ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТРИТА, ОСТЕОАРТРОЗА И ОСТЕОХОНДРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2013 года по МПК A61K38/05 A61K38/06 A61P19/02 

Описание патента на изобретение RU2496511C1

Изобретение относится к способу профилактики и лечения заболеваний суставов, в частности артрита, остеоартроза и остеохондроза позвоночника, а также и других состояний и заболеваний, сопровождающихся поражением суставов и болью.

Причины болезней суставов чрезвычайно разнообразны и во многом еще не изучены. Точно известны лишь причины развития инфекционных специфических артритов (туберкулезный, гонорейный, бруцеллезный и др.), связанных с определенной инфекцией. Что касается всех остальных многочисленных форм поражения суставов, то, по современным представлениям, их развитие связано с комплексом многих внутренних и внешних факторов.

Например, такие заболевания суставов как остеоартроз представляют собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными отологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Остеоартроз как хроническое дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов характеризуется прогрессирующей деструкцией суставного хряща, пролиферативной реакцией хрящевой и костной тканей, изменением сосудистого рисунка и сопровождается реактивным синовитом (Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. - 2-е изд., перераб. и доп. - К.: Морион, 2005. - 592 с.)

Остеоартроз - самое частое заболевание суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара (оно обычно начинается в возрасте старше 40 лет), при этом почти 25% больных не могут справиться с основными ежедневными жизненными потребностями. Прогрессирование заболевания, сопровождающееся постоянными болями в пораженных суставах, и является причиной нетрудоспособности таких больных, оказывая тем самым тяжелое экономическое и психологическое воздействие не только на пациента, но и на его близких.

Развитие остеоартроза приводит к значительным расходам в экономической, социальной и психологической сферах, которые связаны с широким распространением, частой инвалидизацией пациентов и высокими экономическими затратами, включающими лечение как основного заболевания, так и профилактику и лечение возможных осложнений фармакотерапии.

То же самое касается и в отношении других заболеваний суставов.

Поэтому разработка новых эффективных методов лечения и профилактики заболеваний суставов - актуальная проблема современной фармакологии и клинической медицины, поскольку позволит не только повысить уровень социальной активности и качество жизни пациентов, но и снизить расходы системы здравоохранения, связанные с их обеспечением.

Известен способ лечения заболеваний суставов препаратом глюкозамин, который широко применяют при первичном и вторичном остеоартрозе для уменьшения боли в суставах и замедления прогрессирования заболевания, однако препарат не всегда эффективен (Зупанец И.А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дис. в форме научного доклада… докт. мед. наук. - Купавна, 1993. - 90 с.)

Исходя из изложенного, возникает необходимость изыскания новых способов лечения, основанных на введении средств пептидной природы, обладающих хондропротекторной активностью и обезболивающими свойствами, что позволит их с успехом применять для лечения заболеваний суставов различной этиологии, поскольку их активность будет направлена на коррекцию основных проявлений заболевания.

Известен способ профилактики и лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе остеоартроза, путем введения пептида Н-Ala-Glu-Asp-OH. Также показана его выраженная активность в отношении костной и хрящевой тканей. Дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела (патент РФ 2299741 С1 от 2007 г).

Однако данный способ нельзя признать эффективным, поскольку он основан на введений одного пептида, пусть и с выраженным хондропротективным действием.

В тоже время увеличение эффективности может быть получено путем введения разных пептидов, обладающих разнонаправленной активностью, что позволит усилить эффективность проводимой терапии.

Из уровня техники известен пептид Lys-Glu-Asp (патент РФ 2295970 С1 от 2007 г) представляющий собой:

1. Название соединения: лизил-глутамил-аспарагиновая кислота.

2. Структурная формула:

H-Lys-Glu-Asp-OH

3. Брутто-формула без противоиона: C15H26N4O8.

4. Молекулярный вес без противоиона: 390,39.

5. Противоион: ацетат.

6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха.

Пептид применяется для коррекции метаболического сосудистого синдрома и заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудистой стенки и ломкостью капилляров. Эффективная дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела.

Также известен пептид H-Lys-Glu-OH (патента РФ 2139085 С1), обладающий способностью стимулировать репаративные процессы, известно использование (вилон) в качестве средств, обладающих различной активностью. Эффективная дозировка пептида составляет 0,01-100 мг/кг массы тела.

Таким образом, задачей настоящей работы явилось разработка способа профилактики и лечения заболеваний суставов направленного на введение трех пептидов, обладающих разнонаправленной активностью, что позволит усилить эффективность проводимой терапии.

Предложен способ профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и H-Lys-Glu-OH в эффективной дозе.

Вышеуказанные пептиды получают путем тонкого органического синтеза, исходя из оптически чистых L-аминокислот, согласно вышеуказанным патентам:

Терапевтические свойства вводимых пептидов были изучены экспериментально по известным методикам.

Пример 1.

Исследовали уровень хондропротекторной активности пептидов в условиях их совместного применения при развитии экспериментального артроза на фоне лечения животных глюкозамином гидрохлорида и монотерапией пептидом Н-Ala-Clu-Asp-OH.

Определить влияние совместного введения пептидов на течение системного стероидного артроза у крыс.

Исследуемый препарат:

Исследуемые пептиды

Референтные объекты.

Субстанция глюкозамина гидрохлорида, производства Protein Chemicals (Япония).

Животные:

Вид - крысы

Пол - самцы

Масса - 250-300 г Общее количество - 78 животных Путь введения препаратов:. Внутримышечно (в/м), перорально (п/о). Распределение животных по группам:

1 группа - интактный контроль (n=10)

2 группа - контрольная патология (n=20);

3 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 50 мкг/кг (n=12);

4 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 100 мкг/кг (n=12);

5 группа - крысы с артрозом, получающие п/о ГА г/х в дозе 50 мг/кг (n=12).

6 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептид H-Ala-Glu-Asp-OH в дозе 100 мкг/кг (n=12);

Схема исследования:

Исследование проводим на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, полученных из одного помета (идентичного возраста и массы, с нормальными основными показателями клинических и биохимических анализов). Предварительно животных разделяем на группы, взвешиваем, наносим индивидуальные метки. Далее проводим моделирование стероидного артроза путем троекратного в/м введения дексаметазона с интервалом в 1 неделю в разовой дозе 7 мг/кг. Первые проявления артропатии возникают уже на 4 неделю эксперимента. Степень активности патологического процесса оцениваем в контрольной группе по биохимическим показателям анализа крови, для чего часть животных выводим из эксперимента (10 крыс) и собираем кровь. Начиная с 28 дня эксперимента и на протяжении 4 недель, все животные ежедневно получают препараты в соответствующих дозах с помощью определенного пути введения. Исследуемую смесь пептидов вводим в/м, растворяя в необходимом количестве физраствора, ГА гидрохлорид вводим п/о в физрастворе с помощью внутрижелудочного зонда. На протяжении исследования проводится клиническое наблюдение за животными, контролируется функциональное состояние суставов крыс (степень подвижности, устойчивости к физической нагрузке, отечности, гиперемии). По окончании введения препаратов (на 56-е сутки эксперимента) животных подвергают декапитации под эфирным наркозом с целью получения биоматериалов для биохимических и гистоморфологических исследований. Исследуемые показатели учитываем в виде исходных данных, для чего используем интактных животных, а также по состоянию на 28 сутки (для группы контрольной патологии) и 56 сутки исследования. Исследуемые показатели и сроки их наблюдения.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Параметры Сроки наблюдения Масса тела 1, 14, 28, 56 сутки Употребление пищи ежедневно Поведение животных ежедневно Функциональное состояние суставов ежедневно

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Сиаловые кислоты крови 28, 56 сутки Фракции и сумма ГАГ крови 28, 56 сутки Гликопротеины крови 28, 56 сутки Хондроитинсульфаты крови 28, 56 сутки Общий N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки Свободный N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки Связанный N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки N-ацетилглюкозамин хрящевой ткани 28, 56 сутки

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Морфоструктура суставного хряща 56 сутки Ультраструктура суставного хряща 56 сутки

Длительность исследования 6 месяцев.

Исследования уровня хондропротекторной активности пептидов в условиях развития экспериментального артроза показали увеличение эффективности применения смеси пептидов по сравнению с контрольными глюкозамин гидрохлоридом и пептидом H-Ala-Glu-Asp-OH.

Кроме того, совместное притеснение пептидов превзошло действие глюкозамина гидрохлорида и монотерапию пептидом H-Ala-Glu-Asp-OH, что позволяет сделать вывод о синергетическом эффекте совместного применения, причем, с увеличением количества пептидов происходит медленный нелинейный рост эффективности применения с выраженным обезболивающим эффектом.

Доклиническое исследование влияния пептидов на процессы апоптоза хондроцитов в условиях развития экспериментального артроза.

1. Цель исследования

Исследовать влияние пептидов на процессы апоптоза хондроцитов в условиях развития экспериментального артроза.

2. Задачи исследования

Определить влияние смеси пептидов при внутримышечном введении на интенсивность процессов апоптоза хондроцитов в суставном хряще крыс на фоне развития системного стероидного артроза.

3. Исследуемый препарат.

Исследуемые пептиды

4. Референтные объекты.

Субстанция глюкозамина гидрохлорида, производства Protein Chemicals (Япония).

5. Обоснование избранной схемы исследования.

В ходе предварительных исследований было обнаружено, что совместное введение пептидов обладает хондропротекторной активностью. На этапе электронно-микроскопического исследования влияния данных препаратов на структуру суставного хряща было обнаружено уменьшение количества хондроцитов, подверженных процессам апоптоза (хондроптоза), особенно на конечных его стадиях. Это позволяет предположить наличие у данной субстанции антиапоптозного эффекта. При этом наибольшая активность наблюдалась в интервале доз 50-100 мкг/кг.

Известно, что апоптоз возникает в суставном хряще в ответ на сдавливание, механическое повреждение, нарушение трофики, экспериментальное воздействие и является основным механизмом гибели клеток суставного хряща при остеоартрозе. При этом апоптоз хондроцитов имеет ряд морфологических особенностей, что позволяет использовать в экспериментальной практике даже отдельный термин - хондроптоз /

В связи с этим, с целью углубленного изучения механизмов хондропротекторного действия данных пептидов большой научный и практический интерес представляет исследование процессов апоптоза в патологически измененном суставном хряще под ее воздействием в дозах 50 и 100 мкг/кг. Для этого можно предложить использовать в качестве маркера апоптозных клеток иммуногистохимический метод TUNEL-реакций (TdT-mediated X-dUTP nick end labeling) на полутонких парафиновых срезах суставного хряща с помощью наборов In Situ Cell Death Detection Kit (Roche, Германия). Основным преимуществом данного метода является высокая чувствительность и избирательность, что позволяет высокосочно идентифицировать клетку на ранних этапах клеточной гибели. Так же важным моментом является возможность проведения морфометрической оценки на больших площадях хрящевой ткани, чего не позволяет сделать электронная микроскопия.

В качестве параметров оценки интенсивности течения патологического процесса в опытных группах целесообразно использовать следующие биохимические показатели: содержание в сыворотке крови сиаловых кислот, гликопротеинов, хондроитинсульфатов, гликозаминогликанов, N-ацетилглюкозамина, поскольку данные показатели информативно отображают интенсивность течения дегенеративно-дистрофических процессов в соединительной ткани. В качестве препарата сравнения целесообразно использование глюкозамина гидрохлорида, как одного из наиболее распространенных и изученных средств хондропротекторного действия, в дозе 50 мг/кг, соответствующей среднеэффективной дозе по противовоспалительной активности

6. Животные:

Вид - крысы

Пол - самцы

Масса - 250-300 г

Общее количество - 66 животных

7. Путь введения препаратов.

Внутримышечно (в/м), перорально (п/о).

8. Распределение животных по группам.

1 группа - интактный контроль (n=10)

2 группа - контрольная патология (n=20);

3 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 50 мкг/кг (n=12);

4 группа - крысы с артрозом, получающие в/м пептиды в дозе 100 мкг/кг (n=12);

5 группа - крысы с артрозом, получающие п/о препарат сравнения глюкозамина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг (n=12).

9. Схема исследования.

Исследование проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 250-390 г, полученных из одного помета (идентичного возраста и массы, с нормальными основными показателями клинических и биохимических анализов). Предварительно животных разделяем на группы, взвешиваем, наносим индивидуальные метки. Далее проводим моделирование стероидного артроза путем троекратного в/м введения дексаметазона с интервалом в 1 неделю в разовой дозе 7 мг/кг. Первые проявления артропатии возникают уже на 4 неделю эксперимента. Степень активности патологического процесса оцениваем в контрольной группе по биохимическим показателям анализа крови, для чего часть животных выводим из эксперимента (10 крыс) и собираем кровь. Начиная с 28 для эксперимента и на протяжении 4 недель, все животные ежедневно в/м получают пептиды в соответствующих дозах. Животные 5 группы ежедневно получают глюкозамина гидрохлорид в дозе 50 мг/кг, который вводится перорально в растворе с помощью внутрижелудочного зонда. На протяжении исследования проводится клиническое наблюдение за животными, контролируется функциональное состояние суставов крыс (степень подвижности, устойчивости к физической нагрузке, отечности, гиперемии). По окончании введения препаратов (на 56-е сутки эксперимента) животных подвергают декапитации под эфирным наркозом с целью получения биоматериалов для биохимических и иммуногистохимических исследований. Идентификацию адоптированных клеток в тканях суставного хряща проводим иммуногистохимически на полутонких парафиновых срезах методом TUNEL-реакции с помощью наборов In Situ Cell Death Detection Kit производства компании Roche (Германия).

10 Исследуемые показатели и сроки их наблюдения.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Параметры Сроки наблюдения Масса тела 1, 14, 28, 56 сутки Употребление пищи ежедневно Поведение животных ежедневно Функциональное состояние суставов ежедневно

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

Сиаловые кислоты крови 28, 56 сутки Фракции и сумма ГАГ крови 28, 56 сутки Гликопротеины крови 28, 56 сутки Хондроитинсульфаты крови 28, 56 сутки N-ацетилглюкозамин крови 28, 56 сутки

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Апоптоз хондроцитов 56 сутки

Длительность исследования 6 месяцев.

В результате проведенных экспериментальных данных рекомендовано назначать данные средства при остеоартрозе периферических суставов и позвоночника (остеоартрозы; артропатии; межпозвонковый остеоартроз, в качестве лечения и профилактики остеоартроза, остеохондроза позвоночника.

Кроме того, экспериментальное исследования показали следующие рекомендации по применению:

Проведенный анализ полученных данных показал, что при лечении экспериментального остеоартроза у крыс пептидами позитивно изменяет динамику клинико-биохимических показателей, способствует нормализации морфоструктуры суставных тканей (в том числе цитоархитектоники хрящевой ткани с уменьшением количества хондроцитов, подверженных апоптозу, особенно на конечных его стадиях) и благоприятно влияет на обменные процессы в хондроцитах (активизация синтетических процессов и нормализация биополимерного состава хрящевого матрикса), при этом проявляется выраженный обезболивающий эффект.

Похожие патенты RU2496511C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2013
  • Овчинников Михаил Владимирович
  • Черторижский Евгений Александрович
  • Белый Петр Александрович
RU2521973C1
Средство, обладающее противовоспалительным, антиоксидантным и антиульцерогенным действием, способностью ингибировать развитие дегенеративно-деструктивных процессов тканей, представляющее собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния-4-изобутилфенилпропаноат 2023
  • Скачилова София Яковлевна
  • Захватов Алексей Николаевич
  • Яснецов Виктор Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Проскурина Оксана Владимировна
  • Шилова Елена Владимировна
  • Захаркин Илья Александрович
  • Паршина Алина Юрьевна
RU2814495C1
ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ 2013
  • Ляпунов Николай Александрович
  • Ляпунов Алексей Николаевич
  • Безуглая Елена Петровна
  • Шелудченко Ольга Сергеевна
  • Якунина Юлия Сергеевна
RU2582278C2
ПЕПТИД, НОРМАЛИЗУЮЩИЙ МЕТАБОЛИЗМ В КОСТНОЙ И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНЯХ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Хавинсон Владимир Хацкелевич
  • Григорьев Евгений Иосифович
  • Малинин Владимир Викторович
  • Рыжак Галина Анатольевна
RU2299741C1
НОВЫЙ ПЕПТИД И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2011
  • Ким Хэ Джин
  • Ли Чже Вук
  • Квон Ен Чун
  • Мун Ын Чон
RU2525913C1
СПОСОБ ОЦЕНКИ ИНТЕНСИВНОСТИ ДЕСТРУКТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ КОЛЕННОГО СУСТАВА И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО АРТРОЗА 2011
  • Захватов Алексей Николаевич
  • Беляев Александр Назарович
  • Козлов Сергей Александрович
  • Кузнецов Сергей Иванович
  • Шутова Мария Ивановна
RU2463000C1
Средство, обладающее корректирующим действием на метаболизм хрящевой ткани и способ его получения 2017
  • Немов Георгий Сергеевич
RU2644724C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОСТЕОАРТРИТА, ОСТЕОПОРОЗА И ОСТЕОАРТРОЗА СУСТАВОВ 2013
  • Трифонов Вячеслав Николаевич
  • Елистратова Юлия Анатольевна
  • Елистратов Константин Геннадьевич
  • Курусь Наталья Вячеславовна
  • Хомякова Ирина Владимировна
  • Елистратова Татьяна Викторовна
RU2521227C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ОСТЕОАРТРИТА И ОСТЕОАРТРОЗА СУСТАВОВ 2011
  • Трифонов Вячеслав Николаевич
  • Елистратова Юлия Анатольевна
  • Елистратов Константин Геннадьевич
  • Курусь Наталья Вячеславовна
  • Хомякова Ирина Владимировна
  • Елистратова Татьяна Викторовна
RU2509569C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, КАРДИО- И ХОНДРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ДЕЙСТВИЕМ ПРОТИВ ГАСТРОПАТИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ НПВП, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Безпалько Людмила Васильевна
  • Тищенко Руслан Алексеевич
  • Кобылинская Валентина Ивановна
  • Сова Евгений Александрович
  • Зупанец Игорь Альбертович
  • Шебеко Сергей Константинович
  • Русскин Александр Сергеевич
  • Макитрук Василий Лукич
  • Шаламай Анатолий Севастьянович
RU2502507C2

Реферат патента 2013 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТРИТА, ОСТЕОАРТРОЗА И ОСТЕОХОНДРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к медицине и касается способа профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и Н-Lys-Glu-OH в эффективной дозе. Изобретение обеспечивает позитивное изменение динамики клинико-биохимических показателей, способствование нормализации морфоструктуры суставных тканей (в том числе цитоархитектоники хрящевой ткани с уменьшением количества хондроцитов, подверженных апоптозу, особенно на конечных его стадиях) и благоприятное влияние на обменные процессы в хондроцитах (активизацию синтетических процессов и нормализацию биополимерного состава хрящевого матрикса), при этом проявляется выраженный обезболивающий эффект. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 496 511 C1

Способ профилактики и лечения заболеваний суставов, включающий одновременное внутримышечное введение пептидов H-Ala-Glu-Asp-OH, Lys-Glu-Asp и H-Lys-Glu-OH в эффективной дозе.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2496511C1

ПЕПТИД, НОРМАЛИЗУЮЩИЙ МЕТАБОЛИЗМ В КОСТНОЙ И ХРЯЩЕВОЙ ТКАНЯХ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Хавинсон Владимир Хацкелевич
  • Григорьев Евгений Иосифович
  • Малинин Владимир Викторович
  • Рыжак Галина Анатольевна
RU2299741C1
ПЕПТИД, ПОВЫШАЮЩИЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КАПИЛЛЯРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Хавинсон Владимир Хацкелевич
  • Григорьев Евгений Иосифович
  • Малинин Владимир Викторович
  • Рыжак Галина Анатольевна
RU2295970C1
Tillmann K
Pathological aspects of osteoarthritis related to surgery
Inflammation
Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками 1917
  • Р.К. Каблиц
SU1984A1
СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ, И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 1998
  • Хавинсон В.Х.
  • Морозов В.Г.
  • Малинин В.В.
  • Серый С.В.
RU2139085C1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1

RU 2 496 511 C1

Авторы

Овчинников Михаил Владимирович

Черторижский Евгений Александрович

Белый Петр Александрович

Даты

2013-10-27Публикация

2012-04-20Подача