) в ТГФ (2,0 мл) и метаноле (1,0 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 2 дней. Полученную реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1М хлористоводородной кислоты (1,0 мл) при комнатной температуре, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученный продукт растворяли в этилацетате (2,0 мл) и к полученному раствору добавляли 4М раствор хлористого водорода в ацетате (2,0 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 1 дня. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток промывали этилацетатом, отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, с получением гидрохлорида 4-[(1S)-1-({[1-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (97 мг).

Пример 2

К смеси 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (0,20 г), гидрохлорида метил-4-(аминометил)-3-хлорбензоата (0,18 г) и HATU (0,32 г) в ДМФА (4,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,29 мл) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 14 часов. После охлаждения снова на льду к смеси добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты (8,0 мл) и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, последовательно промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили при 60°С при пониженном давлении. Для получения твердого вещества добавляли метанол (3,0 мл), ТГФ (3,0 мл) и 1М водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл), с последующим перемешиванием при 60°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь оставляли для охлаждения, добавляли к ней 10% водный раствор лимонной кислоты (5,0 мл), осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при 60°С при пониженном давлении, с получением 3-хлор-4-[({[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойной кислоты (0,24 г).

Пример 3

К метил-4-[(1S)-1-({[1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензоату (0,30 г) добавляли метанол (4,0 мл) ТГФ (4,0 мл) и 1М водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл), с последующим перемешиванием при 65°С в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (4,0 мл), осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и смесью диэтиловый эфир/гексан (1/1) и сушили при 60°С при пониженном давлении, с получением 4-[(1S)-1-({[1-(бифенил-4-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоты (0,25 г).

Пример 4

К смеси 4-[(1S)-1-({[1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты (0,15 г), фенилбороновой кислоты (84 мг), трикалийфосфата (0,22 г), хлорида палладия (II) (9,2 мг) и бифенил-2-ил(дициклогексил)фосфина (36 мг) добавляли диоксан (6,0 мл, воду (1,5 мл), с последующим перемешиванием при 100°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь доводили до рН 3 добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты. Смешанную жидкость фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/ТГФ=2/1-1/1), с получением 4-{(1S)-1-[({1-[(6-фенилпиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты (66 мг).

Пример 5

К 4-{(1S)-1-[({1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоте (95 мг) добавляли этанол (2,0 мл) и пиперидин (65 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении к ней добавляли ДМСО (1,0 мл), пиперидин (65 мкл) и трет-бутоксид калия (61 мг), с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (10 мл), с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=99/1-95/5), с получением 4-{(1S)-1-[({1-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойной кислоты (0,0 мг).

Пример 6

К смеси 1-(4-хлорбензил)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-ацетоксипропил)сульфонил]карбамоил}фенил)этил]-1Н-индол-7-карбоксамида (200 мг), ТГФ (3 мл) и метанола (3 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1,7 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь доводили до рН 4 добавлением 1М хлористоводородной кислоты (1,7 мл) и дополнительно к ней добавляли воду (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (4 мл) и затем промывали холодным этанолом (3 мл), с получением 1-(4-хлорбензил)-N-[(1S)-1-(4-{[(3-гидроксипропил)сульфонил]карбамоил}фенил)этил]-1Н-индол-7-карбоксамида (80 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Соединения примеров, показанные в таблицах ниже, получали по методике, аналогично приведенной в примерах выше, с использованием соответствующих исходных веществ. Структуры соединений примеров показаны в таблицах 137-200, и способы получения и физические данные соединений примеров показаны в таблицах 212-223.

Кроме того, другие варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли показаны в таблицах 224-228. Такие соединения могут быть легко получены при помощи способов получения, приведенных выше, способов, описанных в примерах, способов, очевидных специалистам в данной области, или их модифицированных способов.

В дополнение, в таблицах, приведенных ниже, использованы следующие сокращения.

Пр.п.: номер примера получения (случай, когда в примерах получения после номера примера получения стоит “/Cl”, означает, что соединение данного примера получения выделено в виде гидрохлорида); прим.: номер примера (случай, когда в примерах после номера примера стоит “/Cl”, означает, что соединение данного примера выделено в виде гидрохлорида); №: номер соединения; структура: структурная формула (Ac: ацетил, TMS: триметилсилил, TBS: трет-бутилдиметилсилил); синтез: способ получения (среди примеров или примеров получения, приведенных выше, номер примера получения или номер примера, полученного одним и тем же образом. Например, это означает, что соединение примера получения 69 получали так же, как и соединение примера получения 38); данные: физико-химические данные (величины, измеряемые ЯМР-C: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР в CDCl₃, ЯМР-D: δ (м.д.) в ¹Н-ЯМР в ДМСО-d₆, FAB+: FAB-МС (катион), FAB-: FAB-МС (анион), ESI+: ESI-МС(катион), ESI-: ESI-МС (анион), APCI+: APCI-МС (катион) EI: EI-МС (катион), CI+: CI-МС (катион), APCI/ESI+: APCI/МС (катион) или ESI-МС (катион) APSI/ESI (анион); т.пл.: точка плавления (°С, разложение)).

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль обладают антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4 и могут быть использованы в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Свободный текст списка последовательностей

В следующем списке последовательностей под числовым номером <400> описана нуклеотидная последовательность ЕР4 крысы (SEQ ID NO:1).

Изобретение относится к амидным соединениям, перечень которых представлен в пункте 1 формулы. Соединения проявляют антагонистическую активность в отношении ЕР4 рецептора, что позволяет использовать их в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности или диабетической нефропатии. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 список последовательностей, 228 табл., 86 пр.

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из
4-[({[5-хлор-1 -(хинолин-2-илметил)-1H-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойной кислоты,
транс-4-[({[5-метил-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[5-фтор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1H-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойной кислоты,
транс-4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[5-хлор-1-(изохинолин-3-илметил)-1H-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[({5-хлор-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил)карбонил)амино]метил}бензойной кислоты,
транс-4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-3-Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойной кислоты,
транс-4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-{[({1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты,
4-{[({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил} карбонил)амино]метил}бензойной кислоты,
транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-метил-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[5-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[6-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-ил)метил)-5-хлор-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты,
транс-4-[({1-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты, и
транс-4-{[({1-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ЕР4 рецептора, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

3. Фармацевтическая композиция для лечения хронической почечной недостаточности или диабетической нефропатии, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности или диабетической нефропатии.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении хронической почечной недостаточности или диабетической нефропатии.

6. Способ лечения хронической почечной недостаточности или диабетической нефропатии, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-[({[5-хлор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойной кислоты.

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({ [5-метил-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[5-фтор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойной кислоты.

11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[5-хлор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил} амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-{[({5-хлор-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты.

15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойной кислоты.

16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты.

17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойной кислоты.

18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил} циклогексанкарбоновой кислоты.

19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-{[({1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты.

20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-{[({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-5-(трифторметил)-1H-индол-7-ил} карбонил)амино]метил} бензойной кислоты.

21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-метил-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

22. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[5-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

23. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[6-фтор-1-(изохинолин- 3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил)амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-ил)метил)-5-хлор-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

25. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.

26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой транс-4-[({1-[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты.

27. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой 4-{[({1-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты.