1-АРИЛ-4-БЕНЗОИЛ-3-ГИДРОКСИ-5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-2-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D207/38 A61P25/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пирролонов, обладающих анальгетической активностью, и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые взаимодействием 5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с N-бензилиден-n-толуидином (Журнал Органической Химии, 1986, Вып.8, Химия Гетероциклических Соединений, 2004, Т.22, Вып.4. С. 1790). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, проявляющих анальгетическую активность и которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа, б) с тиоацетамидом (II), взятыми в соотношении 1:1 при температуре 120-130°C в течение 30 мин по схеме:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-он (IIIа)

Смесь 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона и 1 ммоль тиоацетамида сплавляли при температуре 120-126°C в течении 30 минут, охлаждали. Выход 56%, т.пл. 226-227°C (из метанола).

Соединение (IIIa) C₁₉H₁₅NO₅.

Найдено, %: C 67.69; H 4.46; N 4.12.

Вычислено, %: C 67.65; H 4.48; N 4.15.

Соединение (IIIа) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIа), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в виде широкой полосы при 3150 см^-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных групп в виде полосы при 1723 см^-1, бензоильной карбонильной группы при 1624 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIа), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3,57 м.д., синглет протона C⁵H при 5,84 м.д. и уширенный синглет протона группы ОН при 12,43 м.д.

Пример 2. 4-Бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-1-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-он (IIIб)

Смесь 1 ммоль 4-бензоил-5-метоксикарбонил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,3-диона и 1 ммоль тиоацетамида сплавляли при температуре 125-130°C в течении 30 минут, охлаждали. Выход 63%, т.пл. 245-247°C (из метанола).

Соединение (IIIб) C₁₉H₁₄ClNO₅.

Найдено, %: C 61.42; H 3.76; Cl 9.52; N 3.80.

Вычислено, %: C 61.38; H 3.80; Cl 9.54; N 3.77.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектрах соединений (IIIб), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы OH в виде широкой полосы при 3160 см^-1, лактамной и сложноэфирной карбонильных групп в виде полосы при 1723 см^-1, бензоильной карбонильной группы при 1622 см^-1.

В спектрах ПМР соединений (IIIб), снятых в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглет протонов метоксикарбонильной группы при 3,58 м.д., синглет протона C⁵H при 5,87 м.д. и уширенный синглет протона группы ОН при 12,10 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-оны, с хорошим выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 3.

Анальгетическую активность изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «горячая пластинка» (N.B.Eddy, DJ.Leimbarh, Pharmacol and Exper. Gher., 1953, C.385). Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до наступления оборонительной реакции - облизывания задних лапок. Эффект оценивали через 0,5, 1,0 и 2,0 ч после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 с. Каждое соединение испытывали на 6 животных. Препаратом сравнения служил метамизол натрия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием коэффициента Стьюдента. Эффект считали достоверным при p≤0,05 (Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицинская литература, 1963).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемые соединения обладают анальгетическим действием, превышающим действие препарата сравнения метамизола натрия.

В связи с тем что заявляемые соединения обладают выраженным анальгетическим действием, они могут найти применение в практической медицине.

Таблица 1 Анальгетическая активность синтезированных соединений в дозе 50 мг/кг Номер соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 120 мин IIIа 50, в/б 19,19±3,55
P<0,05 IIIб 50, в/б 19,06±3,84 p<0,05 Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 10,75±1,63 Метамизол натрия 93 (ЕД₅₀) 16,33±3,02 p<0,1

Изобретение относится к новым 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онам формулы:

где Ar означает Ph (IIIa) или Ar означает С₆Н₄С₁-n (IIIб). Соединения проявляют анальгетическую активность. Описан способ их получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. 1-Арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-оны общей формулы:

где Ar=Ph (III а), Ar=C₆H₄Cl-n (III б),
проявляющие анальгетическую активность.

2. Способ получения 1-арил-4-бензоил-3-гидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-онов общей формулы:

где Ar=Ph (III а), Ar=C₆H₄Cl-n (III б), отличающийся тем, что 1-арил-4-бензоил-5-метоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы (Iа, б) подвергают взаимодействию с тиоацетамидом (II), по схеме:

взятыми в соотношении 1:1 при температуре 120-130°С в течение 28-32 мин, с последующим выделением целевых продуктов.