СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D487/04 A61K31/496 A61K31/454 A61P35/00 

Область изобретения

В данном изобретении предложены соединения, которые являются селективными аллостерическими ингибиторами мутантных вариантов EGFR, содержащих T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, их изготовление, фармацевтические композиции, содержащие их, и их использование в качестве терапевтически активных веществ.

Уровень техники

Рецепторные тирозинкиназы семейства HER представляют собой медиаторы клеточного роста, дифференцировки и выживания. Семейство рецепторов включает четыре отдельных члена, т.е. рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB1 или HER1) HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). При связывании лиганда рецепторы образуют гомо-и гетеродимеры, а последующая активация внутренней активности тирозинкиназы приводит к автофосфорилированию рецептора и активации сигнальных молекул (Yarden et al.¹). Нарушение регуляции EGFR за счет сверхэкспрессии или мутации вовлечено в онкологические заболевания человека различных типов, в том числе колоректальный рак, рак поджелудочной железы, глиомы, рак головы и шеи и легких, в частности немелкоклеточный рак легких (НМРЛ, NSCLC), и за последние годы было разработано несколько агентов, нацеленных на EGFR (Ciardiello et al.²). Эрлотиниб (Tarceva^®), обратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR, был одобрен во многих странах для лечения рецидивирующего NSCLC.

Сильное действие монотерапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR наблюдается в подгруппе пациентов с NSCLC, опухоли которых обладают соматическими мутациями киназного домена, тогда как клиническая польза у пациентов с EGFR дикого типа сильно снижена (Paez et al.³). Наиболее общие соматические мутации EGFR представляют собой делеции в экзоне 19, при этом наиболее распространенная мутация-удаление 746-750, и замещения аминокислот в экзоне 21, при этом наиболее частая мутация L858R (Sharma et al.⁴).

Часто возникает устойчивость к лечению, обычно вследствие вторичной мутации Т790М в сайте АТР рецептора. Некоторые разработанные селективные к мутациям необратимые ингибиторы являются высокоактивными против варианта с мутацией Т790М, но их эффективность может быть нарушена при появлении мутации C797S, т.е. цистеинового остатка, с которым они образуют ключевую ковалентную связь (Thress et al.⁵). Как дополнительно сообщалось Wang, мутация C797S представляет собой основной механизм устойчивости к ингибиторам EGFR, нацеленным на Т790М (Wang et al.⁶). Дополнительные мутации, которые вызывают устойчивость к осимертинибу, описаны Yang, например L718Q. (Yang et al.⁷). Lu et al.⁸ в своем обзоре описывают нацеливание на мутации устойчивости EGFR^L858E/T790M и EGFR^{L858R/T790M/C797S} при лечении NSCLC.

Поскольку наиболее распространенные ингибиторы тирозинкиназы EGFR нацелены на сайт АТР киназы, существует необходимость в новых терапевтических агентах, которые действуют иным образом, например, путем нацеливания на мутантные варианты EGFR, устойчивые к лекарственным средствам.

Недавние исследования свидетельствуют, что прицельное нацеливание аллостерических сайтов может приводить к ингибиторам, селективным к мутациям (Jia et al.⁹)

Существует необходимость в создании селективных молекул, которые специфически ингибируют мутантные варианты EGFR, содержащие T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, E858R, L858R/C797S, пригодные для терапевтического и/или профилактического лечения онкологического заболевания, в частности мутантные варианты EGFR, содержащие Т790М и C797S.

В WO 2009158369¹⁰ описаны некоторые гетероциклические антибактериальные агенты. В WO 2016183534¹¹ описаны некоторые гетероциклические соединения, пригодные в качестве ингибиторов EBNA1. В WO 2011128279 описаны некоторые гетероциклические соединения, пригодные в качестве модуляторов mGluR5.

Сущность изобретения

В данном изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли,

где заместители и переменные являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения.

Данные соединения пригодны для терапевтического и/или профилактического лечения онкологического заболевания.

Подробное описание сущности изобретения

В данном изобретении предложены соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, получение из вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие их, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений в терапевтическом и/или профилактическом лечении рака, в частности немелкоклеточного рака легких.

Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются не зависимо от того, появляются термины, о которых идет речь, отдельно, или в комбинации с другими группами.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, указанные ниже. Необходимо отметить, что, при использовании в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не предписывает иное.

Термин «C_1-6-алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одним или несколькими разветвлениями, причем алкильная группа в общем содержит от 1 до 6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), н-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), t-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этилпропил (2-метилпропил), 1,2-диметилпропил и тому подобное. Конкретные группы представляют собой метил и этил.

Термин «галоген-C_1-6-алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C_1-6-алкилу, как определено в данном документе, которые замещен одним или несколькими галогенами, в частности 1-5 галогенами, конкретнее 1-3 галогенами. Конкретный галоген представляет собой фтор. Конкретный «галоген-C_1-6-алкил» представляет собой фтор-C_1-6-алкил, а конкретный «галоген-C_1-3-алкил» представляет собой фтор-C_1-3-алкил. Примеры представляют собой трифторметил, дифторметил, фторметил и тому подобное.

Термин «циано», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к N≡C-(NC-).

Термин «амино», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к NH₂.

Термин «гидрокси», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ОН.

Термин «галоген», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br). Конкретная группа представляет собой F.

Термин «гетероарил», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей одно 4-8-членное кольцо, в частности 5-8-членное, или несколько конденсированных колец, содержащих от 6 до 14, в частности от 6 до 10 атомов в кольце, и содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, по отдельности выбранных из N, О и S, в частности 1N или 2N, причем в группе по меньшей мере одно гетероциклическое кольцо является ароматическим. Термин «5-членный гетероарил» относится к единственному 5-членному ароматическому кольцу, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, в частности один атом N и один атом S, например тиазолил. Конкретная группа представляет собой тиазол-2-ил. Термин «6-членный гетероарил» относится к единственному 6-членному ароматическому кольцу, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, в частности один атом N, например пиридинил. Конкретная группа представляет собой 2-пиридил. Примеры «гетероарила» включают бензофурил, бензоимидазолил, lH-бензоимидазолил, бензооксазинил, бензоксазолил, бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, lH-индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), lH-пиразолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пиридинил и тому подобное. Конкретные группы представляют собой пиридинил и тиазолил.

Термин «C_1-6-алкокси», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает-O-C_1-6-алкильный радикал, который может быть линейным или разветвленным, с одним или несколькими разветвлениями, при этом алкильная группа в общем содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метокси (ОМе, МеО), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (i-пропокси), н-бутокси, i-бутокси (изобутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), t-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (i-пентилокси) и тому подобное. Конкретные «C_1-6-алкокси» представляют собой группы с от 1 до 4 атомов углерода. Конкретная группа представляет собой метокси.

Термин «галоген-C_1-6-алкокси», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C_1-6-алкокси, как определено в данном документе, которые замещен одним или несколькими галогенами, в частности 1-5 галогенами, конкретнее 1-3 галогенами. Конкретный галоген представляет собой фтор. Конкретный «галоген-C_1-6-алкокси» представляет собой фтор-C_1-6-алкокси, а конкретный «галоген-C_1-3-алкокси» представляет собой фтор-C_1-3-алкокси. Конкретная группа представляет собой-О-CF₃.

Термин «N-содержащий гетероциклил» или «гетероциклил» относится к одновалентной насыщенной или частично ненасыщенной моно-или бициклической кольцевой системе из от 4 до 9 атомов в кольце, содержащей 1, 2, или 3 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, а оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод. Бициклический означает состоящий из двух циклов, содержащих два общих кольцевых атома, т.е. мостик, разделяющий два кольца, представляет собой или одинарную связь или цепь из одного или двух кольцевых атомов. Примеры представляют собой пиперидинил и пиперазинил.

Термин «арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры арильных фрагментов включают фенил и нафтил. Конкретный «арил» представляет собой фенил.

Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает характеристику материала, который используется при получении фармацевтической композиции, которая является в общем безопасной, нетоксической и ни биологически, ни другим образом нежелательной, а также приемлемой для фармацевтического использования для животных и людей.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая пригодна для использования в контакте с тканями людей и животных. Примеры пригодных солей с неорганическими и органическими кислотами представляют собой, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное. Конкретные кислоты представляют собой муравьиную кислоту, трифторуксусную кислоту и соляную кислоту. Конкретные кислоты представляют собой соляную кислоту, трифторуксусную кислоту и фумаровую кислоту.

Термины «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами состава.

Термин «фармацевтическая композиция» охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в заранее заданных количествах или соотношениях, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, вследствие объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, она охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательно носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, которые образуется, прямо или косвенно, вследствие объединения, комплексообразоания или агрегирования любых двух или более ингредиентов, или вследствие диссоциации одного или более ингредиентов, или вследствие реакций или взаимодействий других типов одного или более ингредиентов.

Термин «ингибитор» обозначает соединение, которое конкурирует с, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором, или которое снижает или подавляет функцию конкретного белка.

Термин «концентрация полумаксимального ингибирования» (IC₅₀) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для достижения 50%-го ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC₅₀ можно логарифмически преобразовать в значения pIC₅₀ (-log IC₅₀), когда большие значения указывают на экспоненциально большую активность. Значение IC₅₀ не является абсолютным значением, а зависит от экспериментальных условий, например используемых концентраций. Значение IC₅₀ можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (K_i), используя уравнение Ченга-Прусоффа¹².

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным для осуществления такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» будет изменяться в зависимости от соединения, болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, возраста и соответствующего состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термин «как определено в данном документе» и «как описано в данном документе» в отношении переменной включает посредством ссылки широкое определение переменной, а также частное, более частное и наиболее частное определения, если существуют.

Термин «обработка», «приведение в контакт» или «приведение в реакцию» в отношении химической реакции означает добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях, чтобы получить указанный и/или необходимый продукт. Необходимо понимать, что реакция, которая дает указанный и/или необходимый продукт, не обязательно будет проистекать непосредственно из комбинации двух реагентов, которые добавлены изначально, т.е. может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, которая в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или необходимого продукта.

Термин «ароматический» обозначает общепринятую идею об ароматичности, как определено в литературе, в частности в IUPAC¹³.

Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» обозначает любой ингредиент, не имеющий терапевтической активности и являющийся нетоксическим, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферные агенты, агенты, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или смазывающие вещества, используемые при составлении фармацевтических продуктов.

Если в химической структуре присутствует хиральный углерод, предполагается, что все стереоизомеры, связанные с указанным хиральным углеродом, охвачены структурой как чистые стереоизомеры, а также как их смесь.

В изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеуказанных соединений.

Все отдельные варианты осуществления могут быть объединены.

В одном варианте осуществления в изобретении предложено соединение формулы I,

где

L отсутствует или представляет собой-(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой арил или гетероарил,

С представляет собой гетероарил,

Y представляет собой N, С(ОН) или СН,

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из

i) амино,

ii) C_1-6-алкила,

in) C_1-6-алкокси,

iv) циано,

v) галогена,

vi) галоген-C_1-6-алкила,

vii) галоген-C_1-6-алкокси и

viii) гидрокси;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i)-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵),

ii)-(C=O)-N(R⁴,R⁵),

iii) галогена,

iv) галоген-C_1-6-алкила,

v)-NH-(С=O)-C_1-6-алкилаи

vi) C_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из

i) амино,

ii) C_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси,

iv) циано,

v) галогена,

vi) галоген-C_1-6-алкила,

vii) галоген-C_1-6-алкокси и

viii) гидрокси;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) C_1-6-алкила и

iii)-(С=O)-C_1-6-алкила;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен одним-тремя R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i)-ОН,

ii) галогена,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-C_1-6-алкила,

v) C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила,

vi) циано-C_1-6-алкила,

vii) C_1-6-алкила и

viii)-(С=O)-C_1-6-алкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) галогена,

iii) галоген-C_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкокси и

v) C_1-6-алкила;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) C_1-6-алкила;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) галогена,

iii) галоген-C_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкокси и

v) C_1-6-алкила;

k равно 0, 1 или 2,

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2;

р равно 0 или 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления в изобретении предложено соединение формулы I,

где

L отсутствует или представляет собой-(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой арил или гетероарил,

С представляет собой гетероарил,

Y представляет собой N, С(ОН) или СН,

каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из

i) амино,

ii) C_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси,

iv) циано,

v) галогена,

vi) галоген-C_1-6-алкила,

vii) галоген-C_1-6-алкокси и

viii) гидрокси;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i)-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵),

ii)-(C=O)-N(R⁴,R⁵),

iii) галогена,

iv)-NH-(С=O)-C_1-6-алкилаи

v) C_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из

i) амино,

ii) C_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси,

iv) циано,

v) галогена,

vi) галоген-C_1-6-алкила,

vii) галоген-C_1-6-алкокси и

viii) гидрокси;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) C_1-6-алкила и

iii)-(С=O)-C_1-6-алкила;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i) ОН,

ii) C_1-6-алкила и

iii)-(С=O)-C_1-6-алкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) галогена,

iii) галоген-C_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкокси и

v) C_1-6-алкила;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) C_1-6-алкила;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из

i) H,

ii) галогена,

iii) галоген-C_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкокси и

v) C_1-6-алкила;

k равно 0, 1 или 2,

n равно 0; 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2;

р равно 0 или 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где

L отсутствует или представляет собой-(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой арил или гетероарил,

С представляет собой гетероарил,

Y представляет собой N или СН,

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i)-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵),

ii) галоген-C_1-6-алкила и

iii) C_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен одним-тремя R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i)-ОН,

ii) галогена,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-C_1-6-алкила,

v) C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила,

vi) циано-C_1-6-алкила и

vii) C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой Н или галоген;

R⁸ представляет собой Н;

R⁹ представляет собой галоген;

k равно 0 или 1;

n равно 0;

m равно 1;

р равно 0.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где

L отсутствует или представляет собой-(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой арил или гетероарил,

С представляет собой гетероарил,

Y представляет собой N или СН,

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i)-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵) и

ii) C_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i)-ОН и

ii) C_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой Н или галоген;

R⁸ представляет собой Н;

R⁹ представляет собой галоген;

k равно 0 или 1;

n равно 0;

m равно 1;

р равно 0.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой

где

Y представляет собой N или СН, и

каждый R^a, R^b, R^c или R^d независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н,

ii) амино,

iii) C_1-6-алкила,

iv) C_1-6-алкокси,

v) циано,

vi) галогена,

vii) галоген-C_1-6-алкила,

viii) галоген-C_1-6-алкокси и

ix) гидроксила;

конкретнее, где А представляет собой 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой

и Y представляет собой N или СН.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой арил, в частности фенил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой арил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой фенил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой гетероарил, в частности пиридинил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой гетероарил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой пиридинил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где В представляет собой фенил или пиридинил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где С представляет собой гетероарил, в частности тиазолил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где С представляет собой гетероарил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где С представляет собой тиазолил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0, 1 или 2.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где n равно 0.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 1.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где р равно 0.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен одним или двумя R⁶.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен одним R⁶.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен метилом, этилом или ОН, в частности R² представляет собой (этил)пиперазинил, (гидрокси)пиперидинил,-СН₂-(гидрокси)пиперидинил,-СН₂-(метил)пиперазинил или-пиперазинил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен метилом, этилом или ОН.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен метилом, этилом или ОН.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил необязательно замещен метилом, этилом или ОН.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил или морфолино, причем пиперазинил, пиперидинил или морфолино необязательно замещены одним или двумя R⁶.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой-(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1, и R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил или морфолино, причем пиперазинил, пиперидинил или морфолино необязательно замещены одним R⁶.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R² представляет собой (этил)пиперазинил, (гидрокси)пиперидинил,-СН₂-(гидрокси)пиперидинил,-СН₂-(метил)пиперазинил или пиперазинил.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁹ представляет собой галоген.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁹ представляет собой F.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁶ выбран из

i) ОН,

ii) галогена,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-C_1-6-алкила,

v) C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила,

vi) циано-C_1-6-алкила и

vii) C_1-6-алкила.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, где R⁶ выбран из

i) С_3-8-циклоалкила,

ii) галоген-C_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила,

iv) циано-C_1-6-алкила и

v) C_1-6-алкила.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, которые выбраны из группы, состоящей из

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-(гидроксиметил)фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида и

(2RS)-2-[7-хлор-4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, которые выбраны из группы, состоящей из

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил] фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS8)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил] фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с] имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида и

(2RS)-2-[7-хлор-4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, которые выбраны из группы, состоящей из

2-[4-хлор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[(1-этил-4-пиперидил)окси]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-(3-хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-(3-хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-ацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[2-(2-хлорфенил)этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[2-[4-[(4,4-дифтор-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[7-хлор-4-фтор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-цианоэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-фтор-6-[2-[4-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-3,3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида.

Более конкретный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, которые выбраны из группы, состоящей из

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении рака, в частности немелкоклеточного рака легких.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении немелкоклеточного рака легких.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для производства лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легких.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легких, путем введения пациенту соединения формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства в терапевтическом и/или профилактическом лечении пациента с мутациями, активирующими EGFR, страдающего от рака, в частности немелкоклеточного рака легких, включающего определение статуса мутаций, активирующих EGFR, у указанного пациента, а затем введение указанному пациенту соединения формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства в терапевтическом и/или профилактическом лечении пациента с мутациями EGFR: T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R и/или L858R/C797S, страдающего от рака, в частности немелкоклеточного рака легких, включающего определение статуса мутаций, активирующих EGFR, у указанного пациента, а затем введение указанному пациенту соединения формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Определенный вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства в терапевтическом и/или профилактическом лечении пациента с мутациями, активирующими EGFR, как определено с помощью теста определения мутаций EGFR cobas®, v2, страдающего от рака, в частности немелкоклеточного рака легких, включающего определение статуса мутаций, активирующих EGFR, у указанного пациента, а затем введение указанному пациенту соединения формулы I, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, изобретение включает все заместители соединений формулы I в их соответствующей дейтерированной форме, где применимо.

Кроме того, изобретение включает все оптические изомеры, т.е. диастереомеры, диастереомерные смеси, рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или таутомеры, а также их сольваты, соединений формулы I, где это применимо.

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров, и следовательно могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастеремерных смесей и отдельных диастереомеров. Могут присутствовать дополнительные асимметрические центры в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смеси, а также чистые или частично очищенные соединения включены в это изобретение. Предполагается, что данное изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хромато графическое разделение можно осуществить, как известно в данной области техники путем соответствующей модификации методологии, описанной в данном документе. Их абсолютную стереохимию можно определять с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизированы, если необходимо, реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. Если необходимо, рацемические смеси соединений можно разделять, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществлять способами, хорошо известными в данной области техники, например сочетанием рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением отдельных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.

В варианте осуществления изобретения, когда представлены оптически чистые энантиомеры, оптически чистый энантиомер означает, что соединение содержит >90% необходимого изомера по массе, в частности >95% необходимого изомера по массе, или конкретнее >99% необходимого изомера по массе, при этом указанное процентное содержание основано на общей массе изомера(-ов) соединения. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения можно получить хирально-селективным синтезом или путем разделения энантиомеров. Разделение энатиомеров можно провести с конечным продуктом или альтернативно с пригодным промежуточным соединением.

Соединения формулы I можно получить в соответствии со схемами, описанными в примерах. Исходное вещество имеется в продаже или может быть получено в соответствии с известными способами.

Схема 1

Соединение на основе изоиндолина общей формулы I' можно получить, например, циклизацией кольца предварительно приготовленного сложного аминоэфира 1 с подходящим образом замещенным метил-2-(бромметил)бензоатом формулы 2, чтобы получить необходимый сложный эфир изоиндола 3. Гидролиз и амидное сочетание с подходящим образом замещенным амином формулы 4 со сшивающим агентом, таким как HATU, дает необходимое соединение изоиндола общей формулы I' (схема 1).

В общем случае последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I', которое представляет собой соединение формулы I, и дополнительная фунционализация также в некоторых случаях могут быть модифицированы.

Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами можно получить по стандартным способам, известным специалисту в данной области техники, например, путем растворения соединения формулы I в пригодном растворителе, таком как, например, диоксан или тетрагидрофуран, и путем добавления соответствующего количества соответствующей кислоты. Продукты можно обычно выделить путем фильтрования или с помощью хроматографии.

Превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием можно осуществлять путем обработки такого соединения этим основанием. Один возможный способ получать такую соль представляет собой, например, добавление 1/n эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)_n, где М = металл или катион аммония, и n = количество гидрокс ид-анионов, к раствору соединения в пригодном растворителе (например, этаноле, смеси этанол-вода, смеси тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя путем испарения или лиофилизации. Конкретные соли представляют собой гидрохлорид, формиат и трифторацетат.

В случае если их получение не описано в примерах, соединения формулы I, а также все промежуточные продукты можно получить в соответствии с аналогичными методиками или в соответствии с методиками, представленными в данном документе. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены с помощью способов, известных в данной области техники, или аналогично им.

Понятно, что соединения общей формулы I в этом изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам, чтобы получить производные, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo. Фармакологические тесты

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения исследовали в соответствии с тестом, приведенным в данном документе далее.

Анализ HTRF фосфо-EGFR TMLR (клеточный) Клеточная линия и среда

Клеточную линию Н1975 (CRL-5908; партия ВА70803) получали из Американской коллекции типовых культур (Манассас, Вирджиния, США). Клетки выдерживали при 37°С, 5% СО₂ в полной среде RPMI 1640 без фенолового красного, содержащей 0,3 мг/мл глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина (Gibco, 15140-122), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС, Gibco, 10091-148). Соединения разбавляли средой с недостаточным содержанием питательных веществ RPMI 1640 (Gibco, 11835-030) без фенолового красного, содержащей 0,3 мг/мл глутамина, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина (Gibco). Протокол Клетки культивировали в течение 24 ч в 384-луночном планшете (Greiner Bio-One, Nr. 784-080; 5000 клеток/лунка) с использованием 8 мкл полной среды/лунка. Потом к клеткам добавляли 4 мкл/лунка раствора соединения, 3х, представляющего собой последовательно разбавленное в 3 раза соединение или ДМСО в среде с недостаточным содержанием питательных веществ (конечна концентрация ДМСО 0,33%). Через 16 часов при 37°С, 5% СО₂, 95% отн. влажности клетки лизировали путем добавления к смеси соединений 4 мкл/лунка дополненного буфера для лизиса (Cis-bio, набор фосфо-EGFR, HTRF, 64EG1PEH), с последующей инкубацией в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании (400 об/мин). Потом добавляли 4 мкл смеси криптата к фосфо-EGFR и растворов антитела к фосфо-EGFR-d2, приготовленных в буфере для обнаружения. Потом планшеты инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре до считывания эмиссии флуоресценции при 620 и 665 нм с использованием ридера Envision (Perkin Elmer). Клеточная линия и среда

Клеточная линия BaF3-TMLRCS получена в Crownbio (Сан-Диего, Калифорния, США). Клетки хранили при 37°С, 5% CO₂ в RPMI ATCC (Gibco 31870) + 2 мМ глутамина + 0,5 мкг/мл пуромицина, дополненного 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) (Gibco). Протокол

Клетки переносили, как указано выше, в титрационный микропланшет Greiner Bio-One, Nr. 784-08 при 20000 клеток/лунка в 12,5 мкл среды для роста/лунка после того, как планшеты были предварительно заполнены 12,5 мкл растворов тестируемых соединений (дозозависимым образом) или только ДМСО. После вращения планшетов при 300xg в течение 30 секунд клетки инкубировали в течение 4 часов при 37°С, 5% СО₂, влажность 95%. Клетки лизировали путем добавления к смеси соединений 4 мк/лунка дополненного буфера для лизиса (Cis-bio, набор фосфо-EGFR, HTRF, 64EG1PEH) с последующей инкубацией в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании (400 об/мин). Затем планшеты замораживали и хранили в течение ночи при -80°С. На следующий день после оттаивания планшетов в каждую лунку добавляли 4 мкл смеси криптата к фосфо-EGFR и растворов антитела к фосфо-EGFR-с12, приготовленных в поставляемом буфере для обнаружения. Потом планшеты, закрытые крышками, инкубировали в течение 4 ч при комнатной температуре до считывания эмиссии флуоресценции при 616 и 665 нм с использованием ридера Envision (Perkin Elmer). Данные анализировали так, как указано выше, с использованием нормализованного соотношения сигналов 665 к 616, умноженного на 10000.

Фармацевтические композиции

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве терапевтически активных веществ, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток с оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно осуществлять ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно подвергать обработке с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Пригодные носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Однако в зависимости от природы активного вещества обычно нет необходимости в носителях в случае мягких желатиновых капсул. Пригодные носители для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное. Пригодные носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как консерванты, вещества, увеличивающие растворимость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель также представлены в данном изобретении, как и способ их получения, который включает придание одному или более соединениям формулы I и/или их фармацевтически приемлемым солям и, если необходимо, одному или более другим терапевтически ценным веществам лекарственной формы для введения вместе с одним или более терапевтически инертными носителями.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и конечно должна быть отрегулирована в зависимости от индивидуальных требований в каждом отдельном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может изменяться от около 0,01 мг до около 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозировку можно вводить в виде однократной дозы или несколькими дозами, а кроме того, можно превышать верхнюю границу, когда установлено, что существуют показания.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его, а могут служить только в качестве иллюстрации. Фармацевтические препараты обычно содержат около 1-500 мг, особенно 1-100 мг, соединения формулы I. Примеры композиций в соответствии с изобретением представлены далее.

Пример А

Таблетки со следующим составом изготавливают традиционным способом:

Методика приготовления

1. Смешайте ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируйте с использованием очищенной воды.

2. Высушите гранулы при 50°С.

3. Пропустите гранулы через подходящее размалывающее оборудование.

4. Добавьте ингредиент 5 и перемешивайте в течение трех минут; спрессуйте на подходящем прессе.

Пример В-1

Изготавливают капсулы со следующим составом:

Методика приготовления

1. Смешивайте ингредиенты 1, 2 и 3 в пригодном смесителе в течение 30 минут.

2. Добавьте ингредиенты 4 и 5 и смешивайте в течение 3 минут.

3. Поместите в пригодную капсулу.

Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а потом в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель; к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесью с помощью устройства заполняют подходящие капсулы, например твердые желатиновые капсулы.

Пример В-2

Изготавливают мягкие желатиновые капсулы со следующим составом:

Методика приготовления

Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве других ингредиентов, и смесью заполняют мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методиками.

Пример С

Изготавливают суппозитории со следующим составом:

Методика приготовления

Массу для суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. После этого в нее добавляют мелко измельченное соединение формулы I и перемешивают до полного исчезновения. Смесь выливают в формы для суппозиториев пригодного размера, оставляют охлаждаться; затем суппозитории вынимают из форм и отдельно упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Пример D

Изготавливают инъекционные растворы со следующим составом:

Методика приготовления

Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводят до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл путем добавления остаточного количества воды. Раствор фильтруют, наливают во флаконы с необходимым избытком и стерилизуют.

Пример Е

Изготавливают саше со следующим составом:

Методика приготовления

Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия и гранулируют со смесью поливинилпирролидона и воды. Гранулят смешивают со стеаратом магния и ароматизирующими добавками и помещают в саше.

Экспериментальная часть

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения. Их не следует рассматривать, как ограничивающие объем изобретения, а только как его иллюстрацию.

Пример 1

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] фенил] этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксоацетат

К раствору этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата¹⁴ (20,0 г, 102,97 ммоль), растворенного в 200 мл 1,4-диоксана, добавляли диоксид селена (22,85 г, 205,94 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 80°С. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, что давало остаток. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом от петролейный эфир:этилацетат 2:1 до этилацетат: этанол 10:1, чтобы получить необходимый этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксоацетат (количеств, выход) в виде светло-коричневого масла, МС: m/е=209,1 (М+Н⁺).

Стадия 2: Этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-гидроксииминоацетат

К раствору этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксоацетата (Пример 1, стадия 1) (17,5 г, 84,05 ммоль), растворенного в 145 мл этанола, добавляли гидроксиламина гидрохлорид (6,42 г, 92,45 ммоль, 1,1 экв.) и ацетат натрия (13,79 г, 168,1 моль, 2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при 80°С. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водой и пять раз смесью этанол/ТГФ/этилацетат 1:1:8. Органические слои концентрировали досуха. Необходимый этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-гидроксииминоацетат (15 г, выход 80%) получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=224,1 (М+Н⁺) и использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: Этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с1имидазол-1-ил)ацетат

К раствору этил-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-гидроксииминоацетата (Пример 1, стадия 2) (15,0 г, 67,2 ммоль), растворенного в 225 мл этанола и 120 мл ТГФ, добавляли Pd/C (30,0 г, 67,2 ммоль, 1 экв., 10%) при комнатной температуре. Смесь гидрогенировали Н₂ в течение 24 часов при 45°С. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуумом. Необходимый этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат (количеств, выход) получали в виде коричневого масла, МС: m/е=210,1 (М+Н⁺) и использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 4: Этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорид

Раствор этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 3) (15,0 г, 82,79 ммоль) в HCl/EtOH (300 мл, 1200 ммоль, 14,5 экв., 2,5 моль/л) перемешивали при 25°С в течение 36 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при температуре ниже 25°С, что давало остаток в виде коричневого масла. К остатку добавляли 150 мл ацетонитрила, и осажденное желтое твердое вещество собирали и сушили под вакуумом при температуре ниже 25°С, что давало необходимый этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорид (количеств, выход) в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=210,1 (М+Н⁺).

Стадия 5: Метил-5-бром-2-(бромметил)-3-фторбензоат

Метил-5-бром-3-фтор-2-метилбензоат¹⁵ (5,91 г, 23,9 ммоль) растворяли в 100 мл трифтортолуола и добавляли N-бромсукцинимид (4,26 г, 23,9 ммоль, 1 экв.) и AIBN (393 мг, 2,39 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 110°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, экстрагировали водой и дважды этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 50:50, чтобы получить необходимый метил-5-бром-2-(бромметил)-3-фторбензоат (7,29 г, выход 94%) в виде светло-желтой жидкости, МС: m/е=326,8 (М+Н⁺).

Стадия 6: Этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорид (Пример 1, стадия 4) (4,15 г, 16,9 ммоль, 1 экв.) растворяли в 35 мл ДМФА. При комнатной температуре добавляли метил-5-бром-2-(бромметил)-3-фторбензоат (Пример 1, стадия 5) (5,0 г, 15,3 ммоль) и триэтиламин (10,7 мл, 76,7 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10, чтобы получить необходимый этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат (2,6 г, выход 40%) в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=422,1/424,1 (М+Н⁺).

Стадия 7: (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат лития

(2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат (Пример 1, стадия 6) (1,96 г, 4,64 ммоль) растворяли в 16 мл этанола. При комнатной температуре добавляли LiOH (1 M в воде) (5,57 мл, 5,57 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить необходимый неочищенный (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат лития (1,92 г, количеств.) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=394,1/396,1 (М+Н⁺).

Стадия 8: (2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

((2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат лития (Пример 1, стадия 7) (2,53 г, 6,32 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА. При комнатной температуре добавляли тиазол-2-амин (760 мг, 7,59 ммоль, 1,2 экв.), основание Хунига (5,5 мл, 31,6 ммоль, 5 экв.) и HATU (2,89 г, 7,59 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали водой и дважды смесью 9:1 дихлорметан:метанол. Органические слои экстрагировали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 80:20, чтобы получить необходимый (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид (1,8 г, выход 60%) в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=476,1/478,1 (М+Н⁺).

Стадия 9: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

(2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид (Пример 1, стадия 8) (140 мг, 0,29 ммоль) и 4-этинилбензальдегид (49,7 мг, 0,382 ммоль, 1,3 экв.) растворяли в 12 мл ДМФА. Добавляли триэтиламин (89 мг, 0,123 мл, 0,882 ммоль, 3 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (10 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.), трифенилфосфин (8 мг, 0,03 ммоль, 0,1 экв.) и йодид меди(I) (3 мг, 0,015 ммоль, 0,05 экв.), и смесь перемешивали в течение 4 часов при 80°С.Реакционную смесь экстрагировали водой и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10, чтобы получить необходимый (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (130 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=526,1 (М+Н⁺).

Стадия 10: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил1фенил]этинил]- 1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (Пример 1, стадия 9) (40 мг, 0,076 ммоль) растворяли в 1 мл дихлорметана. При комнатной температуре добавляли 1-метилпиперазин (11 мг, 0,114 ммоль, 1,5 экв.) и триацетоксигидроборат натрия (24 мг, 0,114 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой и дважды дихлорметаном. Органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 85:15, чтобы получить необходимый (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (17 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества, МС: m/е=610,4 (М+Н⁺).

Пример 2

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил] фенил] этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=611,3 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 9) и пиперидин-4-ола.

Пример 3

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид Стадия 1: трет-Бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил] изоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат

Этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат (Пример 1, стадия 6) (56 мг, 0,133 ммоль) и (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту¹⁶ (41 мг, 0,133 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 1,0 мл 1,2-диметоксиэтана и 2 М водн. растворе Na₂CO₃ (0,199 мл, 0,398 ммоль, 3,0 экв.). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (15 мг, 0,0133 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 5:95 до 100:0. Необходимый трет-бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]изоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат (48 мг, выход 60%) получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е=604,4 (М+Н⁺).

Стадия 2: трет-Бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]изоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил] изоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат (Пример 3, стадия 1) (48 мг, 0,0795 ммоль) объединяли с 11 мл этанола, что давало светло-желтый раствор. Добавляли LiOH (1 M в воде) (0,0954 мл, 0,0954 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали этанолом и концентрировали в вакууме, а затем растворяли в 7 мл ДМФА. Добавляли тиазол-2-амин (9,55 мг, 0,0954 ммоль, 1,2 экв.) и основание Хунига (0,0694 мл, 0,398 ммоль, 5 экв.), а затем HATU (36,3 мг, 0,0954 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10, чтобы получить необходимый трет-бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]изоиндолин-5-ил]фенил] пиперазин-1-карбоксилат (22 мг, выход 42%) в виде желтого масла, МС: m/е=658,3 (М+Н⁺).

Стадия 3: (27RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

трет-Бутил-4-[4-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]изоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат (Пример 3, стадия 2) (26 мг, 0,0395 ммоль) [растворяли/суспендировали] в 0,5 мл дихлорметана и 0,25 мл метанола. При комнатной температуре добавляли HCl (4 M в диоксане) (0,099 мл, 0,395 ммоль, 10 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и дважды дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Необходимый (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (22 мг, выход 99,8%) получали в виде светло-желтого масла, МС: m/е=558,2 (М+Н⁺).

Пример 4

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-[5-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил] изоиндолин-5-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого масла, МС: m/е=605,3 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 6) и (6-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты¹⁷.

Стадия 2: трет-Бутил-4-[5-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]изоиндолин-5-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтого масла, МС: m/е=659,1 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[5-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксо-этил]изоиндолин-5-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 4, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Стадия 3: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=559,1 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[5-[7-фтор-3-оксо-2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]изоиндолин-5-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 4, стадия 2).

Стадия 4: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор- 1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (Пример 4, стадия 3) (45 мг, 0,0806 ммоль) растворяли в 1,0 мл ДМФА. При комнатной температуре добавляли этилиодид (13,8 мг, 7,16 мкл, 0,0886 ммоль, 1,1 экв.) и основание Хунига (41,6 мг, 56,3 мкл, 0,322 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 85:15, чтобы получить необходимый (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид (24 мг, выход 51%) в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=587,3 (М+Н⁺).

Пример 5

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=586,3 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 3, стадия 3) и этилиодида.

Пример 6

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Метил-5-бром-2-(бромметил)-3-хлорбензоат

Целевое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества, МС: m/е=343,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 5, исходя из метил-5-бром-3-хлор-2-метилбензоата¹⁸.

Стадия 2: Этил-(2RS)-2-(6-бром-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде красного аморфного вещества, МС: m/е=438,0/440,0 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 3) и метил-5-бром-2-(бромметил)-3-хлорбензоата (Пример 6, стадия 1).

Стадия 3: Этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого аморфного вещества, МС: m/е=548,3 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 6, стадия 2) и 1-этил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазина¹⁹.

Стадия 4: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=602,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 6, стадия 3) и тиазол-2-амина.

Пример 7

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил] ацетат

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=519,2 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 6) и 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-4-ола²⁰.

Стадия 2: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=573,1 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетата (Пример 7, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 8

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусная кислота

Целевое соединение получали в виде темно-серого твердого вещества, МС: m/е=508,3/510,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 6) и (6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты путем выделения образовавшейся соответствующей кислоты.

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=590,1/592,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 8, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]уксусной кислоты (Пример 8, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 9

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-[(4-Этинилфенил)метил]пиперидин-4-ол

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=216,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из 4-этинилбензальдегида и пиперидин-4-ола.

Стадия 2: Метил-3-хлор-5-йод-2-метилбензоат

3-Хлор-5-йод-2-метилбензойную кислоту²¹ (1 г, 3,37 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и при комнатной температуре добавляли серную кислоту (33,1 мг, 0,018 мл, 0,337 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Добавляли серную кислоту (0,18 мл, 3,37 ммоль, 1,0 экв.), и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали до объема ~5 мл, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на Isolute® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 50:50. Необходимый метил-3-хлор-5-йод-2-метилбензоат (941 мг, выход 90%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=309,1 (М-Н^-).

Стадия 3: Метил-2-(бромметил)-3-хлор-5-йодбензоат

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=388,4 (М-Н^-), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 5, исходя из метил-3-хлор-5-йод-2-метилбензоата (Пример 9, стадия 2).

Стадия 4: Этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде темно-коричневого полутвердого вещества, МС: m/е=486,1/488,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорида (Пример 1, стадия 4) и метил-2-(бромметил)-3-хлор-5-йодбензоата (Пример 9, стадия 3).

Стадия 5: Этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]Фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил1-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=573,2/575,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-[(4-этинилфенил)метил]пиперидин-4-ола (Пример 9, стадия 1).

Стадия 6: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=627,5/629,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 5) и тиазол-2-амина.

Пример 10

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Метил-5-бром-3-фтор-2-(3,5,7-триаза-1-азониятрицикло[З.3.1.13,7]декан-1-илметил)бензоата бромид

Метил-5-бром-2-(бромметил)-3-фторбензоат (Пример 1, стадия 4) (300 мг, 0,920 ммоль) растворяли в 5 мл хлороформа и при комнатной температуре добавляли 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.13,7]декан (135 мг, 0,966 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Полученную суспензию фильтровали и промывали два раза дихлорметаном. Осадок на фильтре сушили, чтобы получить необходимый метил-5-бром-3-фтор-2-(3,5,7-триаза-1-азониятрицикло[3.3.1.13,7] декан-1-илметил)бензоата бромид (369 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества, МС: m/е=385,2/387,2 (М+Н⁺).

Стадия 2: Метил-2-(аминометил)-5-бром-3-фторбензоата гидрохлорид

Метил-5-бром-3-фтор-2-(3,5,7-триаза-1-азониятрицикло[3.3.1.13,7]декан-1-илметил)бензоата бромид (Пример 10, стадия 1) (369 мг, 0,792 ммоль) суспендировали в 5 мл метанола и при комнатной температуре добавляли HCl (25% в воде) (0,618 мл, 4,75 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и использовали без дополнительной очистки. Необходимый метил-2-(аминометил)-5-бром-3-фторбензоата гидрохлорид (393 мг, количественно, чистота 60%) получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=262,1 (М-Н^-). Стадия 3: (2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетонитрил

Смесь 6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-карбальдегида²² (100 мг, 0,740 ммоль), метил-2-(аминометил)-5-бром-3-фторбензоата гидрохлорида (Пример 10, стадия 2) (379 мг, 0,888 ммоль, чистота=70%, 1,2 экв.) в 3,0 мл ацетонитрила перемешивали при 70°С в течение 16 часов. При комнатной температуре добавляли триметилсилилцианид (89,9 мг, 0,113 мл, 0,888 ммоль, 1,2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. При комнатной температуре добавляли основание Хунига (191 мг, 0,258 мл, 1,48 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ и дважды этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0, чтобы получить необходимый (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетонитрил (70 мг, выход 25%) в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=374,0/375,9 (М+Н⁺).

Стадия 4: (2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетат натрия

(2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетонитрил (Пример 10, стадия 3) (110 мг, 0,294 ммоль) растворяли в 1,0 мл этанола. При комнатной температуре добавляли NaOH (2 М в воде) (0,294 мл, 0,588 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали досуха. Требуемый (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетат натрия (165 мг, выход 95%, чистота 70%) получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=393,0/395,0 (М+Н⁺) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 5: (2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=474,9/476,9 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 7, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетата натрия (Пример 10, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 6: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=610,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 10, стадия 5) и 1-[(4-этинилфенил)метил]пиперидин-4-ола (Пример 9, стадия 1).

Пример 11

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=535,2/537,2 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-4-ола²⁰.

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(4-гидрокси- 1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=589,2/591,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 11, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 12

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-(гидроксиметил)фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=526,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 8) и (4-этинилфенил)метанола.

Пример 13

(2RS)-2-[7-Хлор-4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 2-Хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензойная кислота

6-Хлор-2-метил-3-нитробензойную кислоту²³ (3,8 г, 15,9 ммоль) растворяли в 18 мл серной кислоты. При комнатной температуре добавляли 1,3-дийод-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (6,9 г, 18,2 ммоль, 1,15 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный осадок отфильтровывали. Твердое вещество сушили, чтобы получить необходимую 2-хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензойную кислоту (5,37 г, количеств, выход) в виде коричневой пены, МС: m/е=339,8/341,7 (М+Н⁺).

Стадия 2: Метил-2-хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензоат

2-Хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензойную кислоту (Пример 13, стадия 1) (5,37 г, 14,2 ммоль) растворяли в 25 мл ДМФА. При комнатной температуре добавляли карбонат калия (3,9 г, 28,3 ммоль, 2 экв.) и йодметан (2,1 г, 14,9 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой и 10% раствором хлорида лития. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 60:40, чтобы получить необходимый метил-2-хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензоат (2,89 г, выход 57%) в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=353,9/355,9 (М+Н⁺).

Стадия 3: Метил-3-амино-6-хлор-5-йод-2-метилбензоат

Метил-2-хлор-3-йод-6-метил-5-нитробензоат (Пример 13, стадия 2) (2,89 г, 8,13 ммоль) растворяли в 30 мл метанола и 15 мл воды. При комнатной температуре добавляли хлорид аммония (4,35 г, 81,3 ммоль, 10 экв.) и железа (2,72 г, 48,8 ммоль, 6 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали досуха. Остаток экстрагировали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды этилацетатом. Органические слои экстрагировали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 100:0 до 30:70, чтобы получить необходимый метил-3-амино-6-хлор-5-йод-2-метилбензоат (1,9 г, выход 72%) в виде оранжевого масла, МС: m/е=324,9/326,9 (М+Н⁺).

Стадия 4: Метил-2-хлор-5-фтор-3-йод-6-метилбензоат (696 мг, 2,12 ммоль, выход 49,1%)

Метил-3-амино-6-хлор-5-йод-2-метилбензоат (Пример 13, стадия 3) (1,4 г, 4,3 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана. Порциями добавляли нитрозония тетрафторборат (0,55 г, 4,74 ммоль, 1,1 экв.), охлаждая на льду при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при 110°С в течение 90 минут. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 75:25, чтобы получить необходимый метил-2-хлор-5-фтор-3-йод-6-метилбензоат (696 мг, выход 49%) в виде бесцветного масла, МС: m/е=327,1/329,1 (М-Н⁺).

Стадия 5: Метил-2-(бромметил)-6-хлор-3-фтор-5-йодбензоат

Целевое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества, МС: m/е=409,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 5, исходя из метил-2-хлор-5-фтор-3-йод-6-метилбензоата (Пример 13, стадия 4).

Стадия 6: Этил-(2RS)-2-(7-хлор-4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(б,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=504,1/506,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорида (Пример 1, стадия 4) и метил-2-(бромметил)-6-хлор-3-фтор-5-йодбензоата (Пример 13, стадия 5).

Стадия 7: (2RS)-2-(7-Хлор-4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=558,1/560,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(7-хлор-4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 13, стадия 6) и тиазол-2-амина.

Стадия 8: (2RS)-2-[7-Хлор-4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]Фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=645,3/647,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(7-хлор-4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 13, стадия 7) и 1-[(4-этинилфенил)метил]пиперидин-4-ола (Пример 9, стадия 1).

Пример 14

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого полутвердого вещества, МС: m/е=595,4 (М+Н⁺), с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 9) и пиперидина.

Пример 15

(2RS)-2-[4-Хлор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: (2RS)-2-(4-Хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтой пены, МС: m/е=540,1/542,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтой пены, МС: m/е=542,3/544,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 15, стадия 1) и 4-этинилбензальдегида.

Стадия 3: (2RS)-2-[4-Хлор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-илъ-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=611,5/613,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 15, стадия 2) и пиперидина.

Пример 16

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=657,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 1, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 10, стадия 5) и (4-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)фенил)бороновой кислоты.

Стадия 2: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамидагидрохлорид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е=557,4 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 16, стадия 1).

Стадия 3: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=585,4 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида гидрохлорида (Пример 16, стадия 2) и этилиодида.

Пример 17

(2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-(2RS,4R)-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-карбонил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат

К раствору (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (450,0 г, 1,93 моль, 1,00 экв.) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (278,0 г, 1,93 моль, 1,00 экв.) в дихлорметане (3,00 л) добавляли ДМАП (471,4 г, 3,86 моль, 2,00 экв.), и смесь охлаждали до 0°С.Несколькими порциями добавляли DCC (398,0 г, 1,93 моль, 390,3 мл, 1,00 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат промывали 1 М HCl (2,00 л), после чего органический слой концентрировали в вакууме, что давало необходимый продукт (1,20 кг, 3,34 моль, выход 86,5%) в виде желтого твердого вещества, непосредственно используемого на следующей стадии.

Стадия 2: трет-Бутил-(2RS,4R)-2-(3-этокси-3-оксопропаноил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-(2RS,4R)-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-карбонил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (Пример 17, стадия 1) (650,0 г, 1,81 моль, 1,00 экв.) в EtOH (2,00 л) перемешивали при 95°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, что давало необходимый продукт в виде светло-желтого масла (1,00 кг, 3,30 моль, выход 91,1%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3: Этил-3-[(2RS,4R)-4-фторпирролидин-2-ил1-3-оксопропаноата гидрохлорид

Смесь трет-бутил-(2RS,4R)-2-(3-этокси-3-оксопропаноил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (320,0 г, 1,05 моль, 1,00 экв.) и HCl/EtOAc (4,00 М, 800,0 мл, 3,03 экв.) перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, что давало необходимый продукт (603,0 г, 2,97 моль, выход 93,8%) в виде красного масла, которое использовали непосредственно для следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 4: Этил-2-[(6R)-6-фтор-3-тиоксо-2,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

К раствору этил-3-[(2RS,4R)-4-фторпирролидин-2-ил]-3-оксопропаноата гидрохлорида (200,0 г, 834,5 ммоль, 1,00 экв., HCl) в EtOH (1,20 л) добавляли KSCN (89,20 г, 917,9 ммоль, 89,2 мл, 1,10 экв.), и смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме, что давало неочищенное твердое вещество. Неочищенное твердое вещество промывали EtOAc (5,00 л) и H₂O (3,00 л) и концентрировали в вакууме, что давало соединение 5 (555,0 г, 2,27 моль, выход 90,7%) в виде белого твердого вещества.

Стадия 5: Этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

К смеси этил-2-[(6R)-6-фтор-3-тиоксо-2,5,6,7-тетрагидропирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (285,0 г, 1,17 моль, 1,00 экв.) в АсОН (1,14 л) по каплям добавляли H₂O₂ (529,1 г, 4,67 моль, 448,4 мл, чистота 30%, 4,00 экв.) при 0-25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (4,00 л), а затем доводили до рН=9 путем добавления твердого NaHCO₃ при 0°С. Смесь шесть раз экстрагировали ДХМ (по 1,00 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (3,00 л), и объединенные органические слои три раза промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (по 2,00 л). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, что давало необходимый продукт (156,0 г, неочищенный) в виде коричневого масла.

Стадия 6: Этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоацетат

К раствору этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (42,3 г, 199,3 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (450,0 мл) добавляли SeO₂ (44,2 г, 398,6 ммоль, 43,3 мл, 2,00 экв.), и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. К смеси добавляли силикагель и концентрировали, что давало остаток, который очищали хроматографией на силикагеле с использованием чистого EtOAc, что давало необходимый продукт (54,0 г, 238,7 ммоль, выход 59,8%) в виде черно-коричневого масла.

Стадия 7: Этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-гидроксииминоацетат

К раствору этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоацетата (18,6 г, 82,2 ммоль, 1,00 экв.) в EtOH (90,0 мл) добавляли NaOAc (13,5 г, 164,5 ммоль, 2,00 экв.) и NH₂OHHCl (6,30 г, 90,5 ммоль, 1,10 экв.) Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до 25°С и фильтровали, затем концентрировали, что давало остаток, который разбавляли EtOAc: EtOH (20:1) (300,0 мл) и промывали водой (200,0 мл) и насыщенным раствором NaCl (200,0 мл), сушили с помощью безводного Na₂SO₄, что давало необходимый продукт (18,0 г, 74,6 ммоль, выход 90,8%) в виде черно-коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 8: Этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил] ацетат

Раствор этил-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-гидроксииминоацетата (18,0 г, 70,9 ммоль, 1,00 экв.) и Pd/C (36,0 г, чистота 10%) в ТГФ (90,0 мл) и EtOH (180,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч под Н₂ (15,0 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали, что давало необходимый продукт (11,0 г, 43,3 ммоль, выход 61,1%, чистота 89,5%) в виде зеленого масла.

Стадия 9: Этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил] ацетат

Целевое соединение получали в виде темно-коричневого масла, МС: m/е=442,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 8) и метил-5-бром-2-(бромметил)-3-фторбензоата (Пример 1, стадия 5).

Стадия 10: (2RS)-2-(6-Бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде темно-коричневого твердого вещества, МС: m/е=494,2/496,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и тиазол-2-амина.

Стадия 11: (2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 627,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 17, стадия 10) и 1-[(4-этинилфенил)метил]пиперидин-4-ола (Пример 9, стадия 1).

Пример 18

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-б-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадии 5 и 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата гидрохлорида(Пример 1, стадия 4) и метил-5-йод-3-фтор-2-метилбензоата вместо метил-5-бром-3-фтор-2-метилбензоата.

Стадия 2: трет-Бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил] фенил]пиперазин-1-карбоксилат

Этил-(2RS)-2-(6-йод-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат (Пример 18, стадия 1) (400 мг, 0,85 ммоль) и (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил)бороновую кислоту (348 мг, 1,02 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в толуоле. Добавляли карбонат цезия (830 мг, 2,56 ммоль, 3,0 экв.) и аддукт PdCl₂(DPPF)-CH₂Cl₂ (62 мг, 0,085 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10. Необходимый трет-бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-окоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат (580 мг, выход 96%) получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е = 638,3/640,3 (М+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е = 692,3/694,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1S)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 18, стадия 2) и тиазол-2-амина.

Стадия 4: (2RS)-2-[6-(3-Хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 592,4/594,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперазин-1-карбоксилата (Пример 18, стадия 3).

Стадия 5: (2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 620,4/622,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[6-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 18, стадия 4) и йодэтана.

Пример 19

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-(2R)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

4-Бром-2-хлор-1-йодбензол (3,1 г, 10 ммоль) и трет-бутил-(R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (2,0 г, 10 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле. Добавляли трет-бутоксид натрия (1,9 г, 20 ммоль, 2,0 экв.), XantPhos (578 мг, 1 ммоль, 0,1 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (457 мг, 0,5 ммоль, 0,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 90:10. Необходимый продукт (1,9 г, выход 39%) получали в виде желтого масла, МС: m/е = 389,1/391,1 (М+Н⁺).

Стадия 2: трет-Бутил-(2R)-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

трет-Бутил-(2R)-4-(4-бром-2-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (Пример 19, стадия 1) (1,7 г, 3,85 ммоль, 1,0 экв.) и бис(пинаколато)дибор (1,17 г, 4,6 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в диоксане. Добавляли ацетат калия (1,1 г, 11,6 ммоль, 3,0 экв.) и аддукт дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (315 мг, 0,39 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 90:10. Необходимый продукт (930 мг, выход 53%) получали в виде светло-желтой пены, МС: m/е = 437,4/439,4 (М+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-(2RS)-4-[2-хлор-4-[2-[(1S)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е = 652,5/654,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-йод-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и трет-бутил-(2R)-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 19, стадия 2).

Стадия 4: трет-Бутил-(2RS)-4-[2-хлор-4-[2-[(1S)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е = 706,4/708,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-(2RS)-4-[2-хлор-4-[2-[(1S)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил] фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 19, стадия 3) и тиазол-2-амина.

Стадия 5: (2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 606,3/608,3 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 3, исходя из трет-бутил-(2RS)-4-[2-хлор-4-[2-[(1S)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 19, стадия 4).

Пример 20

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белой пены, МС: m/е = 634,5/536,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[6-[3-хлор-4-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 19, стадия 5) и йодэтана.

Пример 21

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[(1-этил-4-пиперидил)окси]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 617,4/619,4 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, Примере 3, стадия 2, Примере 4, стадия 3 и стадия 4, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата.

Пример 22

(2RS)-2-[6-(3-Хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[l,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 593,3/595,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 6) и (3-хлор-4-морфолинофенил)бороновой кислоты.

Пример 23

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 638,5/640,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, Примере 3, стадия 2, Примере 4, стадия 3 и стадия 4, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил)бороновой кислоты.

Пример 24

(2RS)-2-[6-(3-Хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтой пены, МС: m/е = 611,3/613,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и (3-хлор-4-морфолинофенил)бороновой кислоты.

Пример 25

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтой пены, МС: m/е = 652,4/654,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, Примере 3, стадия 2, Примере 4, стадия 3 и стадия 4, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и трет-бутил-(2R)-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (Пример 19, стадия 2).

Пример 26

(2RS)-2-[6-[4-(1-Этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

4-Бром-2-фтор-1-йодбензол (CAS 105931-73-5) (2,19 г, 7,28 ммоль, 1,5 экв.) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (CAS 286961-14-6) (1,50 г, 4,85 ммоль) растворяли в 20 мл диоксана. Добавляли карбонат натрия (2 M в воде) (7,28 мл, 14,6 ммоль, 3,0 экв.) и аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (355 мг, 0,485 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 70:30. Необходимый трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (1,35 г, выход 78%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 300,0/302,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 2: трет-Бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (Пример 26, стадия 1) (820 мг, 2,3 ммоль) растворяли в 5 мл этилацетата и помещали в атмосферу аргона. При комнатной температуре добавляли оксид платины (IV) (35 мг, 0,154 ммоль, 0,07 экв., чистота = 80%). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Добавляли оксид платины (IV) (35 мг, 0,154 ммоль, 0,07 экв., чистота = 80%), и гидрирование продолжали в течение 4 часов. Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона, фильтровали и концентрировали досуха. Необходимый трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилат (820 мг, выход 85%, чистота = 85%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 302,0/304,0 (М-трет-Bu+H⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 350,0 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 26, стадия 2).

Стадия 4: трет-Бутил-4-[4-[2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-фторфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтого масла, МС: m/е = 639,7 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и трет-бутил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 26, стадия 3).

Стадия 5: трет-Бутил-4-[2-фтор-4-[7-фтор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = 693,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-фторфенил] пиперидин-1-карбоксилата (Пример 26, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 6: (2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[3-фтор-4-(4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 593,3 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[2-фтор-4-[7-фтор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 26, стадия 5).

Стадия 7: (2RS)-2-[6-[4-(1-Этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого твердого веществ МС: m/е = 621,3 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[3-фтор-4-(4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 2 стадия 6) и этилиодида.

Пример 27

(2RS)-2-[6-[4-(1-Циклопропил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде коричневого масла, МС: m/е = 470, (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата

(Пример 1, стадия 6).

Стадия 2: 4-(4-Бромфенил)-1-циклопропилпиперидин

4-(4-Бромфенил)пиперидин (0,6 г, 2,5 ммоль) растворяли в 5,6 мл ТГФ и 5,6 мл метанола. Добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,0 мл, 867 мг, 5,0 ммоль, 2 экв.), цианоборгидрид натрия (239 мг, 3,8 ммоль, 1,5 экв.) и уксусную кислоту (0,24 мл, 4,2 ммоль, 1,7 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали дихлорметаном и 2 н. гидроксидом натрия. Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 70:30. Необходимый продукт (609 мг, выход 83%) получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 280,1/281,8 (М+Н⁺).

Стадия 3: (2RS)-2-[6-[4-(1-Циклопропил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневой пены, МС: m/е = 597,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил]ацетата (Пример 27, стадия 1) и 4-(4-бромфенил)-1-циклопропилпиперидина (Пример 27, стадия 2).

Пример 28

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-Циклопропил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = 328,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из 4-(4-бромфенил)-1-циклопропилпиперидина (Пример 27, стадия 2).

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 613,3/615,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-циклопропил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидина (Пример 28, стадия 1).

Пример 29

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-Этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е = 316,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4 и Примере 19, стадия 2, исходя из 4-(4-бромфенил)пиперидина и йодэтана.

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 601,3/603,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Пример 30

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-хлор-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтого масла с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из 1-бром-2-хлор-4-нитробензола (CAS 29682-39-1) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6).

Стадия 2: трет-Бутил-4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(2-хлор-4-нитрофенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (Пример 30, стадия 1) (1,56 г, 4,6 ммоль) растворяли в 25 мл этилацетата, и при комнатной температуре добавляли Pd-C (0,160 г, 1,5 ммоль, 0,327 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона, фильтровали и концентрировали досуха. В реакционную смесь помещали оксид платины (IV) (160 мг) в качестве катализатора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона, фильтровали и концентрировали досуха. Необходимый трет-бутил-4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат (1,20 г, выход 84%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 255,1 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-(4-бром-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутилнитрит (CAS 540-80-7) (558 мг, 0,644 мл, 4,87 ммоль, 1,5 экв.) и бромид меди (II) (CAS 7789-45-9) (871 мг, 3,9 ммоль, 1,2 экв.) суспендировали в 15 мл ацетонитрила. При 65 °С добавляли трет-бутил-4-(4-амино-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 30, стадия 2) (1,01 г, 3,25 ммоль), растворенный в 2 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 50:50, чтобы получить необходимый трет-бутил-4-(4-бром-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилат (430 мг, выход 35%) в виде бесцветного масла, МС: m/е = 318,0/320,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 4: трет-Бутил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин- 1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 366,1 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-(4-бром-2-хлорфенил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 30, стадия 3).

Стадия 5: трет-Бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = 637,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и трет-бутил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 30, стадия 4).

Стадия 6: трет-Бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 691,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 30, стадия 5) и тиазол-2-амина.

Стадия 7: (2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 591,2 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[2-хлор-4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 30, стадия 6).

Стадия 8: (2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 619,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[6-[3-хлор-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 30, стадия 7) и этилиодида.

Пример 31

(2RS)-2-[6-[4-(1-Этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е = 603,4 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Пример 32

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-[(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-[(3S,4S)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-(3R,4R)-4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (CAS 273727-44-9) (1,060 г, 3,13 ммоль) растворяли в 24 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям при 0°С комплекс борана и тетрагидрофурана, 1,0 М раствор в ТГФ (CAS 14044-65-6) (6,6 мл, 6,6 ммоль, 2,11 экв.). После завершения добавления ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0 °С. Добавляли гидроксид натрия (6 М в воде) (1,7 мл, 10,2 ммоль, 3,25 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Добавляли пероксид водорода, 35% мас. раствор в воде (977 мг, 0,88 мл, 10,1 ммоль, 3,21 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток пероксида гасили путем добавления раствора Na₂S₂O₃ (10% в воде). Смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на Isolute® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 30:70. Необходимые продукты (894 мг, выход 76%, чистота = 95%) получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е = 300,0/302,0 (М-трет-Bu+H⁺).

Стадия 2: трет-Бутил-(3R,4R)-4-(4-бромфенил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-(4-бромфенил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил-(3R,4R)-4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (Пример 32, стадия 1) (0,492 г, 1,31 ммоль, уравн.: 1; чистота = 95%) растворяли в 13 мл дихлорметана и охлаждали до -76 °С. По каплям добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (CAS 202289-38-1) (312 мг, 0,26 мл, 1,41 ммоль, 1,07 экв.) при -76 °С. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на Isolute® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 20:80.

Необходимые продукты (300 мг, выход 61%, чистота = 95%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е = 302,0/304,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-(3R,4R)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] пиперидин-1-карбоксилат

Целевые соединения получали в виде смеси транс-соединений и в виде желтовато-белой пены, МС: m/е = 350,0 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из трет-бутил-(3R,4R)-4-(4-бромфенил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-(4-бромфенил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 32, стадия 2).

Стадия 4: трет-Бутил-(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндодин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневой пены, МС: m/е = 621,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и трет-бутил-(3R,4R)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 32, стадия 3).

Стадия 5: трет-Бутил-(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-1-фторпиперидин-1-карбоксилат

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е = 675,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из смеси трет-бутил-(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин- 1-карбоксилата (Пример 32, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 6: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-б-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]- -оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневой пены, МС: m/е = 575,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из смеси трет-бутил-(3R,4R)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 32, стадия 5).

Стадия 7: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-[(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-[(3S,4S)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде желтовато-белой пены, МС: m/е = 603,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из смеси (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида и (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 32, стадия 6) и этилиодида.

Пример 33

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

4-Бром-2-фтор-1-йодбензол (CAS 105931-73-5) (5 г, 16,6 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в 80 мл ТГФ, и по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в смеси изомеров гексана) (10,4 мл, 16,6 ммоль, 1,1 экв.) при -76°С. Реакционную смесь перемешивали при -76°С в течение 1 часа. По каплям при -76°С добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (CAS 79099-07-3) (3 г, 15,1 ммоль), растворенного в 40 мл ТГФ. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали без охлаждающей бани в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом гептан:этилацетат от 100:0 до 0:100, чтобы получить необходимый трет-бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (5,3 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 272,1/274,1 (М-ВОС+Н⁺).

Стадия 2: 4-(4-Бром-2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин

трет-Бутил-4-(4-бром-2-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (Пример 33, стадия 1) (5,3 г, 14,2 ммоль) растворяли в 55 мл трифторуксусной кислоты, и при комнатной температуре добавляли триэтилсилан (CAS 617-86-7) (4,12 г, 5,65 мл, 35,4 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, а затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Необходимый 4-(4-бром-2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (4,5 г, количеств.) получали в виде желтого масла, МС: m/е = 255,9/257,9 (М+Н⁺).

Стадия 3: 4-(4-Бром-2-фторфенил)- 1-этил-3,6-дигидро-2Н-пиридин

4-(4-Бром-2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (Пример 33, стадия 2) (1,80 г, 5,62 ммоль, чистота = 80%) растворяли в 20 мл ацетонитрила. При комнатной температуре добавляли основание Хунига (3,63 г, 4,91 мл, 28,1 ммоль, 5 экв.) и этилиодид (1,14 г, 591 мкл, 7,31 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 85:15, чтобы получить необходимый 4-(4-бром-2-фторфенил)-1-этил-3,6-дигидро-2Н-пиридин (0,71 г, выход 44%) в виде желтого масла, МС: m/е = 283,9/285,9 (М+Н⁺).

Стадия 4: 4-(4-Бром-2-фторфенил)-1-этилпиперидин

Целевое соединение получали в виде желтого масла, МС: m/е = 286,0/288,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 26, стадия 2, исходя из 4-(4-бром-2-фторфенил)-1-этил-3,6-дигидро-2Н-пиридина (Пример 33, стадия 3).

Стадия 5: Этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат

Этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил]ацетат (Пример 27, стадия 1) (100 мг, 0,213 ммоль) и 4-(4-бром-2-фторфенил)-1-этилпиперидин (Пример 33, стадия 4) (85 мг, 0,298 ммоль, 1,4 экв.) растворяли в 2,0 мл ТГФ. Добавляли карбонат цезия (2 M в воде) (0,32 мл, 0,639 ммоль, 3,0 экв.) и аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (16 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом метанол:этилацетат от 0:100 до 10:90. Необходимый этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат (43 мг, выход 37%) получали в виде коричневого масла, МС: m/е = 549,4 (М+Н⁺).

Стадия 6: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 603,6 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетата (Пример 33, стадия 5) и тиазол-2-амина.

Пример 34

(2RS)-2-[6-[4-[1-(2,2-Дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 621,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида гидрохлорида

(Пример 16, стадия 2) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната.

Пример 35

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 615,3 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида гидрохлорида

(Пример 16, стадия 2) и 1-бром-2-метоксиэтана.

Пример 36

((2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 603,2 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида гидрохлорида

(Пример 16, стадия 2) и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфоната.

Пример 37

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(4-бром-2-этилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-желтого масла, МС: m/е = 310,0/312,0 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 26, стадия 1, исходя из 4-бром-2-этил-1-йодбензола (CAS 175278-30-5) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (CAS 286961-14-6).

Стадия 2: трет-Бутил-4-(4-бром-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(4-бром-2-этилфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (Пример 37, стадия 1) (1,29 г, 3,35 ммоль, чистота = 95%) растворяли в 7,0 мл этилацетата и 14 мл метанола. Колбу поочередно три раза вакуумировали и снова заполняли аргоном. Осторожно добавляли оксид платины (IV) (285 мг, 1 ммоль, 0,3 экв., чистота = 80%). Колбу вакуумировали, продували аргоном, вакуумировали и заполняли водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона (шар) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали на Isolute® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 10:90. Необходимый трет-бутил-4-(4-бром-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилат (445 мг, выход 33%, чистота = 90%) получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е = 312,0/314,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-[2-этил-4-(4.4,5.5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтовато-белой пены, МС: m/е = 360,2 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-(4-бром-2-этилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 37, стадия 2).

Стадия 4: трет-Бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е = 631,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и трет-бутил-4-[2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 37, стадия 3).

Стадия 5: трет-Бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е = 685,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-этокси-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 37, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 6: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневой пены, МС: m/е = 585,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 37, стадия 5).

Стадия 7: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е = 613,5 (М+Н⁺), с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 37, стадия 6) и этилиодида.

Пример 38

(2RS)-2-[6-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-Циклопропил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 347,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 1 и стадия 2, исходя из 4-бром-2-фтор-1-йодбензола и 1-циклопропилпиперазина дигидрохлорида.

Стадия 2: (2RS)-2-[6-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 613,3/615,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и 1-циклопропил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборлан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 38, стадия 1).

Пример 39

(2RS)-2-[6-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-Циклопропил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = m/е = 363,0/365,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 1 и стадия 2 исходя из 4-бром-2-хлор-1-йодбензола и 1-циклопропилпиперазина дигидрохлорида.

Стадия 2: (2RS)-2-[6-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-хлор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = 650,4/652,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 9) и 1-циклопропил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборлан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 39, стадия 1).

Пример 40

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-ацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 632,3/634,23 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-циклопропил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 38, стадия 1).

Пример 41

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-Циклопропил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 387,2/389,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 1 и стадия 2, исходя из 4-бром-2-хлор-1-йодбензола и 1-(2,2-дифторэтил)пиперазина.

Стадия 2: (2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е = 656,3/658,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и 1-циклопропил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 41, стадия 1).

Пример 42

(2RS)-2-[4-Фтор-6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-ацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е = 616,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и 1-циклопропил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 38, стадия 1).

Пример 43

(2RS)-2-[6-[2-(2-Хлорфенил)этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 532,2/534,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 8) и 1-хлор-2-этинилбензола.

Пример 44

(2RS)-2-[6-[2-[4-[(4,4-Дифтор-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 631,3 (М+Н⁺), с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-(4-формилфенил)этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 9) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида.

Пример 45

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетонитрил

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е = 475,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)ацетонитрила (Пример 10, стадия 3) и (3-фтор-4-морфолинофенил)бороновой кислоты (CAS 279262-09-8).

Стадия 2: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетат натрия

Целевое соединение получали в виде желтого твердого вещества, МС: m/е = 494,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 10, стадия 4, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]ацетонитрила (Пример 45, стадия 1).

Стадия 3: (2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтой пены, МС: m/е = 576,4 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 8, исходя из (2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил] ацетата натрия (Пример 45, стадия 2) и тиазол-2-амина.

Пример 46

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 632,3/634,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 18, стадия 1) и 1-циклопропил-4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазина (Пример 39, стадия 1).

Пример 47

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 566,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 1, стадия 8) и 1-этинил-4-(трифторметил)бензола

Пример 48

(2RS)-2-(6,7-Дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е = 584,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2, исходя из (2RS)-2-(6-бром-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 10, стадия 5) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Пример 49

(2RS)-2-[6-[3-Хлор-4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е = 638,2/640,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[6-(3-хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 18, стадия 4) и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфоната.

Пример 50

(2RS)-2-[6-[3-Этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[l,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е = 488,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 5 и 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17 стадия 8) и используя метил-5-йод-3-фтор-2-метилбензоат вместо 5-бром-3-фтор-2-метилбензоата.

Стадия 2: трет-Бутил-4-[4-[2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Этил-(2RS)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетат (Пример 50, стадия 1) (200 мг, 0,41 ммоль) и трет-бутил-4-[2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат (Пример 37, стадия 3) (233 мг, 0,534 ммоль, 1,3 экв., чистота = 95%) растворяли в 3,0 мл толуола. Добавляли карбонат цезия (401 мг, 1,23 ммоль, 3 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (45 мг, 0,062 ммоль, 0,15 экв.) и воду (100 мг, 0,10 мл, 5,55 ммоль, 13,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5. Необходимый трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат (232 мг, выход 78%, чистота = 90%) получали в виде коричневой пены, МС: m/е=649,4 (М+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-[2-этил-4-[7-фтор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=703,6 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-7-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил] пиперидин-1-карбоксилата (Пример 50, стадия 2) и тиазол-2-амина.

Стадия 4: (2RS)-2-[6-[3-Этил-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде темно-коричневого твердого вещества, МС: m/е=603,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[2-этил-4-[7-фтор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 50, стадия 3).

Стадия 5: (2RS)-2-[6-[3-Этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневой пены, МС: m/е=631,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 50, стадия 4) и этилиодида.

Пример 51

(2RS)-2-[7-Хлор-4-фтор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=593,2/595,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 18, стадия 2 и в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(7-хлор-4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 13, стадия 6) и (4-морфолинофенил)бороновой кислоты.

Пример 52

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[l,2-c]имидазол-l-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е = m/е = 504,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 8) и метил-2-(бромметил)-3-хлор-5-йодбензоата (Пример 9, стадия 3).

Стадия 2: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат (Пример 52, стадия 1) (115 мг, 0,205 ммоль, чистота = 90%) и трет-бутил-4-[2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат (Пример 37, стадия 3) (126 мг, 0,288 ммоль, 1,4 экв., чистота = 95%) растворяли в 2,5 мл ТГФ. Добавляли карбонат цезия (201 мг, 0,616 ммоль, 3 экв.), аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (25 мг, 0,031 ммоль, 0,15 экв.) и 0,50 мл воды, и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем экстрагировали этилацетатом и водой. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали на Isolute® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5. Необходимый трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат (132 мг, выход 87%, чистота = 90%) получали в виде светло-коричневого масла, МС: m/е=665,4 (М+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=719,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 52, стадия 2) и тиазол-2-амина.

Стадия 4: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1.2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=619,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]-2-этилфенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 52, стадия 3).

Стадия 5: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневой пены, МС: m/е=647,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 52, стадия 4) и этилиодида.

Пример 53

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил1-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде белой пены, МС: m/е=565,3 (М+Н⁺) с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 52, стадия 1) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил1-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол- 1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=619,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 53, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 54

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=637,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 52, стадия 1) и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата.

Стадия 2: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=691,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 54, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Стадия 3: (2RS)-2-[4-Хлор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=591,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 54, стадия 2).

Стадия 4: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=631,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 27, стадия 2, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 54, стадия 3) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана.

Пример 55

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[l,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=637,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 54, стадия 3) и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфоната.

Пример 56

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2-цианоэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=644,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил] изоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 54, стадия 3) и 3-бромпропаннитрила.

Пример 57

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[3-этил-4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белой пены, МС: m/е=665,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-6-[3-этил-4-(4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 52, стадия 4) и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфоната.

Пример 58

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: 1-(2-Фторэтил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин

Целевое соединение получали в виде темно-красного твердого вещества, МС: m/е=334,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4 и Примере 19, стадия 2, исходя из 4-(4-бромфенил)пиперидина и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфоната.

Стадия 2: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=619,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 9, стадия 4) и 1-(2-фторэтил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидина (Пример 58, стадия 1).

Пример 59

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде желтого масла, МС: m/е = m/е = 474,0/476,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 8) и метил-5-бром-2-(бромметил)-3-хлорбензоата (Пример 6, стадия 1).

Стадия 2: 1-(2,2-Дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидин

Целевое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, МС: m/е=352,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4 и Примере 19, стадия 2, исходя из 4-(4-бромфенил)пиперидина и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната.

Стадия 3: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2.2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=655,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2 и Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 59, стадия 1) и 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 59, стадия 2).

Пример 60

(2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[l,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-5-амино-3-бром-2-хлор-6-метилбензоат

Целевое соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е=293,7 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 13, стадия 3, исходя из 6-хлор-2-метил-3-нитробензойной кислоты и NBS.

Стадия 2: Этил-3-бром-2,5-дихлор-6-метилбензоат

Этил-5-амино-3-бром-2-хлор-6-метилбензоат (Пример 60, стадия 1) (40 г, 136,7 ммоль) растворяли в 200 мл диоксана и 40 мл воды. При 0-5°С добавляли 200 мл HCl 30% в воде и нитрит натрия (10,4 г, 150,4 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли хлорид меди (I) (14,9 г, 150,4 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали водой и трижды этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха, чтобы получить необходимый продукт (35 г, выход 82%) в виде бесцветного масла.

Стадия 3: Этил-5-бром-2-(бромметил)-3,6-дихлорбензоат

Целевое соединение получали в виде светло-зеленой смолы с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 5, исходя из этил-3-бром-2,5-дихлор-6-метилбензоата (Пример 60, стадия 2).

Стадия 4: Этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде серого твердого вещества, МС: m/е=472,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 1, стадия 3) и этил-5-бром-2-(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (Пример 60, стадия 3).

Стадия 5: Этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде коричневого воскообразного вещества, МС: m/е=581,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 60, стадия 5) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Стадия 6: (2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС: m/е=635,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 60, стадия 5) и тиазол-2-амина.

Пример 61

(2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1 -ил] ацетата гидрохлорид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 4, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 17, стадия 8).

Стадия 2: Этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е = m/е = 492,1 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 6, исходя из этил-(2RS)-2-амино-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил] ацетата гидрохлорида (Пример 61, стадия 1) и этил-5-бром-2-(бромметил)-3,6-дихлорбензоата (Пример 60, стадия 3).

Стадия 3: Этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде коричневого воскообразного вещества, МС: m/е=599,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 61, стадия 2) и 1-этил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперидина (Пример 29, стадия 1).

Стадия 4: (2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=655,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 61, стадия 3) и тиазол-2-амина.

Пример 62

(2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетат

Целевое соединение получали в виде желтовато-белой пены, МС: m/е=599,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 60, стадия 4) и 1-(2-фторэтил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидина (Пример 58, стадия 1).

Стадия 2: (2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=653,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)ацетата (Пример 62, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 63

(2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=617,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 61, стадия 2) и 1-(2-фторэтил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидина (Пример 58, стадия 1).

Стадия 2: (2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е=673,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 63, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 64

(2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-l-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: Этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=573,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(6-бром-4,7-дихлор-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 61, стадия 2) и (4-морфолинофенил)бороновой кислоты.

Стадия 2: (2RS)-2-[4,7-Дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневого твердого вещества, МС: m/е=627,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[4,7-дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 64, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Пример 65

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-[(3S,4S)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-(3R,4R)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин- 1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневой пены, МС: m/е=655,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетата (Пример 59, стадия 1) и смеси трет-бутил-(3R,4R)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата, и трет-бутил-(3S,4S)-3-фтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 32, стадия 3).

Стадия 2: трет-Бутил-(3R,4R)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил] фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневой пены, МС: m/е=709,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из смеси трет-бутил-(3R,4R)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 65, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Стадия 3: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-[(3S,4S)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевые соединения получали в виде смеси и в виде коричневой пены, МС: m/е=609,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из смеси трет-бутил-(3R,4R)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(3S,4S)-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 65, стадия 2).

Стадия 4: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид и (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-[(3S,4S)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевые соединения получали в виде смеси и виде светло-коричневой пены, МС: m/е=637,5 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 4, стадия 4, исходя из смеси (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-[(3R,4R)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-Н-тиазол-2-илацетамида и (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-[(3S,4S)-3-фтор-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 65, стадия 3) и этилиодида.

Пример 66

(2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[2-[4-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: [1-[(4-Этинилфенил)метил]-4-пиперидил]метанол

Целевое соединение получали в виде оранжевого вязкого масла, МС: m/е=230,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из 4-этинилбензальдегида и 4-пиперидилметанола.

Стадия 2: (2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=542,0 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетата (Пример 50, стадия 1) и тиазол-2-амина.

Стадия 3: (2RS)-2-[(6R)-6-Фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-[4-фтор-6-[2-[4-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е=643,5 (М+Н⁺) с использованием химических реакций, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 9, исходя из (2RS)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-(4-фтор-6-йод-1-оксоизоиндолин-2-ил)-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 66, стадия 2) и [1-[(4-этинилфенил)метил]-4-пиперидил]метанола (Пример 66, стадия 1).

Пример 67

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-3,3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Стадия 1: трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-3-оксопиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (CAS 273727-44-9) (500 мг, 1,4 ммоль) объединяли с 15 мл дихлорметана и охлаждали до 0°С. При 0°С добавляли периодинан Десса-Мартина (15%-ный раствор в дихлорметане) (5,95 г, 4,37 мл, 2,11 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан и экстрагировали водой и насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали раствором Na₂S₂O₃. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат : гептан от 0:100 до 50:50. Необходимый трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (450 мг, выход 72%, чистота = 80%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е=300,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 2: трет-Бутил-4-(4-бромфенил)-3.3-дифторпиперидин-1-карбоксилат

В пластиковой круглодонной колбе вместимостью 100 мл смесь трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (Пример 67, стадия 1) (875 мг, 2,47 ммоль), триэтиламина тригидрофторида (CAS 73602-61-6) (1,19 г, 1,21 мл, 7,41 ммоль, 3 экв.) и XtalFluor-E® (CAS 63517-29-3) (1,13 г, 4,94 ммоль, 2 экв.) в 40 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃, перемешивали в течение 10 мин, а потом дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 30:70. Необходимый трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилат (680 мг, выход 70%, чистота = 95%) получали в виде бесцветного масла, МС: m/е=320,0 (М-трет-Bu+Н⁺).

Стадия 3: трет-Бутил-3,3-дифтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде бесцветного масла, МС: m/е=324,1 (М-трет-Bu+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 19, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-(4-бромфенил)-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 67, стадия 2).

Стадия 4: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде желтовато-белой пены, МС: m/е=673,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 52, стадия 2, исходя из этил-(2RS)-2-(4-хлор-6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]ацетат (Пример 59, стадия 1) и трет-бутил-3,3-дифтор-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 67, стадия 3).

Стадия 5: трет-Бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3.3-дифторпиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали в виде светло-коричневой пены, МС: m/е=727,3 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 2, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-2-этокси-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксоэтил]-3-оксоизоиндолин-5-ил]фенил]-3,3-дифторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 67, стадия 4) и тиазол-2-амина.

Стадия 6: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(3,3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде коричневой пены, МС: m/е=627,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 3, стадия 3, исходя из трет-бутил-4-[4-[7-хлор-2-[(1RS)-1-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-2-оксо-2-(тиазол-2-иламино)этил]-3-оксоизоиндолин-5-ил] фенил]-3,3-фторпиперидин-1-карбоксилата (Пример 67, стадия 5).

Стадия 7: (2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-(1-этил-3.3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде желтовато-белого твердого вещества, МС: m/е=655,2 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(3,3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 67, стадия 6) и ацетальдегида.

Пример 68

(2RS)-2-[4-Хлор-6-[4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамид

Целевое соединение получали в виде белого твердого вещества, МС: m/е=635,4 (М+Н⁺), с использованием химических превращений, подобных тем, которые описаны в Примере 1, стадия 10, исходя из (2RS)-2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-(4-пиперидил)фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида (Пример 54, стадия 3) и 2-гидроксиацетальдегида.

¹ Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2): 127-37

² Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174

³ Paez, J. et al. (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500

⁴ Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3): 169-81

⁵ Thress, K.S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat. Med. 21, 560-562 (2015)

⁶ Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9: 59

⁷ Yang et al, Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310

⁸ Lu et al. Targeting EGFR^L858R/T790M and EGFR^{L858R/T790M/C797S} resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry,

https://doi.org/10.1002/med.21488, Med Res Rev 2018; 1-32

⁹ Jia et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, June 2016, Nature 534, 129-132

¹⁰ WO 2009158369

¹¹ WO 2016183534

¹² Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099

¹³ IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)

¹⁴ CAS 869113-97-3

¹⁵ CAS 2090424-20-5

¹⁶ CAS 457613-78-4

¹⁷ CAS 919347-67-4

¹⁸ CAS 1522778-35-3

¹⁹ CAS 656257-45-3

²⁰ CAS 1430472-07-3

²¹ CAS 1702698-94-9

²² CAS 27628-46-2

²³ CAS 899821-27-3

Изобретение относится к соединениям формулы I, где значения A, B, C, L, R², R³, R⁷-R⁹, m, p указаны в формуле изобретения, которые являются селективными аллостерическими ингибиторами мутантных вариантов EGFR, содержащих T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R, L858R/C797S, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединения могут быть использованы для приготовления средства для терапевтического и/или профилактического лечения немелкоклеточного рака легких, характеризующегося мутациями, активирующими EGFR. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 68 пр.

1. Соединение формулы I

где L отсутствует или представляет собой -(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой фенил или пиридил,

С представляет собой тиазолил,

Y представляет собой N или СН,

каждый R¹ независимо представляет собой галоген,

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i) -(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵),

ii) галогена,

iii) галоген-С_1-6-алкила,

iv) С_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил представляет собой пиперазинил, пиперидинил или морфолино и необязательно замещен одним-тремя R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i) -ОН,

ii) галогена,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-С_1-6-алкила и

v) С_1-6-алкила;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н и

ii) галогена,

R⁸ представляет собой Н,

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из

i) Н и

ii) галогена,

k равно 0, 1 или 2,

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 0, 1 или 2;

р равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

L отсутствует или представляет собой -(С≡С)-,

А представляет собой

В представляет собой фенил или пиридил,

С представляет собой тиазолил,

Y представляет собой N или СН,

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из

i) -(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵),

ii) галоген-С_1-6-алкила и

iii) C_1-6-алкила, необязательно замещенного ОН;

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил представляет собой пиперазинил, пиперидинил или морфолино и необязательно замещен одним-тремя R⁶;

каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из

i) -ОН,

ii) галогена,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-С_1-6-алкила и

v) С_1-6-алкила;

R⁷ представляет собой Н или галоген;

R⁸ представляет собой Н;

R⁹ представляет собой галоген;

k равно 0 или 1;

n равно 0;

m равно 1;

р равно 0.

3. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

А представляет собой

где Y представляет собой N или СН и

каждый R^a, R^b, R^c или R^d независимо представляет собой галоген,

в частности, где А представляет собой 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил или 6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил.

4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где В представляет фенил.

5. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где В представляет собой пиридинил.

6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где n равно 0.

7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где m равно 1.

8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где р равно 0.

9. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где R² представляет собой -(CH₂)_k-N(R⁴,R⁵), k равно 0 или 1 и R⁴ и

R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, причем гетероциклил представляет собой пиперазинил, пиперидинил или морфолино и необязательно замещен R⁶.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-(4-пиперазин-1-илфенил)изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[2-[4-(гидроксиметил)фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[6-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[4-(4-гидрокси-1-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида,

(2RS)-2-[4-хлор-6-[6-(4-гидрокси-1-пиперидил)-3-пиридил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида и

(2RS)-2-[7-хлор-4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-[4-хлор-1-оксо-6-[2-[4-(1-пиперидилметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-фтор-6-[2-[4-[(4-гидрокси-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[(1-этил-4-пиперидил)окси]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-(3-хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-(3-хлор-4-морфолинофенил)-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[рац-(3R)-4-этил-3-метилпиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-ацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-фторфенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[2-(2-хлорфенил)этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[2-[4-[(4,4-дифтор-1-пиперидил)метил]фенил]этинил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол- 1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[4-фтор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол- 1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-2-[4-фтор-1-оксо-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]этинил]изоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-(6,7-дигидро-5Н-пирролизин-1-ил)-2-[6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-хлор-4-[4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил] фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-4-фтор-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[7-хлор-4-фтор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-циклопропил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-цианоэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2,2-дифторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-(1-этил-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил)-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4,7-дихлор-6-(4-морфолинофенил)-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-фтор-6-[2-[4-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]фенил]этинил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-(1-этил-3,3-дифтор-4-пиперидил)фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-6-[4-[1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-[4-хлор-6-[3-этил-4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидил]фенил]-1-оксоизоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида;

2-[4-хлор-1-оксо-6-[4-[рац-(3R,4R)-1-этил-3-фтор-4-пиперидил]фенил]изоиндолин-2-ил]-2-[рац-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-1-ил]-N-тиазол-2-илацетамида.

13. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 для применения в терапевтическом и/или профилактическом лечении немелкоклеточного рака легких, характеризующегося мутациями, активирующими рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

14. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 для применения в производстве лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения немелкоклеточного рака легких, характеризующегося мутациями, активирующими EGFR.

15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая мутантные варианты EGFR, содержащие T790M/L858R, T790M/L858R/C797S, L858R или L858R/C797S, причем композиция содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.