ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО[1,5-a]ПИРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ИХ В МЕДИЦИНЕ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/04 A61K31/4985 A61K31/5377 A61P3/04 A61P3/10 A61P5/48 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям

где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R¹ представляет собой трифторметил; R² выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR⁴R⁵, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR⁸; R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO₂R⁷, -NR⁴R⁵ и -С(=O)ОСН₃; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO₂R⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁷, =O; R⁷ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R⁸ выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтической композиции, имеющей ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы IV, содержащей указанные производные. Технический результат: получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения диабета типа 2 или гипергликемии. 13 н. и 4 з.п. ф-лы, 44 пр.

1. Соединения, имеющие формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли:

где Ar представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена;
R¹ представляет собой трифторметил;
R² выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR⁴R⁵, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и
-OC(O)OR⁸;
R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO₂R⁷, -NR⁴R⁵ и -C(=O)OCH₃;
или R⁴ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO₂R⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁷, =O;
R⁷ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и
R⁸ выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

2. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где соединения выбраны из группы, состоящей из:














и .

3. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1, где соединения выбраны из группы, состоящей из:














и .

4. Соединения или их фармацевтически приемлемые соли по п.1 или 2, где соли представляют собой соли, образованные соединениями и кислотами, выбранными из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно соль представляет собой гидрохлорид.

5. Соединения, имеющие формулу (IA), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений согласно п.1, имеющих формулу (I):

где Ar представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена;
R¹ представляет собой трифторметил;
R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; и
Х представляет собой галоген.

6. Соединения, имеющие формулу (IB), в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений согласно п.1, имеющих формулу (I),

где R¹ представляет собой трифторметил;
R² выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR⁴R⁵, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR⁸;
R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода;
каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где каждый из алкила или фенила возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO₂R⁷, -NR⁴R⁵ и -С(=O)ОСН₃;
или R⁴ и R⁵ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO₂R⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)R⁷, =O;
R⁷ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и
R⁸ выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

7. Способ получения соединений согласно п.5, имеющих формулу (IA), включающий следующие стадии:

проведение реакции ангидрида кислоты с пиразин-2-метиламином (IA_1) с получением амида (IA_2),

конденсацию амида (IA_2) с получением производного имидазол[1,5-α]пиразина (IA_3);

восстановление производного имидазол[1,5-α]пиразина (IA_3) с получением замещенного R¹ и R³ производного тетрагидроимидазо[1,5-α] пиразина (IA_4);

проведение реакции замещенного R¹ и R³ производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IA_4) с карбоновой кислотой (IA_5) в присутствии реагента конденсации с получением продукта конденсации (IA_6),

галогенирование продукта конденсации (IA_6) с получением соединения формулы (IA); где Ar, R¹, R³ и Х представляют собой такие, как определено в п.5.

8. Способ получения соединений по п.6, имеющих формулу (IB), включающий следующие стадии:

восстановление замещенного R¹ производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-1) и защита аминогруппы полученного в результате восстановленного продукта с получением защищенного по аминогруппе, замещенного R¹ производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-2),

галогенирование защищенного по аминогруппе, замещенного R¹ производного имидазол[1,5-α]пиразина (IB-2) с получением галогенированного соединения (IB-3);

преобразование галогенированного соединения (IB-3) в замещенное эфиром производное тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-4);

гидролиз замещенного эфиром производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-4) с получением соединения карбоновой кислоты (IB-5);

преобразование соединения карбоновой кислоты (IB-5) с получением соединения (IB-6),

преобразование соединения (IB-6) с получением замещенного кетоном производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-7),

удаление защиты с замещенного кетоном производного тетрагидроимидазо[1,5-α]пиразина (IB-7) с получением соединения формулы (IB), где R¹, R² и R³ представляют собой такие, как определено в п.6, Х представляет собой галоген.

9. Способ получения соединений по п.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисление его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) с амином, где указанный амин представляет собой NHR⁴R⁵ в присутствии реагента конденсации при комнатной температуре, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

10. Способ получения соединений по п.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисления его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) со спиртом, выбранным из группы, состоящей из этанола, бензилового спирта, изопропанола и третбутанола, в присутствии реагента конденсации при комнатной температуре, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R¹, R² и R³ представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

11. Способ получения соединений по пп.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IA) по п.5 с октакарбонилом дикобальта и хлорацетатом в растворителе метаноле на масляной бане в атмосфере монооксида углерода и последующий гидролиз образовавшегося продукта в присутствии основания при комнатной температуре и подкисления его с получением карбоновой кислоты (IA_7);

взаимодействие образующейся карбоновой кислоты (IA_7) с 1-галогенированным карбонатом, выбранным из группы, состоящей из 1-хлорэтилэтилкарбоната, 1-хлорэтилизопропилкарбоната и 1-хлорэтилциклогексилкарбоната, с последующим удалением защиты с аминогруппы в присутствии кислоты с получением соединения формулы (I),
где Ar, R¹, R² и R³ представляют собой такие, как определено в п.1, Х представляет собой галоген.

12. Способ получения соединений по пп.1-3, имеющих формулу (I), включающий следующие стадии:

взаимодействие соединения формулы (IB) по п.6 с карбоновой кислотой в присутствии реагента конденсации бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфония хлорида с получением продукта конденсации и дальнейшее удаление защиты с аминогруппы с получением соединения формулы (I),
где Ar, R¹, R² и R³ представляют собой такие, как определено в п.1.

13. Способ получения по п.9 или 12, также включающий стадию проведения реакции полученных в результате соединений, имеющих формулу (I), с кислотами с получением солей присоединения кислоты, где кислоты выбраны из группы, состоящей из соляной кислоты, фосфорной кислоты и трифторуксусной кислоты, где предпочтительно соль представляет собой соль соляной кислоты.

14. Фармацевтическая композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы IV, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-4 в терапевтически эффективной дозе, а также фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

15. Применение соединений или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа 2 или гипергликемии.

16. Способ ингибирования каталитической активности дипептидилпептидазы IV, характеризующийся тем, что дипептидилпептидазу IV приводят в контакт с соединениями или их фармацевтически приемлемыми солями по любому из пп.1-4.

17. Применение фармацевтической композиции по п.14 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета типа 2 или гипергликемии.