СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Российский патент 2013 года по МПК A61K31/4188 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты.

Уровень техники

Рак простаты представляет собой рак, развивающийся в основном у пожилых мужчин, при этом андроген глубоко вовлечен в его развитие. По этой причине, ингибирование продуцирования или функционирования андрогенов делает возможным подавление роста опухоли. Для лечения рака простаты посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена используют хирургическую кастрацию, такую как орхиэктомия, и тому подобное, кастрацию с помощью агониста гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), блокировку сигналов андрогенов с помощью антиандрогенного лекарственного средства и ингибирование продуцирования андрогена с помощью эстрогенного лекарственного средства.

В качестве терапевтического лекарственного средства для рака простаты известны диэтилстилбестрол, хлормадинон ацетат, кипротерон ацетат, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат, ганиреликс, флютамид, бикалютамид, нилютамид, дутастерид, финастерид, дексаметазон, преднизолон, кетоконазол, ингибитор лиазы и тому подобное (например, см. патентную ссылку 1). В частности, хирургическая кастрация, такая как орхиэктомия, и тому подобное, кастрация с помощью агониста GnRH и блокировка сигналов андрогена с помощью антиандрогенного лекарственного средства представляют собой в высшей степени полезные способы лечения, поскольку они вызывают меньшие побочные воздействия и показывают высокие доли воздействия.

Когда агонист LHRH (гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон; так же GnRH) вводят пациентам с раком простаты, уровень тестостерона в сыворотке временно увеличивается, и увеличивается риск рецидива опухоли и ухудшения. С другой стороны, известно, что увеличение уровня тестостерона в сыворотке подавляется посредством сочетанного использования агониста LHRH и ингибитора биосинтеза стероидов (аминоглютетимида, кетоконазола) (например, см. непатентную ссылку 1).

В реальных клинических условиях проблема, связанная с лечением рака, заключается в том, что воздействие терапевтического лекарственного средства снижается, когда пациенты приобретают резистентность к терапевтическому лекарственному средству, и происходит рецидив рака, появление метастаз и тому подобное. Таким образом, требуется разработка фармацевтического средства для введения пациентам с раком, которые имеют приобретенную резистентность к терапевтическим лекарственным средствам. Даже у пациентов с раком простаты, которые подвергаются лечению с целью ингибирования продуцирования или функционирования андрогена, опухоль может опять приобрести способность к росту. Рак простаты, который опять приобретает способность к росту после подавления способности к росту посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена посредством какой-либо терапии, такой как орхиэктомия, гормональная терапия, и тому подобное, называется андроген-независимым раком простаты.

Как механизм рака простаты, который опять приобретает способность к росту, рассматриваются (1) стимулирование роста опухоли посредством андрогена при более низкой концентрации, (2) уменьшение селективности лиганда из-за мутации рецептора андрогена (например, см. непатентную ссылку 2), (3) увеличение экспрессирования фермента, который преобразует слабоактивный андроген (например, дегидроэпиандростерон; DHEA, дегидроэпиандростерон сульфат; DHEA-S), продуцируемый надпочечниками, который не может подавляться с помощью хирургической кастрации, такой как орхиэктомия, и тому подобное, кастрации с помощью агониста GnRH или ингибирования продуцирования андрогена с помощью эстрогенного лекарственного средства, в сильно активный андроген (например, тестостерон, дигидротестостерон) (например, см. непатентную ссылку 3), и тому подобное.

В дополнение к этому, эффективность соединения CB7630 (абиратерон ацетат), который представляет собой ингибитор 17α-гидроксилазы и стероид C₁₇,₂₀ лиазы, для рака простаты, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству доцетакселю, исследована в клинических исследованиях (например, см. непатентную ссылку 4).

Однако фармацевтическое средство для андроген-независимого рака простаты еще не обнаружено.

В связи с рассмотренной выше ситуацией, фармацевтическое средство, которое преодолевает андроген-независимый рак простаты, является желательным в реальных клинических центрах.

Патентная ссылка 1: WO2002/40484

Непатентная ссылка 1: The rise in testicular androgens during first days of treatment with an LHRH agonist in the dog can be blocked by aminoglutethimide or ketoconazole; J. Steroid Biochem. vol.31, No. 6, pages 963-970 (1988).

Непатентная ссылка 2: Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome; T. Hara et al. Cancer Research vol. 63, pages 149-153 (2003).

Непатентная ссылка 3: Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer; M. Stanbrough et al. Cancer Research vol. 66, pages 2815-2825 (2006)

Непатентная ссылка 4: Cougar Biotechnology news release "Cougar Biotechnology Announces Initiation of Phase III Trial of CB7630 (Abiraterone Acetate)" (April 29, 2008).

Описание изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Задача настоящего изобретения состоит в создании лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, которое является в высшей степени полезным в качестве фармацевтического средства.

Средства решения проблем

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке найти превосходное лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты и обнаружили, что ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение, представленное формулой (I):

где n представляет собой целое число от 1 до 3 и Ar представляет собой ароматическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители) (далее должно рассматриваться как "соединение (I)"), является полезным для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты. В дополнение к этому, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение (I)) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для введения пациентам с раком, у которых развилась резистентность к терапевтическому лекарственному средству (противораковому лекарственному средству). Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для предотвращения приобретения резистентности рака.

Настоящее изобретение завершается на основе этих данных.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1]-[36].

[1] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (далее должно также рассматриваться как "лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению").

[2] Лекарственное средство по указанному выше пункту [1], где ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы представляет собой соединение (I) или его соль, или его пролекарство.

[3] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое конденсированное кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители).

[4] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой ароматическое кольцо, имеющее 5-10 атомов, содержащее 0-4 гетероатомов в качестве атома (атомов), составляющих кольцо, где указанное кольцо является необязательно замещенным и является связанным по атому углерода.

[5] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где m1 представляет собой целое число от 1 до 4, m2 представляет собой целое число от 0 до 3, и R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), группу, представленную формулой:

где m3 представляет собой целое число от 1 до 5, m4 представляет собой целое число от 0 до 4, R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), или группу, представленную формулой:

где m5 представляет собой целое число от 1 до 4, R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители).

[6] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу или группу, представленную формулой:

где m4 представляет собой целое число от 0 до 4, и R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители).

[7] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и, каждый, независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

[8] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) представляет собой энантиомер, где стерическая конфигурация углеводорода, связанного с гидроксильной группой, представляет собой S конфигурацию.

[9] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) представляет собой энантиомер, где стерическая конфигурация углеводорода, связанного с гидроксильной группой, представляет собой R конфигурацию.

[10] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

(+)-7-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида,

(±)-N-этил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-изопропил-2-нафтамида и

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида.

[11] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида и

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида.

[12] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[13] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[14] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[15] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[16] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль.

[17] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль.

[18] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

[19] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

[20] Лекарственное средство по указанному выше пункту [1], которое используют в сочетании с сопутствующим лекарственным средством.

[21] Лекарственное средство по указанному выше пункту [20], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[22] Лекарственное средство по указанному выше пункту [20], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[23] Терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, которое содержит соединение (I) или его соль, или его пролекарство и сопутствующее лекарственное средство в сочетании (далее должно также рассматриваться как "терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению").

[24] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где противораковое лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[25] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где противораковое лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[26] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[27] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[28] Лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, которое содержит соединение (I) или его соль, или его пролекарство и сопутствующее лекарственное средство в сочетании (далее должно также рассматриваться как "лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению").

[29] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где противораковое лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[30] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где противораковое лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[31] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[32] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[33] Способ профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты у млекопитающего, который включает введение эффективного количества ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы или эффективного количества ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы и сопутствующего лекарственного средства млекопитающему.

[34] Способ лечения рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству или предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, который включает введение эффективного количества соединения (I) или его соли, или его пролекарства и сопутствующего лекарственного средства млекопитающему.

[35] Применение ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы или ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы и сопутствующего лекарственного средства для получения лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты.

[36] Применение соединения (I) или его соли, или его пролекарства и сопутствующего лекарственного средства для получения терапевтического лекарственного средства против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, или лекарственного средства для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству.

Эффект изобретения

Лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам с андроген-независимым раком простаты, доставляющим проблемы в реальных клинических условиях. В дополнение к этому, терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению, является пригодным для введения пациентам с раком, которые приобрели резистентность к противораковому лекарственному средству. Кроме того, лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам для предотвращения рецидива рака.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает концентрацию DHEA в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят исследуемое соединение, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.2 показывает концентрацию DHEA в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят носитель (0,5% метилцеллюлозу) примерно через один месяц после введения исследуемого соединения, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.3 показывает концентрацию тестостерона в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят исследуемое соединение, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.4 показывает концентрацию тестостерона в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят носитель (0,5% метилцеллюлозу) примерно через один месяц после введения исследуемого соединения, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, которое содержит ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы.

В настоящем изобретении, "андроген-независимый рак простаты" означает "рак простаты, который вновь приобретает способность к росту после подавления способности к росту у опухоли посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена посредством некоторого вида терапии, такого как орхиэктомия, гормональная терапия и тому подобное". В дополнение к этому, "подавление способности к росту" означает состояние, где наблюдают понижение концентрации PSA (простата-специфичного антигена) в крови, подавление роста опухоли согласно CT (компьютерной томографии), MRI (магниторезонансной томографии), ультразвуковому исследованию, и тому подобное, или ослабление боли в костях у пациентов с раком простаты, которые подвергаются терапии для ингибирования продуцирования или функционирования андрогена с помощью некоторого вида лечения, такого как орхиэктомия, гормональная терапия, и тому подобное. Понижение уровня PSA в крови означает, например, что уровень PSA в крови составляет 50% или ниже от уровня перед лечением.

Кроме того, "приобретение опять способности к росту" означает состояние, где непрерывное повышение уровня PSA в крови, рост опухоли согласно такому методу, как CT, MRI, ультразвуковое исследование, и тому подобное, или выраженность или усиление боли в костях, или новые метастазы наблюдают у пациентов с раком простаты после подавления способности к росту у опухоли с помощью терапии для ингибирования продуцирования или функционирования андрогена. Непрерывное повышение уровня PSA в крови означает состояние, где наблюдают, например, повышение уровня PSA в крови в два или более раза, последовательно, посредством периодической проверки.

Ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы может представлять собой соединение или композицию, имеющую ингибиторную активность по отношению к стероид C₁₇,₂₀ лиазе, и, например, может быть конкретно рассмотрено соединение (I) или его соль, или его пролекарство.

В настоящем описании, определение каждого символа в формулах, относящихся к соединению (I) и к конкретным примерам предпочтительного соединения (I), является следующим.

n представляет собой целое число от 1 до 3, и предпочтительно, 1.

m1 представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, и особенно предпочтительно, 1.

m2 представляет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно, 0 или 1, и особенно предпочтительно, 0.

m3 представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно, 1-3, и особенно предпочтительно, 1.

m4 представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, 0 или 1, и особенно предпочтительно 0.

m5 представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, и особенно предпочтительно, 1.

Примеры гидроксильной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители) для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают незамещенную гидроксильную группу, а также низшую алкокси (например, C_1-4 алкокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси и тому подобное), низшую алканоилокси (например, C_1-4 алканоилокси, такую как ацетилокси, пропионилокси и тому подобное), карбамоилокси, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, незамещенную карбамоилокси, а также карбамоилокси, замещенную 1 или 2 C_1-4 алкильными группами, такую как метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси, этилметилкарбамоилокси и так далее) и тому подобное.

Примеры тиольной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители) для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵, включают незамещенную тиольную группу, а также низшую алкилтио (например, C_1-4 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио, пропилтио и тому подобное), низшую алканоилтио (например, C_1-4 алканоилтио, такую как ацетилтио, пропионилтио и тому подобное) и тому подобное.

Примеры амино группы, необязательно имеющей заместитель (заместители), для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵, включают незамещенную амино группу, а также низшую алкиламино (например, C_1-4 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино и тому подобное), ди-низшую алкиламино (например, ди-C_1-4 алкиламино, такую как диметиламино, диэтиламино и тому подобное), C_1-4 алканоиламино (например, ацетиламино, пропиониламино и так далее), и тому подобное.

Примеры ацильной группы для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают алканоильную группу (например, C_1-4 алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил и тому подобное), алкилсульфонильную группу (например, C_1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), ароильную группу (например, C_6-10 ароильную группу, такую как бензоил, толуоил, нафтоил и тому подобное), карбамоильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, моно- или ди-C_1-10 алкилкарбамоильную группу, такую как метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильную группу, такую как циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильную группу, такую как фенилкарбамоил, дифенилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_7-16 аралкилкарбамоильную группу, такую как бензилкарбамоил, ди-бензилкарбамоил, и так далее, и тому подобное), сульфамоильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, моно- или ди-C_1-10 алкилсульфамоильную группу, такую как метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_3-8 циклоалкилсульфамоильную группу, такую как циклопропилсульфамоил, циклобутилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильную группу, такую как фенилсульфамоил, дифенилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_7-16 аралкилсульфамоильную группу, такую как бензилсульфамоил, ди-бензилсульфамоил, и так далее), и тому подобное.

Примеры галогена для R^1, R², R³, R⁴ или R⁵ включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры "углеводородной группы" для "углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители)", для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают цепную углеводородную группу, циклическую углеводородную группу и тому подобное.

Примеры цепной углеводородной группы включают углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую количество атомов углерода от 1 до 10, и тому подобное, и их конкретные примеры включают алкильную группу, алкенильную группу и тому подобное. Среди них, алкильная группа является особенно предпочтительной. Примеры "алкильной группы" включают C_1-10 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, и так далее, и тому подобное, при этом предпочтение отдается C_2-6 алкильной группе (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу и тому подобное). Примеры "алкенильной группы" включают C_2-10 алкенильную группу, такую как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, и так далее, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_2-6 алкенильной группе (например, винилу, 1-пропенилу, аллилу и тому подобное). Примеры "алкинильной группы" включают C_2-10 алкинильную группу, такую как этинил, 1-пропинил, пропаргил, и так далее, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_2-6 алкинильной группе (например, этинилу и тому подобное).

Примеры циклической углеводородной группы включают циклическую углеводородную группу, имеющую количество атомов углерода от 3 до 18, конкретно, например, алициклическую углеводородную группу, ароматическую углеводородную группу и тому подобное.

Примеры "алициклической углеводородной группы" включают моноциклическую или конденсированную полициклическую группу, имеющую 3-10 атомов углерода, конкретно, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, би- или трициклическое конденсированное кольцо из них и C_6-14 арильную группу (например, бензол и тому подобное) и так далее, и тому подобное. Примеры "циклоалкильной группы" включают C_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и так далее, и тому подобное, и примеры "циклоалкенильной группы" включают C_3-6 циклоалкенильную группу, такую как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, и так далее, и тому подобное.

Примеры "ароматической углеводородной группы" включают моноциклическую ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-18 атомов углерода, конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-18 атомов углерода, и тому подобное, и конкретно могут рассматриваться C_6-14 арильная группа, такая как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-инденил, 2-антрил, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_6-10 арильной группе (например, фенилу и так далее), и тому подобное.

Хотя заместитель "цепной углеводородной группы" в "углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель (заместители)", не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, атом галогена, гидроксильная группа, алкокси группа, ацилокси группа, алкилтио группа, ациламино группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, оксо группа, алкилкарбонильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа и тому подобное. Эти заместители замещаются на "цепной углеводородной группе" в химически приемлемом диапазоне, где количество заместителей составляет от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет 2 или более, они могут быть одинаковыми или различными.

Хотя заместитель "циклической углеводородной группы" в "углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель (заместители)", не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, атом галогена, гидроксильная группа, алкокси группа, ацилокси группа, алкилтио группа, алкилсульфонильная группа, моно- или диалкиламино группа, ациламино группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа и тому подобное. Эти заместители замещаются на "циклической углеводородной группе" в химически приемлемом диапазоне, где количество заместителей составляет от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет 2 или более, они могут быть одинаковыми или различными.

Примеры "атомов галогена" включают фтор, хлор, бром, йод и тому подобное. Примеры "алкокси группы" включают C_1-10 алкокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и так далее, и тому подобное. Примеры "ацилокси группы" включают формилокси, C_1-10 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и так далее) и тому подобное. Примеры "алкилтио группы" включают C_1-10 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и так далее, и тому подобное. Примеры "алкилсульфонильной группы" включают C_1-10 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и так далее, и тому подобное. Примеры "ациламино группы" включают формиламино, диформиламино, моно- или ди-C_1-10 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, диацетиламино и так далее), и тому подобное. Примеры "моно- или диалкиламино группы" представляют собой те, которые подобны рассмотренным выше низшей алкиламино и ди-низшей алкиламино группам. Примеры "алкоксикарбонильной группы" включают C_1-10 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, и так далее, и тому подобное. Примеры "алкилкарбонильной группы" включают C_1-10 алкилкарбонильную группу, такую как ацетил, пропионил, бутирил, валерил, и так далее, и тому подобное. Примеры "алкинилкарбонильной группы" включают C_2-10 алкинилкарбонильную группу, такую как этинилкарбонил, 1-пропинилкарбонил, 2-пропинилкарбонил и так далее, и тому подобное. Примеры "циклоалкильной группы" включают C_3-10 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее, и тому подобное. Примеры "арильной группы" включают C_6-14 арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и так далее, и тому подобное. Примеры "ароматической гетероциклической группы" включают моно- - трициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, наряду с атомом углерода, один или два вида гетероатомов, предпочтительно, 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и тому подобное. Конкретно, например, могут рассматриваться тиенил, пиридил, фурил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридазинил, тетразолил, хинолил, индолил, изоиндолил и тому подобное. Примеры "алкильной группы" включают C_1-10 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, и так далее, и тому подобное.

Заместитель указанной выше "углеводородной группы" необязательно может иметь дополнительно 1-5, предпочтительно, 1-3 заместителя, как показано ниже, в химически приемлемом диапазоне. Примеры такого заместителя включают атом галогена (например, фтор, хлор, бром и тому подобное), гидроксильную группу и C_1-6 алкокси группу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и тому подобное).

Примеры низшей алкильной группы для R⁶ или R⁷ включают линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую количество атомов углерода от 1 до 4. Конкретно, например, могут рассматриваться, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил и тому подобное.

Примеры ароматического кольца, необязательно имеющего заместитель (заместители), для Ar включают моноциклическое или бициклическое ароматическое конденсированное кольцо, необязательно имеющее один или несколько заместителей, и тому подобное. В дополнение к этому, также предпочтительно использовать в качестве Ar ароматическое кольцо, имеющее 5-10 атомов, содержащее 0-4 гетероатомов в качестве атома (атомов), составляющего кольцо, это кольцо является необязательно замещенным и является связанным на атоме углерода (здесь ароматическое кольцо связывается с конденсированным имидазольным кольцом в формуле (I) на атоме углерода вместо гетероатома).

Примеры заместителя ароматического кольца, необязательно имеющего заместитель (заместители), для Ar, включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), амино группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена и углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители). Примеры "гидроксильной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители)", "амино группы, необязательно имеющей заместитель (заместители)", "ацильной группы", "атома галогена" и "углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители)", включают те, которые представлены для рассмотренных выше R¹, R², R³, R⁴ и R⁵.

В формуле (I), Ar представляет собой группу, представленную рассмотренной выше формулой (1), (2) или (3). В частности, в формуле (I), Ar предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой (1) или формулой (2), и особенно предпочтительно, группу, представленную формулой (1). Среди групп, представленных формулой (1), группа, представленная рассмотренной выше формулой (1-1), является более предпочтительной, а среди групп, представленных формулой (1-1), группа, где как R⁶, так и R⁷ представляют собой атомы водорода, или один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу или этильную группу, является особенно предпочтительной.

Среди групп, представленных формулой (2), группа, представленная рассмотренной выше формулой (2-1), является более предпочтительной, а среди групп, представленных формулой (2-1), группа, где m4 равно 0 и R³ представляет собой атом галогена, является особенно предпочтительной.

Соединение (I) имеет один или несколько асимметричных атомов углерода в одной молекуле. Как R конфигурация, так и S конфигурация, связанная с этими асимметричными атомами углерода, охватываются в соединении (I), и в качестве такого соединения, соединение, где стерическая конфигурация (абсолютная конфигурация) атома углерода, связанного с гидроксильной группой (то есть, атома углерода, показанного с помощью * в формуле:

где каждый символ является таким, как определено выше) представляет собой S конфигурацию, является предпочтительной.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (I) включают следующие соединения.

(±)-7-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(±)-7-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(±)-7-(4-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид,

(±)-N-циклопропил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(±)-N-этил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(±)-N-циклобутил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-изопропил-2-нафтамид,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(+)-7-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(+)-7-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид,

(+)-N-циклопропил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(+)-N-этил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(+)-N-циклобутил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-изопропил-2-нафтамид,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(-)-7-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(-)-7-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид,

(-)-N-циклопропил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(-)-N-этил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(-)-N-циклобутил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-изопропил-2-нафтамид и

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид.

Соединение (I) может быть получено с помощью известного способа, например, с помощью способов, описанных в WO 2002/40484, EP-A-1471056, и тому подобное, или способа в соответствии с ними. Когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, разрешенный из рацемата, также охватывается соединениями по настоящему изобретению. Оптический изомер может быть получен как независимый продукт с помощью средств синтеза или средств разделения (концентрирование, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и тому подобное), известных сами по себе.

Примеры соли соединения (I) включают кислотно-аддитивные соли, такие как соли неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидросульфат, гидробромид, фосфат и тому подобное), соли органической кислоты (например, ацетат, трифторацетат, сукцинат, малеат, фумарат, пропионат, цитрат, тартрат, лактат, оксалат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и так далее), и тому подобное. Соль соединения (I) может представлять собой гидрат.

Пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое преобразуется в соединение (I) посредством реакции in vivo под действием фермента, кислоты желудочного сока или чего-либо подобного.

Примеры пролекарства соединения (I) включают соединения, получаемые в результате ацилирования или алкилирования азота имидазола соединения (I) (например, соединения, которое подвергается воздействию диметиламиносульфонилирования, ацетоксиметилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилметилирования, пивалоилоксиметилирования, бензилоксиметилирования, и тому подобное); соединения, получаемые в результате ацилирования, алкилирования, фосфорилирования, сульфанирования или борирования гидроксильной группы соединения (I) (например, соединения (I), в котором гидроксильная группа ацетилируется, пальмитоилируется, пропаноилируется, пивалоилируется, сукцинилируется, фумарилируется, аланилируется, диметиламинометилкарбонилируется и так далее), и тому подобное. Эти соединения могут быть получены с помощью способов, известных сами по себе, в данной области.

Пролекарство соединения (I) может существовать как таковое или как фармацевтически приемлемая соль. Примеры такой соли включают, в случае, когда пролекарство соединения (I) имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа, соли, образованные с неорганическими основаниями (например, со щелочными металлами, такими как натрий и калий; щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; переходными металлами, такими как цинк, железо и медь; и тому подобное), с органическими основаниями (например, органическими аминами, такими как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, и тому подобное; основными аминокислотами, такими как аргинин, лизин или орнитин; и так далее), и тому подобное. Когда пролекарство соединения (I) имеет основную группу, такую как аминогруппа, и тому подобное, могут рассматриваться соли, образованные с неорганической кислотой или органической кислотой (например, с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновой кислотой, бикарбоновой кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное), с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, и так далее, и тому подобное.

Кроме того, пролекарство соединения (I) может представлять собой гидрат или не гидрат.

Пролекарство соединения (I) и тому подобное, может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) при физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

Ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение (I) или его соль, или его пролекарство (далее они все вместе упоминаются как "соединение (I')")) обеспечивает превосходные воздействия подавления роста опухоли у пациентов с андроген-независимым раком простаты, низкую токсичность и меньшие побочные воздействия. Соответственно, лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению, содержащее ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение (I')), является пригодным для млекопитающих (например, людей, обезьян, в особенности, людей).

В качестве соединения (I'), особенно предпочтительными являются

(+)-7-(4'-фтор[1,l'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

Лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтическое средство, содержащее сопутствующее лекарственное средство в сочетании. Посредством объединения лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению, содержащего соединение (I') в качестве активного ингредиента, и сопутствующего лекарственного средства, профилактическое или терапевтическое воздействие на андроген-независимый рак простаты может дополнительно усиливаться.

В настоящем изобретении, сопутствующее лекарственное средство представляет собой концепцию, включающую противораковое лекарственное средство.

Хотя сопутствующее лекарственное средство не является конкретно ограниченным, может использоваться один или несколько видов, выбранных, например, из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства, и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

Примеры "лекарственного средства на основе половых гормонов" включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, кипротерон ацетат, даназол, аллилестренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогенные лекарственные средства (например, тамоксифен цитрат, торемифен цитрат и тому подобное), таблетированный препарат, мепитиостан, тестлактон, аминоглютетимид, модуляторы рецептора GnRH [агонист рецептора GnRH (например, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат и тому подобное), антагонисты рецептора GnRH (например, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и тому подобное)], дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиол сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозол гидрохлорид, анастрозол, летрозол, экземестан, ворозол, форместан и тому подобное), антиандрогенные лекарственные средства (например, флютамид, бикалютамид, нилютамид и тому подобное), ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид и тому подобное), адренокортикоидные гормональные лекарственные средства (например, кортизол, дексаметзон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и тому подобное), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон и тому подобное), ретиноиды и лекарственные средства, которые замедляют метаболизм ретиноидов (например, лиарозол и тому подобное), ER даун-регуляторы (например, фульвестрант (Faslodex (торговое наименование)) и так далее), и тому подобное.

Примеры "алкилирующего лекарственного средства" включают азотный иприт, гидрохлорид N-оксида азотного иприта, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбохон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мельфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин фосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин, альтретамин, амбамустин, диброспидий гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин и тому подобное.

Примеры "антиметаболического лекарственного средства" включают меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, лекарственные средства 5-FU (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур и тому подобное), аминоптерин, кальций лейковорин, таблоид, бутоцин, кальций фолинат, кальций левофолинат, кладрибин, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, изоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин и тому подобное.

Примеры "противораковых антибиотиков" включают актиномицин-D, актиномицин-C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пипломицин сульфат, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин гидрохлорид, неокарзиностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид, идарубицин гидрохлорид и тому подобное.

Примеры "растительного алкалоида" включают этопозид, этопозид фосфат, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, тенипозид, паклитаксель, доцетаксель, винорельбин и тому подобное.

Примеры "иммунотерапевтического лекарственного средства (BRM)" включают Picibanil (торговое наименование), Krestin (торговое наименование), сизофиран, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, фактор, стимулирующий колонии макрофагов, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцина BCG, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол, раковая вакцина (GVAX (торговое наименование), Sipuleucel-T (Provenge (торговое наименование)), Lapuleucel-T (Neuvenge (торговое наименование)), DCVax-Prostate (торговое наименование), ONCOVEX GM-CSF (торговое наименование), PROSTVAC-VF (торговое наименование), PROMUNE (торговое наименование), и так далее), и тому подобное.

В качестве "фактора роста клеток" в "фармацевтических средствах, ингибирующих действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток", могут быть рассмотрены любые вещества, которые способствуют пролиферации клеток, которые обычно представляют собой пептиды, имеющие молекулярную массу не более чем 20000, которые способны демонстрировать их активность при низких концентрациях посредством связывания с рецептором, (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как EGF [например, EGF, херегулин (лиганд HER2), и тому подобное], (2) инсулин или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как инсулин [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2, и тому подобное], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как FGF [например, кислотный FGF, основной FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10, и тому подобное], (4) другие факторы роста клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста, получаемый из тромбоцитов), TGFβ (трансформирующий фактор рост β), HGF (фактор рост гепатоцитов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и так далее], и тому подобное.

Примеры "рецепторов фактора роста клеток" включают любые рецепторы, способные связываться с рассмотренными выше факторами роста клеток, включая рецептор EGF, HER2 (рецептор херегулина), рецептор инсулина, рецептор IGF, рецептор-1 FGF или рецептор-2 FGF, рецептор HGF (c-met) и тому подобное.

Примеры "фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток", включают антитело HER2 (трастузумаб (Herceptin (торговое наименование)) и тому подобное), антитело EGFR (цетоксимаб (Erbitux) (торговое наименование)) и тому подобное), антитело к VEGF (например, бевацизумаб (Avastin (торговое наименование))), антитело к RANKL (деносумаб), антитело к CTLA-4 (ипилимумаб), антитело VEGFR, иматиниб мезилат, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR (эрлотиниб (Tarceva (торговое наименование)), ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефитиниб (Iressa (торговое наименование)), и тому подобное), лапатиниб (рецептор EGF/ингибитор тирозинкиназы HER2), сунитиниб (ингибитор рецептора-2 тирозинкиназы VEGF/ рецептор PDGF/Kit), сорафениб (ингибитор киназы Raf киназы/любого рецептора VEGF), акситиниб (ингибитор тирозинкиназы любого рецептора VEGF, рецептора PDGF β и c-Kit) и тому подобное, испинесиб (ингибитор кинезина), лонафарниб (ингибитор фарнезилтрансферазы), дефоролимус (ингибитор mTOR) и рибозим, который подавляет экспрессирование фактора роста клеток и его рецептора, антисмыловое лекарственное средство и тому подобное.

В дополнение к рассмотренному выше, например, L-аспарагиназа, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, комплексная соль протопорфирин-кобальт, гематопорфирин ртути - натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан и тому подобное), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан и тому подобное), лекарственные средства, индуцирующие дифференциацию (например, ретиноид, витамин D и тому подобное), ингибиторы ангиогенеза (например, талидомид, SU11248 и тому подобное), лекарственные средства, нацеленные на сосуды опухоли (пролекарство комбретастатина-A-4, 5, 6-MeXAA), α-блокаторы (например, тамсулозин гидрохлорид, нафтопидил, урапидил, альфузосин, теразосин, празосин, силодозин и тому подобное), ингибитор серин/треонинкиназы, антагонисты рецепторов эндотелина (например, атрасентан, зиботентан и тому подобное), ингибиторы протеасом (например, бортезомиб и тому подобное), ингибиторы Hsp90 (например, танеспимицин и тому подобное), спиронолактон, миноксидил, 11α-гидроксипрогестерон, агенты, ингибирующие резорбцию костей/подавляющие метастазы (например, золедроновая кислота, алендроновая кислота, памидроновая кислота, этидроновая кислота, ибандроновая кислота, клодроновая кислота) и тому подобное, также могут использоваться в качестве сопутствующих лекарственных средств.

В качестве сопутствующего лекарственного средства по настоящему изобретению, модуляторы рецептора GnRH [например, агонисты рецептора GnRH (например, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат и тому подобное) или антагонисты рецептора GnRH (например, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и тому подобное)] являются предпочтительными, и агонисты рецептора GnRH являются особенно предпочтительными.

Когда лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению объединяется с сопутствующим лекарственным средством, временной график введения лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства не является ограниченным. Оба сопутствующих лекарственных средства могут вводиться субъекту введения одновременно или они могут вводиться в чередующемся порядке. Лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC и сопутствующее лекарственное средство могут независимо получаться в виде препаратов или в форме содержащего их сочетанного средства. Доза сопутствующего лекарственного средства может находиться в соответствии с клинически используемой дозой, которая может выбираться соответствующим образом в соответствии с субъектом введения, способом введения, заболеванием, сочетанием и тому подобное. Доза сопутствующего лекарственного средства составляет, например, от одной трети до 3-кратного количества от дозы, используемой для сопутствующего лекарственного средства в качестве отдельного средства.

Режим введения лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не является конкретно ограниченным, и лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC и сопутствующее лекарственное средство должны объединяться только при введении. Примеры такого способа введения включают следующее: (1) введение отдельного препарата, полученного посредством одновременной обработки лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, которые получают по отдельности, с помощью одного и того же способа введения, (3) введение двух видов препаратов лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, которые получают по отдельности, с помощью одного и того же способа введения, чередующимся образом, (4) одновременное введение двух видов препаратов лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, которые получают по отдельности, с помощью различных способов введения, (5) введение двух видов препаратов лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, которые получают по отдельности, с помощью различных способов введения, чередующимся образом (например, введение в порядке, сначала лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC, а затем сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке) и тому подобное.

Посредством объединения лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, могут быть получены следующие превосходные воздействия.

(1) Дозы лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства могут быть уменьшены по сравнению с отдельным введением каждого из них,

(2) вид сопутствующего лекарственного средства может выбираться в соответствии с симптомами пациентов (умеренные, сильные и тому подобное),

(3) посредством выбора лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, имеющего другой механизм действия, период лечения может быть сделан продолжительным,

(4) посредством выбора лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства, имеющего другой механизм действия, воздействие лечения может пролонгироваться,

(5) синергическое воздействие лечения может быть получено посредством сочетанного использования лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC и сопутствующего лекарственного средства.

Когда лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению вводят пациентам в качестве фармацевтического препарата, ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединение (I')) может приготавливаться в виде отдельного препарата или может смешиваться с сопутствующим лекарственным средством, фармацевтически приемлемым носителем и тому подобное, с получением препарата. Пропорция ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')) в фармацевтическом препарате, как правило, составляет 0,1-100% (мас./мас.). Когда сопутствующее лекарственное средство содержится в фармацевтическом препарате, доля ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединение (I'), как правило, составляет 0,1-99,9% (мас./мас.).

Лекарственная форма рассмотренного выше фармацевтического препарата по настоящему изобретению для перорального введения представляет собой, например, твердую лекарственную форму, такую как таблетка, капсула, гранула, порошок, и тому подобное. Лекарственная форма для парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, внутримышечное введение, и тому подобное, представляет собой, например, инъекцию, суппозиторий, сублингвальную таблетку и тому подобное. Лекарственная форма для сублингвального, подкожного и внутримышечного введения, и тому подобное, представляет собой, например, препарат с замедленным высвобождением, такой как сублингвальная таблетка, микрокапсула, и тому подобное.

В качестве фармацевтически приемлемого носителя используют, например, различные органические или неорганические вещества носители, обычно используемые в качестве материалов для приготовления, которые соответствующим образом перемешиваются в соответствующих количествах с наполнителем, смазывающим веществом, связующим веществом, разрыхлителем и загустителем, для твердых дозированных форм; с растворителем, диспергирующим агентом, добавками для растворения, суспендирующим агентом, изотоническим агентом, буфером и успокаивающим агентом, для жидких препаратов; и тому подобное. Где это необходимо, добавки, такие как консервант, антиоксидант, подкрашивающий агент, подслащивающий агент, и тому подобное, также могут использоваться в соответствии с обычным способом.

Предпочтительные примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и тому подобное. Предпочтительные примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную окись кремния и тому подобное. Предпочтительные примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и тому подобное. Предпочтительные примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий кросскармелозу, натрий карбоксиметилкрахмал и тому подобное. Предпочтительные примеры загустителя включают природные каучуки, производное целлюлозы, акриловый полимер и тому подобное. Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и тому подобное. Предпочтительные примеры диспергирующего средства включают Tween 80, HCO 60, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия и тому подобное. Предпочтительные примеры добавки для растворения включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и тому подобное. Предпочтительные примеры суспендирующего средства включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрий лаурилсульфат, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, глицерин моностеарат и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, и так далее; и тому подобное. Предпочтительные примеры изотонического средства включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и тому подобное. Предпочтительные примеры буфера включают буферы, такие как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат, и так далее; и тому подобное. Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и тому подобное. Предпочтительные примеры консерванта включают параоксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное. Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбиновую кислоту и тому подобное.

Фармацевтический препарат может быть получен в соответствии с обычным способом. Примеры способов получения показаны ниже.

(1) таблетка, порошок, гранула

Они могут быть получены посредством добавления, например, наполнителя, разрыхлителя, связующего вещества, смазывающего вещества и тому подобное, к ингибитору стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединение (I')) и формования смеси под давлением. Для маскировки вкуса или улучшения энтеральных свойств или продолжительности высвобождения после формования под давлением может наноситься покрытие.

(2) капсула

Она может быть получена посредством заполнения ингибитора стероид C_3-7,₂₀ лиазы (например, соединения (I')) в форме порошка, гранул или жидкости в капсулу или формирования инкапсулирования с помощью основы для капсулы. В качестве исходного материала капсулы и основы для капсулы могут рассматриваться, например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное.

(3) инъекция

Она может быть получена посредством переработки ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')) в виде водного раствора для инъекций, вместе, например, с диспергирующим агентом, консервантом, изотоническим агентом и тому подобное, или посредством растворения, суспендирования или эмульсифицирования ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и тому подобное, пропиленгликоле и тому подобное, с получением масляного препарата для инъекций.

(4) суппозиторий

Он может быть получен посредством переработки ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')) в виде масляной или водной твердой, полутвердой или жидкой композиции. Когда для такой композиции должна использоваться масляная основа, могут рассматриваться, например, глицериды высших жирных кислот (например, масло какао, витепсол и тому подобное), жирные кислоты промежуточных сортов (например, миглиол и тому подобное), растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и так далее), и тому подобное. В качестве основы для водного геля могут рассматриваться, например, природные каучуки, производное целлюлозы, виниловый полимер, акриловый полимер и тому подобное.

Способ введения фармацевтического препарата может соответственно выбираться соответствующим образом в соответствии с видом ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')), видом сопутствующего лекарственного средства, видами животных, выбираемых в качестве субъекта введения и их симптомов, дозированной формой, количеством доз и тому подобное. Например, ежедневная доза рассмотренного выше фармацевтического препарата при пероральном введении взрослому пациенту с андроген-независимым раком простаты составляет, как правило, примерно от 0,001 примерно до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно, примерно от 0,1 примерно до 40 мг/кг массы тела, более предпочтительно, примерно от 0,5 примерно до 20 мг/кг массы тела, как эффективное количество ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')). Для парентерального введения и сочетанного использования ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы (например, соединения (I')) и сопутствующего лекарственного средства, доза, как правило, меньше, чем рассмотренная выше доза. Однако количество ингибитора стероид C_17,20 лиазы (например, соединения (I')), которое должно реально вводиться, определяется в соответствии с такими факторами, как выбранное соединение, различные формы препарата, возраст, масса тела, пол пациентов, тяжесть заболевания, способ введения, период и интервалы введения, и тому подобное, и может изменяться по потребности на основе суждения лечащих врачей.

Хотя способ введения рассмотренного выше фармацевтического препарата не является конкретно ограниченным, может использоваться, например, пероральный или парентеральный способ. "Парентеральный" в этом контексте включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, интраназальное, интрадермальное, инстиляционное, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное и внутрибрюшинное введение, и тому подобное.

Период и интервалы введения рассмотренного выше фармацевтического препарата изменяются в зависимости от различных ситуаций и определяются по потребности на основе суждения лечащих врачей. Способ введения включает разделенное введение, ежедневное введение, чередующееся введение, кратковременное введение больших доз, множественное введение, и тому подобное. Например, для перорального введения дозу желательно вводить один раз в день или как несколько порций (в частности, 2 или 3 порции день). В дополнение к этому, может вводиться препарат с замедленным высвобождением, а также возможно капельное вливание в течение продолжительного времени.

Для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, например, может также использоваться терапия, иная, чем химиотерапия, такая как операционная терапия, включая орхидэктомию, термотерапию, радиационную терапию, и тому подобное, вместе с химиотерапией, включая введение лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическому лекарственному средству против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, которое содержит соединение (I') и сопутствующее лекарственное средство в сочетании.

В качестве соединения (I'), особенно предпочтительными являются

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль, и

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

Хотя противораковое лекарственное средство не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, один или несколько видов, выбранных из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток и его рецептора. В качестве сопутствующего лекарственного средства могут конкретно рассматриваться средства, сходные с сопутствующими лекарственными средствами, которые могут использоваться одновременно с рассмотренным выше лекарственным средством для профилактики или лечения AIPC. В частности, в качестве противоракового лекарственного средства, могут рассматриваться модуляторы рецептора GnRH [например, агонист рецептора GnRH (например, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат и тому подобное), антагонист рецептора GnRH (например, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и тому подобное)].

Хотя рак не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, рак простаты, андроген-независимый рак простаты, рак груди, рак тела матки, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак толстой и прямой кишки и рак пищевода, и в частности, могут рассматриваться рак простаты и андроген-независимый рак простаты.

"Резистентность к противораковому лекарственному средству" означает, что эффективность падает из-за многократного использования противоракового лекарственного средства, и доза должна увеличиваться для получения того воздействия, которое получалось, когда начиналось применение терапевтического лекарственного средства.

Рак, имеющий резистентность к противораковому лекарственному средству, включает, например, рак, где наблюдается рецидив опухоли или метастазы, из-за приобретения опухолью резистентности к терапевтическому лекарственному средству, рак, для которого вводились в качестве лечения исключительно противораковые лекарственные средства, и рак, для которого применялось введение противораковых лекарственных средств и другая терапия (хирургическое лечение, радиационная терапия, криотерапия и тому подобное). Когда рак представляет собой рак простаты или андроген-независимый рак простаты, "рак, имеющий резистентность к противораковому лекарственному средству", означает рак, где непрерывное увеличение уровня PSA в крови, рост опухоли согласно такому способу, как CT, MRI, ультразвуковое исследование, и тому подобное, выраженность или усиление боли в костях, или новые метастазы наблюдают после подавления способности к росту у опухоли при терапии для ингибирования продуцирования или функционирования андрогена. Непрерывное увеличение уровня PSA в крови означает состояние, где наблюдают, например, увеличение уровня PSA в крови в два или более раз, последовательно, при периодических проверках.

Примеры сопутствующего лекарственного средства, которое должно объединяться с терапевтическим лекарственным средством, включают один или несколько видов, выбранных из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора. В качестве сопутствующего лекарственного средства, могут конкретно рассматриваться средства, сходные с сопутствующими лекарственными средствами, которые могут использоваться одновременно с рассмотренным выше лекарственным средством для профилактики или лечения AIPC. В качестве сопутствующего лекарственного средства, модуляторы рецептора GnRH [например, агонисты рецептора GnRH (например, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат и тому подобное) и антагонисты рецептора GnRH (например, ганиреликс, цетрореликс, абареликс и тому подобное)] являются предпочтительными, и агонист рецептора GnRH является особенно предпочтительным.

Терапевтическое лекарственное средство может приготавливаться в виде препарата посредством объединения соединения (I') и сопутствующего лекарственного средства с помощью обычного способа. Соединение (I') и сопутствующее лекарственное средство, которые представляют собой активные ингредиенты, могут быть независимо получены как препараты или могут смешиваться для получения препарата. Лекарственная форма фармацевтического средства для перорального введения представляет собой, например, твердую дозированную форму, такую как таблетка, капсула, гранула, порошок, и тому подобное. Дозированная форма для парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, внутримышечное введение, и тому подобное, представляет собой, например, препарат для инъекций, суппозиторий, сублингвальную таблетку, и тому подобное. Дозированная форма для сублингвального, подкожного и внутримышечно введения, и тому подобное, представляет собой, например, препарат с замедленным высвобождением, такой как сублингвальная таблетка, микрокапсула, и тому подобное. В качестве конкретного способа приготовления, могут использоваться способы, сходные со способами, приводимыми как примеры рассмотренного выше лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению, или способом в соответствии с ним.

Способ введения терапевтического лекарственного средства пациенту может выбираться соответствующим образом в соответствии с видом соединения (I'), которое должно быть выбрано, видом сопутствующего лекарственного средства, видами животных, выбранных как субъект для введения, и их симптомами, дозированной формой, количеством доз, и тому подобное. В качестве конкретного способа введения, могут использоваться способы, сходные со способами, приведенными как примеры для сочетания рассмотренного выше лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, или способа в соответствии с ним.

Терапевтическое лекарственное средство является полезным для введения пациентам с раком, которые имеют приобретенную резистентность к противораковому лекарственному средству, в частности, пациентам с андроген-независимым раком простаты.

В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, которое представляет собой профилактическое лекарственное средство, содержащее соединение (I') и сопутствующее лекарственное средство в сочетании.

В качестве соединения (I') особенно предпочтительными являются

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль, и

(-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

В качестве сопутствующего лекарственного средства, противоракового лекарственного средства, могут рассматриваться те, которые описаны для рассмотренного выше "терапевтического лекарственного средства против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству".

Профилактическое лекарственное средство может приготавливаться в виде препарата посредством объединения соединения (I') и сопутствующего лекарственного средства с помощью обычного способа. Соединение (I') и сопутствующее лекарственное средство, которые представляют собой активные ингредиенты, могут быть получены независимо в виде препаратов или могут смешиваться для получения препарата. Дозированная форма профилактического лекарственного средства для перорального введения представляет собой, например, твердую дозированную форму, такую как таблетка, капсула, гранула, порошок, и тому подобное. Дозированная форма для парентерального введения, такого как внутривенное, подкожное, внутримышечное введение, и тому подобное, представляет собой, например, препарат для инъекций, суппозиторий, сублингвальную таблетку и тому подобное. Дозированная форма для сублингвального, подкожного и внутримышечного введения, и тому подобное, представляет собой, например, препарат с замедленным высвобождением, такой как сублингвальная таблетка, микрокапсула, и тому подобное. В качестве конкретного способа приготовления, могут использоваться способы, сходные со способами, приведенными как примеры для рассмотренного выше лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению, или способа в соответствии с ним.

Способ введения профилактического лекарственного средства пациенту может выбираться соответствующим образом в соответствии с видом соединения (I'), которое должно быть выбрано, видом сопутствующего лекарственного средства, видами животных, выбранными в качестве субъекта введения, и с их симптомами, дозированной формой, количеством доз, и тому подобное. В качестве конкретных способов введения, могут использоваться способы, сходные с рассмотренными выше способами, используемыми для объединения лекарственного средства для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, или способа в соответствии с ним.

Поскольку соединение (I') обеспечивает превосходные эффекты низкой токсичности и меньшие побочные воздействия, как рассматривается выше, терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, и лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству по настоящему изобретению являются полезными для млекопитающих (например, людей, обезьян, в особенности, людей).

Настоящее изобретение подробно объясняется в следующих далее экспериментальном примере и в примерах приготовления. Они представляют собой только варианты осуществления, которые не ограничивают настоящее изобретение, и могут модифицироваться без отклонения от рамок настоящего изобретения.

Примеры

[Экспериментальный пример]

(+)-6-(7-Гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид используют в качестве исследуемого соединения, принадлежащего к соединению (I'). Для перорального введения, исследуемое соединение взвешивают и помещают в ступку, добавляют к нему раствор 0,5% метилцеллюлозы, и смесь перемешивают с помощью пестика, достаточно для получения суспензии.

Кастрированных самцов обезьян циномолгус возрастом от 6 до 12 лет разделяют на две группы (группу, которой вводят 7,5 мг/кг/исследуемого соединения за один раз, и группу, которой вводят 15 мг/кг/исследуемого соединения за один раз) каждая содержит по 3 обезьяны циномолгус, так что концентрация DHEA в крови должна считаться объективной. Исследуемое соединение многократно вводят перорально дважды в день (bid) в течение одной недели. Образцы крови собирают дважды в день, начиная с 3 дней перед введением и до конечного дня введения. Носитель (0,5% метилцеллюлозы) вводят в течение примерно одного месяца после завершения введения, и образцы крови собирают в соответствии с таким же временным графиком. Концентрации DHEA в сыворотке и тестостерона в сыворотке измеряют с помощью RIA (радиоиммунологического анализа).

Концентрации DHEA в сыворотке для группы, которой вводят исследуемое соединение, показаны на фиг.1, и концентрации DHEA в сыворотке, для группы, которой вводят носитель, где носитель вводят примерно в течение месяца после завершения введения исследуемого соединения, показаны на фиг.2. В дополнение к этому, концентрации тестостерона в сыворотке, для группы, которой вводят исследуемое соединение, показаны на фиг.3, и концентрации тестостерона в сыворотке для группы, которой вводят носитель, где носитель вводят примерно в течение месяца после завершения введения исследуемого соединения, показаны на фиг.4.

У пациентов с андроген-независимым раком простаты, экспрессирование фермента, который преобразует менее активный андроген (например, DHEA и DHEA-S), продуцируемый надпочечниками, в высокоактивный андроген (например, тестостерон и дигидротестостерон), повышается. Концентрация DHEA в сыворотке и концентрация тестостерона в сыворотке уменьшается после начала введения исследуемого соединения, и концентрации поддерживаются на низких уровнях даже в течение периода введения.

Показано, что соединение (I') является пригодным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты по настоящему изобретению. В дополнение к этому, показано, что соединение (I'), когда объединяется с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным в качестве терапевтического лекарственного средства против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, или лекарственного средства для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству.

[Примеры приготовления]

Примеры приготовления по настоящему изобретению описываются в дальнейшем. В примерах приготовления, например, один или несколько видов соединений, выбранных из (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ола, (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ола, (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ола, (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ола, (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида, (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида, (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида и (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида, могут использоваться в качестве соединения (I).

Пример приготовления 1:

(1) соединение (I) 1 г (2) лактоза 197 г (3) кукурузный крахмал 50 г (4) стеарат магния 2 г

Рассмотренные выше (1), (2) и кукурузный крахмал (20 г) смешиваются и гранулируются вместе с пастой, изготовленной из кукурузного крахмала (15 г) и воды (25 мл). Кукурузный крахмал (15 г) и рассмотренное выше соединение (4) добавляют к ним, и смесь прессуют с помощью машины для прессования таблеток с получением 2000 таблеток, имеющих диаметр 3 мм и содержащих соединение (I), (0,5 мг) на одну таблетку.

Пример приготовления 2:

(1) соединение (I) 2 г (2) Лактоза 197 г (3) кукурузный крахмал 50 г (4) Стеарат магния 2 г

Получают таким же способом, как в примере приготовления 1, 2000 таблеток, имеющих диаметр 3 мм и содержащих соединение (I), (1,0 мг) на одну таблетку.

Пример приготовления 3:

(1) соединение (I) 5,0 г (2) Лактоза 60,0 г (3) кукурузный крахмал 35,0 г (4) Желатин 3,0 г (5) Стеарат магния 2,0 г

Смесь рассмотренных выше (1), (2) и (3) гранулируют с использованием 10% водного раствора желатина (0,03 мл, 3,0 мг как желатин). Гранулы пропускают через сетчатые сита 1 мм, сушат при 40°C и просеивают опять. Полученные гранулы смешивают с рассмотренным выше соединением (5) и прессуют. Полученную сердцевину таблетки покрывают водной суспензией сахарного покрытия из сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Таблетку с покрытием покрывают пчелиным воском с получением таблетки с покрытием.

Пример приготовления 4:

Оксид титана (67,5 г) и оксид трехвалентного железа (4,05 г) диспергируют в очищенной воде (1575 г). Отдельно растворяют в очищенной воде (4500 г) гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (производимую Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. "TC-5" сорт R, 502,2 г) и макроголь 6000 (производимый Sanyo Chemical Industries, Ltd. "macrogol 6000P", 101,3 г). Их смешивают и используют в качестве средства для нанесения покрытия.

Соединение (I) (2039 г), D-маннит (2821 г) и кристаллическую целлюлозу (производимую Asahi Kasei Corporation, "PH101", 600 г) помещают в гранулятор-сушилку с псевдоожиженным слоем (производимый POWREX CORPORATION) предварительно смешивают в присутствии нагретого поступающего воздуха с получением смеси. Водный раствор (3000 г) гидроксипропилцеллюлозы (производимый NIPPON SODA CO., LTD. "HPC", сорт L, 180 г) распыляют над смесью с получением гранулированного порошка. Полученный гранулированный порошок (5076 г) обрабатывают в мельнице PowerMill (производимой Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) с получением измельченного порошка. Полученный измельченный порошок (2256 г), натрий карбоксиметил крахмал (производимый DMV, "Primojel", 120 г) и стеарат магния (24 г) смешивают в чашечном миксере (производимом Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) с получением смешанного порошка. Смешанный порошок (2220 г) таблетируют с помощью машины для таблетирования (производится by KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) с получением простых таблеток.

Агент для нанесения покрытия распыляют над простыми таблетками в машине для нанесения пленочного покрытия (производится Freund Corporation) с нанесением 15 мг покрытия на таблетку, при этом получают таблетки с пленочным покрытием.

Промышленное применение

Лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам с андроген-независимым раком простаты, доставляющим проблемы в реальных клинических центрах. В дополнение к этому, терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к терапевтическому лекарственному средству (противораковому лекарственному средству), по настоящему изобретению является пригодным для введения пациентам с раком, которые приобрели резистентность к противораковому лекарственному средству. Кроме того, лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам для предотвращения рецидива рака.

Настоящая заявка основывается на заявке на патент № 2007-280813, поданной в Японии, содержание которой включается полностью в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащего (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль. Средство обладает высокой эффективностью. 4 ил., 4 пр.

Лекарственное средство для профилактики или лечения андрогеннезависимого рака простаты, содержащее (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль.