Ингибитор тирозинкиназы или его фармацевтическая соль для лечения системного мастоцитоза Российский патент 2022 года по МПК A61K45/00 A61K45/06 A61P43/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению тяжелых форм системного мастоцитоза, в частности к лечению системного мастоцитоза у пациентов с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов тучными клетками. В первую очередь, настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза; указанный способ включает введение ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, предпочтительно, маситиниба или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба пациентам, нуждающимся в таком лечении.

Предшествующий уровень техники

Мастоцитоз

Термин "мастоцитоз" относится к неоднородной группе нарушений, характеризующихся аномальным накоплением тучных клеток в коже и/или внутренних органах [Arock М, et al. Eur J Haematol., 2015, 94(6):474-90]. При системном матоцитозе присутствует поражение одного или нескольких внекожных органов (костного мозга, желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов и селезенки), которое может сопровождаться поражением кожи. Клинические признаки и симптомы вызваны высвобождением химических медиаторов и инфильтрацией внекожных органов или кожи неопластическими тучными клетками. Тучные клетки развиваются в костном мозге и продуцируют гистамин и другие вещества, вызывающие аллергические и анафилактические реакции. Накопление тучных клеток в органах тела может сопровождаться подавлением функций органа и, в конечном счете, вызывать его дегенерацию.

Диагностика и классификация мастоцитоза

Применяемые в настоящее время основные правила определения пациентов с мастоцитозом кратко представлены в недавно опубликованном обзоре Arock М, et al. и в форме ссылок к данному обзору [Arock М, et al. Eur J Haematol., 2015, 94(6):474-90]. Пациентов с мастоцитозом обычно подразделяют на семь категорий заболевания, используя классификацию, предложенную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Уточненная версия классификации ВОЗ включает кожный мастоцитоз (КМ), индолентный системный мастоцитоз (ИСМ), вялотекущий системный мастоцитоз (ВСМ), системный мастоцитоз, ассоциированный с другим клональным гематологическим нетучноклеточным заболеванием (СМ-АДКГНТЗ; SM-AHNMD), агрессивный системный мастоцитоз (АСМ), тучноклеточный лейкоз (ТКЛ), тучноклеточную саркому (ТКС) и внекожную мастоцитому. Для большинства этих категорий (СМ, ИСМ, СМ-АДКГНТЗ, АСМ, ТКЛ) установлены субварианты, основанные на клинических и/или биологических характеристиках [например, см. Табл. 1 в публикации Arock, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90]. ВОЗ также разработала диагностические критерии для более глубокой классификации, основанной на присутствии признаков группы В («пограничный доброкачественный») или признаков группы С («рассмотреть циторедукцию»), которые отражают бремя заболевания (В) и агрессивность заболевания (С), соответственно (например, см. Табл. 2 и 3 в публикации Arock, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90]. Например, пациенты с одним или несколькими признаками группы С относятся к категориям АСМ или ТКЛ и являются кандидатами на терапевтическую циторедукцию. При необходимости используются также варианты диагностических критериев ВОЗ.

Тучные клетки

Тучные клетки характеризуются неоднородностью, не только в отношении структуры и локализации в ткани, но и функциональном или гистохимическом уровнях. Активация тучных клеток приводит к контролируемому высвобождению разнообразных медиаторов, необходимых для защиты организма от инвазивных агентов. Для сравнения, в случае гиперактивации тучных клеток неконтролируемая гиперсекреция этих медиаторов оказывает разрушительное воздействие на организм. Тучные клетки образуют разнообразные медиаторы, принадлежащие к трем группам:

- Преформированные связанные с гранулами медиаторы (гистамины, протеогликаны и нейтральные протеазы);

- Медиаторы, являющиеся производными липидов (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены);

- Разнообразные цитокины (включая интерлейкины: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли альфа ФНО-α, ГМКСФ (GM-CSF), МБВ-1α (MIP-1α), МБВ-2 β (MIP-1β) и ИФН-γ (ИФН-γ)).

В тучных клетках человека конститутивно экспрессируется ряд рецепторов различных биологических молекул. Из числа этих рецепторов, связывание с которыми вызывает активацию тучных клеток, наиболее известен высокоаффинный рецептор IgE (FcεRI). Связывание IgE-поливалентных антигенных комплексов с FcεRI приводит к агрегации и интернализации рецептора, передаче сигнала и дегрануляции. Это может сопровождаться транскрипцией генов цитокинов, тем самым обеспечивая повторное возникновение воспалительного ответа. Более того, как было описано ранее, стимуляция тучных клеток приводит к секреции разнообразных преформированных и/или синтезированных de novo медиаторов, таких как вазоактивные амины (гистамин, серотонин), сульфатированные протеогликаны, медиаторы, имеющие липидную природу (простагландин D2, лейкотриены) факторы роста, протеазы, цитокины и хемокины. Эти медиаторы, по одному или во взаимодействии с цитокинами, образованными макрофагами и Т-лимфоцитами, могут генерировать комплексный сложный воспалительный ответ и вызывать рекрутинг и активацию воспалительных клеток в месте дегрануляции.

Роль рецептора c-Kit в развитии мастоцитоза

Фактор роста стволовых клеток (ФРСК) - лиганд рецептора c-Kit, является важнейшим фактором роста для процессов выживания, пролиферации, дифференцировки, адгезии и дегрануляции тучных клеток [Reber et al., Eur J Pharmacol. 2008, 533:327-340], при этом ФРСК-зависимая активация рецептора с-Kit имеет критическое значение для гомеостаза и функционирования тучных клеток. Связывание ФРСК с рецептором c-Kit вызывает димеризацию c-Kit с последующим трансфосфорилированием этого рецептора, приводящим к рекрутингу и активации разнообразных интрацитоплазматических субстратов. Эти активированные субстраты индуцируют многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, обеспечивающие пролиферацию и активацию клеток. Симптомы мастоцитоза вызывает не контролируемое накопление тучных клеток и высвобождение синтезируемых в них медиаторов. Нарушенная регуляция активности пути ФРСК/c-Kit при мастоцитозе связана с мутациями рецептора с-Kit. Показано что от 70% до 90% пациентов с системными формами мастоцитоза являются носителями мутации приобретения функции Асп-816-Вал (D816V) в киназном (фосфоэстеразном) домене c-Kit, тогда как остальные (10% и 30% пациентов) - носителями мутаций в других доменах молекулы, например, в трансмембранном домене. Эта мутация ассоциирована с лиганд-независимой конститутивной активацией сигнальной системы c-Kit, приводящей к неконтролируемой пролиферации тучных клеток, устойчивости к апоптозу и высвобождению медиаторов.

Лечение мастоцитоза

Лечение мастоцитоза и, в частности, длительное ведение пациентов с мастоцитозом остается серьезной проблемой для врачей в связи с разнообразием форм и сложностью заболевания как такового и отсутствием стандартной и высокоэффективной терапии. Ни одно из одобренных лекарственных средств не излечивает это заболевание, и не существует эффективной терапии, которая уничтожала бы тучные клетки, обусловливающие мастоцитоз; более того, эффективность таки х методов невысока, может снижаться со временем и их применение сопровождается нежелательными побочными эффектами. В целом, ведение пациентов с мастоцитозом всех категорий включает: (i) избегание факторов, провоцирующих острое высвобождение медиаторов; (ii) симптоматическое лечение при остром высвобождении медиаторов тучными клетками; (iii) лечение хронического высвобождения медиаторов тучными клетками и, при наличии показаний, (iv) попытку лечения инфильтрации органа тучными клетками. Однако, даже с помощью доступного в настоящее время симптоматического лечения, мастоцитоз может оказывать кардинальное неблагоприятное воздействие на качество жизни.

В ретроспективном исследовании была выполнена оценка ответа на лечение пациентов из клиники Мейо, соответствовавших диагностическим критериям мастоцитоза ВОЗ 2008 г. и получавших по меньшей мере одно из 4 циторедуктивных лекарственных препаратов, включая: интерферон-альфа с/без преднизона (ИФН-α), гидроксимочевину, иматиниба мезилат или Кладрибин (2-CdA) [Lim et al., Am J Hemato. 2009; 84:790-4]. Для оценки ответа на каждый вариант терапии использовали опубликованные согласованные критерии; вкратце, полный ответ (ПО) на лечение включал полное устранение всех клинических симптомов и признаков, присутствовавших в течение, по меньшей мере, 1 месяца; большой ответ (БО) включал улучшение симптомов и признаков более чем на 50%; частичный ответ (ЧО) включал улучшение на 10-50%. Частоту общего ответа определяли, как сумму ПО, БО и ЧО. Для пациентов с ИСМ (N=22) соответствующие значения частоты общего ответа на перечисленные варианты терапии составили 60%, 0%, 14% и 56%, соответственно. С учетом всей исследуемой популяции подлежащих оценке пациентов (N=80), которая включала пациентов с более агрессивными формами мастоцитоза, такими как АСМ, СМ-АДКГНТЗ и ТКЛ, соответствующая частота общего ответа (в скобках показана частота большого ответа) составила 53% (18%), 19% (0%), 18% (9%) и 55% (37%), соответственно.

В целом, частота большого ответа при применении этих четырех циторедуктивных препаратов в первой линии терапии мастоцитоза была признана субоптимальной. Также было отмечено, что степень и продолжительность ответа на эти и другие лекарственные препараты остается недостаточной, с относительно непродолжительным ответом, развитием устойчивости к лечению и повторным появлением симптомов и ограниченной полезностью лечения, обусловленной вредными для здоровья побочными эффектами.

В недавно опубликованном обзоре рассмотрены основные варианты лечения, применяемые в настоящее время для того, чтобы контролировать высвобождение и эффекты медиаторов (антимедиаторная терапия) или распространение неопластических тучных клеток при прогрессирующем системном мастоцитозе (циторедуктивная и таргетная терапия), включая: антигистаминные препараты, антилейкотриены, глюкокортикоиды, стабилизаторы тучных клеток, эпинефрин, омализумаб, трансплантацию аллогенных стволовых клеток, кладрибин (2-CdA), интерферон-альфа (ИФН-α) и низкомолекулярные таргетные препараты, такие как иматиниб, дасатиниб, босутиниб, понатиниб, семаксаниб и мидостаурин [Arock М, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90]. Авторы заключают, что ни одно из имеющихся лекарственных средств не может быть признано предпочтительным для первой линии лечения пациентов с системным мастоцитозом из-за отсутствия данных, полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях, или из-за ограниченной полезности лекарственных препаратов, обусловленной разрушительными побочными эффектами и/или недостаточным ответом.

Как следствие, сохраняется потребность в новых таргетных лекарственных препаратах, оказывающих более выраженное ингибирующее воздействие на c-Kit, обладающих более высокой селективностью для минимизации побочных эффектов, способных подавлять выживаемость тучных клеток и высвобождение медиаторов из тучных клеток, для лечения мастоцитоза с ассоциированными тяжелыми нарушениями, в частности, системного мастоцитоза, ассоциированного с высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Симптомы высвобождения медиаторов тучными клетками

У пациентов с мастоцитозом часто присутствуют симптомы, вызванные конститутивной активацией тучных клеток и высвобождением из них медиаторов. Обобщенно их называют «симптомами высвобождения медиаторов из тучных клеток». Такие симптомы могут включать: астению (патологическую усталость), зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), частый стул (диарею) и психологические эффекты болезни, в частности депрессию [Hermine О, et al., PLoS ONE. 2008, 3:е2266]. Каждый клинический симптом можно объективно измерить, определив его частоту или используя подходящую шкалу, хотя результаты этих измерений не входят в формальную диагностику системного мастоцитоза. Однако не существует формально установленных пороговых значений для классификации бремени и тяжести инвалидности, связанной с нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток при системном мастоцитозе.

Одно из объяснений заключается в том, что восприятие нарушения существенно зависит от стиля жизни и окружения пациента; то есть, идентичные симптомы могут восприниматься одним пациентом, как нарушение, приводящее к значимому ухудшению качества жизни, тогда как другой пациент будет воспринимать их как минимальное неудобство. Поэтому, помимо установленных ВОЗ методов диагностики мастоцитоза, при принятии решения о лечении мастоцитоза исходят от оценки симптомов врачом и пациентом и, следовательно, оценки нарушения, ассоциированного с высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Для того чтобы оценка тяжести нарушения пациентом и врачом была объективной и измеримой, обычно используют следующие способы измерения/оценочные шкалы:

- Для приливов: количество приливов в неделю;

- Для диареи: количество актов дефекации за сутки;

- Для поллакиурии: количество актов мочеиспускания за сутки;

- Для депрессии: оценка по шкале Гамильтона [Hamilton М. J NeurolNeurosurg Psychiatry. 1960, 23:56-62; Hedlund JL, et al. J Oper Psychiatry. 1979, 10:149-161]. Оценочная шкала Гамильтона (HAMD-17, называемая также HAM-D, НАМ-D17, Оценочной шкалой депрессии Гамильтона - HRSD) остается стандартным способом для оценки депрессии в исследованиях с участием соматических пациентов. Шкала HAMD-17 состоит из 17 пунктов, при ответе на которые присваивается оценка от 0 до 4 баллов (депрессивное настроение, чувство вины, суицидные тенденции, психическая и соматическая тревога, психомоторная заторможенность, ажитация, ипохондрия, снижение работоспособности и заинтересованности) или от 0 до 2 баллов (ранняя, средняя и поздняя бессонница, желудочно-кишечные, общие соматические, генитальные симптомы, потеря веса и потеря вовлеченности) в зависимости от отсутствия, присутствия и серьезности симптома. При определении категорий шкалы HAMD-17 руководствуются следующими инструкциями: 0-7 баллов - норма; 8-13 баллов - легкое депрессивное расстройство; 14-18 баллов - депрессивное расстройство средней тяжести; 19-22 балла - депрессивное расстройство тяжелой степени; ≥23 баллов - депрессивное расстройство крайне тяжелой степени [Hamilton, М:А., Оценочная шкала депрессии, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 23:56-62, 1960]. Таким образом, оценка ≥19 баллов по шкале HAMD-17 соответствует тяжелому нарушению, обусловленному высвобождением медиаторов из тучных клеток;

- Для патологической усталости: оценка по Шкале оценки усталости (FIS). Шкала оценки усталости разработана в качестве показателя усталости у пациентов, получающих первичную медико-санитарную помощь, и также в качестве метода исследования [Fisk JD, et al. Clin Infect Dis. 1994, 18:S79-83]. Эту шкалу можно использовать в качестве клинического критерия при определении лечения или вмешательства и для оценки изменений с течением времени. Шкала FIS включает 40 вопросов, разделенных на следующие три группы: когнитивное, физическое и психосоциальное функционирование. Отвечая на вопросы, респондент оценивает вызванных усталостью степень проблем в своей жизни. Шкала оценки усталости (FIS) - один из наиболее широко используемых инструментов, однако в настоящее время существуют модифицированные версии этой шкалы [модифицированная Шкала усталости (MFIS), суточная шкала FIS, однофакторная шкала FIS и сокращенная шкала MFIS]. Другие шкалы для измерения усталости, описанные Whitehead [Journal of Pain & Symptom Management, 2009, 37(1): 107-128], включают, в частности, Шкалу для оценки тяжести усталости (FSS), Опросник для оценки симптомов усталости (FSI), Краткий опросник для оценки усталости (BFI) или Многофакторный опросник для оценки усталости (MAF) [Journal of Pain & Symptom Management, 2009, 37(1): 107-128];

- Для зуда: шкала представляет собой версию шкалы, описанной Hermine О, et al., PLoS ONE. 2008, 3:e2266, с внесенными в нее количественными изменениями (Присутствие и балльная оценка зуда могут быть установлены в соответствии с описанием в публикации Hermine О, et al., PLoS ONE. 2008, 3:e2266).

В зависимости от оценки и, следовательно, тяжести нарушения, мастоцитоз может быть классифицирован, как легкий, средней тяжести или тяжелый (либо как системный мастоцитоз, ассоциированный с легким, средним и тяжелым нарушением); последняя категория представляет собой инвалидизирующую или даже опасную для жизни проблему.

Лечение системного мастоцитоза и конкретно вялотекущего системного мастоцитоза или индолентного системного мастоцитоза с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, остается серьезной проблемой для врачей из-за разнообразия и сложности заболевания как такового и отсутствия стандартной и клинически значимой эффективной терапии.

Ни одно из известных одобренных лекарственных средств не обеспечивает излечение системного мастоцитоза, и ни один из доступных способов терапии не регулирует активацию тучных клеток, ответственных за тяжелые формы системного мастоцитоза. Более того, известные лекарственные средства обладают ограниченной эффективностью, которая может снижаться с течением времени, и вызывают нежелательные побочные эффекты. Таким образом, в предшествующем уровне техники отсутствуют указания на то, что какое-либо из известных в настоящее время лекарственных средств в действительности обеспечивает достоверное лечение, облегчающее симптомы у пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, конкретно, для лечения вялотекущего системного мастоцитоза, более конкретно, для лечения вялотекущего системного мастоцитоза или индолентного системного мастоцитоза у пациентов с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток. Таким образом, сохраняется потребность в идентификации новых таргетных лекарственных препаратов, которые оказывали бы более выраженное ингибирующее воздействие на неконтролируемую активацию тучных клеток, приводящую к тяжелым формам системного мастоцитоза, и также позволяли бы минимизировать побочные эффекты.

Получены обнадеживающие результаты лечения системного или кожного мастоцитоза с родственными симптомами при использовании мазитиниба, низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы, ингибирующего тирозинкиназную активность c-Kit, Lyn и Fyn, или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата мазитиниба, у пациентов-людей с общей оценкой пациента (ООП) ≥ 1 балла (например, заявка на патент США 13/881043).

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечению тяжелых форм системного мастоцитоза у пациента-человека, отличающегося тем, что указанный способ включает введение ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, в особенности, мазитиниба или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата мизитиниба, пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении.

В отношении к настоящему изобретению, термин «лечение» (и соответствующие разнообразные грамматические формы) относится к профилактике, лечению, обратному развитию, сдерживанию, облегчению, минимизации, подавлению или препятствованию губительных эффектов патологического состояния, прогрессирования заболевания, возбудителя заболевания (например, бактерий или вирусов) или другого аномального состояния. Например, лечение может включать облегчение симптома (т.е. необязательно всех симптомов) заболевания или сдерживание прогрессирования заболевания.

Изобретатели неожиданно показали, что маситиниба мезилат обладает терапевтическим эффектом в обособленной субпопуляции пациентов с системным мастоцитозом с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, служит независимым прогностическим фактором эффективности лечения, в частности, тяжелых нарушений, включающих зуд и приливы (Примеры 2 и 3).

Краткое изложение сущности изобретения

Цель изобретения - решить техническую задачу обеспечения действующего вещества для лечения тяжелых форм системного мастоцитоза.

Таким образом, данное изобретение относится к способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза, более точно, к лечению системного мастоцитоза у пациентов с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, включающему назначение ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, предпочтительно, маситиниба или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба с использованием надлежащей схемы дозирования нуждающимся в таком лечении пациентам.

Данное изобретение относится также к ингибитору тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвату такого ингибитора, предпочтительно, маситинибу или соответствующей фармацевтически приемлемой соли либо сольвату, для использования в лечении тяжелых форм системного мастоцитоза, точнее, для лечения системного мастоцитоза у пациентов с тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предоставить эффективное лечение такого заболевания в надлежащей дозе, с использованием надлежащего способа введения и суточного потребления.

Цель изобретения также заключается в том, чтобы решить техническую задачу обеспечения действующего вещества, которое улучшит известные из предыдущего уровня техники способы лечения тяжелых форм системного мастоцитоза.

В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к способу лечения тяжелых форм вялотекущего системного мастоцитоза, точнее, лечения вялотекущего системного мастоцитоза с тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, включающему введение ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, предпочтительно маситиниба, или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата мазитиниба с использованием надлежащей схемы дозирования нуждающимся в таком лечении пациентам.

В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения тяжелых форм индолентного системного мастоцитоза, точнее, лечения индолентного системного мастоцитоза у пациентов с тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, включающему введение ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, предпочтительно маситиниба, или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба с использованием надлежащей схемы дозирования нуждающимся в таком лечении пациентам.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемая соль либо сольват такого ингибитора является ингибитором киназной активности c-Kit и/или Lyn или Fyn дикого типа. В одном варианте осуществления изобретения указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является маситиниб или фармацевтически приемлемая соль либо сольват маситиниба. В одном варианте осуществления изобретения указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является маситиниба мезилат.

В соответствии с вариантом осуществления изобретения, указанную форму системного мастоцитоза определяют в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и диагностическими критериями [Arock М, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90], либо указанную форму системного мастоцитоза определяют, используя два модифицированных диагностических критерия, в дальнейшем называемые «критериями системного мастоцитоза компании ЭйБи Сайнз» (ABSSM) или «критериями по Протоколу АВ06006, версия 7», как будет определено ниже.

В первом варианте осуществления изобретения системный мастоцитоз определяют в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и диагностическими критериями. Системный мастоцитоз диагностируют на основании присутствия признаков группы В («пограничный доброкачественный») или признаков группы С («рассмотреть циторедукцию»), которые отражают бремя заболевания (В) и агрессивность заболевания (С), соответственно [например, Таблицы 2 и 3 в публикации Arock, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90]. У пациентов с системным мастоцитозом без признаков группы В или группы С и без признаков АДКГНТЗ диагностируют индолентный системный мастоцитоз (ИСМ). У пациентов с двумя и более признаками группы В, но без признаков группы С диагностируют вялотекущий системный мастоцитоз (ВСМ), являющийся отдельной категорией системного мастоцитоза, который первоначально считали подтипом ИСМ и который характеризуется огромной массой неопластических тучных клеток.

Во втором варианте осуществления изобретения термин системный мастоцитоз определяют в соответствии с диагностическими критериями ABSSM, и таким образом, этот термин относится к заболеванию, которое при исходной оценке или до исходной оценки соответствует любому из следующих четырех критериев:

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга, при наличии, по меньшей мере, одного из следующих аномальных признаков:

- Уровень инфильтрации костного мозга тучными клетками составляет более 1%;

- Присутствие в костном мозге агрегатов, состоящих более чем из 15 тучных клеток, которые можно описать следующими словами узелки, гнезда, кластеры, очаги, или гранулема;

- В образце костного мозга атипичные тучные клетки составляют более 25%;

- Аномальные тучные клетки в образце костного мозга, результаты микроскопического тестирования которого можно описать следующими словами: веретенообразные, аномальные, атипичные, фузиформные, дистрофичные, патологические, дисморфные;

- Аномальные иммуногистохимические признаки: экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками костного мозга;

- Точечная мутация в кодоне 816 гена c-Kit (c-Kit 816) в клетках костного мозга.

- Обнаружение мутации c-Kit 816 в клетках костного мозга без признаков тучных клеток в костном мозге и обнаружение мутации c-Kit 816 в биоптатах кожи, указывающей на клональность;

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга без признаков аномалии тучных клеток;

- Избыточность тучных клеток, обнаруженных в пищеварительных органах, в дополнение к избыточности тучных клеток в коже.

В третьем варианте осуществления изобретения термин системный мастоцитоз определяют в соответствии с диагностическими критериями, перечисленными в Протоколе АВ06006, версия 7.0 (v7), и, таким образом, этот термин относится к заболеванию, соответствующему следующим критериям:

- Пациент с документированным мастоцитозом, принадлежащим к одной из следующих категорий, согласно классификации ВОЗ:

- вялотекущим системным мастоцитозом;

- индолентным системным мастоцитозом; и/или

- Пациент с документированным мастоцитозом и пригодным для оценки заболеванием, согласно гистологическим критериям, включающим типичные тучноклеточные инфильтраты с многоочаговым или диффузным распределением в биоптатах кожи и/или костного мозга.

В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент с ситемным мастоцитозом, определяемым в соответствии с критериями ABSSM, имеет положительный статус по мутации D816V гена c-Kit.

В другом варианте осуществления указанный пациент с системным мастоцитозом, определяемым в соответствии с критериями ABSSM, имеет отрицательный статус по мутации D816V в гене c-Kit.

В одном варианте осуществления изобретения названные системные формы мастоцитоза включают, по меньшей мере, одно нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, где указанное нарушение классифицировано, как тяжелое.

В одном варианте осуществления изобретения указанное тяжелое нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из перечня, включающего астению (патологическую усталость), зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), частый стул (диарею) и депрессию, где указанные нарушения, при их наличии, считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: балльная оценка зуда ≥9; количество приливов в течение недели ≥8; оценка депрессии, измеренной по шкале Гамильтона ≥19; оценка усталости, измеренной по шкале FIS ≥ 75 (или эквивалентного порогового значения, определенного при использовании шкал FSS, FSI, BFI или MAF); количество актов дефекации за сутки ≥4; количество актов мочеиспускания за сутки ≥8.

В одном варианте осуществления изобретения способ согласно изобретению предназначен для лечения тяжелых форм системного мастоцитоза, отличающихся тем, что указанные тяжелые формы системного мастоцитоза ассоциированы, по меньшей мере, с двумя тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, которые выбирают из перечня, включающего астению (патологическую усталость), зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), частый стул (диарею) и депрессию, включая, по меньшей мере одно нарушение из следующих: зуд, приливы, депрессию и усталость.

В одном варианте осуществления изобретения, указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя из шести следующих нарушений, ассоциированных с высвобождением медиаторов из тучных клеток: зуда с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в неделю; депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; количеством актов дефекации за сутки ≥4; количеством актов мочеиспускания за сутки ≥8; патологической усталостью (астенией), измеренной по Шкале тяжести усталости ≥75, где, по меньшей мере, одно нарушение выбрано из зуда, приливов, депрессии и усталости (астении).

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя нарушениями из перечня, включающего зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), астению (патологическая усталость), частый стул (диарею) и депрессию, в том числе, по меньшей мере, одно нарушение из перечня, включающего зуд, приливы, депрессию и усталость, где указанные нарушения, при их наличии, считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: зуда с оценкой ≥9; приливов в количестве ≥8 в неделю; депрессии, измеренной по шкале Гамильтона ≥19; патологической усталости, измеренной по шкале FIS ≥ 75; количестве актов дефекации за сутки ≥4; количестве актов мочеиспускания за сутки ≥8.

В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для лечения тяжелых форм системного мастоцитоза, отличающихся тем, что указанные тяжелые формы системного мастоцитоза ассоциированы, по меньшей мере, с одним тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, которые выбирают из перечня, включающего зуд, приливы, астению (патологическую усталость) и депрессию.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним нарушением из перечня, включающего: зуд с оценкой ≥9, приливы в количестве ≥8 в течение недели; депрессию с оценкой по Шкале тяжести депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; патологическую усталость (астению), измеренную по Шкале оценки усталости ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним нарушением из перечня, включающего зуд, приливы, астению (патологическая усталость) и депрессию, где указанные нарушения, при их наличии считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: зуда с оценкой ≥9; приливов в количестве ≥8 в течение недели; депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19; патологической усталости, измеренной по шкале FIS ≥ 75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, из перечня, включающего зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели; депрессию, измеренную по шкале Гамильтона с оценкой ≥19; патологическую усталость, измеренную по шкале FIS, с оценкой ≥75; количество актов дефекации за сутки ≥4; количество актов мочеиспускания за сутки ≥8, где предпочтительно, по меньшей мере, одно нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из зуда с оценкой ≥9; приливов в количестве ≥8 в течение недели; депрессии, измеренной по шкале Гамильтона с оценкой ≥19; патологической усталости, измеренной по шкале FIS, с оценкой ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения, указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, из перечня, включающего: зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели; депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19; патологическую усталость, измеренную по шкале FIS, с оценкой ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, из перечня, включающего: зуд с оценкой ≥9 и приливов в количестве ≥8 в течение недели.

В другом варианте осуществления способ согласно изобретению предназначен для лечения тяжелых форм системного мастоцитоза, отличающихся тем, что указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним тяжелым нарушением высвобождения медиаторов из тучных клеток, которое выбирают из зуда или приливов.

В одном варианте осуществления изобретения такая тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с зудом или приливами, и если эти нарушения присутствуют, то являются тяжелыми при оценке по адекватной шкале тяжести соответствующего нарушения, предпочтительно, соответствуют оценке зуда ≥9 баллов и количеству приливов в течение недели ≥8.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним, предпочтительно, с 2, 3 или 4 тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, которые выбирают из перечня, включающего: астению (патологическую усталость), зуд, приливы и депрессию, где, предпочтительно, по меньшей мере, одним тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, является зуд или приливы.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним нарушением, обусловленным высвобождением медиатора из тучных клеток, которое выбирают из перечня, включающего: зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели; депрессию, измеренную по шкале Гамильтона, с оценкой ≥19, где предпочтительно, по меньшей мере одним тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, является зуд или приливы.

В одном варианте осуществления изобретения, указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, которые выбирают из перечня, включающего: зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥ 8 в течение недели; и депрессию, измеренную по шкале Гамильтона с оценкой ≥19.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована с зудом с оценкой ≥9 и приливами в количестве ≥8 в течение недели.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована с тремя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток: зудом с оценкой ≥9, приливами в количестве ≥8 в течение недели и депрессией, измеренной по шкале Гамильтона, с оценкой ≥19.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза дополнительно ассоциирована с нарушением астенией (патологической усталостью) с оценкой по шкале FIS ≥ 75 (или выше эквивалентного порогового значения, определенного при использовании шкал FSS, FSI, BFI или MAF).

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована с тремя следующими нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток: зудом с оценкой ≥9, приливами в количестве ≥8 в течение недели и депрессией, измеренной по шкале Гамильтона, с оценкой ≥19 и дополнительно ассоциирована с обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток нарушением астенией (патологической усталостью) с оценкой по шкале FIS ≥ 75 (или выше эквивалентного порогового значения, определенного при использовании шкал FSS, FSI, BFI или MAF).

В одном варианте осуществления изобретения, указанным системным мастоцитозом является вялотекущий системный мастоцитоз или индолентный системный мастоцитоз.

В одном варианте осуществления изобретения указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является ингибитор киназной активности c-Kit и/или Lyn или Fyn дикого типа.

В одном варианте осуществления изобретения указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является маситиниб или фармацевтически приемлемая соль либо сольват мазитиниба и предпочтительно маситиниба мезилат.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно масит иниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, и более предпочтительно маситиниба мезилат вводят перорально.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, и, более предпочтительно, маситиниба мезилат вводят два раза в сутки (т.е. разделив на 2 приема в сутки).

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, и более предпочтительно маситиниба мезилат вводят в суточной дозе от 1,5 до 9,0 мг/кг/сутки; например, в суточной дозе 1,5, 3,0, 4,5, 6,0, 7,5 или 9,0 мг/кг, более предпочтительно, в дозе 3,0, 4,5 или 6 мг/кг/сутки (мг на кг массы тела в сутки).

В одном варианте осуществления изобретения указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является доза, которую повышают с прибавлением на 1,5 мг/кг/сутки до достижения максимальной дозы 9,0 мг/кг/сутки, более предпочтительно, 6 мг/кг/сутки. При каждом повышении дозы осуществляют контроль токсичности, причем отсутствие проявлений токсичности позволяет выполнить повышение дозы.

В одном варианте осуществления изобретения повышение дозы указанного ингибитора тирозинкиназа или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора осуществляют в любое время по прошествии, по меньшей мере, 4 недель после введения начальной дозы и до 26 недель после введения начальной дозы; например, на Неделе 4, Неделе 8, Неделе 12, Неделе 16, Неделе 20 или Неделе 24.

В качестве примера, указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно, маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, первоначально назначают перорально, предпочтительно разделив суточную дозу на два приема, в дозе 3 мг/кг/сутки в течение 4 недель, затем в дозе 4,5 мг/кг/сутки в течение 4 недель и затем в дозе 6 мг/кг/сутки. Согласно другому примеру, маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба первоначально назначают перорально, предпочтительно разделив суточную дозу на два приема, в дозе 4,5 мг/кг/сутки в течение 12 недель и затем в дозе 6 мг/кг/сутки.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, и более предпочтительно маситиниба мезилат первоначально назначают перорально в дозе 3 мг/кг/сутки в течение 4 недель, затем в дозе 4,5 мг/кг/сутки в течение 4 недель и затем в дозе 6 мг/кг/сутки, выполняя контроль токсичности после каждого повышения дозы.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемая соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно, маситиниб или фармацевтически приемлемая соль либо сольват маситиниба, более предпочтительно, маситиниба мезилат, включает фармацевтическую композицию в количестве не менее 50 мг и менее чем 600 мг, предпочтительно, не менее 100 мг и менее 400 мг.

Настоящее изобретение относится также к ингибитору тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвату такого ингибитора, предназначенному для применения в лечении тяжелых системных форм мастоцитоза у пациентов-людей, как описано выше, где указанным ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого ингибитора является маситиниба мезилат, и где указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с одним нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, среди которых, по меньшей мере, одно нарушение должно быть зудом или приливами, предпочтительно, по меньшей мере, одно нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, более предпочтительно, два нарушения, обусловленные высвобождением медиаторов из тучных клеток, и еще более предпочтительно три нарушения, обусловленные высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из перечня, включающего зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели; и депрессию, измеренную по шкале Гамильтона с оценкой ≥19.

Определения

В настоящем изобретении перечисленные ниже термины имеют следующие значения:

Как описано выше, используемое в данной заявке выражение «системная форма мастоцитоза» включает субпопуляцию пациентов, являющуюся частью общей популяции пациентов с мастоцитозом. Термин «системный мастоцитоз» в данном изобретения следует отличать от более широких терминов «мастоцитоз» или даже «болезнь активации тучных клеток», которые охватывают множество нарушений или синдромов, характеризующихся накоплением патологических тучных клеток в потенциально любом или всех органах и тканях и/или аномальное высвобождение различных разновидностей медиаторов тучных клеток.

В первом варианте осуществления изобретения «системный мастоцитоз» соответствует субпопуляциям мастоцитоза, представляющим собой индолентный системный мастоцитоз и вялотекущий системный мастоцитоз, как сформулировано в диагностических критериях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [Arock М, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90]. Системный мастоцитоз диагностируют на основании присутствия признаков группы В («пограничный доброкачественный») или признаков группы С («рассмотреть циторедукцию»), которые отражают бремя заболевания (В) и агрессивность заболевания (С), соответственно. У пациентов с системным мастоцитозом без признаков группы В или группы С и без признаков ассоциированного другого клонального нематологического нетучноклеточного заболевания (АДКГНТЗ; AHNMD) диагностируют «индолентный системный мастоцитоз» (ИСМ). У пациентов с двумя и более признаками группы В, но без признаков группы С диагностируют «вялотекущий системный мастоцитоз» (ВСМ), являющийся отдельной категорией системного мастоцитоза, который первоначально считали подтипом ИСМ и который характеризуется огромной массой неопластических тучных клеток.

Во втором варианте осуществления изобретения «системный мастоцитоз» соответствует субпопуляции мастоцитоза, определяемой в соответствии с диагностическими критериями системно мастоцитоза компании ЭйБи Сайнс (АВ Science) (ABSSM), и, таким образом, относится к заболеванию, которое при исходной оценке или до исходной оценки соответствует следующим четырем критериям:

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга, при наличии, по меньшей мере, одного из следующих аномальных признаков:

- Уровень инфильтрации костного мозга тучными клетками составляет более 1%;

- Присутствие в костном мозге агрегатов, состоящих более чем из 15 тучных клеток, которые можно описать следующими словами узелки, гнезда, кластеры, очаги, или гранулема;

- В образце костного мозга атипичные тучные клетки составляют более 25%;

- Аномальные тучные клетки в образце костного мозга, результаты микроскопического тестирования которого можно описать следующими словами: веретенообразные, аномальные, атипичные, фузиформные, дистрофичные, патологические, дисморфные;

- Аномальные иммуногистохимические признаки: экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками костного мозга;

- Точечная мутация в кодоне 816 гена c-Kit (c-Kit 816) в клетках костного мозга.

- Обнаружение мутации c-Kit 816 в костном мозге без признаков тучных клеток в костном мозге и обнаружение мутации c-Kit 816 в биоптатах кожи, указывающей на клональность;

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга без признаков аномалии тучных клеток;

- Избыточность тучных клеток, обнаруженных в пищеварительных органах, в дополнение к избыточности тучных клеток в коже.

В третьем варианте осуществления изобретения «системный мастоцитоз» соответствует субпопуляции мастоцитоза, определяемой в соответствии с диагностическими критериями, перечисленными в Протоколе АВ06006, версия 7.0 (v7), и, таким образом, относится к заболеванию, соответствующему следующим критериям:

- Пациент с документированным мастоцитозом, принадлежащим к одной из следующих категорий, согласно классификации ВОЗ:

- вялотекущим системным мастоцитозом;

- индолентным системным мастоцитозом; и/или

- Пациент с документированным мастоцитозом и пригодным для оценки заболеванием, согласно гистологическим критериям, включающим типичные тучноклеточные инфильтраты с многоочаговым или диффузным распределением в биоптатах кожи и/или костного мозга.

Используемый в данной заявке термин «индолентная форма мастоцитоза» соответствует когорте пациентов, включающей: вялотекущий системный мастоцитоз, индолентный системный мастоцитоз или кожный мастоцитоз, каждое из этих заболеваний соответствует определению из согласованной системы классификации мастоцитоза ВОЗ [Arock М, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90].

Используемый в данной заявке термин «агрессивная форма мастоцитоза» соответствует когорте пациентов, включающей: системный мастоцитоз, ассоциированный с другим клональным гематологическим нетучноклеточным заболеванием (СМ-АДКГНТЗ), агрессивный системный мастоцитоз (АСМ), тучноклеточный лейкоз (ТКЛ), тучноклеточную саркому (ТКС) и внекожную мастоцитому, каждое из этих заболеваний соответствует определению из согласованной системы классификации мастоцитоза ВОЗ [Arock М, et al. Eur J Haematol. 2015, 94(6):474-90].

Термин «субъект» относится к млекопитающему, предпочтительно, человеку. В одном варианте осуществления изобретения субъектом может быть «пациент», т.е. теплокровное животное, более предпочтительно, человек, который ожидает получения или получает медицинскую помощь или был/является/будет объектом медицинской процедуры либо наблюдается по поводу развития тяжелой формы системного мастоцитоза.

Термины «лечение» или «терапия» относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам; при этом намерение заключается в том, чтобы предотвратить или замедлить (уменьшить) развитие тяжелой формы системного мастоцитоза. Нуждающиеся в лечении включают как пациентов с уже тяжелой формой мастоцитоза, так и предрасположенных к тяжелым формам системного мастоцитоза, и тех, у кого следует предотвратить развитие тяжелой формы системного мастоцитоза. Субъект успешно «пролечен» по поводу системного мастоцитоза с тяжелым лечением, если после получения ингибитора тирозинкиназы в терапевтическом количестве в соответствии со способом по настоящему изобретению у субъекта отмечаются наблюдаемое и/или измеримое уменьшение или отсутствие одного или более из следующего: уменьшение количества патогенных клеток; уменьшение процентного содержания всех патогенных клеток; и/или облегчение до некоторой степени одного или нескольких симптомов, ассоциированных с тяжелой формой системного мастоцитоза; уменьшением заболеваемости и смертности и улучшением параметров качества жизни. Вышеперечисленные параметры, используемые для оценки успешного лечения и улучшения течения заболевания, могут быть легко измерены с помощью известных врачам рутинных процедур.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает уровень или количество агента, который, не вызывая значимых отрицательных или нежелательных побочных эффектов у мишени, нацелен на (1) задержку или предотвращение начала тяжелой формы системного мастоцитоза; (2) замедление или остановку прогрессирования, обострение или ухудшение одного или нескольких симптомов тяжелой формы системного мастоцитоза; (3) содействие улучшению симптомов тяжелой формы системного мастоцитоза; (4) уменьшению тяжести или количества случаев тяжелой формы системного мастоцитоза; или (5) излечение тяжелой формы системного мастоцитоза. Терапевтически эффективное количество может быть введено до начала тяжелой формы системного мастоцитоза для профилактики или в качестве превентивной меры. Альтернативно или дополнительно терапевтически эффективное количество может быть введено после начала тяжелой формы системного мастоцитоза в качестве лечебной лечебного воздействия или поддержания лечебного воздействия.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество» относится к вспомогательному веществу или носителю, которые при назначении животному, предпочтительно, человеку, не вызывают нежелательных, аллергических или других неблагоприятных реакций. Этот термин включает любой и все растворители, диспергирующие среды, оболочки, противобактериальные и противогрибковые средства, изотонические вещества и вещества, задерживающие всасывание. Инъекционные препараты, предназначенные для людей, должны соответствовать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, в соответствии с требованиями регуляторных организаций, например, FDA или ЕМА.

В данном документе термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение согласно изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей.

Термин «приблизительно» перед числом означает плюс или минус 10% от значения указанного числа.

В контексте данного документа термин «арильная группа» означает моноциклический или полициклический ароматический радикал, содержащий атомы углерода и водорода. Примеры подходящих арильных групп включают фенил, толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил и также карбоциклические группы с конденсированными бензольными кольцами, например 5,6,7,8-тетрагидронафтил, не ограничиваясь перечисленными группами. Арильная группам может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. В одном варианте осуществления изобретения арильная группа представляет собой моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов углерода и называемое в настоящем документе «(С₆)арил".

В данном документе термин «алкильная группа» означает насыщенную неразветвленную цепь или разветвленное нециклическое углеводородное соединение, содержащее от 1 до 10 атомов углерода. К типичным насыщенным алкилам с неразветвленной цепью относятся метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил; тогда как алкилы с насыщенной разветвленной цепью включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, 3,3-диэтилгексил и подобные группы. Алкильные группы, включенные в соединения согласно данному изобретению, могут быть при необходимости замещены одним или несколькими заместителями.

В данном документе термин «алкокси» относится к алкильной группе, соединенной с другим фрагментом молекулы атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп: метокси, изопропокси, этокси, трет-бутокси и т.п. Алкоксигруппы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями.

В данном документе термин «гетероарил» означает моноциклическое или полициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее атомы углерода и один или несколько гетероатомов (например, кислород, серу или азот). В большинстве случаев кольцевые члены гетероарильной группы включают от 1 до приблизительно 5 гетероатомов и от 1 до приблизительно 14 атомов углерода. Типичные гетероарильные группы: пиридил, 1-оксо-пиридил, фуранил, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, тиенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, триазолил, тиадиазолил, изохинолинил, индазолил, бензоксазолил, бензофурил, индолизинил, имидазопиридил, тетразолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, индолил, тетрагидроиндолил, азаиндолил, имидазопиридил, хиназолинил, пуринил, пирроло[2,3]пиримидинил, пиразоло[3,4]пиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридил и бензо(b)тиенил. Гетероатом может быть замещен защитной группой, известной специалисту, например, атом водорода, соединенный с азотом, может быть замещен трет-бутоксикарбонильной группой. Гетероарильные группы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими заместителями. В дополнение, гетерокольцевые члены азот или сера могут быть окисленными. В одном варианте осуществления изобретения гетероароматическое кольцо выбирают из 5-8-членных моноциклических гетероарильных колец. Точкой соединения гетероароматического или гетероарильного кольца с другой группой может быть либо атом углерода, либо гетероатом в составе гетероароматического или гетероарильного кольца

Термин «гетероцикл» в контексте настоящего документа относится ко всем гетероциклоалкильным и гетероарильным группам.

В данном документе термин «гетероциклоалкил» означает моноциклическую или полициклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из О, N или S, и 2-11 атомов углерода, при этом группа может быть насыщенной или не насыщенной, но не ароматической. Примеры гетероциклоалкильных групп, включающие (но не ограничивающиеся перечисленным): пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиопиранилсульфон, тетрагидротиопиранил сульфоксид, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил-2-он, тетрагидротиенил и тетрагидро-1,1-диоксотиенил. Как правило, моноциклические гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 7 членов. Предпочтительные 3-7-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы содержат 5 или 6 кольцевых атомов. Гетероатом может быть замещен известной специалисту защитной группой, например, водород на атоме азота может быть замещен трет-бутоксикарбонильной группой. Дополнительно гетероциклоалкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими заместителями. В дополнение, точкой присоединения гетероциклического кольца к другой группе может быть либо атом углерода, либо гетероатом в составе гетероцикла. При этом в связи с данным определением следует рассматривать только стабильные изомеры таких замещенных гетероциклических групп.

В данном документе термин «заместитель» или «замещенный» означает, что водородный радикал в составе соединения или группы замещен желаемой группой, которая обладает существенной стабильностью в условиях реакции в незащищенной форме или в защищенной форме, полученной при использовании защитной группы. Примеры предпочтительных заместителей приведены в раскрытых в данном документах иллюстративных соединениях и вариантах осуществления изобретения и также включают галоген (хлоро-, иодо-, бромо- или фторо-); алкил; алкенил; алкинил; гидрокси; алкокси; нитро; тиол; тиоэфир; имин; циано; фосфонато; фосфин; карбоксил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (-О); галоалкил (например, трифторометил); циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным либо неконденсированным полициклическим соединением (например, цикло пропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным либо неконденсированным полициклическим соединением (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил), моноциклическим или конденсированным либо неконденсированным полициклическим арилом или гетероарилом (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изохазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил, or бензофуранил); аминогруппой (первичной, вторичной или третичной); СО₂СН₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; CF₃; OCF₃; и такие фрагменты молекулы могут быть при необходимости замещены структурой, представляющей собой конденсированное кольцо, либо мостиковой связью, например, -ОСН₂О-. Эти заместители могут быть при необходимости дополнительные замещены заместителями, выбранными из таких групп. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «заместитель» или прилагательное «замещенный» относится к заместителю, который выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетераралкил, галоалкил, -C(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₃C(O)R₁₄, гало-, -OR₁₃, циано-, нитро-, галалкокси-, -C(O)R₁₃, -NR₁₁R₁₂, -SR₁₃, -C(O)OR₁₃, -OC(O)R₁₃, -NR₁₃C(O)NR₁₁R₁₂, -OC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₃C(O)OR₁₄, -S(O)rR₁₃, -NR₁₃S(O)rR₁₄, -OS(O)rR₁₄, S(O)rNR₁₁R₁₂, -O, -S и -N-R₁₃, где r равен 1 или 2; R₁₁ и R₁₂, в каждом случае независимо являются Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным циклоалкенилом, необязательно замещенным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом или необязательно замещенным гетероаралкилом; или R₁₁ и R₁₂ совместно вместе с азотом, с которым соединены эти радикалы, необязательно замещены гетероциклоалкилом или необязательно замещены гетероарилом; и R₁₃ и R₁₄ в каждом случае независимо являются Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным циклоалкенилом, необязательно замещенным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом или необязательно замещенным гетероалкилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «заместитель» относится к солюбилизирующей группе.

Термин «солюбилизирующая группа» означает любую группу, которая может быть существенно ионизирована и которая позволяет веществу быть растворенным в желаемом растворителе, например, воде, или содержащем воду растворителе. Кроме того, солюбилизирующая группа может быть одним из факторов, повышающих лиофильности вещества или комплекса. Как правило, солюбилизирующую группу выбирают из алкильной группы, замещенной одним или несколькими гетероатомами, такими как N, О, S, каждый из которых необязательно замещен алкильной группой, независимо замещенной алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильной, цианогруппой, либо замещенной циклогетероалкилом или гетероарилом либо фосфатом, или сульфатом, или карбоновой кислотой. Например, в данном документе термин «солюбилизирующая группа» относится к одной из следующих групп:

- алкильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной группе, содержащей либо, по меньшей мере, один гетероатом азота или кислорода, либо замещенной, по меньшей мере, одной аминогруппой или оксогруппой;

- аминогруппе, которая может быть насыщенной циклической аминогруппой, которая может быть замещена группой, включающей алкил, алкоксикарбонил, галоген, галоалкил, гидроксиалкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, карбомоил, моноалкилкарбомоил и диалкилкарбомил;

- одной из показанных ниже структур от а) до i), где волнистая линия и стрелка соответствуют точке присоединения к центральной структуре, описываемой формулой [А] или [В]:

Термин «циклоалкил» означает насыщенный циклический алкильный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. Типичными циклоалкилами являются циклопропил, 1-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. Циклоалкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими заместителями.

Термин «галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I.

Подробное описание изобретения

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелой формы системного мастоцитоза у субъекта, предпочтительно, пациента-человека, включающему введение ингибитора тирозинкиназы или соответствующей фармацевтически приемлемой соли либо сольвата субъектам или пациентам, нуждающимся в таком лечении. Предпочтительным подходом является введение пациенту ингибитора тирозинкиназы или соответствующей фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в терапевтически эффективном количестве.

Ингибиторы тирозинкиназы, используемые в настоящем изобретении

Тирозинкиназы - белки рецепторного или нерецепторного типа, которые переносят концевой фосфат от молекулы АТФ на остатки тирозина в молекулах белков, таким образом, активируя или инактивируя пути передачи сигналов. Известно, что эти белки задействованы во множестве клеточных механизмов, которые в случае их повреждения приводят к нарушениям, таким как аномальная пролиферация и миграция клеток и также к воспалению. В значении, предусмотренном в настоящем изобретении, «ингибитор тирозинкиназы», таким образом, является лекарственным средством, ингибирующим тирозинкиназы и этим нарушающим сигнальные процессы в клетках. Блокируя такие процессы, можно остановить рост и деление клеток.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор тирозинкиназы для применения по способу лечения тяжелой формы системного мастоцитоза согласно изобретению имеет следующую формулу [А]:

где радикалы R₁ и R₂ выбирают независимо из следующего: водорода, галогена, линейной или разветвленной алкильной, циклоалкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, трифторометила, алкокси, циано, диалкиламино, солюбилизирующей группы; m принимает значения от 0 до 5 и n принимает значения от 0 до 4;

группа R₃ представляет собой одно из следующего:

(i) арильную группу, такую как фенил или соответствующий замещенный вариант, несущую в любом положении одного кольца любую комбинацию одного или нескольких заместителей, таких как галоген, алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, трифторометил, цикано и алкоксигруппа;

(ii) гетероарильную группу, такую как 2, 3 или 4-пиридильная группа, которая может дополнительно нести любую комбинацию одного или нескольких заместителей, таких как галоген, алькильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, трифторметил и алкокси;

(iii) пятичленную кольцевую ароматическую гетероицклическую группу, такую как, например, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, которая может дополнительно нести любую комбинацию одного или нескольких заместителей, таких как галоген, алькильная группа, содержащая т 1 до 10 атомов углерода, трифторометил и алкокси;

или является фармацевтически приемлемой солью либо сольватом соответствующего соединения.

В частном случае осуществления изобретения ингибитор тирозинкиназы для применения по способу лечения тяжелой формы системного мастоцитоза согласно изобретению имеет общую формулу [В]:

где:

R₁ выбирают независимо из следующего: водорода, галогена, линейной или разветвленной алкильной, циклоалкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, трифторометила, алкокси, циано, диалкиламино, солюбилизирующей группы; и

m принимает значения от 0 до 5;

или является фармацевтически приемлемой солью либо сольватом соответствующего соединения.

Фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли (или аддукты соли с кислотой), например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, либо с подходящими органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например, алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, либо аминокислоты, такие как аргинин или лизин, ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная килота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматические-алифатические карбоновые кислоты, такие как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматические карбоновые кислоты, такие как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатические сульфоновые кислоты, такие как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, в частности, метансульфоновая кислота, или ароматические сульфоновые кислоты, например, бензо-, п-толуол- или нафталин-2-сульфоновая кислота.

Если не указано иное, ссылки на «мезилат» в настоящем изобретении используются для обозначения соли, образованной метансульфоновой кислотой с названным фармацевтическим веществом (таким как соединения по формуле [А] или [В]), и соответствует модифицированному международному непатентованному названию (ММНН), используемому ВОЗ (Рабочий документ ВОЗ 05.167/3 Всемирная организация здравоохранения (февраль 2006 г.). Модифицированные международные непатентованные названия). Например, термин «маситиниба или иматиниба мезилат» означает метансульфоновую кислоту маситиниба и иматиниба, соответственно.

Маситиниб в качестве ингибитора тирозинкиназы, используемого в настоящем изобретении

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором тирозинкиназы по формуле [В] для применения по способу лечения согласно изобретению является маситиниб или фармацетически приемлемая соль либо сольват маситиниба, более предпочтительно, маситиниба мезилат.

«Маситиниба мезилат» предпочтительно означает биодоступную при пероральном введении мезилатную соль маситиниба - CAS 1048007-93-7 (MsOH); C₂₈H₃₀N₆OS.CH₃SO₃H; MW 594.76:

Химическое название маситиниба - 4-(4-метилпиперазин-1-ил-метил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-ил-тиазол-2-ил-amino)фенил]бензамид - номер CAS 790299-79-5.

Маситиниб был описан в патенте США 7,423,055 и европейском патенте ЕР 1525200 В1. Подробная методика синтеза маситиниба мезилата изложена в публикации WO 2008/098949.

Ингибиторы тирозинкиназы, предпочтительно описываемые формулой [А] или [В], или маситиниба мезилат предпочтительно могут быть использованы в качестве ингибиторов c-Kit.

В частном случае осуществления изобретения ингибитором тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой солью либо сольватом такого нгибитора для применения по способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза согласно изобретению является ингибитор c-Kit и/или Lyn или Fyn-киназной активности. В этой связи показано, что фактор роста стволовых клеток (ФРСК), лиганд рецептора c-Kit является важнейшим фактором роста тучных клеток, важным для процессов выживаемости, пролиферации, дифференцировки, адгезии и дегрануляции [Reber et al., Eur J Pharmacol 2008, 533:327-340], и ФРСК-зависимая активация рецептора c-Kit имеет критическое значение для гомеостаза и функционирования тучных клеток. В частности, симптомы тяжелых форм системного мастоцитоза возникают в результате неадекватного или повышенного высвобождения медиаторов из тучных клеток. В частном случае осуществления изобретения ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемая соль либо сольват такого ингибитора для применения по способу согласно изобретению, таким образом, способны ингибировать специфически путь ФРСК/c-Kit. Аналогично показано, что киназы Lyn и Fyn играют роль ключевых компонентов трансдукции, приводящей к индуцированной IgE дегрануляции [Gilfillan & Tkaczyk, 2006, Nat Rev Immunol, 6:218-230; Gilfillan et al., 2009. Immunological Reviews. 228:149-169]. Более того, показано, что Lyn является важной сигнальной молекулой, способствующей росту неопластических тучных клеток при прогрессирующем системном мастоцитозе [Gleixner et al. Blood. 2011 Al 18(7): 1885-98]. В частном случае осуществления изобретения ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемая соль либо сольват такого ингибитора для применения по способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза согласно настоящему изобретению способен специфично ингибировать активность киназ Lyn и Fyn.

Маситиниб - низкомолекулярное вещество, которая селективно ингибирует специфичные тирозинкиназы, такие как c-Kit, PDGFR, Lyn, Fyn, и, в меньшей степени, рецептор фактора роста фибробластов 3 (РФРФ), не ингибируя при этом киназы, ассоциированные с известной токсичностью (т.е. тирозинкиназы или рецепторы тирозинкиназ, связанные с возможной сердечной токсичностью ингибиторов тирозинкиназ, включая ABL, KDR и Src) [Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE 2009, 4(9):е7258]. Выраженный ингибирующий эффект маситиниба в отношении рецепторов c-Kit дикого типа и околомембранных мутантных рецепторов c-Kit приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу клеточных линий, зависимых от сигнальной системы c-Kit [Dubreuil et al., 2009, PLoS ONE, 4(9):е7258]. Фактор роста стволовых клеток, являющийся лигандом рецептора с-Kit, является критическим фактором роста тучных клеток; таким образом, маситиниб является эффективным антимастоцитом, оказывающим прямое антипролиферативное и проапоптозное воздействие на тучных клетки путем ингибирования сигнальной системы c-Kit. Более того, in vitro мазитиниб продемонстрировал более высокую активность и селективность в отношении с-Kit по сравнению с иматинибом, который ингибирует рекомбинантный человеческий рецептор c-Kit дикого типа при полумаксимальной ингибирующей концентрации (ИК₅₀; IC₅₀) 200±40 нМ и блокирует пролиферацию, индуцированную фактором роста стволовых клеток и фосфорилирование тирозина в молекуле c-Kit при ИК₅₀ 150±80 нМ в клетках Ba/F3, экспрессирующих человеческий или мышиный c-Kit дикого типа. В отличие от иматиниба, маситиниб лишь в слабой степени ингибировал пролиферацию клеток Ba/F3, экспрессирующих c-Kit с мутацией D816V при ИК50 5,0±2,0 мкМ в терапевтически приемлемых дозах в отношении c-Kit с мутацией D816V.

В дополнение к антипролиферативным свойствам, маситиниб может также регулировать активацию тучных клеток посредством направленного воздействия на Lyn и Fyn, которые являются ключевыми компонентами пути трансдукции, приводящей к индуцированной IgE дегрануляции.

Лечение маситинибом тяжелой формы системного мастоцитоза

Вещества, способные ингибировать выживаемость и/или активацию тучных клеток, должны быть способны контролировать симптомы и прогрессирование тяжелой формы системного мастоцитоза. В контексте настоящего изобретения, что ингбитор тирозинкиназы, соответствующий приведенному выше определению, в особенности маситиниб, ингибируя пролиферацию и активацию тучных клеток, выполняет такую роль в лечении тяжелых форм системного мастоцитоза, в частности, путем уменьшения общего бремени, связанного с тучными клетками, и ингибирования общей активности тучных клеток.

В связи с настоящим изобретением, безотносительно какой-либо теории, неожиданным оказалось, что ингибитор тирозинкиназы, соответствующий приведенному выше определению, в особенности, маситиниб, может также оказывать дополнительный терапевтический эффект при тяжелых формах системного мастоцитоза посредством ингибирования тирозинкиназ Lyn и Fyn. Это важно, поскольку представляет собой механизм действия, независимый от сигнального пути c-Kit или выживаемости тучных клеток. Из этого следует, что последующее снижение активности тучных клеток приводит к уменьшению симптомов высвобождения медиаторов из тучных клеток и тяжелого нарушения, связанного с системным мастоцитозом. Дополнительно, снижение высвобождения разнообразных хемоаттрактантов, ассоциированных с миграцией тучных клеток, будет уменьшать скорость рекрутинга и накопления, дополнительно уменьшая симптомы тяжелой формы системного мастоцитоза у пациентов посредством ослабления их каскадного эффекта. Например, ФРСК является хемотаксическим фактором для тучных клеток, причем тучные клетки способны сами по себе осуществлять синтез, хранение и высвобождение ФРСК. Таким образом, экспрессия ФРСК усиливается при активации тучных клеток с последующей миграцией других тучных клеток в направлении данного источника ФРСК, способствующей накоплению тучных клеток. Если высвобождение медиаторов из тучных клеток при тяжелых формах системного мастоцитоза обусловлено внутренним дефектом, снижающим порог активации тучных клеток, то ингибирование мазитинибом активности должно помогать компенсировать или восстанавливать нормальную функцию применительно к гиперсекреции медиатора и высвобождению хемоаттрактантов для тучных клеток, таких как ФРСК.

Таким образом, снижение активности тучных клеток путем ингибирующего воздействия мазитиниба на тирозинкиназную активность c-Kit, Lyn и Fyn может влиять на общее бремя тучных клеток и воспалительный каскад и также на порог активации тучных клеток и на миграцию/рекрутинг тучных клеток. Безотносительно к какой-либо теории, неожиданным является то, что применение ингибитора тирозинкиназы согласно изобретению может вызвать ответ у пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза посредством реализации такого многофакторного механизма действия.

Настоящее изобретение относится к способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза у пациента-человека, где указанный способ включает введение пациенту-человеку, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемо соли либо сольвата такого ингибитора, в особенности маситиниба или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба.

Применительно к настоящему изобретению, тяжелая форма системного мастоцитоза у пациента-человека определяется присутствием тяжелого нарушения(ий), обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток у этих пациентов. Другими словами, пациент-человек, страдающий тяжелой формой системного мастоцитоза, это пациент-человек с системным мастоцитозом и тяжелым нарушением(ями), обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Применительно к настоящему изобретению, термин «лечение» относится к профилактике, лечению, обратному развитию, сдерживанию, облегчению, минимизации, подавлению или препятствованию губительных эффектов патологического состояния, прогрессирования заболевания, возбудителя заболевания (например, бактерий или вирусов) или другого аномального состояния. Например, лечение может включать облегчение симптома (т.е. необязательно всех симптомов) заболевания или сдерживание прогрессирования заболевания.

Изобретатели неожиданно показали, что маситиниба мезилат обладает терапевтическим эффектом в обособленной субпопуляции пациентов с системным мастоцитозом и тяжелыми нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, которая служит независимым прогностическим фактором эффективности лечения, в частности, тяжелых нарушений, включающих зуд и приливы (Примеры 2 и 3).

На основании вышеупомянутых предварительных клинических данных было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы (АВ06006), чтобы определить эффективность и безопасность маситиниба по сравнению с плацебо при применении в качестве первой линии лечения пациентов с кожным мастоцитозом, вялотекущим системным мастоцитозом или индолентным системным мастоцитозом, сопровождающимся тяжелыми нарушениями (исследование NCT00814073 на сайте ClinicalTrials.gov) (Пример 1). Статус пациента с тяжелыми нарушениями первоначально определяли как «зуд с оценкой ≥6, приливы в количестве ≥7 в течение недели, депрессией, измеренной по шкале Гамильтона с оценкой ≥10, количеством актов дефекации за сутки ≥4; количество актов мочеиспускания за сутки ≥8; оценкой по Шкале оценки усталости (астении) ≥40». Эти пороговые значения нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, описывают нарушения легкой или средней степени тяжести; например, категории депрессии по Шкале Гамильтона определяют по инструкции к Шкале как: 0-7 норма; 8-13 баллов - легкое депрессивное расстройство; 14-18 баллов - депрессивное расстройство средней тяжести; 19-22 балла - депрессивное расстройство тяжелой степени; ≥23 баллов - депрессивное расстройство крайне тяжелой степени. Ожидалось, что принципиальным механизмом действия, ответственным за улучшение у пациентов, получающих маситиниб, будет являться индуцированное маситинибом подавление функции тучных клеток, а не преимущественно циторедуктивный механизм действия. Вследствие этого предполагалось, что ожидаемая популяция пациентов, которой лечение мазитинибом будет приносить пользу, будет включать всех пациентов с индолентными формами мастоцитоза (включая вялотекущий системный, индолентный системный и кожный мастоцитоз), независимо от тяжести нарушения, обусловленного высвобождением медиатора из тучных клеток) (т.е. легкого, средней тяжести или тяжелого нарушения), а не пациентов с агрессивными формами мастоцитоза (которые выбирают из АСМ, СМ-АДКГНТЗ, ТКЛ, ТКС и внекожной мастоцитомы), каждая из которых соответствует определению из согласованной системы классификации мастоцитоза ВОЗ.

Изобретатели неожиданно показали, что маситиниб обеспечивает клиническое преимущество по сравнению с плацебо в субпопуляции пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, определяемого ограничивающими критериями включения. Такую субпопуляцию определяют следующим образом:

- Пациент с документированным системным мастоцитозом, который определяют в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), или диагностическими критериями системного мастоцитоза компании АВ Science (ABSSM), или диагностическими критериями Протокола АВ06006, в.7, в соответствии с определениями в данном документе;

- Тяжелое нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, определяют как следующие нарушения, включающие, по меньшей мере, одно, предпочтительно 2, 3 или 4 из зуда, приливов, депрессии или патологической усталости; и включая, по меньшей мере, одно, предпочтительно 2 из зуда или приливов:

- Зуд с оценкой ≥9;

- Приливы в количестве ≥8 в течение недели;

- Депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19;

- Количество актов дефекации за сутки ≥4;

- Количество актов мочеиспускания за сутки ≥8;

- Патологическая усталость (астения) с оценкой по Шкале оценки усталости ≥75.

Итак, исследователи неожиданно показали ответ на лечение маситинибом в обособленной субпопуляции, причем указанной отличительной особенностью обособленной популяции являлась тяжесть (степень) нарушения, обусловленного высвобождением медиаторов из тучных клеток (Пример 3). Эти данные являются беспрецедентными, поскольку ранее не было известно о прогностической терапевтической значимости тяжести нарушения, обусловленного высвобождением медиаторов из тучных клеток у пациентов с мастоцитозом, в частности, о прогностической терапевтической значимости таких нарушений, как тяжелый зуд и тяжелые приливы. Такой результат было невозможно прогнозировать, исходя из предшествующего уровня техники.

Концепция, согласно которой маситиниб способен вызывать клинически значимый лечебный эффект в субпопуляции пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, подтверждается результатами ретроспективного анализа данных двух клинических исследованиях 2-й фазы, в которых участвовала релевантная популяция пациентов (Пример 2). У пациентов, пролеченных маситинибом, частота ответа (улучшение на ≥75% по сравнению с исходной оценкой) после 12-недельного и 24-недельного лечения составила 25,0% и 23,5%, соответственно, основываясь на данных объединенной когорты, близко воспроизводившей выбранную субпопуляцию пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, и критериях ответа, использованных в исследовании АВ06006 (Пример 1).

Далее, было неожиданно обнаружено, что маситиниб обеспечивает наибольшую лечебную пользу при тяжелых нарушениях зуде и приливах, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, т.е. что зуд и приливы являются переменными, обладающими наибольшей прогностической ценностью. И наоборот, мазитиниб обеспечивал лишь минимальную частоту ответа при тяжелых нарушениях депрессии и патологической усталости, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток. Такое различие прогностической ценности сохраняется при парном рассмотрении переменных [приливов или зуда] по сравнению с [оценкой по шкале Гамильтона или оценкой по шкале FIS], причем суммарная частота ответа составляет приблизительно 40% по сравнению с 10%, соответственно. Дополнительно показано, что после 24-недельного лечения маситинибом пациенты с системным мастоцитозом, у которых присутствовали одновременно и зуд и приливы, достигали беспрецедентно высокой частоты ответа, составлявшей 50%.

В частном случае осуществления изобретения способ лечения согласно изобретению применяется для лечения пациента с тяжелой формой системного мастоцитоза, где указанную системную юформу мастоцитоза определяют в соответствии с установленными ВОЗ диагностическими критериями вялотекущего системного мастоцитоза или индолентного системного мастоцитоза, или в соответствии с диагностическими критериями ABSSM, или в соответствии с диагностическими критериями Протокола АВ06006, в .7, которые определены в данном документе выше. Далее, способ согласно изобретению, включающий введение ингибитора тирозинкиназы, по существу, определенный выше и более конкретно маситиниба мезилат лечит системный мастоцитоз с тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Как было описано выше, в действительности оказывается, что у пациентов с системным мастоцитозом часто возникают симптомы, вызванные конститутивной активацией тучных клеток и высвобождением из них медиаторов. Такие симптомы в совокупности называют «симптомами, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток». Эти симптомы могут включать, в частности, не ограничиваясь перечисленным, астению (патологическую усталость), зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), частый стул (диарею) и депрессию.

Показано, что способ согласно настоящему изобретению успешно обеспечивает значимый благоприятный эффект у пациентов с системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток. Согласно настоящему изобретению, считается, что выражение «тяжелое нарушение», по существу, относится к клинической ситуации, в которой у пациентов, которым проводится лечение по поводу системного мастоцитоза, присутствует, по меньшей мере, одно нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, которое выбирают из группы, включающей, по меньшей мере, один из перечисленных выше симптомов, предпочтительно, по меньшей мере, тяжелый зуд или тяжелые приливы.

В одном варианте осуществления изобретения указанное по меньшей мере, одно тяжелое нарушение, обусловленное высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из перечня, включающего: астению (патологическую усталость), зуд, приливы, учащенное мочеиспускание (поллакиурию), частый стул (диарею) и депрессии, где указанные нарушения, при их наличии, считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: зуда с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в течение недели; депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19; патологической усталости, измеренной по шкале FIS ≥ 75; количестве актов дефекации за сутки ≥4; количестве актов мочеиспускания за сутки ≥8.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с двумя из шести следующих нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток: зудом с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в течение недели; депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; количеством актов дефекации за сутки ≥4; количеством актов мочеиспускания за сутки ≥8; патологической усталости, измеренной по Шкале оценки усталости ≥75, где, по меньшей мере, одно нарушение выбирают из зуда, приливов, депрессии и патологической усталости (астении).

В одном варианте осуществления изобретения статус пациента с тяжелыми нарушениями определяют, как наличие, по меньшей мере, двух из следующих тяжелых нарушений, среди которых, по меньшей мере, одним нарушением должен быть зуд или приливы: зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели; депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19; патологическая усталость, измеренная по шкале FIS ≥ 75; количество актов дефекации за сутки ≥4; количество актов мочеиспускания за сутки ≥8.

В одном варианте осуществления изобретения статус пациента с тяжелым нарушением определяется наличием, по меньшей мере, одного из следующих тяжелых нарушений: зуда с оценкой ≥9, приливов в количестве ≥8 в течение недели, депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19, патологической усталостью, измеренной по Шкале FIS ≥ 75; при этом, по меньшей мере, одним из тяжелых нарушений является зуд или приливы.

В одном варианте осуществления изобретения статус пациента с тяжелым нарушением определяют, как наличие, по меньшей мере, одного из следующих тяжелых нарушений: зуда с оценкой ≥9, приливов в количестве ≥8 в течение недели.

В одном варианте осуществления изобретения указанное тяжелое нарушение включает, по меньшей мере, одно, предпочтительно 2, 3 или 4 из группы, включающей зуд, приливы, депрессию или патологическую усталость, среди которых, по меньшей мере, одно нарушение должно быть зудом или приливами, и где указанные нарушения, при их наличии, считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: зуде с оценкой ≥9; приливах в количестве ≥8 в течение недели; депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19; патологической усталости, измеренной по шкале FIS ≥ 75.

В одном варианте осуществления изобретения указанное тяжелое нарушение включает, по меньшей мере, одно, предпочтительно 2 или 3 из группы, включающей зуд, приливы или депрессию, среди которых, по меньшей мере, одно нарушение должно быть зудом или приливами, и где указанные нарушения, при их наличии, считают тяжелыми на основании оценки по соответствующей шкале тяжести указанного нарушения, предпочтительно, при следующих оценках: зуде с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в течение недели; депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с зудом с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в течение недели; депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона a (HAMD-17) ≥ 19; или патологической усталостью, (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с зудом с оценкой ≥9 и приливами в количестве ≥8 в течение недели; с зудом с оценкой ≥9 и депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; с зудом с оценкой ≥9 и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75; приливами в количестве ≥8 в течение недели и депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; приливами в количестве ≥8 в течение недели и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75; или депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19 и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с зудом с оценкой ≥9, приливами в количестве ≥8 в течение недели и депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; с зудом с оценкой ≥9, приливами в количестве ≥8 в течение недели и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75; или приливами в количестве ≥8 в течение недели, депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19 и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75.

В одном варианте осуществления изобретения указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована, по меньшей мере, с зудом с оценкой ≥9; приливами в количестве ≥8 в течение недели, депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19 и патологической усталостью (астенией) измеренной по Шкале оценки усталости ≥75.

В частном случае осуществления изобретения для способа согласно настоящему изобретению продемонстрирован в особенности перспективный ответ на лечение, представляющий собой улучшение нарушения на ≥75% относительно исходной оценки. Таким образом, уровень ответа, полученного при использовании способа согласно изобретению, представляет собой высоко релевантное клиническое улучшение.

В частном случае осуществления изобретения настоящее изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора, как описано выше, и более конкретно, маситиниба или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба, для получения медикамента для лечения тяжелых форм системного мастоцитоза и, в частности, системного мастоцитоза с тяжелым нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, у пациентов-людей.

В одном варианте осуществления изобретения субъект не является пациентом с синдромом активации тучных клеток (САТК).

Используемое в настоящей заявке выражение «синдром активации тучных клеток» (САТК) объединяет целый ряд клинических признаков и симптомов, возникающих в результате ненадлежащей активации тучных клеток, отличающихся тем, ни пролиферация, ни накопление тучных клеток другим образом не наблюдается. В соответствии с вариантом осуществления изобретения САТК соответствует синдрому, определяемому критериями Молдерингса (Molderings), или диагностическими критериями Валента (Valent), или диагностическими критериями Акина (Akin), как было определено выше.

В первом варианте осуществления изобретения САТК определен в соответствии с критериями Molderings et al. (Molderings et al., Journal of Hematology & Oncology, 2011, 4:10) и, таким образом, относится к синдрому, который соответствует двум перечисленным ниже основным критериям или второму основному критерию и, по меньшей мере, одному из перечисленных ниже второстепенных критериев:

- Основные критерии:

- Многоочаговые или диссеминированные плотные инфильтраты, образованные тучными клетками, в биоптатах костного мозга и/или срезах другого внекожного органа(ов), например, биоптатах желудочно-кишечного тракта; при окрашивании CD117-, триптазы и CD25;

- Уникальная совокупность клинических жалоб, являющаяся результатом патологически повышенной активности тучных клеток (синдрома высвобождения медиаторов из тучных клеток).

- Второстепенные критерии:

- Аномальная морфология (>25%) тучных клеток в костном мозге или другом внекожном органе в мазках костного мозга или гистологических образцах;

- Тучные клетки в костном мозге экспрессируют CD2 и/или CD25;

- Обнаружение генетических изменений в тучных клетках из крови, костного мозга или внекожных органов, для которых подтверждено влияние на состояние активности пораженных тучных клеток, выражающееся в повышенной активности;

- Признаки патологически повышенного высвобождения медиаторов из тучных клеток, обнаруженные при определении содержания: триптазы в крови, н-метилгистамина в моче, гепарина в крови, хромогранина А в крови, других медиаторов, специфичных для тучных клеток (например, лейкотриентов, простагландина D2).

Во втором варианте осуществления изобретения термин САТК определен в соответствии с диагностическими критериями Валента (Valent et al, Int Arch Allergy Immunol. 2012, 157:215-225) и, таким образом, относится к синдрому, соответствующему следующим критериям:

1. Типичные клинические признаки и симптомы, включающие: приливы, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, заложенность носа, зуд в носу, чихание, опухание горла, головную боль, гипотензию и диарею;

2. Существенное и преходящее повышение содержания медиаторов, образуемых тучными клетками (ТК), в биологических жидкостях [предпочтительно общей триптазы в сыворотке, но также гистамина/метаболитов гистамина и простагландина D2 (PDG2)/мочевых метаболитов PDG2] во время или спустя короткое время после острого события по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным либо до острого события, либо не ранее чем через 24 часа после полного разрешения всех клинических признаков и симптомов события;

3. Объективный большой ответ со стороны клинических симптомов на вещества, уменьшающие уровень образования или активность медиаторов, образуемых ТК.

В соответствии с определением Valent et al, для определения САТК необходимо соответствие всем трем критериям. Однако в некоторых обстоятельствах пациент может не ответить на лекарственный препарат, и может даже потребоваться интенсивная терапия и введение эпинефрина. У такого пациента состояние может быть, тем не менее, признано САТК, при условии присутствия типичных симптомов (1) и повышения уровня медиаторов, образуемых ТК (2), и если известно основное первопричинное тучноклеточное заболевание (например, СМ) либо первопричинное заболевание, опосредованное IgE, например, аллергия).

В третьем варианте осуществления изобретения термин САТК определен в соответствии с диагностическими критериями Акина (Akin et al., J Allergy ClinImmunol, 2010, 126(6):1099-1104), и таким образом, относится к синдрому, соответствующему следующим критериям:

- Эпизодические симптомы, указывающие на высвобождение медиаторов из тучных клеток, со стороны двух или более систем органов, имеющие следующие проявления:

- кожа: уртикарные, ангионевротический отек, приливы;

- желудочно-кишечная: тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе;

- сердечно-сосудистая: обморок или близкое к обморочному состояние, вызванное гипотензией, тахикардия;

- респираторная: чихание;

- назально-глазная: конъюнктивальная инъекция, зуд, заложенность носа;

- Уменьшение частоты или тяжести либо устранение симптомов на фоне антимедиаторной терапии: антагонистами гистаминовых рецепторов H1 и Н2, антилейкотриеновыми препаратами (блокаторами рецептора cysLT или ингибитором 5-LO) или стабилизаторами тучных клеток (кромолин-натрием);

- Признаки повышения содержания валидированного мочевого или сывороточного маркера активации тучных клеток: не менее двух эпизодов документированного повышения содержания маркера выше исходного уровня данного пациента во время симптоматического периода; или, при устойчивом содержании триптазы >15 нг, однократное документированное повышение содержания триптазы выше исходного уровня. В качестве наиболее предпочтительного маркера рекомендуется использовать общую сывороточную триптазу; менее специфичными (также образующиеся в базофилах) являются метаболиты гистамина или 11-бета-простагландин F2 в 24-часовом образце мочи;

- Исключены первичные (клональные) и вторичные нарушения активации тучных клеток. Первичные нарушения активации тучных клеток включают: анафилаксию с ассоциированным клональным нарушением тучных клеток и синдром активации моноклональных тучных клеток (САМТК). Вторичные нарушения активации тучных клеток включают: аллергические нарушения, активацию тучных клеток, ассоциированную с хроническими воспалительными или неопластическими нарушениями, физическую крапивницу, хроническую аутоиммунную крапивницу.

Схема дозирования

В отношении наилучшей схемы дозирования, ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора для применения согласно способу изобретения, в особенности, маситиниб фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба вводят в суточной дозе между приблизительно 1,5 и 9,0 мг/кг/сутки; например, 1,5, 3,0, 4,5, 6,0, 7,5, или 9,0 мг/кг, более предпочтительно 3,0, 4,5 или 6 мг/кг/сутки (мг на килограмм массы тела в сутки).

Однако ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, в особенности, маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, можно назначать пациентам с низким уровнем ответа с повышением дозы приблизительно на 1,5 мг/кг/сутки до достижения максимальной дозы приблизительно 9,0 мг/кг/сутки, более предпочтительно 6 мг/кг/сутки.

В одном варианте осуществления изобретения повышение дозы указанного ингибитора тирозинкиназы или фармацевтически приемлемой соли либо сольвата такого ингибитора осуществляют в любой время по прошествии, по меньшей мере, 4 недель после введения начальной дозы и до 26 недель после введения начальной дозы; например, на Неделе 4, Неделе 8, Неделе 12, Неделе 16, Неделе 20 или Неделе 24.

При каждом повышении дозы осуществляют контроль токсичности, включающий, но не ограничивающийся следующим: в предыдущем 4-недельном периоде лечения исследуемым препаратом в постоянной дозе не были зарегистрированы предполагаемые тяжелые нежелательные явления, и ни одно предполагаемое нежелательное явление не привело к перерыву в лечении, и ни одно предполагаемое нежелательное явление, независимо от его степени тяжести, не продолжалось на момент повышения дозы. При отсутствии любого из вышеупомянутых проявлений токсичности можно выполнить заданное повышение дозы. В случае продолжающегося нетяжелого предполагаемого нежелательного явления к моменту повышения дозы или перерыва в лечении без снижения дозы к моменту возобновления лечения, любое повышение дозы задерживают и выполняют только после дополнительного 4-недельного периода лечения. Пациентам, которым снижали дозу по причинам, связанным с безопасностью, повышение дозы не допускается.

В одном варианте осуществления изобретения указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно, мазитиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба, первоначально принимают перорально, предпочтительно разделив суточную дозу на два приема, в дозе 3 мг/кг/сутки в течение 4 недель, затем в дозе 4,5 мг/кг/сутки в течение 4 недель и затем в дозе 6 мг/кг/сутки.

В другом варианте осуществления указанный ингибитор тирозинкиназы или фармацевтически приемлемую соль либо сольват такого ингибитора, предпочтительно, маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват мазитиниба, первоначально назначают в дозе 4,5 мг/кг/сутки в течение 12 недель и затем в дозе 6 мг/кг/сутки.

Любая доза, указанная в этом документе, относится к количеству действующего вещества как такового, а не к количеству солевой формы.

При условии, что доза маситиниба, выраженная в мг/кг/сутки и использованная в описанных схемах дозирования, относится к количеству действующего вещества мазитиниба, композиционные изменения фармацевтически приемлемой соли маситиниба не изменит указанные схемы дозирования.

В частном случае осуществления изобретения для введения маситиниба или фармацевтически приемлемой соли или сольвата маситиниба могут быть использованы различные способы введения, но пероральное введение является предпочтительным. Таким образом, еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения согласно описанному выше способу, мазитиниб или соли или сольваты мазитиниба вводят перорально; предпочтительно 2 раза в сутки, в течение длительного периода времени, например, в течение более чем 6 месяцев; предпочтительно в течение более чем 12 месяцев. Маситиниб или фармацевтически приемлемую соль либо сольват мазитиниба можно вводить в форме таблеток с дозировкой 100 и 200 мг.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция или лекарственный препарат для применения по методу лечения тяжелой формы системного мастоцитоза согласно изобретению, таким образом, является пероральной композицией.

Специалисту в данной области техники известно, что могут быть использованы разнообразные формы вспомогательных веществ, адаптированные к способу введения, и что некоторые из них могут повышать эффективность активного вещества, например, поддерживая профиль высвобождения, обеспечивающий большую эффективность активного соединения применительно к желаемому лечению.

Фармацевтические композиции, лекарственные средства или композиции для применения согласно способу изобретения, таким образом, могут быть назначены в разных формах, более конкретно, например, в форме инъекции, в распыленной или проглатываемой форме, например, посредством внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутрикожного, перорального, наружного, местного, ректального, вагинального, глазного, назального, трансдермального или парентерального пути введения. Пероральное введение является предпочтительным способом введения.

Настоящее изобретение в особенности включает применение соединения согласно настоящему изобретению для производства фармацевтической композиции или лекарственного средства.

Такое лекарственное средство или фармацевтическая композиция могут принимать форму лекарственного средства или фармацевтической композиции, адаптированной для перорального введения, при этом в рецептуре такого лекарственного средства будут использованы фармацевтически приемлемые носители в подходящих дозах, хорошо известные из уровня техники. Такие носители позволяют готовить рецептуры фармацевтических композиций, представляющих собой таблетки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, взвеси, суспензии и т.п., для проглатывания их пациентом. В дополнение к действующим веществам, эти фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие вспомогательные вещества и дополнительные вещества, которые способствуют обработке действующих веществ с получением препаратов, которые можно было использовать в фармацевтических целях. Дополнительное подробное описание методик получения и введения лекарственной формы, можно найти в последнем издании публикации Фармацевтические науки Ремингтона (Maack Publishing Co., Истон, Пенсильвания).

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Дизайн исследования АВ06006

Исследование АВ06006 - проспективное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы в 2 параллельных группах с рандомизацией в соотношении 1:1 проводилось для сравнения эффективности и безопасности маситиниба в дозе 6 мг/кг/сутки с плацебо при лечении пациентов с документированным вялотекущим системным мастоцитозом, индолентным системным мастоцитозом или кожным мастоцитозом с нарушениями (от легкой до средней степени тяжести). Исследование продолжалось 24 недели с возможным продлением.

В соответствии с поправкой к протоколу, версия 7.0 (в.7) исследуемая популяция была изменена до более узкой субпопуляции пациентов с мастоцитозом. Вследствие поправки целью исследования стало сравнение эффективности и безопасности маситиниба в дозе 6 мг/кг/сутки и плацебо в лечении пациентов с системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением (пациентов с тяжелым системным мастоцитозом). Исследование продолжалось 24 недели с возможным продлением.

Включение пациентов с системным мастоцитозом

Включению в исследование подлежали пациенты, соответствующие диагностическими критериям протокола АВ06006 в.7, т.е. с заболеванием, соответствующим следующим критериям:

1. Пациент с документированным мастоцитозом, принадлежащим к одной из следующих категорий, согласно классификации ВОЗ:

a. вялотекущим системным мастоцитозом;

b. индолентным системным мастоцитозом; и/или

2. Пациент с документированным мастоцитозом и пригодным для оценки заболеванием, исходя из гистологических критериев, включающих типичные тучноклеточные инфильтраты с многоочаговым или диффузным распределением в биоптатах кожи и/или костного мозга.

Прежний критерий включения применяли для того, чтобы включить неагрессивные формы системного мастоцитоза, согласно классификации ВОЗ, тогда как последний критерий включения был ориентирован на выбор пациентов, соответствовавших пациентам, участвовавшим в исследованиях мазитиниба 2 фазы, для которых данное исследование является подтверждающим. Для того чтобы обеспечить единый подход к применению исследователем диагностических критериев, необходимо было разработать новое определение системного мастоцитоза, учитывающие критерии 1 и 2 протокола. Отметим, что критерий 2 предусматривает несколько возможных сочетаний органов (костный мозг, кожа, пищеварительные органы и т.д.) и позволяет поставить диагноз «системный мастоцитоз» пациентам, у которых в костном мозге присутствуют не имеющие аномалий мастоциты.

Итоговые диагностические критерии были названы «Критериями системного мастоцитоза компании АйБи Сайнз (ABSSM)» и описаны выше. Таким образом, диагноз «системный мастоцитоз» подтверждается, если при исходной оценке или до исходной оценки были выполнены следующие четыре критерия:

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга, при наличии, по меньшей мере, одного из следующих аномальных признаков:

- Уровень инфильтрации костного мозга тучными клетками составляет более 1%;

- Присутствие в костном мозге агрегатов, состоящих более чем из 15 тучных клеток, которые можно описать следующими словами узелки, гнезда, кластеры, очаги, или гранулема;

- В образце костного мозга атипичные тучные клетки составляют более 25%;

- Аномальные тучные клетки в образце костного мозга, результаты микроскопического тестирования которого можно описать следующими словами: веретенообразные, аномальные, атипичные, фузиформные, дистрофичные, патологические, дисморфные;

- Аномальные иммуногистохимические признаки: экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками костного мозга;

- Точечная мутация в кодоне 816 гена c-Kit (c-Kit 816) в клетках костного мозга.

- Обнаружение мутации c-Kit 816 в костном мозге без признаков тучных клеток в костном мозге и обнаружение мутации c-Kit 816 в биоптатах кожи, указывающей на клональность;

- Присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга без признаков аномалии тучных клеток;

- Избыточность тучных клеток, обнаруженных в пищеварительных органах, в дополнение к избыточности тучных клеток в коже. Исследование 3-й фазы было проведено для того чтобы оценить эффективность и безопасность мазитиниба у пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза при наличии и в отсутствии мутации D816V в гене с-Kit

Тяжелые формы системного мастоцитоза

Тяжелую форму системного мастоцитоза определяют, как присутствие, по меньшей мере, двух из следующих шести нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток: зуда с оценкой ≥9; приливов в количестве ≥8 в течение недели; депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; количеством актов дефекации за сутки ≥4; количеством актов мочеиспускания за сутки ≥8; патологической усталостью с оценкой, измеренной по шкале FIS ≥ 75, где, по меньшей мере, одно нарушение выбирают из зуда, приливов, депрессии и патологической усталости (астении).

Следует отметить, что в целях анализа эффективности форму заболевания пациента классифицировали, как тяжелую, и в том случае, когда у пациента присутствовало, по меньшей мере, одно из основных нарушений, являвшихся первичной конечной точкой: зуд с оценкой ≥9; приливы в количестве ≥8 в течение недели ≥8; депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19; патологическая усталость (астения) с общей оценкой по Шкале оценки усталости ≥75. Критерий «по меньшей мере, два из следующих нарушений», включающий нарушения, связанные со стулом и мочеиспусканием, сделали менее строгим «по меньшей мере, одно из основных нарушений» (т.е. зуд, приливы, депрессия и патологическая усталость).

У пациентов, включенных в исследование 3 фазы, при исходной оценке присутствовали от одного до четырех следующих связанных с мастоцитозом симптомов:

- Зуд с оценкой ≥9;

- Приливы в количестве ≥8 в течение недели;

- Депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19;

- Астения с общей оценкой по Шкале оценки усталости ≥ 75.

В исследование были включены 135 пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза.

Пациенты с системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением, были рандомизированы в две группы лечения, включая: Группу 1: пациенты, получавшие мазитиниб в дозе 6 мг/кг/сутки, и Группу 2: пациенты, получавшие плацебо. Две группы лечения были определены таким образом, чтобы в них при исходной оценке были в равной степени представлены нарушения/оценки зуда, приливов, депрессии и усталости, которые могли повлиять на конечный результат исследования. Процедуры рандомизации включали процесс минимизации, нацеленный на уменьшение различия в распределении нарушений/оценок при исходной оценке и распределении по странам пациентов с документированным вялотекущим или индолентным системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением.

В исследование не включали пациентов с одной из следующих документированных типов мастоцитоза, согласно классификации ВОЗ: кожным мастоцитозом; недокументированным вялотекущим системным мастоцитозом или индолентным системным мастоцитозом; системным мастоцитозом, ассоциированным с другим клональным гематологическим нетучноклеточным заболеванием (СМ-АДКГНТЗ); тучноклеточным лейкозом (ТКЛ); и агрессивным системным мастоцитозом (АСМ).

Наборы данных для анализа

Набор данных популяции, соответствующей назначенному лечению (ITT)

- Популяция ITT включала всех рандомзированных пациентов с документированным системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением, как определено выше (и также документировано в версии 7.0 протокола). Пациентов классифицировали в соответствии с группой лечения, в которую они были рандомизированы, независимо от фактически полученного лечения.

Набор данных модифицированной популяции, соответствующей назначенному лечению (mITT)

- Популяция mITT включала всех пациентов из популяции ITT с тяжелой формой системного мастоцитоза, которые получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лечения (мазитиниб/плацебо).

Набор данных популяции, соответствующей протоколу (РР)

- Набор данных РР включал всех пациентов, принадлежащих к набору данных mITT, не допустивших важного отклонения от протокола. Этот набор соответствовал пациентам, которые участвовали в исследовании, как предполагалось. Пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании, включали в набор данных ПП при условии, что они допустили отклонений от протокола. Перед закрытием базы данных Комитет по рассмотрению данных полностью определил и документировал точные причины исключения пациентов из набора данных ПП. Отклонения от протокола определяли как: несоответствие пациента критериям включения и невключения, применение запрещенного лекарственного средства, несоблюдение сроков визитов, отсутствие данных для анализа по основному критерию без досрочного прекращения участия в исследовании, несоблюдение дизайна протокола, и любые другие отклонения в ходе исследования.

Популяция для оценки безопасности

- Популяция для оценки безопасности включала всех пациентов с документированным системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением, согласно определению в версии 7.0 протокола, которые получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого препарата (мазитиниба или плацебо).

Статистические методы

Эффективность. Нарушения определяют следующим образом:

- Основные нарушения: зуд с оценкой ≥9, приливы в количестве ≥8 в течение недели, депрессии с оценкой по Шкале HAMD-17 ≥ 19, патологическая усталость с оценкой по Шкале оценки усталости ≥75;

- Другие нарушения: количество актов мочеиспускания ≥8, количество актов дефекации ≥4.

Ответ на лечение, основанный на оценке нарушения, определяют, как улучшение зуда, приливов, оценки по шкале Гамильтона и оценки усталости на ≥75% относительно исходного уровня.

Основной анализ

Основная цель исследования 3 фазы заключалась в том, чтобы обнаружить статистически значимое различие суммарного ответа, оцениваемого для четырех тяжелых симптомов, также известных как нарушения, между лечением маситинибом (плюс сопутствующим симптоматическим лечением) и лечением плацебо (плюс сопутствующим симптоматическим лечением).

Суммарный ответ пациента*нарушения

Для каждого пациента во время каждого предусмотренного исследованием визита (5 визитов с Недели 8 по Неделю 24) будет рассчитан ответ на лечение каждого нарушения, присутствовавшего при исходной оценке (зуда, приливов, оценки депрессии по Шкале Гамильтона и оценки по Шкале FIS), как определено выше. Таким образом, для каждого пациента будет рассчитано от 5 до 20 значений ответа: 5, если при исходной оценке у пациента присутствовало лишь 1 нарушение, оцениваемое во время 5 визитов, и 20, если при исходной оценке у пациента присутствовали 4 нарушения, и во время 5 визитов оценивали 4 нарушения.

Основной анализ (называемый «ответ 4Н75%») был основан на сравнении маситиниба и плацебо по количеству фактических ответов между Неделей 8 и Неделей 24, разделенных на общее количество возможных ответов в течение этого же периода лечения. При оценке каждого пациента между Неделей 8 и Неделей 24 выполняли оценку каждого из вышеперечисленных тяжелых симптомов. Улучшение одного симптома на ≥75% относительно исходного значения представляло собой один положительный ответ на лечение.

Применительно к качественным двоичных переменным, таким как ответ (да/нет), был проведен основной анализ с использованием метода приравнивания пропущенных данных отсутствию ответа (ПДОО) и будет проведен анализ чувствительности, основанный на наблюдавшихся случаях (НС, без условного начисления пропущенных данных). Метод ПДОО определяют следующим образом:

- Замещение пропущенного значения для пациентов, выведенных из исследования:

- Случай 1: отмена лечения из-за токсичности, отсутствия эффективности или по неизвестной причине. В этом случае пропущенные данные приравнивали к отсутствию ответа (пропущенные=отсутствие ответа при проведении основного анализа);

- Случай 2: отмена лечения по документированной причине, кроме токсичности или отсутствия эффективности. В этом случае не наблюдавшиеся значения могут считаться случайно пропущенными (СП), и условное начисление выполняться не будет (наблюдавшиеся случаи).

- Замещение пропущенного значения у пациента, выполнившего визита. Если данные пациента отсутствуют, несмотря на то, что он выполнил визит, замещение указанных пропущенных данных не производится.

Дополнительный анализ

Дополнительные анализы применяются к следующим конечным точкам:

- Суммарная частота 75%-го ответа, представляющего собой улучшение зуда на 75% (ответ 1Н75%);

- Суммарная частота 75%-го ответа, представляющего собой улучшение симптомов зуда или приливов на 75% (ответ 2Н75%);

- Суммарная частота 75%-го ответа применительно к нарушениям зуд, или приливы, или депрессия (ответ 3Н75%);

- Среднее изменение уровня триптазы на Неделе 24 относительно исходного значения у пациентов с исходным уровнем ≥20 мкг/л.

Общепризнано, что у пациентов с мастоцитозом симптомы зуд и приливы ассоциированы с активацией тучных клеток.

Депрессия - это симптом, оказывающий важное влияние на качество жизни пациентов с мастоцитозом и, следовательно, являющийся высоко клинически значимым.

Триптаза - биологический продукт, высвобождающийся из тучных клеток и являющийся признанным маркером бремени и активности тучных клеток.

Суммарное изменение (ответ) зуда у пациентов, у которых это нарушение присутствовало при исходной оценке:

Суммарное изменение зуда рассчитывают в связи с тем, что зуд считается наиболее объективным и репрезентативным показателем при мастоцитозе, при оценке которого полезен валидированный показатель. Для пациентов, у которых это нарушение присутствовало при исходной оценке (т.е. зуд с оценкой ≥9), ответ на лечение будет рассчитываться во время каждого визита, предусмотренного исследованием (5 визитов с Недели 8 по Неделю 24), как определено выше. Таким образом, для каждого пациента будет рассчитано по 5 ответов в отношении каждой перечисленной дополнительной переменной. Для замещения пропущенных данных использовали метод приравнивания пропущенных данных к отсутствию ответа (ПДОО), основанный на описанных выше правилах.

Суммарное изменение (ответ) зуда и/или приливов у пациентов, у которых эти нарушения присутствовали при исходной оценке:

Суммарное изменение зуда и/или приливов рассчитывают в связи с тем, что эти симптомы являются прямыми маркерами активности тучных клеток и, вследствие этого, наиболее значимыми симптомами мастоцитоза. Наличие нарушения при исходной оценке определяют как зуд с оценкой ≥9 и приливы в количестве ≥8 в течение недели. Ответ определяют, как улучшение на ≥75% относительно исходных значений. Для всех пациентов, у которых каждое из нарушений (зуд и приливы) присутствовали при исходной оценке, ответ на лечение будет рассчитываться во время каждого визита, предусмотренного исследованием (5 визитов с Недели 8 по Неделю 24), как определено выше. Таким образом, для каждого пациента будет рассчитано от 5 до 10 ответов: 5 ответов, елси при исходной оценке у пациента присутствовало только 1 нарушение (оцениваемое затем во время 5 визитов), и 10 ответов, если при исходной оценке у пациента присутствовали оба нарушения (с последующей оценкой 2 нарушений во время 5 визитов). Для замещения пропущенных данных использовали метод Приравнивания пропущенных данных отсутствию ответа (ПДОО), основанный на описанных выше правилах.

Пример 2

Концепция, согласно которой маситиниб способен вызывать клинически значимый лечебный эффект в субпопуляции пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, подтверждается результатами ретроспективного анализа данных двух клинических исследованиях 2 фазы, в которых участвовала релевантная популяция пациентов. В исследовании 2 фазы АВ04010 участвовали пациенты с индолентным мастоцитозом, у которых присутствовало нарушение, и которые не являлись носителями активирующих точечных мутаций в домене фосфотрансферазы рецептора c-Kit, такой как основная мутация Асп-816-Вал.

Субпопуляция пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза (присутствие при исходной оценке, по меньшей мере, одного тяжелого нарушения, обусловленного высвобождением медиаторов из тучных клеток, из следующих: зуд, частые приливы, патологическая усталость или депрессия)

В одном сценарии 28 пациентов с системным мастоцитозом, участвовавших в этих дувх объединенных исследованиях, при исходной оценке соответствовали критериям тяжелого нарушения, определяемого как наличие, по меньшей мере, одного нарушения, которое выбирали из зуда, приливов, патологической усталости или депрессии (соответствующие определения: оценка зуда ≥9, приливы в количестве ≥8 в течение недели, патологическая усталость с оценкой по Шкале FIS ≥ 75, или депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона ≥19); при исходной оценке были зарегистрированы 53 тяжелых нарушения (отметим, что у пациента могло присутствовать более одного нарушения). Ответ на лечение на уровне нарушения определяли, как улучшение на ≥75% относительно исходной оценки, по меньшей мере, одного нарушения из следующих: зуд, приливы, патологическая усталость или депрессия. Результаты, отражающие общую частоту ответа и относительные изменения отдельных нарушений и частот ответа, показаны в Таблице 1.

На Неделе 12 общая частота ответа составила 28.3%. Значимое улучшение наблюдалось для переменных частота приливов (р<0,001), зуд (р=0,002) и оценка по шкале FIS (р=0,004) наряду с тенденцией к улучшению оценки по Шкале Гамильтона (р=0,063). На Неделе 24 общая частота ответа составила 23,5%. Незначительное снижение частоты ответа между Неделей 12 и Неделей 24 частично объяснялась пациентами, отказавшимися от участия в продленной фазе исследований. Однако сохранялось статистически значимое улучшение переменных частота приливов (р<0,001), оценка зуда (р=0,002) и оценка по Шкале FIS (р=0,004) и тенденция к улучшению оценки по Шкале депрессии Гамильтона (р=0,063).

Учитывая анализ суммарного ответа, т.е. суммы фактических ответов между Неделей 8 и Неделей 24 (в 3 временных точках: Н8, H12 и Н24), разделенной на общее количество возможных ответов в течение этого периода лечения, частота ответа составила 26.1% (см. Таблицу 2).

Таблица 1. Эффект лечения мазитинибом в объединенной когорте (исследования мастоцитоза АВ06013 и АВ04010), воспроизводящей субпопуляцию пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза (присутствие при исходной оценке, по меньшей мере, одного из следующих нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток: зуд, частые приливы, патологическая усталость или депрессия) - Общий ответ и изменения на уровне отдельных нарушений.

* Пропущенные данные по частоте ответа приравнивались к отсутствию ответа. Ответ определяли как улучшение на ≥75% относительно исходного значения, по меньшей мере, одного нарушения из следующих: зуд, приливы, патологическая усталость или депрессия. ** Среднее относительное изменение (%) относительно исходного значения (СКО), метод переноса вперед данных последнего наблюдения.

Зуд и приливы - переменные с самой высокой прогностической ценностью

Анализ частоты ответа на уровне отдельных нарушений, а не общей частоты ответа, неожиданно и удивительным образом показал, что мазитиниб обеспечивает наибольшую лечебную пользу при тяжелых зуде и приливах, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток (Таблица 2). В равной степени неожиданным и удивительным оказалось, что мазитиниб обеспечивал лишь минимальную частоту ответа при следующих тяжелых нарушениях: депрессии, патологической усталости, учащенном мочеиспускании (поллакиурии) и частом стуле (диарее), обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, в связи с чем оценка этих симптомлв чувствительна к маскированию, обусловленному эффектом плацебо, предположительно высоким в случае данного показания (т.е. эффект лечения неразличим от эффекта плацебо). Такой различие по прогностической способности сохраняется при парном сравнении переменных [приливов или зуда] с [оценкой по Шкале Гамильтона или Шкале FIS], где суммарная частота ответа составляет приблизительно 40% по сравнению с 10%, соответственно (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Частота ответа на уровне отдельных нарушений. Эффект лечения мазитинибом в объединенной когорте (исследования мастоцитоза АВ06013 и АВ04010), воспроизводящей субпопуляцию пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза (присутствие при исходной оценке, по меньшей мере, одного из следующих нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток: зуд, частые приливы, патологическая усталость или депрессия) - Частота ответа на уровне отдельных нарушений.

* Общую частоту ответа определяли, как процент пациентов, у которых было отмечено улучшение на ≥75% относительно исходного значения, по меньшей мере, одного из следующих нарушений: зуда, приливов, патологической усталости или депрессии. ** Частоту ответа 2 нарушений определяли, как процент пациентов, у которых было отмечено улучшение на ≥75% относительно исходного значения, по меньшей мере, одного из следующих нарушрений [приливы или зуд], или, по меньшей мере, одного из следующих нарушений (оценка по Шкале Гамильтона или оценка по Шкале FIS]. При анализе пропущенные данные приравнивали к отсутствию ответа (после H12 - наблюдавшиеся случаи).

Следовательно, пациенты с системным мастоцитозом, ассоциированным с тяжелым нарушением зудом и/или приливами, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, представляют собой высоко обособленную популяцию пациентов с индолентным мастоцитозом, ассоциированным с нарушением, при котором ожидается клинически значимая польза от лечения мазитинибом. Иными словами, системный мастоцитоз, ассоциированный с тяжелым нарушением зудом и/или приливами, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток, является обладающим высокой прогностической ценностью биомаркером эффективности лечения мазитинибом пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза.

Субпопуляция пациентов с системным мастоцитозом и тяжелыми нарушениями, включающим зуд и частые приливы

При альтернативном сценарии 4 пациента из числа пациентов с системным мастоцитозом, участвовавших в этих объединенных исследованиях, при исходной оценке соответствовали критериям тяжелого нарушения, которое определяли, как наличие обоих нарушений (зуда и приливов) (согласно определениям: зуд с оценкой ≥9 и приливы в количестве ≥8 в течение недели); при исходной оценке было зарегистрировано суммарно 8 тяжелых нарушений. Ответ на лечение на уровне нарушения определяли, как улучшение на ≥75% относительно исходной оценки, по меньшей мере, одного из двух следующих нарушений: зуда и приливов. Результаты, отражающие общую частоту ответа и относительные изменения отдельных нарушений и частот ответа, показаны в Таблице 3. В целом, на Неделе 24 частота ответа составила 50,0%. Наблюдалась тенденция к улучшению зуда и приливов; вероятно, размер данной подгруппы был недотаточным для демонстрации статитической значимости.

Таблица 3. Эффект лечения мазитинибом в объединенной когорте (исследования мастоцитоза АВ06013 и АВ04010), воспроизводящей субпопуляцию пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза (присутствие при исходной оценке, следующих нарушений, обусловленныхвысвобождением медиаторов из тучных клеток: зуда и приливов) - Общий ответ и изменения на уровне отдельных нарушений

* Пропущенные данные по частоте ответа приравнивались к отсутствию ответа. Ответ определяли как улучшение на ≥75% относительно исходного значения, по меньшей мере, одного нарушения из следующих: зуд и приливы. ** Среднее относительное изменение (%) относительно исходного значения (СКО), метод переноса вперед данных последнего наблюдения.

Пример 3

Клинические данные показали, что маситиниб обеспечивает лечебную пользу пациентам, принадлежащим к высоко обособленной субпопуляции, причем тяжесть нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, служит независимым прогностическим фактором эффективности лечения. Эти данные являются беспрецедентными, поскольку ранее не было известно о прогностической терапевтической значимости тяжести нарушения, обусловленного высвобождением медиаторов из тучных клеток у пациентов с мастоцитозом, в частности, о прогностической терапевтической значимости таких нарушений, как тяжелый зуд и тяжелые приливы.

В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы в параллельных группах оценивали эффективность и безопасность мазитиниба (назначаемого перорально в суточной дозе 6 мг/кг/сутки, разделенной на 2 приема, в течение 24 недель с возможной последующей двойной слепой продленной фазой), который применяли для лечения индолентного системного мастоцитоза, вялотекущего системного мастоцитоза или кожного мастоцитоза у пациентов с симптомами, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, не поддающимися традиционному симптоматическому лечению (Пример 1).

Для того, чтобы проанализировать эффект лечения маситинибом в зависимости от тяжести нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, было выполнено равнение трех групп пациентов, принадлежащих к общей исследуемой популяции:

- Одна группа включала пациентов, у которых был диагностирован индолентный системный мастоцитоз или вялотекущий системный мастоцитоз с тяжелыми симптомами, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток. Тяжелую форму мастоцитоза определяли, как наличие при исходной оценке, по меньшей мере, двух из 6 следующих нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток: зудом с оценкой ≥9, приливами в количестве ≥8 в течение недели, депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19, патологической усталости (астении) с оценкой по Шкале оценки усталости (FIS) ≥ 75, количеством актов дефекации за сутки ≥4 (диареи), количеством актов мочеиспускания за сутки ≥8 (поллакиурией), где, по меньшей мере, одно нарушение выбирают из зуда, приливов, депрессии и патологической усталости (астении);

- Вторая группа включала пациентов, у которых была диагностирована тяжелая форма индолентного системного мастоцитоза, тяжелая форма вялотекущего системного мастоцитоза или тяжелая форма кожного мастоцитоза. Следовательно, эта субпопуляция имела меньше ограничений и включала пациентов с кожным мастоцитозом, ассоциированным при исходной оценке с тяжелыми симптомами высвобождения медиаторов тучных клеток. Эта группа обеспечивала сравнительный анализ пациентов с различными вариантами мастоцитоза (т.е. системного мастоцитоза по сравнению с кожным мастоцитозом);

- Третья группа включала всех пациентов, рандомизированных для участия в исследовании АВ06006 и представляла собой наименее ограниченную популяцию, объединявшую пациентов с тяжелым/нетяжелым индолентным и вялотекущим системным мастоцитозом и тяжелым/нетяжелым кожным мастоцитозом. Эта группа обеспечивала сравнительный анализ пациентов с различной степенью тяжести симптомов, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток.

Результаты, полученные в вышеупомянутых группах пациентов по различным показателям эффекта лечения, т.е. частоте ответа и среднему изменению относительно исходного значения, показаны в Таблицах 4-6. Эти данные демонстрируют, что маситиниб обеспечивает клиническое преимущество в субпопуляции пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, которое неожиданно превосходят результаты, полученные для других когорт пациентов. Представленные в данном примере данные частично получены при предварительном анализе (анализе данных, полученных до ноября 2015 г.), и поэтому достаточно хорошо приближены к окончательному, валидированному набору данных.

В Таблицах 4 и 5 показано, что маситиниб обеспечивает клиническое преимущество в субпопуляции пациентов с тяжелыми формами индолентного/вялотекущего системного мастоцитоза, неожиданно превосходящие результаты, полученные в других когортах пациентов. Этот преимущество подтверждается (i) статистически значимым лечебным эффектом мазитиниба по сравнению с плацебо (в соответствии с критериями ответа 4Н[75%], 3Н[75%], 2Н[75%]), который не был очевиден в популяциях пациентов сравнения и (ii) относительным улучшением ответа, представляющим собой эффект лечения, в разных популяциях (в соответствии с переменным Коэффициентом различия).

В Таблице 4 показано сравнение субпопуляции пациентов с тяжелым индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом с популяцией пациентов с тяжелым кожным/индолентным/вялотекущим мастоцитозом при использовании критериев ответа, применяемых к присутствовавшим при исходной оценке тяжелым нарушениям.

В Таблице 5 представлено сравнение субпопуляции пациентов с тяжелым индолентным вялотекущим системным мастоцитозом с популяцией всех рандомизированных пациентов при использовании критериев ответа, применяемых к присутствовавшим при исходной оценке среднетяжелым нарушениям. В этом случае количество присутствующих при исходной оценке рассматриваемых нарушений больше из-за менее жестких пороговых значений при определении присутствующего при исходной оценке нарушения. Данный анализ необходим для сбалансированного сравнения с общей исследуемой популяцией, т.е. для включения пациентов с нетяжелым состоянием.

В Таблице 6 представлено сравнение субпопуляции пациентов с индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом и присутствовавшим при исходной оценке тяжелым нарушением с популяцией всех рандомизированных пациентов по среднему относительному изменению оценки зуда за период между исходной оценкой и Неделей 24. Общепризнано, что симптом «зуд» ассоциирован активацией тучных клеток при мастоцитозе и поэтому является прямым показателем воздействия лечения на активность тучных клеток. Исходя из этого очевидно, что в когорте пациентов с тяжелым индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом лечебный эффект маситиниба существенно (приблизительно 6-кратно) выше, чем в общей популяции.

Эти данные в совокупности демонстрируют, что маситиниб обеспечивает клиническое преимущество в ограниченной популяции пациентов с тяжелыми формами системного мастоцитоза, неожиданно превосходящее результаты, наблюдавшиеся в других когортах пациентов. Эти результаты подтверждают целесообразность использования тяжести нарушений, обусловленных высвобождением медиаторов из тучных клеток, в качестве независимого прогностического фактора эффективности лечения маситинибом и для отбора пациентов с неагрессивными формами мастоцитоза.

Определения:

Сравнение тяжелых нарушений, присутствовавших при исходной оценке в опредедленной популяции, где указанное тяжелое нарушение определяют, как: зуд с оценкой ≥9, приливы в количестве ≥8 в течение недели, депрессия с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) ≥ 19, патологическая усталость с общей оценкой по Шкале FIS ≥ 75.

Сравнение среднетяжелых нарушений, присутствовавших при исходной оценке в рассматриваемой популяции, где указанное среднетяжелое нарушение определяют, как: зуд с оценкой ≥6, приливы в количестве ≥7 в течение недели; депрессию с оценкой по Шкале HAMD-17 ≥ 10, патологическая усталость с общей оценкой по Шкале FIS ≥ 40.

НЗ = незначимо.

Различие = абсолютное различие между группами лечения, принадлежащими к определенной популяции, по частоте ответа (частота ответа в группе лечения мазитинибом минус частота ответа в группе плацебо).

Коэффициент различия = отношение «Различий» между сравниваемыми популяциями, демонстрирующее относительное превосходство популяции пациентов с тяжелым системным мастоцитозом над популяцией сравнения по частоте ответа.

Суммарный ответ определяли, как сумму фактических ответов между Неделей 8 и Неделей 24 (в 5 временных точках при назначении визитов через каждые 4 недели) разделенную на общее количество возможных ответов в течение этого же периода лечения. Ответ определяли, как уменьшение присутствовавшего при исходной оценке симптома на 75%.

* 4Н[75%] (критерий эффективности при основном анализе) = суммарный ответ, по меньшей мере, одного из четырех нарушений, которые выбирают из зуда, приливов, депрессии и астении в популяции mITT, рассматривая пропущенные данные, как отсутствие ответа. Ответ определяли, как уменьшение присутствовавшего исходно симптома на 75%.

**3Н[75%] = суммарный ответ зуда, или приливов, или депрессии в популяции mITT при рассмотрении пропущенных данных, как отсутствие ответа. Ответ определяли, как уменьшение присутствовавшего исходно симптома на 75%.

***2Н[75%] = суммарный ответ зуда или приливов в популяции mITT при рассмотрении пропущенных данных, как отсутствие ответа. Ответ определяли, как уменьшение присутствовавшего исходно симптома на 75%.

**** ЗП = пациенты с присутствовавшими при исходной оценке нарушениями зудом и приливами. Ответ определяли, как уменьшение присутствовавшего исходно симптома на 75%.

Таблица 4. Краткий анализ ответа на лечение в зависимости от присутствовавших при исходной оценке тяжелых нарушений; сравнение пациентов с тяжелым индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом с пациентами с тяжелым кожным индолентным/вялотекущим мастоцитозом.

Таблица 5. Краткий анализ ответа на лечение в зависимости от присутствовавших при исходной оценке нарушений средней тяжести; сравнение пациентов с тяжелым индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом со всеми пациентами, рандомизированными для участия в исследовании АВ06006 (включая пациентов с тяжелым/нетяжелым индолентным и вялотекущим системным мастоцитозом и тяжелым/нетяжелым кожным мастоцитозом).

Таблица 6. Среднее относительное изменение зуда на Неделе 24 относительно исходного уровня; сравнение пациентов с тяжелым индолентным/вялотекущим системным мастоцитозом с присутствовавшим при исходной оценке тяжелым нарушением со всеми пациентами, рандомизированными для участия в исследовании АВ06006 (включая пациентов с тяжелым/нетяжелым индолентным и вялотекущим системным мастоцитозом и тяжелым/нетяжелым кожным мастоцитозом).

Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения тяжелых форм системного мастоцитоза. Способ лечения тяжелых форм системного мастоцитоза у пациентов-людей, включающий пероральное введение маситиниба или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба, где указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована по меньшей мере с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбранных из группы, включающей: зуд, приливы в течение недели, депрессию с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17), количество актов дефекации за сутки, количество актов мочеиспускания, патологическую усталость (астению) с оценкой, измеренной по Шкале оценки; причём по крайней мере одно из указанных по крайней мере двух нарушений, ассоциированных с высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из группы, включающей: зуд, приливы в течение недели, при этом нарушения имеют определенное значение в баллах, указанный системный мастоцитоз является вялотекущим системным мастоцитозом или индолентным системным мастоцитозом, где маситиниб или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба вводят в начальной дозе 3,0 мг/кг/сут в течение по меньшей мере 4 недель, затем в дозе 4,5 мг/кг/сут в течение по меньшей мере 4 недель и после этого в дозе 6 мг/кг/сут в течение не менее 4 недель, осуществляя контроль токсичности при каждом повышении дозы, при этом разделив суточную дозу на два приема. Вышеописанный способ позволяет эффективно лечить системный мастоцитоз. 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.

1. Способ лечения тяжелых форм системного мастоцитоза у пациентов-людей, включающий пероральное введение маситиниба или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата маситиниба, где указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована по меньшей мере с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбранных из группы, включающей: зуд с оценкой равной или более 9 ; приливы в количестве равном или более 8 в течение недели; депрессию с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) равной или более 19; количество актов дефекации за сутки равное или более 4; количество актов мочеиспускания за сутки равное или более 8; патологическую усталость (астению) с оценкой, измеренной по Шкале оценки усталости, равной или более 75; причём по крайней мере одно из указанных по крайней мере двух нарушений, ассоциированных с высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбирают из группы, включающей: зуд с оценкой равной или более 9; приливы в количестве равном или более 8, в течение недели; где указанный системный мастоцитоз является вялотекущим системным мастоцитозом или индолентным системным мастоцитозом, где маситиниб или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват маситиниба вводят в начальной дозе 3,0 мг/кг/сут в течение по меньшей мере 4 недель, затем в дозе 4,5 мг/кг/сут в течение по меньшей мере 4 недель и после этого в дозе 6 мг/кг/сут в течение не менее 4 недель, осуществляя контроль токсичности при каждом повышении дозы, при этом разделив суточную дозу на два приема.

2. Способ по п. 1, где указанный тяжёлый мастоцитоз связан по меньшей мере с двумя нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток, выбранными из группы, состоящей из: зуда с оценкой более или равной 9, приливов в количестве равном или более 8 в течение недели и депрессии с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона равной или более 19.

3. Способ по п. 1, где указанный тяжёлый мастоцитоз связан с зудом с оценкой более или равной 9 и приливами в количестве равном или более 8 в течение недели

4. Способ по п. 1, где указанная тяжелая форма системного мастоцитоза ассоциирована с тремя следующими нарушениями, обусловленными высвобождением медиаторов из тучных клеток: зудом с оценкой более или равной 9; приливами в количестве более или равном 8 в течение недели,и депрессией с оценкой по Шкале депрессии Гамильтона более или равной 19.

5. Способ по п. 1, где указанная тяжелая форма системного мастоцитоза дополнительно ассоциирована с нарушением, обусловленным высвобождением медиаторов из тучных клеток: астенией (патологической усталостью) с оценкой, измеренной по Шкале оценки усталости (FIS), равной или более 75 или эквивалентного порогового значения, определенного при использовании шкал FSS, FSI, BFI или MAF.

6. Способ по п. 1, где указанный вялотекущий системный мастоцитоз или индолентный системный мастоцитоз определяют в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

7. Способ по п. 1, где указанный вялотекущий системный мастоцитоз или индолентный системный мастоцитоз относится к заболеванию, которое при исходной оценке или до исходной оценки соответствует следующим четырем критериям:

- присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга при наличии по меньшей мере одного аномального признака, где аномальные признаки выбирают из перечня, включающего: уровень инфильтрации костного мозга тучными клетками составляет более 1%; присутствие в костном мозге агрегатов, состоящих более чем из 15 тучных клеток, которые можно описать следующими словами: узелки, гнезда, кластеры, очаги или гранулема; в образце костного мозга атипичные тучные клетки составляют более 25%; аномальные тучные клетки в образце костного мозга, результаты микроскопического тестирования которого можно описать следующими словами: веретенообразные, аномальные, атипичные, фузиформные, дистрофичные, патологические, дисморфные; аномальные иммуногистохимические признаки: экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками костного мозга, аномальные иммуногистохимические признаки: экспрессия CD2 и/или CD25 тучными клетками костного мозга и точечная мутация в кодоне 816 гена c-Kit (c-Kit 816) в клетках костного мозга; или

- обнаружение мутации c-Kit 816 в костном мозге без признаков тучных клеток в костном мозге и обнаружение мутации c-Kit 816 в биоптатах кожи, указывающей на клональность; или

- присутствие тучных клеток в биоптатах или аспиратах костного мозга без признаков аномалии тучных клеток; или

- избыточность тучных клеток, обнаруженных в пищеварительных органах, в дополнение к избыточности тучных клеток в коже.

8. Способ по п. 1, где указанный пациент несёт мутацию D816V c-Kit.

9. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль является маситиниб мезилатом.