БИЦИКЛИЧЕСКИЕ НИТРОИМИДАЗОЛЫ, КОВАЛЕНТНО СОЕДИНЕННЫЕ С ЗАМЕЩЕННЫМИ ФЕНИЛОКСАЗОЛИДИНОНАМИ Российский патент 2014 года по МПК C07D498/04 A61K31/06 A61P31/04 A61P31/06 

Уровень техники

Данная заявка устанавливает приоритет предварительной патентной заявки США серийный No. 61/070,855, под названием "Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны", внесенной в реестр 26 марта 2008, полное содержание которой вводят в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Настоящее изобретение относится к бициклическим нитроимидазол-замещенным фенилоксазолидинонам, где бициклический нитроимидазольный фармакофор химически соединен с фенилоксазолидиноновым фармакофором ковалентной связью.

Вызывающее тревогу увеличение устойчивости к существующим антибактериальным агентам является основной клинической проблемой. Соответственно, существует необходимость в соединениях, композициях и способах лечения теплокровных животных, которые страдают от бактериальной инфекции и являются устойчивыми к традиционному антибактериальному лечению. Возникновение мультирезистентного туберкулеза ("MDRTB") является большой угрозой для общества. Туберкулез ("TB") является очень заразным заболеванием. Щелочная патогенная микобактерия туберкулеза легко передается от индивида к индивиду через находящиеся в воздухе капли, образующиеся, когда индивид с активным TB чихает или кашляет. MDRTB чрезвычайно трудно лечить, и большинство пациентов не реагируют на общепринятую терапию.

Суммарная стоимость лечения индивида с MDRTB может составлять сумму вплоть до 10 раз большую стоимости стандартного лечения, и стоимость только лекарственных средств для лечения может быть в 21 раз большей. Предпочтительное лечение классического TB включает применение изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола, комбинации четырех лекарственных средств в первые два месяца лечения фазы интенсивной терапии, с последующими четырьмя месяцами второй фазы лечения коктейлем из двух лекарственных средств, состоящим из рифампина и изониазида. MDRTB пациенты требуют специализированного лечения с применением дополнительных лекарственных средств, которые могут включать стрептомицин и ципрофлоксацин, в течение почти двух лет.

Бициклические нитроимидазолы являются известными антибактериальными агентами, и они представляют собой эффективные агенты против микобактерии туберкулеза. Сообщают, что ряд нитроимидазо[2,1-b]оксазольных производных обладает противомикробными свойствами, включая противотуберкулезную активность (Nagarajan, K. 1989). Показано, что соединения формулы (a), в которых R представляет собой этил, (т.е. 2-этил-5-нитро-2,3-дигидро[2,1-b]имидазооксазолы, также известные, как CGI 17341) обладают активностью против микобактерии туберкулеза (Ashtekar, D. 1993). Совсем недавно 2,3-дигидро-6-нитроимидазо(2,1-b)оксазолы (WO 2005/042542 A1 и Sasaki, H. 2006), описанные формулой (b), описывают в качестве агентов для лечения туберкулеза, в которых R₁ представляет собой H, алкилы и т.д.; R₂ представляет собой алкокси, арилокси и т.д. Другим классом бициклических нитроимидазолов являются нитро[2,1-b]имидазопирановые соединения, которые, как сообщают, обладают противомикробными свойствами, включая противотуберкулезную активность (патент США No. 6087358), как показано формулой (c), в которых R₁ и R₂ представляют собой различные алкилокси или арилокси заместители; X представляет собой O, S, NR₂ и т.д.; Y, Z представляют собой CH₂, CHR₂ и гетероатомы и т.д.

Оксазолидиноны представляют собой новый класс синтетических противомикробных агентов, которые убивают грам-положительные патогенные микроорганизмы ингибированием очень ранней стадии синтеза белка. Оксазолидиноны ингибируют образование рибосомального инициирующего комплекса, содержащего 30S и 50S рибосомы, что приводит к предотвращению образования инициирующего комплекса. Благодаря их новому механизму действия данные соединения являются активными против патогенных микроорганизмов, устойчивых к другим клинически предписываемым антибиотикам. В WO 2006043121 описывают гетероарил-замещенные пиперазинилфенилоксазолидиноны; в патенте США No. 5736545 описывают азолилпиперазинилфенилоксазолидиноны; в патенте США No. 5880118 описывают замещенные оксазин- и тиазиноксазолидиноновые противомикробные лекарственные препараты. В патенте США No. 6968962 описывают фенилоксазолидиноны, имеющие C-C связь с 4-8-членными гетероциклическими кольцами. В патенте США No. 5981528 описывают антибиотические оксазолидиноновые производные.

Другими более ранними публикациями в области оксазолидинонов являются патенты США No. 4801600, 4921869, EPA 0352781 (Jan. 31, 1989) и EPA 0316594 (May 24, 1989).

Хотя оксазолидиноны и бициклические нитроимидазолы являются известными, нигде не упоминается ковалентная связь фенилоксазолидинона с бициклическим нитроимидазольным фармакофором и применение полученных в результате бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов в качестве антибактериальных агентов против аэробных и анаэробных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, особенно микобактерий и клостридий.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к бициклическим нитроимидазол-замещенным фенилоксазолидинонам, которые неожиданно проявляют синергетический эффект против микобактерий туберкулеза в условиях анаэробного роста.

Гибридные соединения настоящего изобретения обладают двойным противомикробным действием, как и оксазолидинон и нитроимидазол, без in vivo биотрансформаций. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармакологически активных бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов и различных промежуточных соединений, применяемых в настоящем способе. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения являются пригодными в качестве противомикробных агентов, эффективных против ряда аэробных и анаэробных грам-положительных, грам-отрицательных патогенных микроорганизмов людей и животных, включая Staphylococci, например, S. aureus; Enterococci, например, E. faecalis; Streptococci, например, S. pneumoniae; Haemophilus, например, H. influenza; Moraxella, например, M. catarrhalis; и Escherichia, например, E.coli; Mycobacteria, например, M. tuberculosis; Helicobacter, например, H. pylori; Clostridium, например, C. difficile; Bacteroides, например, B. fragilis, B. vulgates; внутриклеточные микробы, например, Chlamydia и Rickettsiae; и Micoplasma, например, M. pneumoniae и другие. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения неожиданно обладают активностью против анаэробных бактерий и, следовательно, их можно применять в качестве агентов, эффективных в лечении патогенных инфекций, таких как инфекция микобактерий, клостридий, криптоспоридий или хеликобактера. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны, а также способам лечения и предотвращения бактериальной инфекции, применяя данные композиции.

В принципиальном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов, представленных общей формулой I:

или их фармацевтически приемлемой соли;

в которой R₁ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; n равно 0, 1 или 2; X₁ и X₂ представляют собой независимо H, CF₃, Cl, OCF₃ или F; G представляет собой -OH, -замещенный или незамещенный триазол, гетероарил или -NHCOR₂; R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или комбинации 2-5 из следующих групп:

1) (C₁-C₆)алкилен,

2) (C₃-C₈)циклоалкилен,

3) арилен,

4) гетероарилен,

5) гетероциклоалкилен, содержащий 1-3 гетероатома,

6) -C(=O)-,

7) -О-,

8) -S(O)_n-, где n является числом 0, 1 или 2,

9) -N(R₃)-,

10) -C(R₄)=C(R₅),

где атомы углерода или азота линкерной группы необязательно замещают 1-3 заместителями; R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; R₄ и R₅ можно объединять для образования связи.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

Одним другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения микробной инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показан общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих или 1,3 или 1,4-замещенный арилен или гетероарилен в линкерной группе "L".

На фигуре 2 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные линкерные группы "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 3 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные ариленовые или гетероариленовые группы в линкере "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 4 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы в линкере "L" и содержащие бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор.

На фигуре 5 показана схема синтеза 2-(4-бромфенил)-2-метилоксирана.

На фигуре 6 показана схема синтеза 2-(4-бромфенил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 7 показана схема синтеза 3-[2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

На фигуре 8 показана схема синтеза N-{3-[2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 9 показана схема синтеза 5-бром-2-изопропенилпиридина.

На фигуре 10 показана схема синтеза 5-бром-2-(2-метилоксиранил)пиридина.

На фигуре 11 показана схема синтеза 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 12 показана схема синтеза N-(3-{3-фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида.

На фигуре 13 показана схема синтеза 1-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола.

На фигуре 14 показана схема синтеза 2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 15 показана схема синтеза N-[3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида.

На фигуре 16 показана схема синтеза ди-трет-бутилового эфира 3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира фосфорной кислоты.

На фигуре 17 показана схема синтеза моно-(3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового) эфира фосфорной кислоты.

На фигуре 18 показана схема синтеза 3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

На фигуре 19 показана схема синтеза N-{3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 20 показана схема синтеза 2-аллил-2-(4-бромфенил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.

На фигуре 21 показана схема синтеза N-{3-[4'-(2-аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)-2-фторбифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

На фигуре 22 показана схема синтеза 3-[4-(2-аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Как применяют в настоящем изобретении, термины и фразы имеют значения и определения, известные в данной области техники. Некоторые из более часто применяемых фраз описывают более подробно ниже.

Содержание атомов углерода различных углеводород-содержащих групп показано приставкой, обозначающей минимальное и максимальное число атомов углерода в группе, т.е., приставка C_i-C_j показывает группу, содержащую от целого "i" до целого "j" атомов углерода включительно. Таким образом, например, C₁-C₆ алкил относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода включительно.

Термин "алкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу насыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нео-пентил и н-гексил. Алкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.Предпочтительная алкильная группа настоящего изобретения содержат 1-6 атомов углерода.

Термин "алкенил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу ненасыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью с, по меньшей мере, одной C=C двойной связью. Примеры алкенильных групп включают аллил или пропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и подобные. Алкенильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкинил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу ненасыщенной углеводородной группы с нормальной или разветвленной цепью с, по меньшей мере, одной C≡C тройной связью. Примеры алкинильной группы включают пропаргил, бутинил, изобутинил, пентинил и подобные. Алкинильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкилен", "алкенилен" или "алкинилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентным радикалам алкильной, алкенильной или алкинильной группы, как определено выше. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, н-гексилен и подобные. Примеры алкениленовых групп включают этенилен, пропенилен и подобные. Примеры алкиниленовых групп включают этинилен, пропинилен и подобные. "Алкиленовые", "алкениленовые" или "алкиниленовые" группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "алкиламино", как применяют в настоящем изобретении, относится к аминогруппе(-NH₂), в которой один атом водорода заменяют алкильной группой. Примеры алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламин и изопропиламино.

Термин "алкилтио", как применяют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как определено в настоящем изобретении, соединенной с атомом серы. Примеры алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио и изопропилтио.

Термин "алкокси", как применяют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как определено ранее, соединенной с атомом кислорода. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, нео-пентокси и н-гексилокси. Алкокси группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "арил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу карбоциклической ароматической группы, включающему фенил, нафтил и антраценил. Арильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "арилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентному радикалу арильной группы, как определено выше, который необязательно замещают, такому как фенилен.

Термин "циклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к моновалентному радикалу насыщенной карбоциклической группы, содержащему 3-8 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "циклоалкилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентному радикалу насыщенных карбоциклических групп, содержащему 3-8 атомов углерода. Циклоалкиленовые группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "галоген" или "галид", как применяют в настоящем изобретении, относится к атому фтора, хлора, брома и йода и термин "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I в качестве заместителя.

Термин "гетероарил", как применяют в настоящем изобретении, относится к циклической ароматической группе, содержащей пять или шесть кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероарильные группы настоящего изобретения включают группы, являющиеся производными фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, хинолина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарильные группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "гетероарилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентной циклической ароматической группе, содержащей пять или шесть кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атом углерода. Гетероариленовые группы необязательно замещают.

Термин "гетероатом", как применяют в настоящем изобретении, относится к атому кислорода, азота или серы.

Термин "гетероциклоалкил", как применяют в настоящем изобретении, относится к неароматическому пяти-, шести- или семи-членному кольцу или би- или трициклической группе, содержащей один или более гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, в которой каждое 5-членное кольцо содержит 0-1 двойную связь и каждое шести-членное кольцо содержит 0-2 двойные связи. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, можно необязательно окислить, гетероатом, представляющий собой азот, можно необязательно кватернизировать, и любую из вышеуказанных гетероциклических групп можно конденсировать с арильным или гетероарильным кольцом. Соответствующие гетероциклоалкилы включают, но не ограничиваются: пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, морфолинил, изотиазолидинил и тетрагидрофуранил. Гетероциклоалкильные группы настоящего изобретения необязательно замещают одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -Cl, -OH, -NO₂, -CN, -C(O)-алкила, -C(O)-арила, -C(O)-гетероарила, -CO₂-алкила, -CO₂-арила, -CO₂-гетероарила, -C(O)NH₂, -C(O)NH-алкила, -C(O)NH-арила, -C(O)NH-гетероарила, -OC(O)-алкила, -OC(O)-арила, -OC(O)-гетероарила, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH-алкила, -OC(O)NH-арила, -OCONH-гетероарила, -NHC(O)-алкила, -NHC(O)-арила, -NHC(O)-гетероарила, -NHCO₂-алкила, -NHCO₂-арила, -NHCO₂-гетероарила, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкила, -NHC(O)NH-арила, -NHC(O)NH-гетероарила, -SO₂-алкила, -SO₂-арила, -SO₂-гетероарила, -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкила, -SO₂NH-арила, -SO₂NH-гетероарила, -алкила, -циклоалкила, -циклогетероалкила, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -арила, -гетероарила, -бензила, -бензилокси, -арилокси, -гетероарилокси, -алкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -амино, -бензиламино, -ариламино, -гетероариламино, -алкиламино, -тио, -арилтио, -гетероарилтио, -бензилтио, -алкилтио или -метилтиометила.

Термин "гетероциклоалкилен", как применяют в настоящем изобретении, относится к бивалентной гетероциклоалкильной группе, как определено выше. Гетероциклоалкиленовые группы настоящего изобретения необязательно замещают.

Термин "гидроксил", как применяют в настоящем изобретении, относится к -OH.

Термин "необязательный", "необязательно" или "необязательно замещенный" обозначает то, что впоследствии описанное событие или условие может, но не обязательно, наблюдаться, и что описание включает примеры, когда событие или условие наблюдаются и примеры, в которых они не наблюдаются. Например, "арильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями" обозначает то, что заместители могут необязательно присутствовать, и описание включает ситуации, где арильную группу моно-, ди- или три-замещают заместителями и ситуации, где арильную группу не замещают заместителями.

Термин "заместитель", как применяют в настоящем изобретении, относится к -F, -Cl, -OH, -NO₂, -CN, -C(O)-алкилу, -C(O)-арилу, -C(O)-гетероарилу, -CO₂-алкилу, -CO₂-арилу, -CO₂-гетероарилу, -C(O)NH₂, -C(O)NH-алкилу, -C(O)NH-арилу, -C(O)NH-гетероарилу, -OC(O)-алкилу, -OC(O)-арилу, -OC(O)-гетероарилу, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH-алкилу, -OC(O)NH-арилу, -OCONH-гетероарилу, -NHC(O)-алкилу, -NHC(O)-арилу, -NHC(O)-гетероарилу, -NHCO₂-алкилу, -NHCO₂-арилу, -NHCO₂-гетероарилу, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкилу, -NHC(O)NH-арилу, -NHC(O)NH-гетероарилу, -SO₂-алкилу, -SO₂-арилу, -SO₂-гетероарилу, -SO₂NH₂, -SO₂NH-алкилу, -SO₂NH-арилу, -SO₂NH-гетероарилу, -алкилу, -циклоалкилу, -гетероциклоалкилу, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -арилу, -гетероарилу, -бензилу, -бензилокси, -арилокси, -гетероарилокси, -алкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -амино, -бензиламино, -ариламино, -гетероариламино, -алкиламино, -тио, -арилтио, -гетероарилтио, -бензилтио, -алкилтио или -метилтиометилу.

Термин "замещенный", как применяют в настоящем изобретении, относится к содержащему один или более ковалентно присоединенных заместителей.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по свойствам или последовательности связи их атомов или расположением их атомов в пространстве называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга, называют "диастереомерами" и те, что являются не совпадающими при наложении зеркальными изображениями друг друга называют "энантиомерами". Когда соединение имеет асимметрический центр, например, атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер можно характеризовать абсолютной конфигурацией ее асимметрического центра и описать с помощью R- и S-правил Кана и Прелога, или способом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначить его, как правовращающий или левовращающий (т.е., как (+) или (-)-изомер, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в форме отдельного энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называют "рацемической смесью". Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров; данные соединения можно, следовательно, получить в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смеси. Если не указано особо, предполагается, что описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает и отдельные энантиомеры и их смеси, рацемические или другие.

"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество" обозначает носитель, который является пригодным для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни в остальном нежелательной, и он включает носитель, который является приемлемым для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения на человеке. "Фармацевтически приемлемый носитель", как применяют в описании и формуле изобретения, включает и один и более чем один данных носителей.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Данные соли включают: соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентапропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндалевая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глютамовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или соли, образованные, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, или замещают ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или он координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и подобным.

"Лечение" заболевания включает: предотвращение заболевания, т.е., оказание такого воздействия, чтобы клинические симптомы не развивались у млекопитающего, которое может подвергаться или быть предрасположенным к заболеванию, но еще не страдает от него и не проявляет симптомов заболевания; ингибирование заболевания, т.е., прекращение или замедление развития заболевания или его клинических симптомов; или облегчение заболевания, т.е., вызывая ремиссию заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для оказания данного лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса, и т.д., млекопитающего, которого нужно лечить.

"Уходящая группа" имеет значение, общепринято связанное со значением в синтетической органической химии, т.е., атом или группу, способную замещаться нуклеофилом, и она включает галоген, алкилсульфонилокси, эфир или амино, такие как хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, трифторсульфонилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино и подобные.

Соединения настоящего изобретения обычно называют согласно IUPAC или CAS системе номенклатуры. Можно применять сокращения, которые являются хорошо известными специалистам в данной области техники, (например, "Ph" для фенила, "Me" для метила, "Et" для этила, "ч" для часа или часов и "кт" для комнатной температуры).

В своем принципиальном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ряду нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов, представленных общей формулой I:

или их фармацевтически приемлемой соли;

в которой R₁ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; n равно 0, 1 или 2; X₁ и X₂ представляют собой независимо H, CF₃, Cl, OCF₃ или F; G представляет собой -OH, -замещенный или незамещенный триазол, гетероарил или -NHCOR₂; R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; L представляет собой связь, или линкерную группу, выбранную из одной или комбинации 2-5 из следующих групп:

1) (C₁-C₆)алкилен,

2) (C₃-C₈)циклоалкилен,

3) арилен,

4) гетероарилен,

5) гетероциклоалкилен, содержащий 1-3 гетероатома,

6) -C(=O)-,

7) -О-,

8) -S(O)_n-, где n является числом 0, 1 или 2,

9) -N(R₃)-,

10) -C(R₄)=C(R₅),

где атомы углерода или азота линкерной группы необязательно замещают 1-3 заместителями; R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-C₆)алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; R₄ и R₅ можно объединять для образования связи.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения формулы (I) являются соединения, в которых L представляет собой связь или группу, выбранную из одного или комбинации 2-3 структурных элементов:

в которых R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ представляют собой независимо H, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси, арил, гетероарил, которые необязательно замещают; R₁₃ в сочетании с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, такую как m и n равны независимо 0, 1 или 2; Z представляет собой O, S, CR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой H, алкильную, арильную или гетероарильную группу; и G представляет собой гидроксил, -NHCOCH₃, триазол.

Более предпочтительные соединения настоящего изобретения являются соединениями, представленными общей формулой II:

или их фармацевтически приемлемой солью;

в которых A₁-A₆ независимо выбирают из связи, гетероатома или атома углерода, необязательно замещенного или незамещенного заместителем; L₁ и L₂ независимо выбирают из связи,

G представляет собой -OH, замещенный или незамещенный триазол, или -NHCOCH₃; при условии, что A₁-A₆ не представляют собой более чем два (2) последовательных гетероатома.

Самой предпочтительной группой соединений являются: (S,S)-N-{3-[3-Фтор-4-(4-{2-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]ацетил}пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-илокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{1-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензил]-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-морфолин-4-ил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{4-[4-диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; метиловый эфир (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновой кислоты; (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновая кислота; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-{3-[2,6-дифтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[4-(6-Нитроимидазо[2,1-b]-2(3H)-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид; (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он; (S,S)-N-{3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]пиперазин-1-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифен-4-ил]-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он; (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он; N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[2-Фтор-3'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[2'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[3'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-{3-[3'-циано-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; N-(3-{2-Фтор-4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (E)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; N-(3-{3-Фтор-4-[1-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)этил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)проп-1-инил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид; (S,S)-N-{3-[2,2'-Дифтор-5'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; (S,S)-N-{3-[2-Фтор-3'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид; и N-{3-[3-Фтор-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид, и их фармацевтически приемлемые соли.

Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения можно получить, применяя следующие общие способы синтеза.

На схеме 1, показанной на фигуре 1, показан общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов (IA) формулы (I), содержащих или 1,3 или 1,4-замещенный арилен или гетероарилен в линкерной группе "L". Бициклические нитроимидазолы, такие как нитроимидазооксин (1a), полученные аналогично, применяя следующий синтез, описанный в патенте США No. 6087358, подвергали реакции замещения или 1,3 или 1,4-замещенным арильным или гетероарильным соединением (1b), в котором A₁, A₂, A₃ и A₄ выбирают из связи, N, O или атома углерода, содержащего необязательно присоединенный заместитель; X₁₁ представляет собой Cl, Br или I; X₁₂ представляет собой уходящую группу; m равно 0 или 1; в органическом растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при температуре в диапазоне от -80°C до 80°C для того, чтобы получить эфирное соединение (1c). Эфирное соединение (1c) конденсировали с фенилоксазолидинонбороновым эфирным соединением (1d) (полученным, как описано в патенте США No. 7129259 или WO 2004/078753), в условиях биарильной конденсации (или Сузуки, или палладиевого катализа), таких как в органическом или водно-органическом растворителе, подобном THF или DMF и воде, в присутствии катализатора, такого как тетракистрифенилфосфин палладия (Pd(Ph₃P)₄), и основания, такого как карбонат калия, при температуре от комнатной температуры до 110°C для получения бициклического нитроимидазол-замещенного фенилоксазолидинона (IA) настоящего изобретения.

Альтернативный синтез бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов (IA) осуществляли через реакцию замещения соединения (1a) или 1,3 или 1,4-замещенным арил- или гетероарилбороновым эфирным соединением (1e), содержащим уходящую группу X₁₂ для получения эфирного соединения (1f). Реакцию осуществляли аналогично превращению соединения (1a) в эфирное соединение (1c). Боронэфирное соединение (1f) необязательно получали из эфирного соединения (1c) и диборонового эфира (1g) при аналогичных палладий-катализируемых условиях конденсации (или Сузуки), как описано выше. Полученное в результате соединение (1f) конденсировали с галоген-замещенным фенилоксазолидиноном (1h) (полученным, как описано WO 2006/038100) при аналогичных условиях реакции Сузуки для получения бициклического нитроимидазол-замещенного фенилоксазолидинона (IA) настоящего изобретения.

На схеме 2 показан другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные линкерные группы "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (IB), содержащие ариленовую или гетероариленовую линкерную группу, получают из нитроимидазолэпоксида (2a). Синтез нитроимидазолэпоксида (2a) описан (Sasaki, H. 2006). Раскрытие эпоксидного кольца, с последующим образованием кольца осуществляли реакцией с или 1,3 или 1,4-замещенным арильным или гетероарильным соединением (2b), содержащим нуклеофил X₁₄, в котором X₁₄ представляет собой O, NH или S, в присутствии или в отсутствии основания, такого как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как DMF, этанол, при температуре в диапазоне от -80° до 100°C для получения бициклического нитроимидазооксазольного производного соединения (2c).

В случае, когда X₁₄ представляет собой NH, реакцию необязательно проводили в присутствии соли меди, такой как бромид меди (I). Конденсация фенилоксазолидинонборонового эфирного производного (2d) в условиях реакции Сузуки, как ранее, дает соединение (IB). Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (IC), содержащие пиперазиновую группу в линкере "L", получали также из нитроимидазолэпоксида (2a). Синтез фенилоксазолидинонпиперазина (2e) является известным в данной области техники (патент США No. 5547950 или Brickner 1996). Раскрытие эпоксидного кольца фенилоксазолидинонпиперазином осуществляли в растворителе, таком как, этанол, в присутствии или отсутствии основания, такого как ацетат натрия, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 100°C. Полученный в результате аминоспирт (2f) обрабатывали основанием, таким как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как DMF, получая соединение (IC). Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (ID), содержащие эфирную или сульфидную линкерную группу, получали из нитроимидазолэпоксида (2a) и фенилоксазолидинона (2g), содержащего нуклеофил X₁₅, в котором X₁₅ представляет собой O, NH, или S (полученный, как описано в публикации США No. US2007/0155714). Получение осуществляли в растворителе, таком как DMF, и в присутствии или отсутствии основания, такого как гидрид натрия, или аналогично, как описано (Sasaki, H. et al: Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(26), 7854-7860).

На схеме 3, показанной на фигуре 3, показан еще другой общий способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные ариленовые или гетероариленовые группы в линкере "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (IE), содержащие ариленовую или гетероариленовую линкерную группу и гетероатом X₁₅, как определено выше, получали из гетероатом-замещенных фенилоксазолидинонов (3a) (полученных аналогично, как описано в US 2007/0155714). Арильное замещение соединения (3b), содержащего уходящую группу X₁₁ и электрон-оттягивающую группу G₂, такую как карбоксальдегид или эфир, давало продукт конденсации (3c). Реакцию проводили в растворителе, таком как DMF или DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, и в присутствии или отсутствии катализатора фазового переноса, такого как тетрабутиламмонийбромид при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 200°C. Карбоксальдегидную или эфирную группу G₂ превращали в спирт, применяя восстанавливающий агент, такой как боргидрид натрия, в растворителе, таком как этанол, с последующим дополнительным превращением продукта восстановления (3c) в соединение (3d), содержащего уходящую группу X₁₆, такую как метансульфонат или галид. Конденсация соединения (3d) с бициклическим нитроимидазолом (1a), осуществляемая, как ранее, давала бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (IE). Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны настоящего изобретения формулы (IF) получали реакцией пропаргилбромида с соединением (3a). Замещение брома давало соединение (3e), которое реагировало с азидо-замещенным бициклическим нитроимидазолом (3f), в присутствии медного катализатора, такого как сульфат меди, давая бициклический нитроимидазол-замещенный фенилоксазолидинон формулы (IF), содержащий триазол в линкерной группе "L".

На схеме 4, показанной на фигуре 4, показан еще другой способ синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I), содержащих различные алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы в линкере "L" и содержащих бициклический нитроимидазооксазольный фармакофор. Алкилирование соединения (1a) аллилгалидом или соединением с другой уходящей группой X₁₇ (4a) для получения соединения (4b) осуществляли в растворителе, таком как DMF, и в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при температуре от комнатной температуры до 80°C. Соединение (4b) конденсировали с фенилоксазолидинонбороновым эфиром (1d) в аналогичных палладий-катализируемых условиях, как определено выше (или Сузуки) для получения бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (1h). Аналогичная последовательность реакций с другим замещенным аллилгалидом или подобным давала бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (IJ) и (IK) соединений настоящего изобретения формулы (I).

Вышеуказанные схемы синтеза являются предпочтительными схемами синтеза бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов. Специалистам в данной области техники ясно, что другие последовательности реакций и альтернативные реагенты можно применять для синтеза тех же соединений. Данные альтернативные подходы включены в объем настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения являются оптически чистыми диастереомерами, имеющими (S)- или (R)- конфигурацию или в линкере "L" или и в фенилоксазолидиноне и в нитроимидазольном фармакофоре. В данной области техники известно, что один диастереомер обладает большей активностью, чем другой. Однако рацемическая смесь является также пригодной, хотя большее количество рацемического вещества может требоваться для оказания того же эффекта, как чистый диастереомер.

При желании, чистый диастереомер из смеси выделяют способами, известными специалистам в данной области техники. Отдельное чистое вещество можно получить разделением диастереомерной смеси ВЭЖХ. Альтернативно, разделение рацемической смеси может осуществляться селективной кристаллизацией солевой формы, применяя способы, известные специалистам в данной области техники.

Соединение формулы (I) или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль или сольват можно вводить в виде чистого соединения или в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить смешением соединения формулы (I) с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем, и необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками и вспомогательными веществами, применяя стандартные и общепринятые способы. Твердые композиции включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердый носитель может представлять собой, по меньшей мере, одно вещество, которое также может выполнять функции разбавителя, ароматизатора, вещества, повышающего растворимость, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связующего, разрыхлителя для таблеток и инкапсулирующего агента. Инертные твердые носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкий воск, масло какао и подобные. Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, соединения настоящего изобретения можно растворить в воде, смеси вода-пропиленгликоль или смеси вода-полиэтиленгликоль, необязательно содержащей подходящий общепринятый краситель, ароматизатор, стабилизатор и загуститель. Бициклические нитроимидазол-замещенные фенилоксазолидиноны формулы (I) настоящего изобретения можно применять отдельно, или в комбинации с другими антибактериальными агентами и/или неантибактериальными агентами, как известно специалистам в данной области техники.

Людей и других млекопитающие, например, крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней, собак и кошек, можно лечить, применяя настоящее изобретение. Настоящее изобретение можно вводить способом и в лекарственных формах, аналогичных способам и формам дозирования известных антибактериальных агентов, описанных выше. В терапевтическом применении для лечения или борьбы с бактериальной инфекцией у людей и теплокровных животных соединения формулы (I) или их фармацевтические композиции вводят общепринятыми способами, такими как перорально в твердых и жидких лекарственных формах и/или парентерально (IV, IM, SC) в единичной лекарственной форме для достижения и поддержания концентрации, т.е., количества или концентрации в крови активного компонента у животного, подвергнутого лечению, которое является антибактериально эффективным или подходящим.

Обычно, количество соединения (I) в фармацевтической композиции составляет приблизительно от 0,5% до приблизительно 90% по весу. Антибактериально эффективная доза соединения (I) составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в день. Количество бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов формулы (I) в фармацевтической композиции, ее точная единичная лекарственная форма, которую нужно вводить, частота введения и способ введения будут изменяться, и их можно регулировать в широких пределах в зависимости от ряда факторов, известных специалистам в данной области техники, включая конкретный способ введения, конкретное соединение, которое будут применять, эффективность конкретного соединения, требуемую концентрацию, возраст, вес, пол и общее физическое состояние и требования пациента, природу и тяжесть бактериальной инфекции, которую будут лечить, и подобные, которые являются известными практикующим врачам, лечащим инфекционные заболевания. Также, должно быть ясно, что первоначальная вводимая доза может увеличиваться за пределы или выше верхнего предела для того, чтобы быстро достигнуть требуемой концентрации в крови, или первоначальная доза может быть меньшей, чем оптимальная доза, и дневную дозу можно постепенно увеличивать в течение курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. Традиционные фармацевтические лекарственные формы, подходящие для парентерального (смесь, суспензия в масле) и перорального (таблетка, капсула, сироп, суспензия и т.д.) введения являются известными специалистам в данной области техники.

Соединения настоящего изобретения можно вводить любым подходящим способом, например пероральным, местным, буккальным, ингаляционным, сублингвальным, ректальным, вагинальным, трансуретральным, назальным, местным, подкожным, т.е. трансдермальным или парентеральным (включая внутривенное, внутримышечное, подкожное и внутрикоронарное) введение. Парентеральное введение можно осуществлять, применяя иглу и шприц, или вливать вместе с IV жидкостью, подобной 5% декстрозе или нормальному солевому раствору.

Если соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят парентерально, т.е., инъекцией, например, внутривенной инъекцией или другим парентеральным способом введения, они обычно представляют собой растворимую соль (соль присоединения кислоты или основания) соединения согласно формуле (I) в фармацевтически приемлемом количестве, растворенную в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как, например, вода для инъекций, и буфере для того, чтобы получить подходящий буферизованный изотонический раствор, например, имеющий pH, равный от приблизительно 3,5 до приблизительно 10.

Подходящие буферные вещества включают, например, ортофосфат натрия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, N-метилглюкамин, L(+)-лизин и L(+)-аргинин. Соединение формулы (I) обычно растворяют в носителе в количестве, достаточном для того, чтобы получить фармацевтически приемлемую инъецируемую концентрацию в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг/мл раствора. Полученную в результате жидкую фармацевтическую композицию вводят так, чтобы получить упомянутое выше антибактериально эффективное количество дозы.

Для применения на людях соединение формулы (I) можно вводить отдельно, но обычно его вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным, принимая во внимание предполагаемый способ введения и стандартную фармацевтическую практику. Фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению можно формулировать общепринятым способом, применяя один или более физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и добавки, которые облегчают введение соединений формулы (I) в препараты, которые можно применять фармацевтически.

Данные фармацевтические композиции можно получить общепринятым способом, например, общепринятыми способами смешения, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или лиофилизации. Правильное составление рецептуры зависит от выбранного способа введения. Когда терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения вводят перорально, композиция обычно находится в форме таблетки, капсулы, порошка, раствора или эликсира. При введении в форме таблеток композиция может дополнительно содержать твердый носитель, такой как желатин или добавку. Таблетки, капсулы и порошок содержат от приблизительно 5% до приблизительно 95% соединения настоящего изобретения, и предпочтительно от приблизительно 25% до приблизительно 90% соединения настоящего изобретения. При введении в жидкой форме можно добавлять жидкий носитель, такой как вода, нефть или масла животного или растительного происхождения. Жидкая форма композиции может дополнительно содержать физиологический солевой раствор, декстрозу или другие сахаридные растворы или гликоли. При введении в жидкой форме композиция содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% по весу соединения настоящего изобретения, и предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50% соединения настоящего изобретения.

Для перорального введения соединения можно легко формулировать объединением соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Данные носители позволяют формулировать соединения настоящего изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, кашиц, суспензий и подобных, для перорального приема пациентом, которого нужно лечить. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получить добавлением к соединению формулы (I) твердого вспомогательного вещества, необязательно измельчением полученной в результате смеси, и обработкой смеси гранул, после добавления подходящей добавки, при желании, для получения таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители и целлюлозные составы. При желании можно добавлять разрыхлители.

Для введения ингаляцией соединения настоящего изобретения можно доставлять в форме подачи аэрозольной струи из находящейся под давлением упаковки или ингалятора с применением подходящего распыляющего вещества. В случае находящегося под давлением аэрозоля единицу дозирования можно определить, присоединяя клапан для доставки дозированного количества. Можно формулировать капсулы и картриджы, например, желатина, для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал.

Соединения можно формулировать для парентерального введения инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией. Составы для инъекции могут присутствовать в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или в емкостях с множеством доз, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суппозитории, растворы или эмульсии в масляной или водной среде, и могут содержать агенты для получения рецептуры, такие как суспендирующий, стабилизирующий и/или диспергирующий агент.

Фармацевтические составы для парентерального введения содержат водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активного соединения можно получить в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла или синтетические эфиры жирных кислот. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединения и обеспечивают получение очень концентрированных растворов. Альтернативно, композиция настоящего изобретения может быть в порошковой форме для растворения в подходящей среде, например, стерильной апирогенной воде, перед применением.

Соединения настоящего изобретения также можно формулировать в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие общепринятые основы для суппозиторий. В добавление к составам, описанным ранее, соединения можно также формулировать в виде депо-препарата. Данные долгодействующие составы можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, соединения можно формулировать с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсий в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

Для местного введения соединения настоящего изобретения можно применять в чистой форме, например, когда соединение представляет собой жидкость. Однако желательно вводить соединения на кожу в виде композиций в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым, полутвердым или жидким. Подходящие твердые носители включают, но не ограничиваются, мелко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и подобные. Подходящие жидкие носители включают, но не ограничиваются, воду, спирты, гликоли и смеси вода-спирт/гликоль, в которых соединения настоящего изобретения можно растворять или диспергировать до эффективных концентраций, необязательно при содействии поверхностно-активного вещества. Добавки, такие как ароматизирующие вещества и дополнительные противомикробные агенты, можно добавлять для того, чтобы оптимизировать свойства для данного применения. Полученные в результате жидкие композиции можно применять местно гигроскопическими прокладками, применяемыми для пропитывания перевязок и других повязок, или распыляя на поврежденную зону, применяя аэрозольные распылители или распылители насосного типа.

Для ветеринарного применения соединение формулы (I) или его нетоксичную соль вводят в виде подходящего состава согласно стандартной ветеринарной практики. Ветеринар может легко определить режим дозирования и способ введения, которые будут самыми подходящими для конкретного животного.

Общие способы и определения

Все исходные вещества, применяемые в данных примерах, являются или полученными из коммерческих источников или полученными согласно опубликованным методикам. Все температуры представлены в градусах Цельсия. Когда применяют пару растворителей, отношение применяемых растворителей представляет собой объем/объем (об/об). Когда применяют раствор твердого вещества в растворителе отношение твердого вещества к растворителю представляет собой вес/объем (в/об). Реакции с чувствительными к влаге реагентами проводили в атмосфере азота. Концентрирование раствора или удаление растворителя проводили на роторном испарителе при пониженном давлении (в вакууме). Флэш-хроматографию проводили, применяя силикагель 60 в качестве адсорбента для нормальной фазы или C18 силикагель в качестве адсорбента для обратной фазы. Тонкослойную хроматографию ("ТСХ") проводили, применяя предварительно покрытые пластинки, полученные у E. Merck, и пятна проявляли в длинноволновом ультрафиолетовом свете, с последующим применением подходящего окрашивающего реагента. Препаративную тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили, применяя EM силикагельные (SG) 60 F₂₅₄ пластинки (20×20 см, толщина 2 мм), полосы проявляли длинноволновой ультрафиолетовой лампой. Спектры ядерного магнитного резонанса ("ЯМР") записывали на Varian 400 МГц спектрометре для ядерного магнитного резонанса. ¹H ЯМР относится к ПМР-спектру с химическими сдвигами, представленными в миллионных долях (ppm), в направлении слабого поля относительно тетраметилсилана, или применяя остаточный сигнал растворителя (CHCl₃=δ 7,27, CH₃OD=δ 3,31) в качестве внутреннего стандарта. ¹H ЯМР данные сводили в таблицу в следующем формате: число протонов, мультиплетность (с, синглет; д, дуплет; т, триплет; кв, квадруплет; м, мультиплет; тд, триплет дуплета; дт, дуплет триплета), константа спаривания (s) (J) в герцах. Приставку app изредка применяют в случаях, когда реальная мультиплетность сигнала не разрешена и приставка br обозначает широкий сигнал. Масс-спектры с применением электроспрей ионизации записывали на Finnegan LCQ advantage спектрометре и приводили в виде M+H или M+Na, относительно протонированного молекулярного иона или его натриевого комплекса.

Сокращения

Сокращения, как применяют в настоящем изобретении, имеют значения, известные специалистам в данной области техники. Конкретно, Ac представляет собой ацетильную группу, BOC представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, Bn представляет собой бензильную группу, Bu представляет собой бутильную группу, Bz представляет собой бензоильную группу, Cbz представляет собой бензилоксикарбонильную группу, DCM представляет собой дихлорметан, DMAP представляет собой 4-N,N-диметиламинопиридин, DMF представляет собой N,N-диметилформамид, DMSO представляет собой диметилсульфоксид, Et представляет собой этильную группу, EtOAc представляет собой этилацетат, Me представляет собой метильную группу, Ph представляет собой фенильную группу, Pr представляет собой пропильную группу, TEA представляет собой триэтиламин, TFA представляет собой трифторуксусную кислоту, THF представляет собой тетрагидрофуран, и TMS представляет собой триметилсилильную группу. Также применяют следующие сокращения: миллимоль (ммоль), миллилитр (мл), миллиграмм (мг), микролитр (мкл), микрограмм (мкг).

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры описывают, как получить различные соединения и/или осуществить различные способы настоящего изобретения, и их следует истолковывать просто в качестве иллюстрации, и не в качестве ограничений предшествующего описания вообще любым способом. Специалистам в данной области техники будут ясны подходящие изменения способов и в отношении реагентов и в отношении условий реакций и способов.

ПРИМЕР 1

(S,S)-N-{3-[3-Фтор-4-(4-{2-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]ацетил}пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (4-гидроксиметилфенокси)уксусной кислоты. Суспензию 4-гидроксиметилфенола (3,70 г, 30 ммоль), трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (6,0 мл, 40 ммоль), K₂CO₃ (16,6 г, 120 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов под N₂. Реакционную смесь фильтровали, и растворители удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией с EtOAc/гексан, получая заявленный в заголовке продукт в виде масла (6,22 г, 87%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2 H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,62 (д, J=5,6 Гц, 2 H), 4,52 (c, 2 H), 1,49 (c, 9 H).

Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (4-хлорметилфенокси)уксусной кислоты. К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира (4-гидроксиметилфенокси)уксусной кислоты (2,38 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 0°C под N₂ добавляли триэтиламин (3,5 мл, 25 ммоль), с последующим добавлением MsCl (1,20 мл, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, 5% K₂CO₃ раствором и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде масла (2,40 г, 94%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,56 (c, 2 H), 4,51 (c, 2 H), 1,48 (c, 9 H).

Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (S)-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксилметил)фенокси]уксусной кислоты. К перемешиваемому раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (148 мг, 0,80 ммоль) и трет-бутилового эфира (4-хлорметилфенокси)уксусной кислоты (300 мг, 1,0 ммоль) в безводном DMF (8,0 мл) при -60°C под N₂ добавляли 60% NaH (50 мг, 1,3 ммоль). Полученную в результате смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративных ТСХ пластинок (5% MeOH в дихлорметане) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (142 мг, 44%). ESI MS m/z 406 (M+H⁺), 428 (M+Na⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (c, 1 H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 4,67-4,53 (м, 3 H), 4,52 (c, 2 H), 4,31 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,15-4,06 (м, 3 H), 1,49 (c, 9 H).

Стадия 4. (S)-N-{3-[3-Фтор-4-(4-{2-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]ацетил}пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид. Раствор трет-бутилового эфира [4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксилметил)фенокси]уксусной кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в TFA/CH₂Cl₂ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и разбавляли DCM, к раствору добавляли N-[3-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид (50 мг, 0,15 ммоль) (полученный, следуя методике, описанной в патенте США No. 5547950 или Brickner 1996), HOBt (21,6 мг, 0,16 ммоль), EDCI (30,7 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, разбавляли DCM, промывали насыщенным NaHCO₃, 1 н HCl и насыщенным NaHCO₃, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративных ТСХ пластинок (5% MeOH в дихлорметане) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка (6,0 мг, 4%). ESI MS m/z 668,4 (M+H⁺).

ПРИМЕР 2

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(4-Хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. К перемешиваемому раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (0,1 г, 0,54 ммоль) в безводном DMF (1 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 26,0 мг, 0,65 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли к реакционной смеси 1,4-бис-хлорметилбензол (472 мг, 2,7 ммоль) в безводном DMF (0,5 мл) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остаток промывали гексаном и получали заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка (65 мг, 37%). ESI MS m/z 324 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,24 (м, 5H), 4,72 (д, J=30,0 Гц, 1H), 4,59 (м, 2H), 4,32 (д, J=30,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 1,60 (c, 4H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Суспензию 6(S)-(4-хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (48 мг, 0,15 ммоль), N-[3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (40 мг, 0,15 ммоль) (полученного, как описано в US2007/0155714), K₂CO₃ (207 мг, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) перемешивали при 50°C под азотом в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративных ТСХ пластинок (5% MeOH в дихлорметане) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка (8,0 мг, 10%). ESI MS m/z 556,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон) δ 7,67 (c, 1 H), 7,51 (дд, J=14,0, 2,8 Гц, 1 H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 2 H), 7,28 (д, J=7,6 Гц, 2 H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,04 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1 H), 5,53 (c, 2 H), 5,09 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 4,70-4,63 (м, 3 H), 4,45 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,33-4,27 (м, 2 H), 4,03 (т, J=8,8 Гц, 1 H), 3,71 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1 H), 2,76-2,73 (м, 3 H), 1,95 (c, 3 H).

ПРИМЕР 3

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(3-Хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 2, за исключением того, что 1,3-бис-(хлорметил)бензол применяли вместо 1,4-бис-(хлорметил)бензола. ESI MS m/z 473 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (c, 1H), 7,32-7,19 (м, 4H), 4,71 (д, J=30 Гц, 1H), 4,60 (д, J=21 Гц, 2H), 4,33 (д, J=30,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 3H), 3,45 (c, 2H), 3,41 (c, 4H), 2,37 (c, 4H), 1,44 (c, 9H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 2, за исключением того, что в качестве исходного соединения применяли 6-(3-хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин вместо 6-(4-хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 556,4 (M+H).

ПРИМЕР 4

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-илокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. N-{3-[3-Фтор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. Суспензию 6-фторпиридин-3-карбальдегида (125 мг, 1,0 ммоль), N-[3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (200 мг, 0,746 ммоль), K₂CO₃ (552 мг, 4,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 60°C под азотом в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (1:1 гексан/EtOAc, с последующим 1% MeOH в EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде масла (235 мг, 84%). ESI MS m/z 374 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9,97 (c, 1 H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 8,29 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,70 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1 H), 7,33-7,20 (м, 3 H), 4,80-4,78 (м, 1 H), 4,19 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,85 (дд, J=9,6, 6,4 Гц, 1 H), 3,58 (д, J=4,8 Гц, 2 H), 1,97 (c, 3 H).

Стадия 2. N-{3-[3-Фтор-4-(5-гидроксиметилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. К раствору N-{3-[3-фтор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида (230 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли NaBH₄ (70 мг, 1,86 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, гасили 1 н HCl (2 мл), разбавляли EtOAc, промывали H₂O. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (232 мг, 100%). ESI MS m/z (M+H⁺) 376; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 7,83 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 7,67 (дд, J=12,8, 2,4 Гц, 1 H), 7,30 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 4,80-4,78 (м, 1 H), 4,57 (c, 2 H), 4,18 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,84 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1 H), 3,57 (д, J=4,8 Гц, 1 H), 1,97 (c, 3 H).

Стадия 3. 6-{4-[5(S)-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенокси}пиридин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты. К раствору N-{3-[3-фтор-4-(5-гидроксиметилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида (250 мг, 0,67 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,10 мл, 1,34 ммоль) при 0°C под азотом. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить масло желтого цвета. Его непосредственно применяли на следующей стадии.

Стадия 4. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-илокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (111 мг, 0,60 ммоль) и 6-{4-[5(S)-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенокси}пиридин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты из стадии 3 в DMF (10 мл) при -60°C под азотом добавляли NaH (30 мг, 0,72 ммоль, 60% чистота). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% MeOH в дихлорметане для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (92 мг, 25% на 2 стадии). ESI MS m/z 543,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 7,67 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,61 (дд, J=12,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,39 (c, 1 H), 7,20-7,17 (м, 2 H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 6,08 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 5,28 (c, 2 H), 4,79-4,76 (м, 1 H), 4,64-4,53 (м, 3 H), 4,32 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,19-4,10 (м, 2 H), 4,04 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,79-3,64 (м, 2 H), 2,03 (c, 3 H).

ПРИМЕР 5

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. N-{3-[3-Фтор-4-(4-формилфенокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. Суспензию 4-фторбензальдегида (276 мг, 2,22 ммоль), N-[3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (300 мг, 1,11 ммоль) и K₂CO₃ (828 мг, 6,0 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при 90°C под азотом в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (1:1 гексан/EtOAc, с последующим EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде масла (325 мг, 79%). ESI MS m/z (M+H⁺) 373; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,91 (c, 1 H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2 H), 7,64 (д, J=12,4 Гц, 1 H), 7,26 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 7,18 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 7,00 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 6,25 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 4,83-4,80 (м, 1 H), 4,08 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,82 (т, J=8,0 Гц, 1 H), 3,75-3,62 (м, 2 H), 2,04 (c, 3 H).

Стадия 2. N-{3-[3-Фтор-4-(4-гидроксиметилфенокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 4, за исключением того, что N-{3-[3-фтор-4-(4-формилфенокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид применяли вместо N-{3-[3-фтор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида. ESI MS m/z 375 (M+H⁺).

Стадия 3. N-{3-[4-(4-Хлорметилфенокси)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. К раствору N-{3-[3-фтор-4-(4-гидроксиметилфенокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида (250 мг, 0,67 ммоль) и триэтиламина (0,35 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,10 мл, 1,34 ммоль) при 0°C под азотом. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде масла (210 мг, 80%). ESI MS m/z 393 (M+H⁺).

Стадия 4. N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 4, за исключением того, что N-{3-[4-(4-хлорметилфенокси)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид применяли вместо 6-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенокси}пиридин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты. ESI MS m/z 542,4 (M+H⁺).

ПРИМЕР 6

(S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{1-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензил]-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид.

Стадия 1. N-[3-(3-Фтор-4-проп-2-инилоксифенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамид. Суспензию пропаргилбромида (97 мг, 0,82 ммоль), N-[3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (183 мг, 0,68 ммоль) и K₂CO₃ (500 мг) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали при 55°C под азотом в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и упаривали для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде масла (186 мг, 89%). Его непосредственно применяли на следующей стадии. ESI MS m/z 307 (M+H⁺).

Стадия 2. 6(S)-(4-Азидометилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Суспензию 6(S)-(4-хлорметилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (650 мг, 2,0 ммоль) и NaN₃ (780 мг, 12 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 75°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали, и растворители удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка желтоватого цвета (0,65 г, 98%). ESI MS m/z 331 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (c, 1 H), 7,33-7,32 (м, 4 H), 4,74 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,64-4,59 (м, 2 H), 4,36-4,33 (м, 3 H), 4,19-4,11 (м, 3 H).

Стадия 3. (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{1-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензил]-1H-[1,2,3]триазол-4-илметокси}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид. К раствору N-[3-(3-фтор-4-проп-2-инилоксифенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (76 мг, 0,25 ммоль) и 6(S)-(4-азидометилбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (83 мг, 0,25 ммоль) в THF (8,0 мл) под азотом добавляли Cu (16 мг, 0,25 ммоль), CuSO₄ (0,10 мл, 0,25 н в воде) и воду (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 24 часов. Летучий растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (5% MeOH в дихлорметане) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка желтого цвета (90 мг, 57%). ESI MS m/z 627,5 (M+H⁺).

ПРИМЕР 7

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (463 мг, 2,5 ммоль) и 5-бром-2-фторпиридина (528 мг, 3,0 ммоль) в DMF при -60°C под азотом добавляли NaH (200 мг, 5,0 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из MeOH/H₂O для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка желтого цвета (0,603 г, 70%). ESI MS m/z 341, 343 (изотопы брома, M+H⁺).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Суспензию 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (150 мг, 0,44 ммоль), N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (166 мг, 0,44 ммоль) (полученного, как описано Chen, S. et al: в патенте США No. US7129259 или Gravestock et. al WO 2004/078753), Pd(Ph₃P)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и K₂CO₃ (121 мг, 0,88 ммоль) в DMF/H₂O (10/1, 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2,5 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (5% MeOH в EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (143 мг, 63%). ESI MS m/z 513,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (c, 1 H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,57 (д, J=12,8, 2,8 Гц, 1 H), 7,45 (c, 1 H), 7,39 (т, J=8,6 Гц, 1 H), 7,30 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 5,99 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 5,79 (уш. с, 1 H), 4,86-4,81 (м, 2 H), 4,54 (д, J=10,8 Гц, 1 H), 4,41 (д, J=2,4 Гц,2 H), 4,11-4,06 (м, 1 H), 3,83 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1 H), 3,72-3,66 (м, 2 H), 2,03 (c, 3 H).

ПРИМЕР 8

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бромпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бром-2-фторпиримидин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 342, 344 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (c, 2 H), 7,44 (c, 1 H), 5,60 (c, 1 H), 4,85 (д, J=14,8 Гц, 1 H), 4,55 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,48-4,38 (м, 2 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6-(5-бромпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 514,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,85 (c, 2 H), 8,26 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 8,06 (c, 1 H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,64 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1 H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1 H), 5,73 (c, 1 H), 4,78-4,69 (м, 3 H), 4,47 (c, 2 H), 4,16 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,76 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,2 Гц, 2 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 9

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(4-Бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 4-бром-2-фторпиридин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 341, 343 (изотопы по брому: M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (д,J=5,2 Гц, 1 H), 7,43 (c, 1 H), 7,14 (дд, J=5,2, 1,2 Гц, 1 H), 7,00 (д, J=1,2 Гц, 1 H), 5,72 (уш. с, 1 H), 4,78 (дт, J=12,8, 2,6 Гц, 1 H), 4,51 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,42-4,35 (м, 2 H).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6-(4-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 513,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃)δ 8,17 (д, J=5,2 Гц, 1 H), 7,57 (дд, J=13,2, 2,0 Гц, 1 H), 7,46 (д, J=5,2 Гц, 1 H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,29 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1 H), 7,17 (м, 1 H), 6,94 (c, 1 H), 6,07 (т, J=5,2 Гц, 1 H), 5,78-5,79 (м, 1 H), 4,85-4,82 (м, 2 H), 4,55 (д, J=12,4 Гц, 1 H), 4,40 (д, J=2,4 Гц, 2 H), 3,82 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1 H), 3,72-3,63 (м, 2 H), 2,03 (c, 3 H).

ПРИМЕР 10

N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид.

Стадия 1. 2-(5-Бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. К раствору 5-бромпиридин-3-ола (0,87 г, 5,0 ммоль) и 2-бром-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазола (1,305 г, 5,0 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,28 г, 7,0 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при 50°C в течение 2 часов. Полученную в результате смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (260 мг, 15%) в виде масла желтого цвета. ESI MS m/z 355, 357 (изотопы по брому, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (c, 1 H), 8,00 (c, 1 H), 7,57 (c, 1 H), 7,36 (c, 1 H), 4,47 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,30 (д, J=10,4, 1 H), 4,14 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,07 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 1,80 (c, 3 H).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение (смесь двух диастереомеров) получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 2-(5-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 527,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,36 (c, 1 H), 8,21 (д, J=2,8 Гц, 1 H), 7,90 (c, 1 H), 7,67 (дд, J=13,2, 2 Гц, 1 H), 7,57 (т, J=8,8 Гц, 2 H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 4,85-4,80 (м, 1 H), 4,61-4,49 (м, 2 H), 4,41 (д, J=10,8 Гц, 1 H), 4,24-4,17 (м,2 H), 3,86 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,57 (дд, J=4,8 Гц, 1 H), 1,96 (c, 3 H), 1,78 (c, 3 H).

ПРИМЕР 11

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. (6-Бромпиридин-3-ил)метанол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 4 (стадия 2), за исключением того, что 6-бромпиридин-3-карбальдегид применяли вместо N-{3-[3-фтор-4-(5-формилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,32 (c, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 4,70 (c, 2 H), 2,32 (c, 1 H).

Стадия 2. 6-Бромпиридин-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты и 2-бром-5-хлорметилпиридин. Заявленные в заголовке соединения получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 4 (стадия 3), за исключением того, что (6-бромпиридин-3-ил)метанол применяли вместо N-{3-[3-фтор-4-(5-гидроксиметилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида.

Стадия 3. 6(S)-(6-Бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что смесь 6-бромпиридин-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты и 2-бром-5-хлорметилпиридина, полученные, как показано выше, применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 355, 357 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,01 (c, 1 H), 7,66 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1 H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1 H), 4,64-4,60 (м, 3 H), 4,43 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,22-4,17 (м, 3 H).

Стадия 4. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 527,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,62 (c, 1 H), 8,25 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 8,03 (c, 1 H), 7,98 (т, J=8,8 Гц, 1 H), 7,81 (д, J=8,0, 1 H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 7,59 (дд, J=14,0, 2,4 Гц, 1 H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 4,75-4,67 (м, 3 H), 4,46 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,25-4,23 (м, 2 H), 4,15 (т, J=13,0 Гц, 1 H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1 H), 3,40-3,20 (м, 4 H), 2,05 (c, 1,35 H), 1,81 (c, 1,65 H).

ПРИМЕР 12

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 5-Бромпиридин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 4 (стадия 3), за исключением того, что (5-бромпиридин-2-ил)метанол применяли вместо N-{3-[3-фтор-4-(5-гидроксиметилпиридин-2-илокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида. ESI MS m/z 266 и 268 (изотопы брома, M+H⁺).

Стадия 2. 6(S)-(5-Бромпиридин-2-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бромпиридин-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 355 и 357 (изотопы брома, M+H⁺).

Стадия 3. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(5-бромпиридин-2-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ¹H ЯМР (400 МГц_, DMSO) δ 8,66 (c, 1 H), 8,24 (т, J=5,2 Гц, 1 H), 8,01 (c, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,61 (дд, J=4,8, 2,8 Гц, 1 H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 1 H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 7,40 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 4,75-4,67 (м, 3 H), 4,46 (д, J=11,2 Гц, 1 H), 4,32-4,29 (м, 2 H), 4,21 (дд, J=13,2, 3,6 Гц, 1 H), 4,13 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,74 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,88 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 3,40-3,20 (м, 3 H), 1,80 (c, 3 H).

ПРИМЕР 13

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 3,6-дихлорпиридазин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 298 (M+H⁺).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(6-хлорпиридазин-3-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 514,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,23 (уш. с, 1 H), 8,05 (c, 1 H), 7,97 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1 H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,63 (дд, J=14,0, 2,4 Гц, 1 H), 7,48 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1 H), 5,99 (c, 1 H), 4,82-4,72 (м, 3 H), 4,51 (c, 1 H), 4,17 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,78 (дд, J=9,2, 6,0 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,2 Гц, 2 H), 3,30-3,20 (м, 1 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 14

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-морфолин-4-ил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бром-4-морфолин-4-илпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 4-(6-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 427, 429 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (c, 1 H), 7,43 (c, 1 H), 5,54 (уш. с, 1 H), 4,84-4,74 (м, 2 H), 4,52-4,38 (м, 2 H), 3,78-3,71 (м, 8 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-морфолин-4-ил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(5-бром-4-морфолин-4-илпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 599,5 (M+H⁺).

ПРИМЕР 15

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бром-4-метоксипиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 372, 374 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (c, 1 H), 7,43 (c, 1 H), 5,61 (уш. с, 1 H), 4,84 (дт, J=12,4, 2,4 Гц, 1 H), 4,53 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,20-4,04 (м, 2 H), 4,03 (c, 3 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 544,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,34 (c, 1 H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 8,05 (c, 1 H), 7,55 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1 H), 7,42 (т, J=8,4 Гц, 1 H), 7,36 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 4,79-4,68 (м, 2 H), 4,46 (c, 1 H), 4,13 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,87 (c, 2 H), 3,74 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,40 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 3,30-3,20 (м, 1 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 16

(S,S)-N-(3-{4-[4-Диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. [5-Бром-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиримидин-4-ил]диметиламин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)диметиламин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 385, 387 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 6 8,11 (c, 1 H), 7,42 (c, 1 H), 5,53-5,51 (м, 1 H), 4,81 (дд, J=12,8, 3,6 Гц, 1 H), 4,50 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1 H), 4,36 (д, J=3,2 Гц, 2 H), 3,24 (c, 6 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что [5-бром-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиримидин-4-ил]диметиламин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 557,4 (M+H⁺).

ПРИМЕР 17

Метиловый эфир (S,S)-5-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновой кислоты:

Стадия 1. Метиловый эфир 5-бром-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)никотиновой кислоты. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что метиловый эфир 5-бром-2-хлорникотиновой кислоты применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 399, 341 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,55 (c, 1 H), 8,28 (c, 1 H), 8,01 (c, 1 H), 5,77 (c, 1 H), 4,66 (c, 2 H), 4,42 (дд, J=13,6, 4,0 Гц, 1 H), 4,32 (д, J=14,0 Гц, 1 H), 3,60 (c, 3 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что метиловый эфир 5-бром-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)никотиновой кислоты применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 571,5 (M+H⁺).

ПРИМЕР 18

(S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновая кислота:

Раствор (S,S)-N-(3-{3-фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида (20 мг, 0,035 ммоль) и LiOH (50 мг, 2,0 ммоль) в MeOH (5,0 мл) и воде (1,5 мл) перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Смесь подкисляли 1 н HCl, экстрагировали EtOAc и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (15,0 мг, 77%) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 563,3 (M+Li⁺).

ПРИМЕР 19

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(2-Хлорпиримидин-4-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин и 6(S)-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (452 мг, 2,44 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидина (1,09 г, 7,32 ммоль) в DMF при -60°C под азотом добавляли NaH (200 мг, 5,0 ммоль). Смесь медленно нагревали до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили MeOH и EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя гексан/EtOAc для того, чтобы получить 6(S)-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (367 мг) в виде твердого остатка белого цвета и 6(S)-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (120 мг) в виде твердого остатка белого цвета. Оба соединения давали ESI MS m/z 297 (M+H⁺).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(2-хлорпиримидин-4-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 514 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,65 (д, J=7,0 Гц, 1 H), 8,23-8,18 (м, 2 H), 8,03 (c, 1 H), 7,58 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,44 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1 H), 6,93 (д, J=6,0 Гц, 1 H), 5,89 (c, 1 H), 4,78-4,70 (м, 3 H), 4,49-4,44 (м, 2 H), 4,17 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,78 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 20

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-4-ил]-фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(4-хлорпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 514 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,68 (д, J=4,8 Гц, 1 H), 8,22-8,15 (м, 2 H), 8,03 (c, 1 H), 7,60 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,56 (д, J=4,4 Гц, 1 H), 7,46 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1 H), 5,77 (c, 1 H), 4,78-4,68 (м, 3 H), 4,46 (c, 2 H), 4,15 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,78 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1 H), 3,40 (т, J=5,6 Гц, 2 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 21

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бром-3-метилпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бром-2-фтор-3-метилпиридин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 355, 357 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (c, 1 H), 7,57 (c, 1 H), 7,43 (c, 1 H), 5,68 (уш. с, 1 H), 4,80-4,76 (м, 1 H), 4,51 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,39-4,36 (м, 2 H), 2,09 (c, 3 H).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(5-бром-3-метилпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 527,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,95 (c, 1 H), 7,56 (c, 1 H), 7,49 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1 H), 7,38 (c, 1 H), 7,32 (т, J=8,4 Гц, 1 H), 7,24-7,21 (м, 1H), 5,89 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 5,73 (c, 1 H), 4,78-4,75 (м, 2 H), 4,48 (д, J=12,8 Гц, 1 H), 4,36 (д, J=2,4 Гц, 2 H), 3,76 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1 H), 3,66-3,59 (м, 2 H), 2,10 (c, 3 H), 1,97(c, 3 H).

ПРИМЕР 22

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(5-Бром-6-метилпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 3-бром-6-фтор-2-метилпиридин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 355, 357 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,42 (c, 1 H), 6,50 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 5,72 (уш. с, 1 H), 4,78 (дт, J=12,4, 2,6 Гц, 1 H), 4,50 (д, J=12,4 Гц, 1 H), 4,36 (д, J=3,2 Гц, 1 H), 4,34 (т, J=2,2 Гц, 1 H), 2,54 (c, 3 H).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6-(5-бром-6-метилпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 527,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,23 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 8,06 (c, 1 H), 7,60-7,55 (м, 2 H), 7,40-7,35 (м, 2 H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 5,76 (уш. с, 1 H), 4,74-4,67 (м, 3 H), 4,47 (дд, J=13,6, 2,8 Гц, 1 H), 4,38 (д, J=13,6 Гц, 1 H), 4,15 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,76 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=6,2 Гц, 2 H), 2,23 (c, 3 H), 1,82 (c, 3 H).

ПРИМЕР 23

N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 2-(6-Бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 10, за исключением того, что 6-бромпиридин-3-ол применяли вместо 5-бромпиридин-3-ола. ESI MS m/z 355, 357 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (д, J=3,6 Гц, 1 H), 7,56 (c, 1 H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,07 (дд, J=8,4, 3,2 Гц, 1 H), 4,48 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,27 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,14 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,07 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 1,79 (c, 3 H).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение (смесь двух диастереомеров) получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 2-(6-бромпиридин-3-илоксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 527,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,34 (д, J=3,2 Гц, 1 H), 8,23 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 8,15 (c, 1 H), 7,93 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 7,71 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 1 H), 7,57 (дд, J=14,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1 H), 7,40 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 4,76-4,71 (м, 1 H), 4,43 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 4,39 (д, J=10,8 Гц, 1 H), 4,19 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 4,14 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,76 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1 H), 3,40 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 1,81 (c, 3 H), 1,69 (c, 3 H).

ПРИМЕР 24

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-4-(4-метоксибензилокси)пиримидин. К раствору (4-метоксифенил)метанола (1,38 г, 10 ммоль) и 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (4,6 г, 20 ммоль) в THF при -15°C под азотом добавляли NaH (480 мг, 12 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили MeOH, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из MeOH/H₂O для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,0 г) в виде твердого остатка желтого цвета.

Стадия 2. 6(S)-[5-Бром-4-(4-метоксибензилокси)пиримидин-2-илокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бром-2-хлор-4-(4-метоксибензилокси)пиримидин применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 478, 480 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) (8,31 (c, 1 H), 7,43 (c, 1 H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 5,56 (c, 1 H), 5,39 (c, 2 H), 4,82 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,51 (д, J=12,8 Гц, 1 H), 4,37 (c, 2 H), 3,82 (c, 3 H).

Стадия 3. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-[5-бром-4-(4-метоксибензилокси)пиримидин-2-илокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 650,8 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (c, 1 H), 7,54 (дд, J=12,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,44 (c, 1 H), 7,34-7,21 (м, 4 H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 6,00 (т, J=6,4 Гц, 1 H), 5,66 (уш. с, 1 H), 5,35 (c, 2 H), 4,85 (дд, J=12,0, 2,8 Гц, 1 H), 4,82-4,77 (м, 1 H), 4,53 (д, J=11,2 Гц, 2 H), 4,06 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,78 (c, 3 H), 3,74-3,61 (м, 3 H), 2,02 (c, 3 H).

ПРИМЕР 25

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Раствор (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида (60 мг, 0,092 ммоль) в TFA/метиленхлорид (3,0 мл, 1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители упаривали, и остаток растирали с простым эфиром для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (43 мг, 88%) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. ESI MS m/z 530,4 (M+H⁺).

ПРИМЕР 26

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. 6-(5-Бром-4-трифторметилпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 5-бром-2-хлор-4-трифторметилпиримидин (полученный, как описано Ondi 2004) применяли вместо 5-бром-2-фторпиридина. ESI MS m/z 410, 412 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (c, 1 H), 7,46 (c, 1 H), 5,66 (c, 1 H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1 H), 4,57 (д, J=12,8 Гц, 1 H), 4,50-4,40 (м, 2 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, за исключением того, что 6(S)-(5-бром-4-трифторметилпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 582,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,65 (c, 1 H), 7,63 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 7,48 (c, 1 H), 7,32-7,25 (м, 2 H), 6,02 (т, J=6,2 Гц, 1 H), 5,75 (c, 1 H), 4,94 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,83-4,82 (м, 1 H), 4,60 (д, J=12,4 Гц, 1 H), 4,49 (уш. с, 2 H), 4,10 (т, J=9,8 Гц, 1 H), 3,84 (т, J=7,8 Гц, 1 H), 3,72-3,62 (м, 2 H), 2,04 (c, 3 H).

ПРИМЕР 26

(S,S)-N-{3-[2,6-Дифтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Стадия 1. 2-Нитро-6(S)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилокси]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (420 мг, 2,28 ммоль) и 2-(4-бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (339 мг, 1,14 ммоль) в DMF (10,0 мл) при -60°C под азотом добавляли NaH (137 мг, 3,42 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка желтого цвета (0,460 г, 89%). ESI MS m/z 402,4 (M+H⁺).

Стадия 2. (S,S)-N-{3-[2,6-Дифтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид. Суспензию 2-нитро-6(S)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилокси]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (160 мг, 0,40 ммоль), N-[3-(3,5-дифтор-4-йодфенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (158 мг, 0,40 ммоль) (полученного, как описано Das et. al. WO 2006/038100 A1), Pd(Ph₃P)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и K₂CO₃ (121 мг, 0,88 ммоль) в DMF/H₂O (10/1. 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2,5 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт растирали с метиленхлоридом для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (172 мг, 79%). ESI MS m/z 544,5 (M+H⁺).

ПРИМЕР 27

N-{3-[4-(6-Нитроимидазо[2,1-b]-2(3H)-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид:

Стадия 1. N-{3-[3-Фтор-4-(1-окса-6-азаспиро[2,5]окт-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. К раствору йодида триметилсульфония (0,96 г, 4,35 ммоль) в DMSO (10,0 мл) добавляли NaH (232 мг, 5,8 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли к реакционной смеси N-{3-[3-фтор-4-(4-оксопиперидин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид (полученный, как описано WO 2005/054234). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в смесь льда и воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (650 мг, 62%) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 364 (M+H⁺).

Стадия 2. N-(3-{4-[4-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид. Раствор N-{3-[3-фтор-4-(1-окса-6-азаспиро[2,5]окт-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида (100 мг, 0,275 ммоль), 2-бром-4-нитро-1H-имидазола (158 мг, 0,83 ммоль) и триэтиламина (0,40 мл) в ацетонитриле (3,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 36 часов. Смесь разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором для того, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт.Его непосредственно применяли на следующей стадии. ESI MS m/z 555, 557 (изотопы брома, M+H⁺).

Стадия 4. N-{3-[4-(6-Нитроимидазо[2,1-b]-2(3H)-8-аза-спиро[4,5]дек-8-ил)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид. К раствору N-(3-{4-[4-(2-бром-4-нитроимидазол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамида в DMF (3,0 мл) при 0°C добавляли NaH (80 мг, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт. Его очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (35 мг, 27% на 2 стадии) в виде масла желтого цвета. ESI MS m/z 475 (M+H⁺).

ПРИМЕР 28

(S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[2-фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]оксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 26, за исключением того, что 3-(4-бром-3-фторфенил)-5(S)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазолидин-2-он применяли вместо N-[3-(3,5-дифтор-4-йодфенил)-2-оксооксазолидин-5(R)-илметил]ацетамида. ESI MS m/z 599,6 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,00 (c, 1 H), 7,56 (дд, J=13,6, 2,4 Гц, 1 H), 7,52-7,47 (м, 3 H), 7,40-7,35 (м, 3 H), 5,71 (c, 2 H), 4,77-4,74 (м, 1 H), 4,67-4,62 (м, 3 H), 4,43 (д, J=11,6 Гц, 1 H), 4,24-4,20 (м, 2 H), 4,11 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,84 (дд, J=11,6, 2,4 Гц, 1 H), 3,79 (дд, J=9,2, 5,2 Гц, 1 H), 3,71 (дд, J=11,6, 2,8 Гц, 1 H), 0,74 (c, 9 H), 0,002 (c, 3 H), 0,000 (c, 3 H).

Стадия 2. 3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5(R)-гидроксиметилоксазолидин-2-он. К раствору 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[2-фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)бифенил-4-ил]оксазолидин-2-она (70 мг, 0,117 ммоль) в THF (8,0 мл) добавляли TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль, 1,0 M в THF). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (36 мг, 64%) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 485,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,03 (c, 1 H), 7,60 (дд, J=13,6, 2,4 Гц, 1 H), 7,56-7,50 (м, 3 H), 7,44-7,38 (м, 3 H), 5,23 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,74-4,66 (м, 4 H), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,26-4,20 (м, 2 H), 4,10 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,85 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1 H), 3,68-3,64 (м, 1 H), 3,58-3,52 (м, 1 H).

ПРИМЕР 29

(S,R)-3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 3-(4-Бром-3-фторфенил)-5(R)-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Бром (0,07 мл, 1,41 ммоль) добавляли по каплям к 3-(3-Фторфенил)-5(R)-гидроксиметилоксазолидин-2-ону (0,1 г, 0,47 ммоль) в 2 мл хлороформа при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали насыщенным Na₂S₂O₃, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли, и остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка. ESI MS m/z 290 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (м, 2 H), 7,01 (т, J=21 Гц, 1H), 4,68 (м, 1 H), 3,90 (м, 2 H), 3,67 (м, 1H), 3,20 (уш. с, 1H).

Стадия 2. 3-(4-Бром-3-фторфенил)-5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазолидин-2-он. Раствор 3-(4-Бром-3-фторфенил)-5(R)-гидроксиметилоксазолидин-2-она (2,5 г, 8,6 ммоль), TBSCl (1,7 г, 11,1 ммоль) и имидазола (0,76 г, 11,1 ммоль) в THF перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка белого цвета. ESI MS m/z 405 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (м, 2 H), 7,10 (м, 1H), 4,61 (м, 1 H), 3,93 (т, J=23 Гц, 1 H), 3,85 (м, 2H), 3,71 (дд, J=7, 28 Гц, 1H), 0,76 (c, 9H), 0 (c, 6H).

Стадия 3. 5(R)-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он. Раствор 3-(4-бром-3-фторфенил)-5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазолидин-2-она (4,45 г, 11,0 ммоль), PdCl₂dppf (1,346 г, 1,65 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,92 г, 15,4 ммоль) и ацетата калия (3,20 г) в DMSO (100 мл) дегазировали (3X) и перемешивали при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт.Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка белого цвета (5,73 г). ESI MS m/z 452,4 (M+H⁺).

Стадия 4. 5(R)-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}оксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 8, за исключением того, что 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он применяли вместо N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида. ESI MS m/z 587 (M+H⁺).

Стадия 5. (S,R)-3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 28, за исключением того, что 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}оксазолидин-2-он применяли вместо 3-[2-фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5(R)-гидроксиметилоксазолидин-2-она. ESI MS m/z 473 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,86 (c, 2 H), 8,06 (c, 1 H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,66 (т, J=2,8 Гц, 1 H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 5,74 (c, 1 H), 5,23 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,77-4,70 (м, 2 H), 4,47 (c, 1 H), 4,11 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,86 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1 H), 3,71-3,65 (м, 1 H), 3,57-3,53 (м, 1 H), 3,38-3,35 (м, 1 H).

ПРИМЕР 30

(S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 5(R)-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиридин-3-ил]фенил}оксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 29, за исключением того, что 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиримидин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 586,5 (M+H⁺).

Стадия 2. (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 28, за исключением того, что применяли 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пиридин-3-ил]фенил}оксазолидин-2-он. ESI MS m/z 472,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,38 (c, 1 H), 8,06 (c, 1 H), 7,94-7,91 (м, 1 H), 7,63 (дт, J=13,6, 2,4 Гц, 1 H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,46-7,43 (м, 1 H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 1 H), 5,76 (c, 1 H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,74-4,67 (м, 2 H), 4,48-4,38 (м, 2 H), 4,13-4,09 (м, 1 H), 3,86 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1 H), 3,70-3,64 (м, 1 H), 3,56-3,52 (м, 1 H), 3,14 (д, J=5,2 Гц, 1 H).

ПРИМЕР 31

(S,S)-N-{3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(4-Бромбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Раствор 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (0,5 г, 2,7 ммоль) и 4-бромбензилбромида (0,81 г, 3,24 ммоль) растворяли в DMF (50 мл) и обрабатывали NaH (0,13 г, 3,24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой (2X), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученную в результате смолу промывали гексаном для того, чтобы удалить непрореагировавший бензилбромид. Смесь очищали препаративной ТСХ. ESI MS m/z 356 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,56-7,42 (м, 2H), 7,40 (c, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 4,73-4,50 (м, 4H), 4,39-4,30 (м, 1H), 4,28-4,03 (м, 2H).

Стадия 2. (S,S)-N-{3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид. 6(S)-(4-Бромбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (92 мг, 0,26 ммоль), N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамид (100 мг, 0,26 ммоль) и K₂CO₃ (72 мг, 0,52 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (45 мг, 0,039 ммоль) объединяли и суспендировали в DMF (5 мл) и воде (0,7 мл). Смесь грели при 75°C в течение 4 часов, затем, выливали в ледяную воду (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, затем, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Масло очищали препаративной ТСХ для того, чтобы получить 11 мг (1%) продукта в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 526 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28-8,22 (c, 1H), 7,61-7,25 (м, 7H), 4,80-4,62 (м, 4H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,30-4,08 (м, 1H), 4,31-4,08 (м, 2H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,40-3,25 (м, 4H), 1,80 (c, 3H).

ПРИМЕР 32

(S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]пиперазин-1-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)уксусной кислоты. Раствор 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (0,5 г, 2,7 ммоль) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (0,48 мл, 3,2 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали NaH (0,124 г, 3,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного хлорида аммония, и смесь промывали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для того, чтобы получить твердый остаток белого цвета. Твердый остаток фильтровали через силикагель для того, чтобы получить продукт в виде твердого остатка белого цвета (1,86 г, 99%). ESI MS m/z 300 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (c, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,39-4,36 (м, 1H), 4,25 (c, 2H), 4,20-4,02 (м, 3H), 1,52 (c, 9H).

Стадия 2. (2-Нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)уксусная кислота. трет-Бутиловый эфир 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)уксусной кислоты (1,2 г, 4,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) обрабатывали TFA (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали, воскообразный остаток (1,12 г) применяли без дополнительной очистки. ESI MS m/z 244 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (c, 1 H), 4,62-4,49 (м, 1 H), 4,43-4,32 (м, 1 H), 4,25 (c, 2 H), 4,20-4,01 (м, 2 H).

Стадия 3. N-[3-(3-Фтор-4-{4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]пиперазин-1-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид. Смесь (2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)уксусной кислоты (53 мг, 0,22 ммоль), N-[3-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида (73 мг, 0,228 ммоль) (полученного, как описано Barbachyn et al, US5547950) и TBTU (114 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и обрабатывали Et₃N (0,122 мл, 0,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ для того, чтобы получить 13 мг (10%) заявленного в заголовке продукта в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 562 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,21-7,02 (м, 1H), 7,00-6,85 (м, 1H), 5,99-5,92 (м, 1H), 4,76-4,67 (м, 2H), 4,44-4,22 (м, 4H), 4,05-4,01 (м, 1H), 3,79-3,44 (м, 4H), 3,49 (c, 2H), 3,10-2,62 (м, 4 H), 2,02 (c, 3H), 1,24 (c, 3H).

ПРИМЕР 33

N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1. N-[3-(4-{4-[3-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид. Раствор N-[3-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (335 мг, 0,99 ммоль) (полученный, как описано Barbachyn et al, US5547950) и 2-Бром-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазола (261 мг, 1 ммоль) кипятили с обратным холодильником в IPA в течение 4 часов. Смесь концентрировали для того, чтобы получить смесь N-[3-(4-{4-[3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида и N-(3-{3-фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)-пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида (233 мг, 48%). Смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI MS m/z 518, 598 (M+H⁺).

Стадия 2. N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Вышеуказанную смесь, содержащую N-[3-(4-{4-[3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид (233 мг, 0,39 ммоль) в DMF (10 мл), обрабатывали NaH (39 мг, 0,97 ммоль) и грели при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным NH₄Cl (водный) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали препаративной ТСХ для того, чтобы получить N-(3-{3-фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид (48 мг, 24%). ESI MS m/z 518 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,82 (c, 1H), 7,4-7,25 (м, 1H), 7,0-6,85 (м, 1H), 6,85-6,75 (м, 1H), 4,72-4,65 (м, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,01-3,72 (м, 6 H), 3,62-3,32 (м, 5 H), 2,85-2,58 (м, 5 H), 1,93 (c, 3H), 1,58 (c, 3H).

ПРИМЕР 34

(S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифен-4-ил]-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 5(R)-Азидометил-3-(3-фтор-4-йодфенил)оксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной в WO 2006/022794.

Стадия 2. 3-(3-Фтор-4-йодфенил)-5(R)-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он. К раствору 5(R)-азидометил-3-(3-фтор-4-йодфенил)оксазолидин-2-она (770 мг, 2,138 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли бицикло[2,2,1]гепта-2,5-диен (2,2 мл, 21,37 ммоль), и реакционную смесь грели при 100°C в течение 27 часов в закрытой колбе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, твердый остаток промывали гексаном для того, чтобы получить 610 мг (74%) заявленного в заголовке продукта в виде твердого остатка светло-коричневого цвета. LCMS (ESI) m/z 389 (M+H⁺).

Стадия 3. (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифен-4-ил]-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он. 3-(3-Фтор-4-йодфенил)-5(R)-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он (50 мг, 0,129 ммоль), 2-нитро-6(S)-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилокси]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (62 мг, 0,155 ммоль), K₂CO₃ (136 мг, 0,258 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (15 мг, 0,013 ммоль) объединяли и суспендировали в DMF (1 мл) и воде (0,1 мл). Смесь грели при 60°C в течение 5 часов, затем, гасили насыщенным водным NH₄Cl (1 мл) при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (5 мл×5). Органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография (2% MeOH/CH₂Cl₂) давала 54 мг (78%) заявленного в заголовке продукта в виде твердого остатка желтого цвета. LCMS (ESI) m/z 536 (M+H⁺).

ПРИМЕР 35

(S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он:

3-(3-Фтор-4-йодфенил)-5(R)-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-он (90 мг, 0,232 ммоль), 2-нитро-6(S)-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илметокси]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (108 мг, 0,278 ммоль), K₂CO₃ (244 мг, 0,464 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (27 мг, 0,023 ммоль) объединяли и суспендировали в DMF (2 мл) и воде (0,2 мл). Смесь грели при 60°C в течение 1 1/2 часов, затем, гасили насыщенным водным NH₄Cl (2 мл) при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (5 мл×5). Органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография (2% MeOH/CH₂Cl₂) давала 60 мг (50%) заявленного в заголовке продукта в виде твердого остатка желтого цвета. LCMS (ESI) m/z 523 (M+H⁺).

ПРИМЕР 36

N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

В высушенную в печи круглодонную колбу помещали N-{3-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид (78 мг, 0,2 ммоль), 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (полученный аналогично, как описано Sasaki, H. et al: Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(26), 7854-7860; 71 мг, 0,2 ммоль), Ph(PPh₃)₄ (23 мг, 0,02 ммоль) и K₂CO₃ (55 мг, 0,4 ммоль). Колбу продували азотом и добавляли 3 мл дегазированной смеси DMF/H₂O (10/1, об/об). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов перед тем, как ее охлаждали и распределяли между 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и очищали колоночной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 20:1-10:1), получая заявленное в заголовке соединение (70 мг) в виде твердого остатка грязно-белого цвета. ESI MS m/z 526 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,86 (c, 1H), 7,52-7,59 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 3H), 7,32-7,38 (м, 1H), 6,96-7,02 (м, 2H), 4,76-4,84 (м, 1H), 4,51 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,27 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,89 (c, 1H), 3,83 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1H), 3,55-3,59 (м, 2H), 1,96 (c, 3H), 1,77 (c, 3H).

ПРИМЕР 37

N-{3-[2-Фтор-3'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 2-(3-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 2-(4-Бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (62 мг, ~60% выход). ESI MS m/z 526 (M+H); ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,84 (c, 1H), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,40-7,52 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 6,98-7,04 (м, 1H), 6,85 (уш., 1H), 4,81-4,90 (м, 1H), 4,56 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,45 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,35 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,20 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1H), 3,57-3,68 (м, 2H), 1,99 (c, 3H), 1,83 (c, 3H).

ПРИМЕР 38

N-{3-[2'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 2-(4-бром-3-хлорфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (64 мг, ~57% выход). ESI MS m/z 560 (M+H).

ПРИМЕР 39

N-{3-[3'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 2-(4-бром-2-хлорфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (64 мг, ~57% выход). ESI MS m/z 560 (M+H).

ПРИМЕР 40

N-{3-[3'-Циано-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 5-бром-2-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бензонитрил применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (35 мг, ~40% выход). ESI MS m/z 551 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,64-7,70 (м, 1H), 7,56 (c, 1H), 7,23-7,32 (м, 2H), 6,96-7,04 (м, 2H), 6,75-6,84 (м, 2H), 4,12-4,22 (м, 1H), 3,95 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 3,87 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,65 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,15-3,22 (м, 1H), 2,6-3,0 (м, 2H, перекрывается с пиком воды), 1,25 (c, 3H), 1,14 (c, 3H).

ПРИМЕР 41

N-(3-{2-Фтор-4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1: (4-Йодфенил)-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амин. 2-Бром-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазол (полученный, как описано Goto, F.; et al: WO 2004035547; 0,54 г, 2 ммоль), 4-йоданилин (1,31 г, 6 ммоль) и гексагидрат хлорида кобальта (II) суспендировали в 15 мл ацетонитрила и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную в результате смесь фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. При удалении растворителя выпадал твердый остаток коричневого цвета. Осадок (~200 мг) сушили и растворяли в 5 мл DMF. Раствор охлаждали до -78°C перед быстрым добавлением NaH (~20 мг, 60% в минеральном масле). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа, перед тем, как смесь гасили 1 мл воды и распределяли между 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Концентрированный остаток очищали хроматографией на оксиде алюминия (EtOAc/Гексан, об/об, 1/1-4/1) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (90 мг) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 401 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, MeCN-d₃) δ 7,66 (c, 1H), 7,39 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,52 (д, J=5,2 Гц, 2H), 4,75-4,91 (м, 1H), 4,20 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,02 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,37-3,58 (м, 2H), 1,63 (c, 3H).

Стадия 2: N-(3-{2-Фтор-4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что (4-Йодфенил)-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амин применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и реакцию проводили при 50°C в течение одного часа. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (60 мг, ~80% выход). ESI MS m/z 525 (M+H).

ПРИМЕР 42

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид.

Стадия 1: (Z)-6(S)-(3-Бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин и (E)-6(S)-(3-бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Раствор 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (380 мг, 2 ммоль) и 1,3-дибромпропена (транс/цис смесь, 0,3 мл, 3 мл) в 5 мл DMF охлаждали до -78°C перед быстрым добавлением NaH (~120 мг, 60% в минеральном масле). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов, перед тем, как реакцию гасили 1 мл воды и распределяли между 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Колоночная хроматография (дихлорметан/метанол, об/об, 20/11) давала заявленный в заголовке продукт (E изомер, 125 мг) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 306 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (c, 1H), 6,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,19 (кв,J=7,6 Гц, 1H), 4,49-4,56 (м, 1H), 3,96-4,32 (м, 6H). Также получали смесь E/Z изомеров заявленного в заголовке соединения (260 мг). Z изомер заявленного в заголовке соединения получали после разделения с помощью препаративной ТСХ.

Стадия 2: (Z)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 6(S)-(3-бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-(4-Бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидро-имидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка грязно-белого цвета (55 мг, 62% выход). ESI MS m/z 476 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMF-d₄) 8,29 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (c, 1H), 7,68 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 13,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=16,4 Гц, 1H), 6,47 (дт, J=16,4, 6,0 Гц, 1H), 4,86 (уш. с, 1H), 4,77 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,63 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,36-4,50 (м, 5H), 4,25 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 3,56-3,64 (м, 2H), 1,92 (c, 3H).

ПРИМЕР 43

(E)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что (E)-6-(3-бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка грязно-белого цвета (80 мг, 88% выход). ESI MS m/z 476 (M+H); ¹H ЯМР (400 МГц, MeCN-d₃) 7,71 (c, 1H), 7,59 (д, J=12,8 Гц, 1H), 7,32-7,42 (м, 2H), 6,87 (уш., 1H), 6,72 (д, J=1 1,6 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=11,6, 4,8 Гц, 1H), 4,86 (уш., 1H), 4,63-4,69 (м, 1H), 4,39-4,48 (м, 2H), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,20-4,28 (м, 3H), 4,18 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,64 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,00 (c, 3H).

ПРИМЕР 44

N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил)ацетамид:

Стадия 1: 6(S)-(2-бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 42, стадия 1, за исключением того, что применяли 2,3-дибромпропен. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка желтого цвета (220 мг, 45% выход). ESI MS m/z 306 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,78 (c, 1H), 6,03 (c, 1H), 5,65 (c, 1H), 4,69 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,58 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,34-4,46 (м, 5H).

Стадия 2: N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 36, за исключением того, что 6-(2-бромаллилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка коричневого цвета (252 мг, 74% выход). ESI MS m/z 476 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, MeCN-d₃) 7,64 (c, 1H), 7,56 (дд, J=13,6, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,2 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (уш. с, 1H), 5,60 (c, 1H), 5,55 (c, 1H), 4,80-4,88 (м, 1H), 4,54 -4,63 (м, 3H), 4,45 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,16-4,27 (м, 3H), 4,15 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 3,56-3,66 (м, 2H), 3,39 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,99 (c, 3H).

ПРИМЕР 45

N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид (48 мг) растворяли в 1,5 мл метанола, с последующим добавлением NaIO₄ (54 мг) и OsO₄ (0,02 мл, 2,5% в воде). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и, затем, добавляли целит (~500 мг). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 минут перед тем, как ее фильтровали и промывали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и очищали препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 10/1). Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка желтого цвета (8 мг). ESI MS m/z 478 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, MeCN-d₃) 8,06 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (c, 1H), 7,69 (дд, J=14,0, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (уш. с, 1H), 4,95-5,00 (м, 2H), 4,83-4,92 (м, 1H), 4,78 (дт, J=12,0, 2,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,41 (дт, J=12,8, 2,0 Гц, 1H), 4,30-4,35 (м, 1H), 4,29 (дд, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 4,21 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,39 (д, J=5,2 Гц, 1H), 1,98 (c, 3H).

ПРИМЕР 46

N-(3-{3-Фтор-4-[1-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)этил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида, как описано в примере 45. Диастереомерную смесь заявленного в заголовке соединения получали в виде твердого остатка белого цвета (16 мг). ESI MS m/z 510 (M+H).

ПРИМЕР 47

(S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-проп-1-инил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1: 2-Нитро-6(S)-проп-2-инилокси-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 42, стадия 1, за исключением того, что применяли 3-(триметилсилил)пропаргилбромид. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка оранжевого цвета (155 мг, 34% выход). ESI MS m/z 224 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (c, 1H), 4,62 (дкв, J=12,8, 2,0 Гц, 1H), 4,30-4,42 (м, 2H), 4,33 (т, J=2,4 Гц, 2H), 4,23 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,22 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,55 (т, J=2,4 Гц, 1H).

Стадия 2: (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)проп-1-инил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. В высушенную в печи круглодонную колбу помещали 2-нитро-6(S)-проп-2-инилокси-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин (75 мг, 0,34 ммоль), N-[3-(3-Фтор-4-йодфенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамид (127 мг, 0,34 ммоль), PhCl₂(PPh₃)₂ (23 мг, 0,02 ммоль) и CuI (3,2 мг, 0,017 ммоль). Колбу продували азотом перед добавлением дегазированного DMF (4 мл) и Et₃N (0,15 мл, 1,05 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение одного часа перед тем, как ее охлаждали и распределяли между 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Колоночная хроматография (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 20:1-10:1) концентрированного остатка давала заявленное в заголовке соединение (60 мг) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 474 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, MeCN-d₃) 7,73 (c, 1H), 7,65 (дд, J=12,4, 2,4 Гц, 1H), 7,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,84 (уш. с, 1H), 4,20-4,99 (м, 1H), 4,76 (дт, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 4,67 (c, 2H), 4,53 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,45-4,51 (м, 1H), 4,26-4,42 (м, 2H), 4,17 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=9,6, 5,2 Гц, 1H), 3,56-3,68 (м, 2H), 1,98 (c, 3H).

ПРИМЕР 48

(S,S)-N-{3-[2,2'-Дифтор-5'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(3-Бром-4-фторбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 2, стадия 1. ESI MS m/z 374 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (c, 1H), 7,39(д, J=15 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 4,57 (м, 3H), 4,34 (м, 1H), 4,15 (м, 3H).

Стадия 2. (S,S)-N-{3-[2,2'-Дифтор-5'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, стадия 2, за исключением того, что 6(S)-(3-бром-4-фторбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 544 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,19 (м, 7H), 4,55 (м, 3H), 4,07 (м, 4H), 4,50 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 1,90 (м, 3H).

ПРИМЕР 49

(S,S)-N-{3-[2-Фтор-3'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид.

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 7, стадия 2, за исключением того, что 6(S)-(3-бромбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6(S)-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 526 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (м, 8H), 4,60 (м, 3H), 4,28 (м, 1H), 4,04 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 3,56 (c, 2H), 2,51 (уш. с, 2H), 1,94 (д, J=15 Гц, 3H).

ПРИМЕР 50

N-{3-[3-Фтор-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид.

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 36, 2-(4-бромфеноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (полученный аналогично, как описано Sasaki, H. et al: Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(26), 7854-7860), за исключением того, что N-[3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамид применяли вместо 4-бромфенола. Продукт выделяли в виде твердого остатка. ESI MS m/z 450 (M+H⁺).

ПРИМЕР 51

N-(((5S)-3-(3-Фтор-4-(2-((2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: 2-((5-Бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. (2-Метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метанол (0,10 г, 0,50 ммоль), 5-бром-2-хлорпиримидин (0,16 г, 0,82 ммоль) и NaH (~30 мг, 60% в минеральном масле) суспендировали в 2 мл DMF и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате смесь разбавляли 150 мл EtOAc, промывали 100 мл NaHCO₃ и 100 мл воды. Водный слой экстрагировали 100 мл EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH, 0-3%) для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (152 мг, 83%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 356,6, 358,6 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,77 (c, 2H), 8,14 (c, 1H), 4,61 (c, 2H), 4,41 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,20 (д, J=11,1 Гц, 1H), 1,70 (c, 3H).

Стадия 2: N-(((5S)-3-(3-Фтор-4-(2-((2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Смесь (S)-N-((3-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида (0,14 г, 0,37 ммоль) и 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола (0,105 г, 0,29 ммоль) в толуоле (2,5 мл), EtOH (1,5 мл), DMF (4 мл) и K₂CO₃ (2 M, 1 мл, 2 ммоль) продували азотом. Добавляли PdCl₂(dppf) (12 мг, 0,015 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником (100°C) под азотом в течение 1 часа, затем распределяли между EtOAc (150 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали 100 мл EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Колоночная хроматография, применяя градиентное элюирование (DCM/MeOH 0-5%) давала заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка коричневого цвета (60 мг, 39%). APCI MS m/z 528,3 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,81 (д, J=1,3 Гц, 2H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,16 (c, 1H), 7,68 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=13,4, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,81-4,73 (м, 1H), 4,71 (д,J=11,9 Гц, 1H), 4,67 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,45 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,18 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H), 1,73 (c, 3H).

ПРИМЕР 52

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: (6S)-6-[(5-Бромпиридин-3-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Раствор (S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (3,63 г, 19,6 ммоль) и гидрохлорида 3-бром-5-(хлорметил)пиридина (4,78 г, 19,6 ммоль, 1 экв.) в сухом DMF (80 мл) обрабатывали NaH (1,88 г, 47 ммоль, 2,4 экв., 60% в минеральном масле) при 0-5°C, затем, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 часов), гасили водой (150 мл) и экстрагировали в EtOAc. Хроматография неочищенного продукта на силикагеле, элюируя MeOH/CH₂Cl₂ (1:19), давала заявленный в заголовке продукт (2,10 г, 30%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 355,7, 357,7 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,97 (уш. т, J=2,1 Гц, 1H), 4,73 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,70-4,65 (м, 2H), 4,48 (д, J=12 Гц, 1H), 4,31-4,20 (м, 3H).

Стадия 2: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (6S)-6-[(5-бромпиридин-3-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 527,4 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,69 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,01 (c, 1H), 7,88 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,45 (дд,J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,82-4,73 (м, 3H), 4,69 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,49 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 2H), 4,25 (дд, J=13,6, 3,4 Гц, 1H), 4,18 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (дд,J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 53

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(2-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: 4-Бром-2-(хлорметил)пиридин. К раствору 4-бром-2-пиридилметанола (3,38 г, 0,016 моль) в CH₂Cl₂ (210 мл) медленно добавляли SOCl₂ (21 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов, затем, добавляли насыщенный NaHCO₃. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали для того, чтобы получить неочищенный 4-бром-2-(хлорметил)пиридин (2,93 г, 79%) в виде масла желтого цвета. APCI MS m/z 205,7, 207,7 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=5,3, 1,75 Гц, 1H), 4,64 (c, 2H).

Стадия 2: (6S)-6-[(4-Бромпиридин-2-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Раствор (S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (2,87 г, 15,5 ммоль) и 4-бром-2-(хлорметил)пиридина (2,91 г, 14 ммоль) в сухом DMF (60 мл) обрабатывали NaH (0,68 г 60% дисперсии в минеральном масле, 16,9 ммоль,) при 0-5°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем, гасили водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (6×150 мл). Органические слои сушили (MgSO₄), упаривали и хроматографировали на силикагеле, элюируя MeOH/EtOAc (1:19), для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,701 г, 54%) в виде твердого остатка светло-желтого цвета. APCI MS m/z 355,7, 357,7 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,41 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,01 (c, 1H), 7,59 (дд, J=5,3, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,78-4,68 (м, 3H), 4,50 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,35-4,22 (м, 3H).

Стадия 3: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(2-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо-[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (6S)-6-[(4-бромпиридин-2-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 527,4 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,60 (уш. д, J=5,9 Гц, 1H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,03 (c, 1H), 7,65 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=13,8, 2,2 Гц, 1H), 7,53-7,49 (м, 2H), 7,45 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,82 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,71 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,39-4,30 (м, 2H), 4,24 (дд, J=13,4, 3,1 Гц, 1H), 4,17 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 54

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(4-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: Бромоводородная соль 2-бром-4-(бромметил)пиридина. (2-Бром-4-пиридинл)метанол (2,00 г, 10,6 ммоль) растворяли в сухом CH₂Cl₂ (10 мл) и, затем, добавляли при 0°C SOBr₂ (0,90 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем, растворитель упаривали, и остаток кристаллизовали из MeOH-Et₂O для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (2,81 г, 79%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 252,2 (M+H). ¹H-ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,39 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 4,66 (c, 2H).

Стадия 2: (S)-6-((2-Бромпиридин-4-ил)метокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 53, стадия 2, за исключением того, что гидробромид 2-бром-4-(бромметил)пиридина применяли вместо 4-бром-2-(хлорметил)пиридина. APCI MS m/z 355,7, 357,7 (M+H). ¹H-ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,34 (дд, J=4,8, 0,4 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,51 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,35 (дт, J=5,1, 0,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,72-4,65 (м, 2H), 4,49 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,31-4,21 (м, 3H).

Стадия 3: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(4-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (S)-6-((2-бромпиридин-4-ил)метокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 527,4 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,65 (дд, J=5,0, 0,5 Гц, 1H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,04 (c, 1H), 8,00 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (уш. с, 1H), 7,60 (дд, J=14,2, 2,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=5,0, 1,3 Гц, 1H), 4,81 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,79-4,72 (м, 1H), 4,70 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,35-4,21 (м, 3H), 4,18 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 55

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: 6-Бром-2-(хлорметил)пиридин. N-Бутиллитий (10 мл, 25,32 ммоль, 2,5 M раствор в гексане) добавляли по каплям в течение 20 минут при -78°C к дегазированному раствору 2,5-дибромпиридина (5,0 г, 21,1 ммоль) в толуоле (250 мл), и раствор, затем, перемешивали в течение 2 часов при -78°C. Затем, добавляли по каплям DMF (2,1 мл, 27,43 ммоль), и реакцию оставляли при -78°C в течение 1 часа. Затем, добавляли при -78°C MeOH (20 мл) и NaBH₄ (1,60 г, 42,2 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Добавляли при -10°C насыщенный водный NH₄Cl (100 мл), и перемешивание продолжали в течение 30 минут. Два слоя разделяли. Толуольный слой концентрировали и сушили в вакууме для того, чтобы получить 6-бром-2-пиридинил)метанол (3,74 г, 94%) в виде масла светло-желтого цвета. Раствор данного масла (3,74 г, 19,8 ммоль) в CHCl₃ (250 мл) обрабатывали SOCl₂ (25 мл) при 0°C, затем, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, выливали в смесь вода-лед и экстрагировали в ⁱPr₂O. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄) и концентрировали досуха, для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,42 г, 83%). APCI MS m/z 205,9, 207,9 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,63 (c, 2H).

Стадия 2: (6S)-6-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 53, стадия 2, за исключением того, что 6-бром-2-(хлорметил)пиридин применяли вместо 4-бром-2-(хлорметил)пиридина. APCI MS m/z 355,7, 357,7 (M+H). ¹H-ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,02 (c, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,76-4,67 (м, 3H), 4,49 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,34-4,22 (м, 3H).

Стадия 3: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (6S)-6-[(6-бромпиридин-2-ил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 527,4 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,98 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,89 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (уш. д, J=6,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=14,1, 2,2 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,83 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,80 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,80-4,75 (м, 1H), 4,74 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,40-4,33 (м, 2H), 4,26 (дд, J=13,9, 3,6 Гц, 1H), 4,18 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 56

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: (6S)-6-[(6-Хлор-3-пиридазинил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Добавляли к раствору (6S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (0,89 г, 4,8 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C гидрид натрия (60% в/в, 0,30 г, 7,6 ммоль). Полученный в результате раствор охлаждали до -42°C и добавляли раствор 3-(бромметил)-6-хлорпиридазина (1,05 г, 5,1 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при -42°C в течение 1 часа и, затем, гасили льдом. Добавляли EtOAc (200 мл), органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, первоначально, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1) для удаление непрореагировавшего 3-(бромметил)-6-хлорпиридазина и, затем, EtOAc для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,84 г, 56%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 312,6 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,02 (c, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,97 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,94 (д,J=13,2 Гц, 1H), 4,69 (дт, J=12,0, 2,6 Гц, 1H), 4,50 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,30-4,39 (м, 2H), 4,25 (дд, J=13,5, 3,3 Гц, 1H).

Стадия 2: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (6S)-6-[(6-хлор-3-пиридазинил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 528,3 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,23 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,09-8,02 (м, 2H), 8,03 (c, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=14,0, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 5,04 (д, J=13,6 Гц, 1H), 5,00 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,83-4,75 (м, 1H), 4,74 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,43-4,34 (м, 2H), 4,28 (дд, J=13,5, 3,2 Гц, 1H), 4,20 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,45 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 57

N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид:

Стадия 1: (6S)-6-[(5-Хлор-2-пиразинил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. Триэтиламин (4,17 мл, 3,0 ммоль) и мезилхлорид (1,57 мл, 2,00 ммоль) добавляли к раствору (5-хлор-2-пиразинил)метанола (1,44 г, 10,0 ммоль) в безводном THF (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часов, затем, распределяли между EtOAc/вода. Органическую фракцию сушили (MgSO₄), и растворитель удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить неочищенный мезилат. Мезилат растворяли в ацетоне (40 мл), добавляли йодид натрия (7,5 г, 50 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между EtOAc/вода. Остаток хроматографировали на силикагеле (DCM) для того, чтобы получить 2-хлор-5-(йодметил)пиразин. Добавляли к раствору (S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (0,93 г, 5,02 ммоль) и 2-хлор-5-(йодметил)пиразина (1,54 г, 6,05 ммоль) в DMF (10 мл) при -78°C гидрид натрия (60% в/в, 0,36 г, 9,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и, затем, гасили льдом. Добавляли EtOAc (200 мл), органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя в градиенте (0-5%) MeOH/EtOAc для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (1,015 г, 65%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 312,6 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,76 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 4,85 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,81 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,70 (тд, J=12,1, 2,6 Гц, 1H), 4,49 (уш. д, J=12,0 Гц, 1H), 4,29-4,38 (м, 2H), 4,25 (дд, J=13,5, 3,3 Гц, 1H).

Стадия 2: N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 51, стадия 2, за исключением того, что (6S)-6-[(5-хлор-2-пиразинил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 2-((5-бромпиримидин-2-илокси)метил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. APCI MS m/z 528,3 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,98 (дд, J=2,1, 1,7 Гц, 1 H), 8,76 (д, J=1,4 Гц, 1 H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,04 (c, 1H), 8,02 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=14,0, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 4,89 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,86 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,82-4,75 (м, 1H), 4,74 (дт, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 2H), 4,27 (дд, J=13,5, 3,2 Гц, 1H), 4,19 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,44 (т,J=5,5 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 58

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(2-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-5-пиримидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид:

Стадия 1. трет-Бутил 4-[5-(4-{(5S)-5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2-фторфенил)-2-пиримидинил]-1-пиперазинкарбоксилат. Смесь трет-бутил 4-(5-бром-2-пиримидинил)-1-пиперазинкарбоксилата (57 мг, 0,165 ммоль) (полученного, как описано в US 2007/0149561 A1), N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (75 мг, 1,98 ммоль) (полученного, как описано Chen, S. et al: в патенте США No. US7129259 или Gravestock et. al. WO 2004/078753), PdCl₂(dppf) (7,0 мг, 0,08 ммоль) и 2 н Na₂CO₃ (1,0 мл, 2,00 ммоль) в смеси толуола (5,0 мл) и этанола (2,0 мл) продували азотом, затем, кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 часов. Продукт экстрагировали EtOAc, и экстракт хорошо промывали водой, затем растворяли и хроматографировали на силикагеле. EtOAc элюировалось четыре фракции, тогда как смесью MeOH/EtOAc (1:19) элюировался заявленный в заголовке продукт в виде твердого остатка кремового цвета (69,4 мг, 81%), APCI MS m/z 515,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,59 (д, J=1,4 Гц, 2H), 8,22 (т,J=5,8 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,40 (дд,J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,80-4,70 (м, 1H), 4,16 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,79-3,76 (м, 5H), 3,45-3,40 (м, 6H), 1,84 (c, 3H), 1,43 (c, 9H).

Стадия 2. N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[2-(1-пиперазинил)-5-пиримидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамид. Раствор трет-бутил 4-[5-(4-{(5S)-5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2-фторфенил)-2-пиримидинил]-1-пиперазинкарбоксилата (0,24 г, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) и TFA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем концентрировали досуха в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и 1 н NaOH, и органический раствор обрабатывали для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение в виде порошка коричневого цвета (0,18 г, 94%), APCI MS m/z 415,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) 8,55 (д, J=1,4 Гц, 2H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,80-4,71 (м, 1H), 4,16 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,1, 6,5 Гц, 1H), 3,72-3,69 (м, 4H), 3,43 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,75-2,72 (м, 4H), 1,83 (c, 3H).

Стадия 3. N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(2-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-5-пиримидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид. Раствор 2-бром-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазола (42 мг, 0,16 ммоль) и N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[2-(1-пиперазинил)-5-пиримидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамида (69 мг, 0,17 ммоль) в изопропаноле (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток хорошо сушили при высоком вакууме. Остаток растворяли в сухом DMF (2 мл), и раствор охлаждали до 5°C. Добавляли NaH (16 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 0,40 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc, и экстракт обрабатывали и хроматографировали на силикагеле. EtOAc элюировалось четыре фракции, тогда как смесью MeOH/EtOAc (1:19) элюировалось заявленное в заголовке соединение в виде порошка кремового цвета в результате растирания с MeOH (31 мг, 32%), APCI MS m/z 596,5 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) 8,5 (д, J=1,4 Гц, 2H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 4,79-4,72 (м, 1H), 4,28 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,15 (т, J=9,1 Гц, 1H), 4,10 (т, J=10,7 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=9,3, 6,5 Гц, 1H), 3,73-3,58 (м, 4H), 3,43 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,82 (д, J=15,4 Гц, 1H), 2,77 (д, J=15,4 Гц, 1H), 2,64-2,59 (м, 4H), 1,84 (c, 3H), 1,58 (c, 3H).

ПРИМЕР 59

(S,S)-N-(3-{2,3'-Дифтор-4'-{-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил}метил)ацетамид:

Стадия 1. 6(S)-(4-Бром-2-фторбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. К раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(S)-ола (1,40 г, 7,58 ммоль) и 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензола (2,66 г, 9,93 ммоль) в безводном DMF (30 мл) под N₂ при 0°C добавляли 60% NaH (427 мг, 10,70 ммоль), затем, быстро дегазировали и повторно герметизировали под N₂. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали (сухой CO₂/ацетон), гасили смесью лед/водный NaHCO₃ (20 мл), добавляли к солевому раствору (150 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (4×80 мл). Объединенные экстракты упаривали досуха, и остаток хроматографировали на силикагеле. Элюирование 0-2% EtOAc/CH₂Cl₂ вначале давало головные фракции и, затем, элюирование 3-5% EtOAc/CH₂Cl₂ давало заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (2,63 г, 93%); APCI MS m/z 372, 374 (изотопы брома, M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,01 (c, 1 H), 7,54 (дд, J=9,7, 1,8 Гц, 1 H), 7,42 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1 H), 7,37 (дд, J=8,1, 7,7 Гц, 1 H), 4,72-4,62 (м, 3 H), 4,47 (уш. д, J=11,9 Гц, 1 H), 4,30-4,19 (м, 3 H).

Стадия 2. (S,S)-N-(3-{2,3'-Дифтор-4'-{-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил}метил)ацетамид: К дегазированному раствору 6(S)-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (100 мг, 0,26 ммоль), N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (112 мг, 0,29 ммоль) и 2M K₂CO₃ (1 мл, 2,00 ммоль) в толуоле/EtOH (5/3, 4 мл) и DMF (4 мл) добавляли PdCl₂(dppf) (12 мг, 0,05 ммоль). Смесь грели под N₂ при 100°C в течение 1 часа, разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc (3×50 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-5% MeOH/CH₂Cl₂) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (75 мг, 52%). APCI MS m/z 544,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,22 (т, J=5,7, 1 H), 8,03 (c, 1 H), 7,63-7,58 (м, 2 H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1 H), 7,43-7,38 (м, 3 H), 4,80-4,67 (м, 4 H), 4,50 (д, J=11,9 Гц, 1 H), 4,33-4,24 (м, 3 H), 4,17 (т, J=9,1 Гц, 1 H), 3,79 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1 H), 3,43 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 1,84 (c, 3 H).

ПРИМЕР 60

N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[5-({[(6S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил]окси}метил)-2-тиенил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамид:

Стадия 1: (6S)-6-[(5-Бром-2-тиенил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин. NaH (60% в/в, 0,60 г, 15 ммоль) добавляли к раствору (6S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ола (2,00 г, 10,8 ммоль) и 2-бром-5-(бромметил)тиофена (полученный способом Mamane et al, Synthesis, 3; 2003; 455-467) (3,20 г, 12,5 ммоль) в DMF (40 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, затем выливали на лед и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Органический слой сушили и упаривали. Колоночная хроматография (гексан/EtOAc, градиентное элюирование) давала заявленное в заголовке соединение (2,985 г, 77%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 360, 362 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,00 (c, 1H), 7,11 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=3,7 Гц, 1H), 4,79 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,60 (дт, J=12,0, 1,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,19-4,25 (м, 3H).

Стадия 2: N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[5-({[(6S)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-6][1,3]оксазин-6-ил]окси}метил)-2-тиенил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамид. Смесь (6S)-6-[(5-бром-2-тиенил)метокси]-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (0,200 г, 0,555 ммоль) и N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (0,252 г, 0,666 ммоль) в EtOH (3 мл), толуол (5 мл), DMF (8 мл) и K₂CO₃ (2 мл, 2 M, 4 ммоль) продували азотом. Добавляли PdCl₂(dppf) (23 мг, 0,03 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 1 часа, затем, распределяли между EtOAc и водой. Колоночная хроматография (9:1 DCM/MeOH) давала твердый остаток, который, затем, переосаждали из DCM/MeOH для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,142 г, 48%) в виде твердого остатка бледно-серого цвета. APCI MS m/z 532 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,21 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,02 (c, 1H), 7,76 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=14,0, 2,1 Гц, 1H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,13 (д, J=3,3, 1H), 4,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,84 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,72-4,80 (м, 1H), 4,64 (уш. д, J=12,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,21-4,30 (м, 3H), 4,15 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,74-3,81 (м, 1H), 3,43 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,84 (c, 3H).

ПРИМЕР 61

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(6-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-3-пиридинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид:

Стадия 1: трет-Бутил 4-[5-(4-{(5S)-5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2-фторфенил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилат. Смесь трет-бутил 4-(5-бром-2-пиридинил)-1-пиперазинкарбоксилата (0,203 г, 0,593 ммоль) и N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида (0,270 г, 0,714 ммоль) в DMF (4 мл), EtOH (1,5 мл), толуола (2,5 мл) и K₂CO₃ (1 мл, 2 M, 2 ммоль) продували азотом. Добавляли PdCl₂(dppf) (24 мг, 0,03 ммоль), и смесь грели при 90°C под азотом в течение 1 часа, затем распределяли между EtOAc и водой. Колоночная хроматография (EtOAc) давала заявленное в заголовке соединение (0,210 г, 69%) в виде твердого остатка белого цвета. APCI MS m/z 514 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,32 (уш. с, 1H), 8,27 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,75 (ддд, J=8,9, 2,4, 1,7 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,72-4,79 (м, 1H), 4,15 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,52-3,57 (м, 4H), 3,40-3,46 (м, 6H), 1,84 (c, 3H), 1,43 (c, 9H).

Стадия 2: N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамид. Раствор трет-бутил 4-[5-(4-{(5S)-5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}-2-фторфенил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоксилата (0,191 г, 0,372 ммоль) в DCM (10 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между EtOAc и 1 M NaOH раствором. Органический слой сушили и упаривали для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (0,150 г, 98%) в виде бесцветной пены. APCI MS m/z 414 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,30 (c, 1H), 8,22 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,72 (уш. дт, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,38 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,72-4,80 (м, 1H), 4,16 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=9,1, 6,7 Гц, 1H), 3,41-3,51 (м, 6H), 2,80-2,85 (м, 4H), 1,84 (c, 3H).

Стадия 3: N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(6-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-3-пиридинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид. Раствор N-[((5S)-3-{3-фтор-4-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамида (0,147 г, 0,355 ммоль), 2-бром-1-[(2-метил-2-оксиранил)метил]-4-нитро-1H-имидазола (0,092 г, 0,35 ммоль) и диизопропилэтиламина (70 мкл, 0,40 ммоль) в этоксиэтаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Раствор упаривали на силикагеле, колоночная хроматография (0-10% MeOH/EtOAc, градиентное элюирование) давала твердый остаток, который переосаждали из кипящего MeOH для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (25 мг, 12%) в виде твердого остатка кремового цвета. APCI MS m/z 595 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,28 (уш. с, 1H), 8,21 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,70 (уш. дт, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,37 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,71-4,79 (м, 1H), 4,29 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,15 (т, J=9,0 Гц, 1H), 4,09 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,5 Гц, 1H), 3,31-3,47 (м, 6H), 2,82 (д, J=14,7 Гц, 1H), 2,78 (д, J=14,7 Гц, 1H), 2,72-2,79 (м, 4H), 1,84 (c, 3H), 1,58 (c, 3H).

ПРИМЕР 62

3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}оксазолидин-2-он: Суспензию 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (150 мг, 0,40 ммоль), 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-она (198 мг, 0,44 ммоль), Pd(Ph₃P)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и K₂CO₃ (121 мг, 0,88 ммоль) в DMF/H₂O (10/1, 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2,5 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт.Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (5% MeOH в EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (170 мг). ESI MS m/z 600,5 (M+H⁺).

Стадия 2. 3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он: К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{3-фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}оксазолидин-2-она (170 мг) в THF (8,0 мл) добавляли TBAF (1,0 мл, 1,0 ммоль, 1,0 M в THF). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (89 мг) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 486,4 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,63 (д, J=1,6 Гц, 1 H), 8,03 (c, 1 H), 7,99 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 7,81 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=14,8, 2,8 Гц, 1 H), 7,46 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1 H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,74-4,66 (м, 3 H), 4,46 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,30-4,20 (м, 2 H), 4,12 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,86 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,79-3,64 (м, 1 H), 3,58-3,52 (м, 1 H), 3,16-3,12 (м, 2 H).

ПРИМЕР 63

3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 62, за исключением того, что 6-(6-хлорпиридазин-3-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 473,4 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,07 (c, 1 H), 7,98 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 1 H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 1 H), 7,67 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1 H), 7,39 (д, J=9,2 Гц, 1 H), 6,00 (c, 1 H), 5,24 (т, J=5,4 Гц, 1 H), 4,83-4,73 (м, 3 H), 4,53 (c, 1 H), 4,14 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,88 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1 H), 3,72-3,66 (м, 1 H), 3,59-3,53 (м, 1 H).

ПРИМЕР 64

3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 62, за исключением того, что 6-(5-бромпиридин-2-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 486,4 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,68 (c, 1 H), 8,04 (c, 1 H), 7,96 (дт, J=8,8, 1,6 Гц, 1 H), 7,65 (дд, J=13,6, 2,4 Гц, 1 H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 2 H), 5,74 (c, 1 H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,77-4,69 (м, 3 H), 4,48 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,35-4,22 (м, 3 H), 4,12 (т, J=9,2 Гц, 1 H), 3,86 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1 H), 3,70-3,65 (м, 1 H), 3,58-3,52 (м, 1 H), 3,16-3,12 (м, 1 H).

ПРИМЕР 65

N-(3-{3,5-Дифтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Суспензию 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (200 мг, 0,515 ммоль), N-{3-[3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (238 мг, 0,60 ммоль) (Biswajit et. al. WO 2006038100 A1 и Gravestock et. al. WO 2004/078753 A1), Pd(Ph₃P)₄ (70 мг) и K₂CO₃ (150 мг) в DMF/H₂O (10/1, 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (5% MeOH в EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (117 мг, 43%). ESI MS m/z 531,5 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,30 (c, 1 H), 8,28 (т, J=6,0 Гц, 1 H), 8,07 (c, 1 H), 7,93 (c, 1 H), 7,85 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 5,77 (c, 1 H), 4,80-4,68 (м, 3 H), 4,48-4,40 (м, 2 H), 4,14 (т, J=9,4 Гц, 1 H), 3,75 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 1,82 (c, 3 H).

ПРИМЕР 66

3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 1, за исключением того, что 6-(5-бром-6-метилпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 486,4 (M+H⁺).

ПРИМЕР 67

3-{3,5-Дифтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали следуя той же методике, как описано в методике получения примера 30, за исключением того, что 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он (Biswajit et. al. WO 2006038100 A1 и Gravestock et. al. WO 2004/078753 A1) применяли вместо 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-она. ESI MS m/z 490,3 (M+H⁺).

ПРИМЕР 68

5-Гидроксиметил-3-{4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]-3-трифторметоксифенил}оксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 30, за исключением того, что 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3-трифторметоксифенил]оксазолидин-2-он (Biswajit et. al. WO 2006038100 A1 и Gravestock et. al. WO 2004/078753 A1) применяли вместо 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-она. ESI MS m/z 538,4 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 7,75 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 7,69 (c, 1 H), 7,58 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,47 (c, 1 H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 6,84 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 1 H), 5,81-5,79 (м, 1 H), 4,86-4,78 (м, 2 H), 4,55 (дд, J=12,0, 0,8 Гц, 1 H), 4,42 (д, J=2,8 Гц, 2 H), 4,11-4,03 (м, 2 H), 3,82-3,78 (м, 1 H).

ПРИМЕР 69

5-Гидроксиметил-3-[6'-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-[2,3']бипиридинил-5-ил]оксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 30, за исключением того, что 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]оксазолидин-2-он (Biswajit et. al. WO 2006038100 A1 и Gravestock et. al. WO 2004/078753 A1) применяли вместо 5(R)-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]оксазолидин-2-она. ESI MS m/z 455,3 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,38 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1 H), 8,12 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1 H), 8,06 (c, 1 H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 5,78 (уш. с, 1 H), 5,25 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 4,78-4,68 (м, 1 H), 4,47 (дд, J=14,4, 3,6 Гц, 2 H), 4,40 (д, J=13,6 Гц, 1 H), 4,16 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,90 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1 H), 3,71-3,66 (м, 1 H), 3,60-3,54 (м, 1 H).

ПРИМЕР 70

3-{4-[4-Диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 62, за исключением того, что [5-бром-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-4-ил]диметиламин применяли вместо 6-(6-бромпиридин-3-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 516,3 (M+H⁺).

ПРИМЕР 71

N-[3-(3-Фтор-4-{5-[(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-2-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Стадия 1. (6-Бромпиридин-3-илметил)-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)амин: К перемешиваемому раствору 2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-иламина (92 мг, 0,5 ммоль) в CH₂Cl₂ и MeOH добавляли 6-бромпиридин-3-карбальдегид (93 мг, 0,5 ммоль) и уксусную кислоту (0,01 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли NaBH(OAc)₃ (1,0 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH в CH₂Cl₂) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (76 мг). ESI MS m/z 354,3 (M+H⁺).

Стадия 2. N-[3-(3-Фтор-4-{5-[(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-2-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид: Суспензию (6-бромпиридин-3-илметил)-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)амина (65 мг), N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (70 мг) (Gravestock et. al. WO 2004/078753 A1), Pd(Ph₃P)₄ (30 мг) и K₂CO₃ (60 мг) в DMF/H₂O (10/1, 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2,5 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт.Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (5% MeOH в EtOAc) для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (30 мг). ESI MS m/z 526,3 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 7,99 (т, J=8,8 Гц, 1 H), 7,81 (дд, J=7,6, 2,0 Гц, 1 H), 7,72 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 7,59 (дд, J=14,4, 2,0 Гц, 1 H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 4,77-4,72 (м, 1 H), 4,45-4,40 (м, 1 H), 4,18-4,11 (м, 2 H), 3,99 (дд, J=15,2, 3,2 Гц, 1 H), 3,84 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,0 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,4 Гц, 2 H), 3,28-3,24 (м, 1 H), 2,92-2,89 (м, 1H), 1,81 (c, 3H).

ПРИМЕР 72

N-[3-(3-Фтор-4-{6-[(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Стадия 1. (5-Бромпиридин-2-илметил)-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)амин: Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 71, за исключением того, что 5-бромпиридин-2-карбальдегид применяли вместо (6-бромпиридин-3-илметил)-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)амина. ESI MS m/z 354,1 (M+H⁺).

Стадия 2. N-[3-(3-Фтор-4-{6-[(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид: Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 71, за исключением того, что 5-бромпиридин-2-илметил)-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)амин применяли вместо 6-бромпиридин-3-карбальдегида. ESI MS m/z 526,3 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,66 (уш. с, 1 H), 8,27 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 7,94-7,89 (м, 1 H), 7,64-7,60 (м, 1 H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 7,59 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 4,77-4,73 (м, 1 H), 4,44 (д, J=2,8 Гц, 1 H), 4,19-4,11 (м, 2 H), 4,04 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1 H), 3,93 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1 H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2 H), 2,92-2,89 (м, 1 H), 1,81 (c, 3 H).

ПРИМЕР 73

5-Гидроксиметил-3-{4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]-3-трифторметоксифенил}оксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 68, за исключением того, что 6-(5-бромпиридин-2-илметокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин применяли вместо 6-(5-бромпиридин-2-илокси)-2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина. ESI MS m/z 552,3 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 8,04 (c, 1 H), 7,94 (уш. с, 1 H), 7,89 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 5,74 (c, 2 H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,79-4,70 (м, 2 H), 4,50 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 4,36-4,33 (м, 1 H), 4,27-4,22 (дд, J=14,0, 3,6 Гц, 1 H), 4,14 (т, J=8,8 Гц, 1 H), 3,88 (дд, J=9,6, 6,4 Гц, 1 H), 3,71-3,67 (м, 1 H), 3,59-3,54 (м, 1 H).

ПРИМЕР 74

3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1: 2-(4-Бромфенил)-2-метилоксиран синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 5. 4'-Бромацетофенон (0,60 г, 3 ммоль) и дийодметан (1,6 г, 6 ммоль) растворяли в 12 мл сухого THF. Добавляли через шприц в течение 10 минут при 0°C метиллитий (5,6 мл, 1,6M в эфире). Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и, затем, нагревали до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь гасили льдом. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После удаления растворителя получали практически чистый продукт (0,62 г) в виде твердого остатка желтого цвета, который непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI MS m/z 213, 215 (M+H).

Стадия 2: 2-(4-Бромфенил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 6. 2-(4-Бромфенил)-2-метилоксиран (213 мг, 1 ммоль), 2-бром-5-нитроимидазол (191 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл) перемешивали в плотно закрытой колбе при 80°C в течение 6 часов Колоночная хроматография (EtOAc/Гексан, об/об, 1/1-3/1) давала 330 мг твердого остатка желтого цвета. Твердый остаток растворяли в 5 мл DMF с Cs₂CO₃ (780 мг, 2,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов и, затем, распределяли между EtOAc/вода (200 мл, 1/1, об/об). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Колоночная хроматография (EtOAc/Гексан, об/об, 1/1-3/1) давала заявленное в заголовке соединение (178 мг, 55% выход на две стадии) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 324, 326 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, Ацетон-d₆) δ 7,66 (c, 1H), 7,76 (c, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,58 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,47 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,89 (c,3 H).

Стадия 3: 3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 7. В сухую круглодонную колбу добавляли 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он (148 мг, 0,33 ммоль), 2-(4-бромфенил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (~97 мг, 0,3 ммоль, неочищенный), Ph(PPh₃)₄ (60 мг, 0,06 ммоль) и K₂CO₃ (85 мг, 0,6 ммоль). Колбу продували азотом и добавляли 4 мл дегазированной смеси DMF/H₂O (10/1, об/об). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов перед тем, как ее охлаждали и распределяли между 60 мл EtOAc и 60 мл воды. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Колоночная хроматография (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 20:1-10:1) давала неочищенное TBS-защищенное заявленное в заголовке соединение (~22 мг) в виде твердого остатка желтого цвета. Данное промежуточное соединение растворяли в 2 мл THF и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям через шприц TBAF (0,15 мл, 1M в THF). Полученную в результате смесь нагревали и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем, ее гасили 0,4 мл насыщенным водным NH₄Cl. После удаления всех растворителей в вакууме получали продукт (4 мг) в виде твердого остатка желтого цвета после препаративной ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 10:1). ESI MS m/z 455 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,61 (c, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 4,66-4,74 (м, 1H), 4,40 (c, 2H), 4,03 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=12,8, 3,6 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=12,8, 3,6 Гц, 1H), 1,96 (c, 3H).

ПРИМЕР 75

N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)-бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 74, за исключением того, что применяли 2-(4-бромфенил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. Заявленное в заголовке соединение получали согласно схеме, показанной на фигуре 8. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка белесого цвета (12 мг). ESI MS m/z 496 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,71 (c, 1H), 7,50-7,58 (м, 3H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 1H), 7,22-7,30 (м, 1H), 4,68-4,80 (м, 1H), 4,40-4,50 (м, 2H), 4,09 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=9,6, 6,8 Гц, 1H), 3,44-3,58 (м, 2H), 1,95 (c, 3H), 1,92 (c, 3H).

ПРИМЕР 76

N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Стадия 1: 5-Бром-2-изопропенилпиридин получали согласно схеме, показанной на фигуре 9. В плотно закрытой круглодонной колбе растворяли в 25 мл DME и 8 мл воды 2-йод-5-бромпиридин (4,34 г, 15,3 ммоль), пинаконовый эфир изопропенилбороновой кислоты (2,57 г, 15,3 ммоль), PdCl₂(dppf) (1,87 г, 2,3 ммоль) и фосфат калия (8,2 г, 38 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов и, затем, охлаждали до комнатной температуры. После разделения водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После удаления растворителя практически чистый продукт (приблизительно 3,0 г) получали в виде твердого остатка желтого цвета, который применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI MS m/z 198, 200 (M+H).

Стадия 2: 5-Бром-2-(2-метилоксиранил)пиридин получали согласно схеме, показанной на фигуре 10. К раствору 5-бром-2-изопропенилпиридина (850 мг, 4,3 ммоль) в 20 мл CH₂Cl₂ добавляли mCPBA (1,43 г, 6,4 ммоль, 77% максимальная чистота) при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, перед тем, как смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃. Фазы разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и солевым раствором. Колоночная хроматография (EtOAc/Гексан, об/об, 1/2) давала практически чистое заявленное в заголовке соединение (280 мг, 34% выход на две стадии) в виде твердого остатка слегка желтоватого цвета. ESI MS m/z 214, 216 (M+H).

Стадия 3: 2-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол получали согласно схеме, показанной на фигуре 11. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано в примере 74, Стадия 2, за исключением того, что 5-бром-2-(2-метилоксиранил)пиридин и 2-хлор-5-нитроимидазол применяли в качестве исходных соединений. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка грязно-белого цвета (323 мг, 26% выход на две стадии). ESI MS m/z 325, 327 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (c, 1H), 4,84 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,24 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,90 (c, 3H).

Стадия 4: N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид получали согласно схеме, показанной на фигуре 12. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее, за исключением того, что применяли 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка коричневого цвета (103 мг, 59% выход). ESI MS m/z 497 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, Ацетон-d₆) δ 8,82 (c, 1H), 8,06-8,14 (м, 1H), 7,91 (c, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=14,0, 2,0 Гц, 1H), 7,59-7,69 (м, 1H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,47 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 5,07 (д, J=1 1,2 Гц, 1H), 4,81-4,92 (м, 1H), 4,61 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,27 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=9,2, 6,4 Гц, 1H), 3,52-3,69 (м, 2H), 1,92 (c, 3H), 1,16 (c, 3H).

ПРИМЕР 77

N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}-фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Стадия 1: 1-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол получали согласно схеме, показанной на фигуре 13. В круглодонную колбу добавляли 5-бром-2-пиперазин-1-илпиримидин (1,07 г, 4,4 ммоль), 2-хлор-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазол (0,87 г, 4,0 ммоль) и 24 мл EtOH. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердый остаток фильтровали и промывали EtOAc для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение. Маточный раствор растирали для получения большего количества продукта. Заявленное в заголовке соединение (1,38 г, 75% выход) получали в виде твердого остатка грязно-белого цвета без дополнительной очистки. ESI MS m/z 462 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (c, 2H), 8,06 (c, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,79 (уш., 4H), 3,35 (c, 1H), 2,57-2,80 (м, 4H), 2,53 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,37 (д, J=14,0 Гц, 1H), 1,16 (c, 3H).

Стадия 2: 2-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол получали согласно схеме, показанной на фигуре 14. Продукт из стадии 1 (1,38 г, 3,02 ммоль) растворяли в 20 мл DMF с Cs₂CO₃ (1,96 г, 6,04 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°C в течение 28 часов и, затем, распределяли между EtOAc/вода (200 мл, 1/1, об/об). Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Колоночная хроматография (MeOH/дихлорметан, об/об, 1/10) давала заявленное в заголовке соединение (1,05 г, 93% выход выделения) в виде твердого остатка белесого цвета. ESI MS m/z 424, 426 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (c, 2H), 7,55 (c, 1H), 4,35 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,54-3,73 (м, 4H), 2,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 2,53-2,77 (м, 4H), 2,60 (д, J=14,8 Гц, 1H), 1,63 (c, 3H).

Стадия 3: N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид получали согласно схеме, показанной на фигуре 15. Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее, за исключением того, что 2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли в качестве исходного соединения. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка коричневого цвета (680 мг, 66% выход). ESI MS m/z 596 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,40 (c, 2H), 7,83-7,92 (м, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,40-7,52 (м, 1H), 7,25-7,36 (м,lH), 7,17-7,25 (м, 1H), 4,68-4,80 (м, 1H), 4,31 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,42-3,80 (м, 8H), 2,78-2,95 (м, 2H), 2,45-2,76 (м, 5H), 1,93 (c, 3H), 1,58 (c, 3H).

ПРИМЕР 78

3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее (смотри пример 77), за исключением того, что 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он применяли в качестве реагента для конденсации по Сузуки, и требовалась обработка TBAF для удаления защитной группы (смотри пример 2-1). Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка желтого цвета (103 мг, 52% выход). ESI MS m/z 555 (M+H). ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,53 (c, 2H), 8,13 (c, 1H), 7,50-7,66 (м, 2H), 7,30-7,50 (м,2H), 5,24 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,66-4,77 (м, 1H), 4,26(д, J=10,8 Гц, 1H), 4,00-4,16 (м, 2H), 3,84 (дд, J=8,0, 6,8 Гц, 1H), 3,48-3,74 (м, 5H), 2,77 (c, 2H), 2,59 (c, 4H), 1,55 (c, 3H).

ПРИМЕР 79

3-{3-Фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее (смотри пример 2-1, Стадия 3), за исключением того, что 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-он и 2-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли в качестве исходных соединений и требовалась обработка TBAF для удаления защитной группы. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка слегка желтоватого цвета (60 мг). ESI MS m/z 456 (M+H). ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,79 (c, 1H), 8,14 (c, 1H), 8,05-8,12 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=5,2, 2,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,85 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,69-4,77 (м, 1H), 4,49 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,12 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,86 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,64-3,72 (м, 1H), 3,50-3,59(м, 1H), 1,97 (c, 3H).

ПРИМЕР 80

N-(3-{2-Фтор-4'-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее (смотри пример 77), за исключением того, что 1-(4-бромфенил)пиперазин применяли в качестве исходного соединения на стадии 1. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка слегка желтоватого цвета (130 мг, 60% выход последней стадии). ESI MS m/z 594 (M+H). ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,25 (т, J=4,4 Гц, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,44-7,56 (м, 3H), 7,29-7,39 (м, 3H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,68-4,77 (м, 1H), 4,25 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,11 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1H), 3,36-3,43 (м, 2H), 2,94-3,12(м, 4H), 2,61-2,70 (м, 4H), 1,81 (c, 3H), 1,55 (c, 3H).

ПРИМЕР 81

N-[3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, применяя ту же методику, как описано ранее (смотри пример 77), за исключением того, что 1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин применяли в качестве исходного соединения в стадии 1. Заявленное в заголовке соединение получали в виде твердого остатка коричневого цвета (196 мг, 75% выход последней стадии). ESI MS m/z 595 (M+H). ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,25 (c, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,44-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,68-4,77 (м, 1H), 4,26 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,04-4,17 (м, 3H), 3,74 (дд, J=8,4, 6,4 Гц, 1H), 3,36-3,45 (м, 3H), 3,14 (дд, J=5,6, 1,6 Гц, 1H), 2,61 (c, 2H), 2,48 (м, 4H), 1,81 (c, 3H), 1,55 (c, 3H).

ПРИМЕР 82

Моно(3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметиловый) эфир фосфорной кислоты:

Стадия 1: ди-трет-Бутиловый эфир 3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира фосфорной кислоты получали согласно схеме, показанной на фигуре 16. В круглодонную колбу добавляли 3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он (53 мг, 0,1 ммоль), ди-трет-бутиловый эфир диизопропиламидофосфористой кислоты (0,078 мл, 0,3 ммоль), тетразол (0,68 мл, ~0,31 ммоль, ~0,45 M в MeCN), 15 мл сухого THF и 2 мл сухого дихлорметана. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов перед тем, как, затем, ее охлаждали до -78°C. Добавляли mCPBA (34 мг, 0,15 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Затем, ее нагревали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл EtOAc, промывали насыщенным водным NaHCO₃ (2×100 мл), солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Препаративная ТСХ (CH₂Cl₂/MeOH, об/об, 10:1) давала заявленное в заголовке соединение (46 мг, 70% выход) в виде твердого остатка белого цвета. ESI MS m/z 664 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,29 (c, 1H), 7,79-7,84 (м, 1H), 7,58 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,39 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,77-5,82 (м, 1H), 4,84-4,92 (м, 1H), 4,84 (дд, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=12,4, 1,6 Гц, 1H), 4,41 (д, J=2,8 Гц, 2H), 4,04-4,27 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,45 (c, 9H).

Стадия 2: моно(3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметиловый) эфир фосфорной кислоты получали согласно схеме, показанной на фигуре 17. ди-трет-Бутиловый эфир 3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира фосфорной кислоты (13 мг) растворяли в 1 мл TFA/CH₂Cl₂ (об/об, ¹/₂). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед удалением всех растворителей. Остаток промывали последовательно 3 мл CH₂Cl₂, 3 мл EtOAc и 3 мл MeOH. Остаток сушили в вакууме для того, чтобы получить заявленное в заголовке соединение (8 мг) в виде твердого остатка белого цвета. ESI MS m/z 552 (M+H).

ПРИМЕР 83

3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 18. Стадия 1. Этиловый эфир 2-{4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}акриловой кислоты:

К смеси 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]оксазолидин-2-она (3,553 г, 7,879 ммоль), этилового эфира 2-бромакриловой кислоты (1 г, 6,06 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (1 г, 0,909 ммоль) и K₂CO₃ (6,4 г, 12,12 ммоль) добавляли безводный DMF/H₂O (10:1, 66 мл суммарный объем). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ повторяющимся упариванием в вакууме при -78°C и нагревали до комнатной температуры под N₂ три раза. Дегазированную смесь перемешивали в течение 2 часов при 60°C, охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография давала 810 мг (56%) продукта в виде масла желтого цвета. ESI MS m/z 410 (M+H⁺).

Стадия 2. Этиловый эфир 3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-{4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пропионовой кислоты:

Раствор 2-бром-4-нитро-1H-имидазола (1,9 г, 9,9 ммоль) и Et₃N (483 мкл, 3,465 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре (раствор становился прозрачным из мутного раствора), затем, добавляли раствор этилового эфира 2-{4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}акриловой кислоты (810 мг, 1,98 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи (19 часов) при 80°C, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрированный остаток наносили непосредственно на колонку (25% EtOAc/гексан→2% MeOH/CH₂Cl₂) для того, чтобы получить 996 мг (84%) продукта в виде масла желтого цвета. ESI MS m/z 602 (M+H⁺).

Стадия 3. 3-{4-[2-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-1-гидроксиметилэтил]-3-фторфенил}-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазолидин-2-он:

К раствору этилового эфира 3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-{4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}пропионовой кислоты (100 мг, 0,166 ммоль) в THF/H₂O/MeOH (3:0,1 3,1 мл суммарный объем, 0,05M) добавляли NaBH₄ (19 мг, 0,498 ммоль) в H₂O (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре, разбавляли EtOAc и гасили насыщенным водным NH₄Cl при 0°C. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои объединяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колонка (50% EtOAc/гексан) давала 41 мг продукта в виде бесцветного масла. ESI MS m/z 574 (M+H⁺).

Стадия 4. 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]оксазолидин-2-он:

К раствору 3-{4-[2-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-1-гидроксиметилэтил]-3-фторфенил}-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)оксазолидин-2-она (210 мг, 0,366 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли Cs₂CO₃ (358 мг, 1,099 ммоль) и перемешивали в течение 7 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колонка (60% EtOAc/гексан) давала 130 мг твердого остатка бледно-желтого цвета. ESI MS m/z 493 (M+H⁺).

Стадия 5. 3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

К раствору 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-[3-фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]оксазолидин-2-она (130 мг, 0,264 ммоль) в THF (4 мл) добавляли TBAF (270 мкл, 0,269 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 20 минут при той же температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH₄Cl, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колонка (5% MeOH/CH₂Cl₂ → MeOH) давала 35 мг продукта в виде твердого остатка светло-желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,11 (c, 1 H), 7,35 (м, 2 H), 5,22 (т, J=5,6 Гц, 1 H), 4,69 (м, 1 H), 4,02 (м, 2 H), 4,31 (м, 2 H), 4,06 (т, J=9,0 Гц, 1 H), 3,83 (м, 2 H), 3,65 (м, 1 H), 3,53 (м, 1 H). ESI MS m/z 379 (M+H⁺).

ПРИМЕР 84

N-{3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 19. Стадия 1. Этиловый эфир 2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}акриловой кислоты:

К смеси N-{3-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (1,0 г, 2,646 ммоль), этилового эфира 2-бромакриловой кислоты (260 мкл, 2,405 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (556 мг, 0,481 ммоль) и K₂CO₃ (2,53 г, 4,81 ммоль) добавляли безводный DMF/H₂O (10:1, 26,4 мл суммарный объем). Смесь дегазировали в атмосфере N₂ повторяющимся три раза упариванием в вакууме при -78°C и нагревали до комнатной температуры под N₂. Дегазированную смесь перемешивали в течение 4,5 часов при 80°C, охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография давала 2,3 мг (96%) продукта в виде желтого масла. ESI MS m/z 337 (M+H⁺).

Стадия 2. Этиловый эфир 2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)пропионовой кислоты:

Раствор 2-бром-4-нитро-1H-имидазола (2,54 г, 13,2 ммоль) и Et₃N (645 мкл, 4,62 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре (раствор становился прозрачным из мутного раствора), затем, добавляли раствор этилового эфира 2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}акриловой кислоты (2,6 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл). Смесь перемешивали в теченине трех дней (71 час) при 80°C, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрированный остаток применяли непосредственно на следующей стадии. ESI MS m/z 530 (M+H⁺) с изотопом брома.

Стадия 3. N-(3-{4-[2-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-1-гидроксиметилэтил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид:

К раствору этилового эфира 2-{4-[5-(ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-3-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)пропионовой кислоты (42 мг, 0,08 ммоль) в EtOH (2 мл суммарный объем, 0,04M) добавляли NaBH₄ (15 мг, 0,398 ммоль) при 0- -5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов 30 минут при 0- -5°C, гасили насыщенным водным NaHCO₃, разбавляли EtOAc и H₂O и концентрировали. Неочищенное соединение применяли непосредственно на следующей стадии. Молекулярный вес продукта подтверждали LCMS. ESI MS m/z 501 (M+H⁺).

Стадия 4. N-{3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

К раствору неочищенного N-(3-{4-[2-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-1-гидроксиметилэтил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида (9 мг, 0,018 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли Cs₂CO₃ (18 мг, 0,054 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Препаративная ТСХ (5% MeOH/CH₂Cl₂) давала 690 мкг твердого остатка бледно-белого цвета. ESI MS m/z 420 (M+H⁺).

ПРИМЕР 85

2-Аллил-2-(4-бромфенил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол:

Заявленное в заголовке соединение синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 20. Стадия 1. 1-(4-Бромфенил)-2-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)этанон:

Раствор 2,4'-дибромацетофенона (5 г, 18 ммоль), 2-хлор-4-нитро-1H-имидазола (4 г, 27 ммоль, 1,5 экв.) и K₂CO₃ (3,73 г, 27 ммоль, 1,5 экв.) в CH₃CN (180 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердый осадок фильтровали. Осадок промывали водой, и отфильтрованную смесь органических растворителей и воды разделяли. Органические слои концентрировали и перекристаллизовывали из ацетона для того, чтобы получить 5,5 г (15,99 ммоль, 89%) твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 346 (M+H⁺) с двумя сигналами изотопов брома.

Стадия 2. 2-(4-Бромфенил)-1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)пент-4-ен-2-ол:

К раствору In (669 мг, 5,814 ммоль, 2,0 экв.) в безводном DMF (15 мл) добавляли аллилбромид (0,984 мл, 11,628 ммоль, 4,0 экв.) и перемешивали в течение 1 часа при 50°C до образования зеленого раствора. К данной смеси добавляли раствор 1-(4-бромфенил)-2-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)этанона в безводном DMF (14 мл) в атмосфере N₂ и перемешивали в течение 1 часа при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали для того, чтобы получить неочищенный продукт с количественным выходом. ESI MS m/z 388 (M+H⁺) с двумя сигналами изотопов брома.

Стадия 3. 2-Аллил-2-(4-бромфенил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол:

К раствору неочищенного 2-(4-бромфенил)-1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)пент-4-ен-2-ола в DMF (48 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2,84 г, 8,7 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAC и промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Концентрат перекристаллизовывали из EtOAc для того, чтобы получить 270 мг твердого остатка белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,11 (c, 1 H), 7,64 (м, 2 H), 7,38 (м, 2 H), 5,80 (м, 2 H), 5,12 (м, 2 H), 4,62 (д, J=11,2 Гц, 1 H), 4,01 (д, J=11,2 Гц, 1 H), 2,96 (м, 2 H); ESI MS m/z 352 (M+H⁺).

ПРИМЕР 86

N-{3-[4'-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)-2-фторбифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение синтезировали согласно реакционной схеме, показанной на фигуре 21. К смеси 2-аллил-2-(4-бромфенил)-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола (80 мг, 0,229 ммоль), N-{3-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида (104 мг, 0,274 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (53 мг, 0,046 ммоль) и K₂CO₃ (240 мг, 0,458 ммоль) добавляли безводный DMF/H₂O (4 мл/ 0,4 мл, 4,4 мл суммарный объем) под N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C, охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография давала 63 мг твердого остатка желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,26 (т, J=5,8 Гц, 1 H), 7,60 (м, 2 H), 7,41 (м, 2 H), 5,61 (м, 1 H), 5,16 (м, 2 H), 4,74 (м, 1 H), 4,65 (д, J=11,2 Гц, 1 H), 4,48 (д, J=11,2 Гц, 1 H), 4,15 (д, J=9,0 Гц, 1 H), 3,76 (м, 1H), 3,41 (д, J=1,3 Гц, 2 H), 3,02 (м, 2 H); ESI MS m/z 522 (M+H⁺)

ПРИМЕР 87

3-[4-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Заявленное в заголовке соединение синтезировали согласно схеме, показанной на фигуре 22. Стадия 1. 3-{4-[1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-илметил)-1-гидроксибут-3-енил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир масляной кислоты:

3-[4-(2-бромацетил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир масляной кислоты получали, применяя литературную методику (ссылка: Tetrahedron 1989, 1323). Раствор 3-[4-(2-бромацетил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира масляной кислоты (1,2 г, 3,125 ммоль), 2-хлор-4-нитро-1H-имидазол (694 мг, 4,688 ммоль, 1,5 экв.) и K₂CO₃ (650 мг, 4,688 ммоль, 1,5 экв.) в CH₃CN (30 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водн. NH₄Cl, разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором и водой. Органические слои разделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенное вещество применяли непосредственно на следующей стадии для получения заявленного в заголовке соединение. К раствору In (719 мг, 6,25 ммоль, 2,0 экв.) в безводном DMF (20 мл) добавляли аллилбромид (1,06 мл, 12,5 ммоль, 4,0 экв.) и перемешивали в течение 1 часа при 50°C до образования зеленого раствора. К данной смеси добавляли раствор неочищенного 3-{4-[2-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-ил)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира масляной кислоты в DMF (10 мл) и перемешивали в течение 3½ часа при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором и водой. Органические слои отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. Колоночная хроматография (50% EtOAc/гексан→EtOAc) давала 693 мг (45% на две стадии) желтого масла. ESI MS m/z 493 (M+H⁺).

Стадия 2. 3-[4-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир масляной кислоты:

К раствору 3-{4-[1-(2-хлор-4-нитроимидазол-1-илметил)-1-гидроксибут-3-енил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира масляной кислоты (693 мг, 1,409 ммоль) в DMF (24 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,38 г, 4,226 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой, разбавляли EtOAC и промывали солевым раствором и водой. Органические слои отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали. ESI MS m/z 457 (M+H⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

К раствору 3-[4-(2-аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметилового эфира масляной кислоты (32 мг, 0,07 ммоль) в MeOH/CH₂Cl₂ (3:1, 2,7 мл суммарный объем) добавляли K₂CO₃ (15 мг, 0,105 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа 30 минут при комнатной температуре, гасили 10% водной AcOH, разбавляли водой и EtOAc, концентрировали и экстрагировали EtOAc. Концентрат очищали препаративной ТСХ для того, чтобы получить 2,2 мг продукта.

ПРИМЕР 88

3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1: 1-(5-Бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан. Раствор 5-Бром-2-хлорпиримидина (1,0 г, 5,1 ммоль), [1,4]диазепана (1,0 г, 10,2 ммоль) в CH₃CN (5,0 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Отфильтровывали твердый остаток, и раствор промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (1,1 г, 85%) в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 258 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (c, 2 H), 3,77 (м, 4H), 2,97 (кв, J=10 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=15 Гц, 2H), 2,02 (c, 1H) 1,83 (квт, J=15 Гц, 2H).

Стадия 2: 1-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ол. Раствор 1-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепана (0,5 г, 1,9 моль) и 2-бром-1-(2-метилоксиранилметил)-4-нитро-1H-имидазолеметана (0,5 г, 1,9 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Удаление растворителя и очистка колоночной хроматографией давали заявленное в заголовке соединение (604 мг, 61% выход) в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 394, 519 (M+H). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (c, 2 H), 8,05 (c, 1H) 3,92 (кв, J=36 Гц, 2H), 3,79 (м, 4H), 2,96 (кв, J=12 Гц, 2H), 2,81 (кв, J=15 Гц, 2H), 2,63 (д, J=35 Гц, 2H), 2,45 (д, J=35 Гц, 2H) 1,85 (квт, J=15 Гц, 2H), 1,63 (уш. с, 1H), 1,07 (c, 1H).

Стадия 3: 2-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. 1-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ол (600 мг, 1,15 ммоль) в DMF (4 мл) обрабатывали NaH (33 мг, 1,4 ммоль) при 0°C и грели при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным NH₄Cl (водн) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией для получения заявленного в заголовке соединения (384 мг, 75%). ESI MS m/z 439 (M+H⁺);Η ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (c, 2 H), 7,4 (c, 1H) 4,15 (д, J=23 Гц, 1H), 3,81 (м, 5H), 3,06 (д, J=38 Гц, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,62 (д, J=29 Гц, 1H), 1,63 (м, 2H), 1,54 (c, 3H).

Стадия 4: 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)оксазолидин-2-он. Суспензию 2-нитро-6(S)-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилокси]-6,7-дигидро-5H-имидазо[2,1-b][1,3]оксазина (160 мг, 0,40 ммоль), N-[3-(3,5-дифтор-4-йодфенил)-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил]ацетамида (158 мг, 0,40 ммоль) (полученный, как описано Das et. al. WO 2006/038100 A1), Pd(Ph₃P)₄ (58 мг, 0,05 ммоль) и K₂CO₃ (121 мг, 0,88 ммоль) в DMF/H₂O (10/1, 5,5 мл) дегазировали. Смесь грели при 80°C в течение 2,5 часов, разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить неочищенный продукт.(172 мг, 79%). ESI MS m/z 683 (M+H⁺).

Стадия 5: 3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. К раствору 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)оксазолидин-2-она (580 мг, 0,84 ммоль) в THF (8,0 мл) добавляли TBAF (3,3 мл, 3,3 ммоль, 1,0 M в THF). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, очищали флэш-хроматографией для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (100 мг, 21%) в виде твердого остатка желтого цвета. ESI MS m/z 569 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (c, 1 H), 7,60 (дд, J=30, 3,0 Гц, 1 H), 7,36 (т, J=20 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,25 (c, 2H), 4,70 (м, 1H), 4,10 (д, J=25,0 Гц, 1 H), 3,95-4,06 (м, 2 H), 3,82-3,88 (м, 2H), 3,76 (д, J=23,0 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=33, 10,0 Гц, 1 H), 3,41-3,58 (м, 2H), 3,31 (уш. с, 3H), 3,02 (д, J=38,0, 1 H), 2,94 (кв, J=16,0 Гц, 1 H), 2,82-2,84 (м, 1H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,60 (д, J=38,0, 1 H), 1,64-1,72 (м, 1H), 1,50-1,58 (м, 1H), 1,48 (c, 3H).

ПРИМЕР 89

3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1: 1-(5-Бромпиридин-2-ил)[1,4]диазепан. Раствор 5-бром-2-фторпиридина (2,0 г, 11,4 ммоль), [1,4]диазепана (2,2 г, 22,8 ммоль) в CH₃CN (5,0 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Отфильтровывали твердый остаток, и маточный раствор промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (1,47 г, 51%) в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 256 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (д, J=7,0 Гц, 1 H), 7,45 (дд, J=22,0, 6 Гц, 1 H), 6,38 (д, J=22,0 Гц, 1H), 3,66 (м, 4H), 2,81 (т, J=15,0 Гц, 2 H), 1,86 (м, 2 H).

Стадия 2: 1-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 1, стадия 2, 1-(5-бромпиридин-2-ил)[1,4]диазепан применяли вместо 1-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепана. ESI MS m/z 518 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (д, J=7,0 Гц, 1 H), 8,01 (c, 1H), 7,48 (дд, J=25,0, 5,0 Гц, 1 H), 6,41 (д, J=22,0 Гц, 1H), 3,89 (кв, J=35,0 Гц, 2H), 3,68-3,74 (м, 2 H), 3,60 (т, J=16,0 Гц, 2 H), 2,95 (м, 2H), 2,78 (м,2H), 2,61 (д, J=35,0 Гц, 2 H), 2,45 (д, J=35,0 Гц, 2 H), 2,20 (c, 1H), 1,89 (м, 2 H), 1,03 (c, 3H).

Стадия 3: 2-[4-(5-Бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 3, 1-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиридин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ол применяли вместо 1-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ола. ESI MS m/z 518 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (д, J=7,0 Гц, 1 H), 7,99 (c, 1 H), 7,41 (дд, J=16,0, 6,0 Гц, 1 H), 6,41 (д, J=23,0 Гц, 1H), 4,05 (д, J=25,0 Гц, 1H), 3,74-3,79 (м, 2 H), 3,52-3,57(м, 1H), 3,33-3,39 (м, 2H), 3,02 (д, J=39,0 Гц, 1 H), 2,90-2,95 (м, 4H), 2,81-2,87 (м, 2H), 2,72-2,75 (м, 1H), 2,59 (д, J=38,0 Гц, 1 H), 1,57 (м, 1H), 1,50 (c, 3H).

Стадия 4: 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)оксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 4, 3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он применяли вместо 2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]. ESI MS m/z 682 (M+H⁺).

Стадия 5: 3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 4, 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)оксазолидин-2-она. ESI MS m/z 569 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (c, 1 H), 7,60 (дд, J=30, 3,0 Гц, 1 H), 7,47 (м, 1H), 7,41 (д, J=18,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=16,0 Гц, 2 H), 7,15 (c, 1H), 4,70 (м, 1H), 6,35 (д, J=21,0 Гц, 1 H), 5,23(д, J=2,0 Гц, 2 H), 4,7 (уш. с, 2 H), 3,84-3,97 (м, 6H), 3,58-3,97 (м, 6H), 3,33 (м, 2H), 2,97-3,01 (м, 2H), 2,81-2,91 (м, 2H), 2,69 (т, J=27,0, 1 H), 2,53 (д, J=38,0, 1 H), 1,60 (м, 2 H), 1,43-1,48 (м, 4H), 1,18 (м, 4H), 0,76-0,82 (м, 1H).

ПРИМЕР 90

N-[3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 5, 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)оксазолидин-2-он применяли вместо N-{3-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида. ESI MS m/z 609 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (c, 1 H), 7,56 (м, 2 H), 7,47 (м, 2H), 7,22 (м, 2H), 6,42 (д, J=23,0 Гц, 1 H), 4,81 (м, 1H), 4,08 (т, J=25,0 Гц, 1 H), 4,02 (д, J=24,0 Гц, 1 H), 3,91-3,96 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 2 H), 3,36-3,45 (м, 2H), 3,06 (д, J=38,0 Гц, 1H), 2,87-2,98 (м, 2H), 2,73-2,79 (м, 1H), 2,60 (д, J=38,0, 1 H), 2,03 (c, 3 H), 1,67 (c, 3H), 1,50 (c, 3H), 0,82-0,89 (м, 2H).

ПРИМЕР 91

3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Стадия 1. 3-(4-{4-[3-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 2, 3-(3-фтор-4-пиперазин-1-ил-фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он применяли вместо 1-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепана. ESI MS m/z 558 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,24 (c, 1 H), 7,45 (дд, J=37,0, 6 Гц, 1 H), 7,12 (дд, J=22, 0,6 Гц, 1H), 6,98 (т, J=24,0 Гц, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,24 (д, J=36,0 Гц, 1 H), 4,08 (м, 4 H), 3,86 (м, 2 H), 3,69 (дд, J=31,0, 9,0 Гц, 2 H), 3,39 (уш. с, 2H), 3,34 (c, 2H), 3,01 (уш. с, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,69 (м, 2 H), 1,13 (c, 3H).

Стадия 2: 3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 1, стадия 3, 3-(4-{4-[3-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропил]пиперазин-1-ил}-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он применяли вместо 1-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ола. ESI MS m/z 477 (M+H⁺); ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,90 (c, 1 H), 7,36 (м, 1 H), 7,00 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,77-3,94 (м, 3 H), 3,63 (м, 2 H), 2,87-3,01 (м, 3 H), 2,78-2,86 (м, 4 H), 2,83 (м, 2H), 2,69 (м, 2 H), 1,6 (c, 1H), 1,18 (c, 3H).

ПРИМЕР 92

N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамид:

Стадия 1. 1-(5-Бромтиазол-2-ил)пиперазин. Раствор 2,5-дибромтиазола(1,0 г, 4,1 ммоль), пиперазина (0,71 г, 8,2 ммоль) в BuOH (5,0 мл) перемешивали при 117°C в течение 3 часов. Удаляли растворитель и экстрагировали 30% IPA в DCM, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме для того, чтобы получить заявленный в заголовке продукт (1,1 г, 85%) в виде твердого остатка коричневого цвета. ESI MS m/z 247 (M+H⁺).

Стадия 2: 1-(2-Бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилпропан-2-ол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 2, 1-(5-Бромпиридин-2-ил)[1,4]диазепан применяли вместо 1-(5-бромтиазол-2-ил)пиперазина. ESI MS m/z 510 (M+H⁺).

Стадия 3: 2-[4-(5-Бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 3: 1-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилпропан-2-ол применяли вместо 1-(2-бром-4-нитроимидазол-1-ил)-3-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-ил]-2-метилпропан-2-ола. ESI MS m/z 430 (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (c, 1H), 6,97 (c, 1 H), 4,31 (д, J=25 Гц, 2H), 4,02 (д, J=25 Гц, 2H), 3,30 (м, 2 H), 3,24 (м, 2 H), 2,78 (м, 2H), 2,67 (м, 2 H), 1,60 (c, 3H).

Стадия 4. N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамид. Заявленное в заголовке соединение получали, следуя той же методике, как описано в методике получения примера 88, Стадия 5, 2-[4-(5-бромтиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол применяли вместо 2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)[1,4]диазепан-1-илметил]-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола. ESI MS m/z (M+H⁺). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,66 (c, 1 H), 7,46 (дд, J=33,0, 5,0 Гц, 1 H), 7,36 (т, J=21,0 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=21,0, 5,0 Гц, 1H), 4,73 (м, 1 H), 4,06 (т, J=26 Гц, 1 H), 3,99 (д, J=26 Гц, 1 H), 3,93 (уш. с, 2 H), 3,76 (м, 1 H), 3,54 (м, 2 H), 3,34 (т, J=11,0 Гц, 2 H), 3,30 (уш. с, 2 H), 2,90 (д, J=38,0 Гц, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,68 (м, 4H), 1,95 (c, 3H), 1,60 (c, 3H).

ПРИМЕР 93

Биологическая активность

Репрезентативные примеры соединений настоящего изобретения и их образцы для сравнения (линезолид и PA-824) оценивали на противомикробную активность следующим способом: минимальные дозы ингибитора (MIC) против Staphylococcus aureus ATCC 29213, и его изогенной линии, проявляющей устойчивость к линезолиду, определяли способом микроразведений в бульоне, как в NCCLS руководстве (National Committee for Clinical Laboratory Standards). Минимальные дозы ингибитора (MIC) в отношении микобактерии туберкулеза H37Rv и его устойчивой линии, проявляющей устойчивость к PA-824, определяли способом, сообщенным Gruppo (Gruppo V. 2006). Анаэробную активность соединений против микобактерий туберкулеза H37Rv определяли в условиях Уэйна способом, сообщенным Lenaerts (Lenaerts 2005). Результаты представлены в виде % выживаемости при концентрации 10 мкг/мл. Противомикробная активность примерных соединений настоящего изобретения и соединений для сравнения показана в таблице 1.

Соединения настоящего изобретения проявляют превосходную активность против грам-положительных видов, например, Staphylococcus aureus ATCC 29213. Например, набор разнообразных примеров с различными линкерами "L", таких как пример 8 и пример 31, являются более активными, чем линезолид, особенно против линии, которая является устойчивой к линезолиду, где линезолид имеет MIC, равную 64 мкг/мл, два гибрида обладают MIC 8 и 4 мкг/мл, соответственно. Все примеры проявляют превосходную активность против микобактерии туберкулеза H37Rv. В отличие от PA-824, однако, активность гибридов не изменяется для линии, которая является устойчивой к PA-824. Пример 8 и Пример 31 обладают MIC, равными 0,5 и 1 мкг/мл, соответственно, против устойчивой к PA-824 линии микобактерии туберкулеза H37Rv, тогда как PA-824 теряет свою активность. Уникальные характеристики соединений настоящего изобретения, обладающих активностью против устойчивых линий, не вытекают из обоих классов оксазолидиноновых или бициклические нитроимидазолов. Также следует отметить, что пример 50 является в 2-раза более активным, чем линезолид, и в 8-раз более активным, чем PA-824 в условиях in vitro MIC против аэробно выращенных микобактерий туберкулеза H37Rv, но пример 50 (1,8% выживаемость бактерий в конце лечения) является более активным, чем или линезолид (28,2% выживаемость) или PA-824 (3,6% выживаемость) против анаэробно выращенных микобактерий туберкулеза H37Rv. Это опять не вытекает из класса или оксазолидиноновых или бициклических нитроимидазольных соединений.

Настоящие соединения являются активными против аэробных и анаэробных бактерий и, соответственно, являются пригодными в качестве антибактериальных агентов широкого спектра. Настоящие соединения являются неожиданно эффективными при сравнении с обоими родственными классами соединений против ряда аэробных и анаэробных грам-положительных, грам-отрицательных патогенных микроорганизмов людей и животных, включая стафилококки, например, S. aureus; энтерококки, например, E. faecalis; стрептококки, например, S. pneumoniae; микобактерии, например, M. tuberculosis; хеликобактерии, например, H. pylori; клостридии, например, C. difficile. Бициклические нитроимидазол-замещенные оксазолидиноны настоящего изобретения можно применять в качестве агентов, эффективных против туберкулеза, включая устойчивые к лекарственным средствам варианты или MDRTB, C. difficile, связанные с диареей или псевдомембранозным колитом (PMC). Настоящие соединения также придусматриваются в качестве цитотоксических противораковых агентов, противогрибковых агентов и противопротозойных агентов (против, например, entamoeba histolyica и Neglaria sps).

Специалистам в данной области техники ясно, что различные модификации и варианты можно осуществить в настоящем изобретении, не выходя за пределы объема или сущности настоящего изобретения. Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из рассмотрения описания и применения настоящего изобретения, описанного в настоящем изобретении. Предполагается, что описание и примеры рассматриваются только в качестве примеров, причем реальный объем и сущность настоящего изобретения показан в прилагаемой формуле изобретения.

Материалы, использованные при экспертизе заявки

Следующие патентные документы США и публикации вводят в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Патентные документы США

Патент США No. 4801600

Патент США No. 4921869

Патент США No. 5547950

Патент США No. 5736545

Патент США No. 5880118

Патент США No. 5981528

Патент США No. 6087358

Патент США No. 6968962

Патент США No. 7129259

Патентная публикация США No. US2007/0155714

Другие патентные документы

EPA 0316594

EPA 0352781

WO 2004/078753

WO 2005/042542 A1

WO 2005/054234

WO 2006/022794

WO 2006/038100

WO 2006/043121

Публикации

Ashtekar, D. et al., "In Vitro and In Vivo Activities of the Nitroimidazole CGI 17341 against Mycobacterium tuberculosis," Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 37(2): 183-186 1993.

Brickner et al, J. Med. Chem. 1996, 39, 673-679.

Gruppo, V. et al: Antimicrob. Agents Chemother. 2006, vol 50, 1245.

Lenaerts A. et al: Antimicrob. Agents Chemother. 2005, vol 49, 2294

Nagarajan, K. et al., "Nitroimidazoles XXI, 2, 3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles with antitubercular activity," Eur. J. Med. Chem. 24:631-633 (1989).

National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 5th ed. M7-A5. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA

Ondi et. al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3714-3718.

Sasaki, H. et al: Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(26), 7854-7860. Tetrahedron 1989, 1323.

Изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов структурной формулы (I):

содержащее нитроимидазольное кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил; n равно 0, 1 или 2; X1 и X2 независимо представляют собой Н, СF₃, Сl, ОСF₃ или F; G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR₂; R₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, циклоалкил или арил; и L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп: 1) (С₁-С₆)алкилен, 2) (С₃-С₈циклоалкилен, 3) арилен, арилен, замещенный CN, или арилен, замещенный F, 4) группу, выбранную из группы, состоящей из

где R₁₀ представляет собой Н, СF₃, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил и R₁₃ представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R₁₃ в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, 5) -С(=O)-, 6) -O-, 7) -S(O)n-, в котором n равно 0, 1 или 2, 8) -N(R₃)-, 9) -C(R₄)=C(R₅)-, R₃ представляет собой водород, (C₁-C₆) алкил или арил, и R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-С₆) алкил или арил, или R₄ и R₅ можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения бактериальной инфекции на основе соединений формулы I, а также к способу лечения бактериальной инфекции. Технический результат: описаны новые соединения, которые обладают антибактериальной активностью против линий дикого типа и устойчивых линий патогенных микроорганизмов и, следовательно, являются пригодными для предотвращения, контроля и лечения ряда бактериальных инфекций человека и животных, вызванных данными патогенными микроорганизмами, такими как микобактерия туберкулеза. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 93 пр., 1 табл., 22 ил.

1. Соединение структурной формулы (I):

содержащее нитроимидазольное кольцо, или
его фармацевтически приемлемая соль; где
R₁ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или арил;
n равно 0, 1 или 2;
X₁ и Х₂ независимо представляют собой Н, CF₃, Cl, OCF₃ или F;
G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR₂;
R₂ представляет собой (С₁-С₆)алкил, циклоалкил или арил; и
L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп:
1) (С₁-С₆)алкилен,
2) (С₃-С₈)циклоалкилен,
3) арилен, арилен замещенный CN, или арилен замещенный F,
4) группу, выбранную из группы, состоящей из

где R₁₀ представляет собой Н, CF₃, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, и R₁₃ представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R₁₃ в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру,
5) -C(=O)-,
6) -O-,
7) -S(O)_n-, в котором n равно 0, 1 или 2,
8) -N(R₃)-,
9) -C(R₄)=C(R₅)-,
R₃ представляет собой водород, (C₁-С₆) алкил или арил, и
R₄ и R₅ представляют собой водород, (C₁-С₆) алкил или арил, или R₄ и R₅ можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь.

2. Соединение по п.1, где L представляет собой связь или группу, выбранную из одной или комбинации 2-3 структурных элементов,

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ представляют собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, R₁₃ представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R₁₃ в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, m и n равны независимо 0, 1 или 2, Z представляет собой О, S, или CR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой Н, алкильную или арильную группу, и G представляет собой -ОН, триазол, или -NHCOR₂.

3. Соединение по п.2, в котором спироциклическая структура представляет собой

4. Соединение структурной формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль;
где каждый A₁-A₆ независимо выбирают из группы, состоящей из связи, гетероатома, атома углерода, L₁ и L₂ независимо выбирают из группы, состоящей из связи,

где R₁₀, R₁₁ и R₁₂ представляют собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, R₁₃ представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R₁₃ в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, m и n равны независимо 0,1 или 2,
n равен 0, 1 или 2;
X₁ и Х₂ независимо представляют собой Н, CF₃, Cl, OCF₃ или F; и G представляет собой -ОН, триазол, или -NHCOCH₃;

5. Соединение по п.4, в котором L₂ представляет собой связь.

6. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

7. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.2 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

8. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.4 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

9. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.5 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Способ лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в данном лечении субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п.6 субъекту.

11. Способ лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в данном лечении субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п.7 субъекту.

12. Способ лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в данном лечении субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п.8 субъекту.

13. Способ лечения бактериальной инфекции у нуждающегося в данном лечении субъекта, включающий введение фармацевтической композиции по п.9 субъекту.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(а) (S,S)-N-{3-[3-Фтор-4-(4-{2-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]ацетил} пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил} ацетамида;
(b) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(с) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензилокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(d) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b] [1,3] оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-илокси] фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(е) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)фенокси]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(f) (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{1-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бензил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-илметокси}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида;
(g) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(h) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(i) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(j) N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(k) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(l) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(m) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b] [1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(n) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-морфолин-4-ил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(о) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-метокси-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(р) (S,S)-N-(3-{4-[4-Диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(q) метилового эфира (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновой кислоты;
(r) (S,S)-5-{4-[5-(Ацетиламинометил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфенил}-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)никотиновой кислоты;
(s) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(t) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-4-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(u) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[5-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(v) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(w) N-(3-{3-Фтор-4-[5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(х) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[4-(4-метоксибензилокси)-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5 -илметил)ацетамида;
(y) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илмбтил)ацетамида;
(z) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b] [1,3]оксазин-6-илокси)-4-трифторметилпиримидин-5-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(аа) (S,S)-N-{3-[2,6-Дифтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(bb) N-{3-[4-(6-Нитроимидазо[2,1-b]-2(3Н)-8-аза-спиро[4,5]дек-S-ил)-3-фторфенил]-2-оксооксазолидин-5(S)-илметил}ацетамида;
(cc) (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(dd) (S,S)-3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(ее) (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(ff) (S,S)-N-{3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(gg) (S,S)-N-[3-(3-Фтор-4-{4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]пиперазин-1-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил] ацетамида;
(hh) N-(3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(ii) (S,R)-3-[2-Фтор-4'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифен-4-ил]-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-она;
(jj) (S,R)-3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-[1,2,3]триазол-1-илметилоксазолидин-2-она;
(kk) N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(ll) N-{3-[2-Фтор-3'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(mm) N-{3-[2'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(nn) N-{3-[3'-Хлор-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(оо) N-{3-[3'-Циано-2-фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(рр) N-(3-{2-Фтор-4'-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(qq) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пропенил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(rr) (Е)-N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(8)-илокси)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(8)-илметил)ацетамида;
(ss) N-(3-{3-Фтор-4-[1-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6(8)-илоксиметил)винил]фенил}-2-оксооксазолидин-5(8)-илметил)ацетамида;
(tt) N-(3-{3-Фтор-4-[2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)ацетил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(uu) N-(3-{3-Фтор-4-[1-гидрокси-1-гидроксиметил-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)этил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(vv) (S,S)-N-(3-{3-Фтор-4-[3-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)проп-1-инил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(ww) (S,S)-N-{3-[2,2'-Дифтор-5'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(хх) (S,S)-N-{3-[2-Фтор-3'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-оксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(уу) N-{3-[3-Фтор-4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида; и
(zz) N-(((5S)-3-(3-Фтор-4-(2-((2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида, и
их фармацевтически приемлемых солей.

15. Соединение выбирают из группы, состоящей из:
(а) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(b) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(2-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(с) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(4-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(d) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]-оксазин-6-илокси)метил)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(е) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(6-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиридазин-3-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(f) N-(((S)-3-(3-Фтор-4-(5-(((S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)метил)пиразин-2-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамида;
(g) N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(2-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-5-пиримидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида;
(h) (S,S)-К-(3-{2,3'-Дифтор-4'-{-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил} метил)ацетамида;
(i) N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[5-({[(6S)-2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил]окси}метил)-2-тиенил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]ацетамида;
(j) N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(6-{4-[(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b][1,3]оксазол-2-ил)метил]-1-пиперазинил}-3-пиридинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамида;
(k) 3-{3-Фтор-4-[5-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-2-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(l) 3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридазин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(m) 3-{3-Фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(n) N-(3-{3,5-Дифтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(о) 3-{3-Фтор-4-[2-метил-6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо [2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(р) 3-{3,5-Дифтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(q) 5-Гидроксиметил-3-{4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]-3-трифторметоксифенил}оксазолидин-2-она;
(r) 5-Гидроксиметил-3-[6'-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)-[2,3']бипиридинил-5-ил]оксазолидин-2-она;
(s) 3-{4-[4-Диметиламино-2-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиримидин-5-ил]-3-фторфенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(t) N-[3-(3-Фтор-4-{5-[(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b] [1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-2-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил] ацетамида;
(u) N-[3-(3-Фтор-4-{6-[(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b] [1,3]оксазин-6-иламино)метил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил] ацетамида;
(v) 5-Гидроксиметил-3-{4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илоксиметил)пиридин-3-ил]-3-трифторметоксифенил} оксазолидин-2-она;
(w) 3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(х) N-{3-[2-Фтор-4'-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)бифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(у) N-(3-{3-Фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(z) N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида;
(аа) 3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(bb) 3-{3-Фтор-4-[6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)пиридин-3-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(ее) N-(3-{2-Фтор-4'-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]бифенил-4-ил}-2-оксооксазолидин-5-илметил)ацетамида;
(dd) N-[3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида;
(ее) моно-(3-{3-фтор-4-[6-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-илокси)пиридин-3-ил]фенил}-2-оксооксазолидин-5-илметилового)эфира фосфорной кислоты;
(ff) 3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(gg) N-{3-[3-Фтор-4-(2-нитро-6,7-дигидро-5Н-имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-6-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(hh) N-{3-[4'-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)-2-фторбифенил-4-ил]-2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетамида;
(ii) 3-[4-(2-Аллил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(jj) 3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(kk) 3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она;
(ll) N-[3-(3-Фтор-4-{6-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида;
(mm) 3-{3-Фтор-4-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она; и
(nn) N-[3-(3-Фтор-4-{2-[4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5-ил}фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]ацетамида, и их фармацевтически приемлемых солей.