СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛ- И N-АРИЛКАРБОКСАМИДИЛ-1aH,2'H-[1,2]ПИРАЗОЛИНО[3',4':1,9](C-I)-[5,6]ФУЛЛЕРЕНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D231/54 

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллеренов общей формулы

; ;

Карбоксипроизводные метанофуллеренов могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека (Л.Н.Сидоров, М.А.Юровская, А.Я.Борщевский, И.В.Трушков, И.Н.Иоффе. Фуллерены: Учебное пособие.- М.: Издательство «Экзамен», 2005, 688 с.[1], Л.Б.Пиотровский, О.И.Киселев. Фуллерены в биологии, СПб.: ООО «Издательство "Росток"», 2006, 336 с.[2]).

Известен способ (R.Gonzalez, B.W.Knight, F.Wudl. J.Org.Chem., 1994, 59, 7949 [3]) получения продукта межмолекулярной циклизации 4 в условиях реакции фуллерена C₆₀ 2 со сложными диазоамидами 3 в присутствии тетраперфторбутирата диродия [Rh₂(pfb)₄] в качестве катализатора:

Известный способ не позволяет получать N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерены общей формулы (1).

Известен способ (A.Skiebe, A.Hirsch. J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1994, 335 [4]) получения смеси метано- (5) и стереоизомерных гомофуллеренов (6, 7) с общим выходом 20-30% реакцией С₆₀-фуллерена (2) с диазоамидами в кипящем толуоле в течение 48 ч:

; ; ;

Известный способ не позволяет получать N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерены общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллеренов (1).

Предлагается новый способ получения N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллеренов (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии фуллерена (C₆₀) (2) с алкил- или арилдиазоамидами формулы N₂CHC(O)NR (R = циклогексил, фенил, адамантил) в o-дихлорбензоле (o-ДХБ) в присутствии трехкомпонентной каталитической системы {Pd(acac)₂ : 2PPh₃ : 4Et₃Al}, взятыми в мольном соотношении C₆₀ : диазосоединение : Pd(acac)₂ : PPh₃ : Et₃Al = 1:(3-7):(0.1-0.3):(0.2-0.6):(0.4-1.2), предпочтительно 1:5:0.2:0.4:0.8,при температуре 80°С в течение 0.5-1.5 ч. N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерены (1) с выходом 44-68%. Реакция протекает по схеме:

; ;

Проведение указанной реакции в присутствии палладиевого катализатора [Pd] больше 20 мол. % по отношению к фуллерену C₆₀ не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Применение палладиевого катализатора [Pd] в количестве меньше 20 мол. % по отношению к фуллерену C₆₀ снижает выход целевого продукта, что связано с уменьшением реакционных центров. Реакцию следует проводить при температуре 80°С. Проведение реакции при более высокой температуре (например, 110°С) связано с увеличением энергозатрат, при меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции.

N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерены (1) образуются только с участием фуллерена [60] и диазоамидов.

Существенные отличия предлагаемого способа:

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве катализатора трехкомпонентного катализатора Pd(acac)2-PPh₃-Et₃Al. Предлагаемый способ в отличие от известных позволяет селективно получать N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерены (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами.

К раствору 0.002 ммолей Pd(acac)₂ в 0.5 мл o-ДХБ в токе сухого аргона при температуре -5°С и перемешивании добавляют 0.004 ммолей PPh₃, 0.008 ммолей Et₃Al и 0.01 ммолей C₆₀-фуллерена в 1 мл o-ДХБ. Реакционную массу нагревают до 80°С и по каплям добавляют 0.05 ммолей циклогексил диазоамида в 0.5 мл o-ДХБ. Через 1 ч реакционную массу охлаждают и пропускают через колонку с небольшим слоем силикагеля. Получают N-циклогексилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллерен с выходом 57% (по данным ВЭЖХ).

Спектральные характеристики (1):

R = циклогексил
Выход 57%. Спектр ЯМР ¹Н: 1.37 и 1.78 (оба м, 2H, CH₂), 1.46 и 2.16 (оба м, 4H, 2CH₂), 1.88 (м, 4Н, 2CH₂), 4.01 (м, 1H, СН), 6.78 (уш.с, 1H, NH), 8.08 (уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С: 25.38 (2C), 26.05, 33.31 (2С), 49.08, 80.09, 136.23, 137.11, 140.28, 141.87, 141.94, 142.29, 142.41, 142.52, 142.67, 142.87, 142.93, 143.17, 144.18, 144.38, 144.67, 145.23, 145.41, 145.76, 146.02, 146.06, 146.36, 146.45, 147.17, 147.53, 147.86, 148.39, 157.61. R = фенил
Выход 55%. Спектр ЯМР ¹H 7.23 (м, 1H, СН), 7.43 (м, 2H, 2CH), 7.73 (м, 2H, 2CH), 8.81 (уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С: 62.90, 88.18, 119.92, 125.28, 127.67, 136.36, 137.06, 137.17, 140.33, 140.35, 141.93, 141.94, 142.27, 142.44, 142.56, 142.65, 142.69, 142.91, 142.96, 142.98, 143.19, 144.08, 144.20, 144.40, 144.64, 145.26, 145.29, 145.40, 145.85, 146.06, 146.61, 146.43, 146.49, 147.21, 147.57, 147.89, 148.69, 156.09.

R = адамантил
Выход 44%. Спектр ЯМР ¹Н: 1.76 (м, 6H, 3CH₂), 2.05 (м, 6H, 3CH₂), 2.21 (м, 3H, 3CH), 6.84 (с, 1H, NH), 8.08 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С: 30.10, 36.66, 41.86, 53.16, 66.09, 80.03, 136.22, 140.27, 140.32, 141.89, 141.94, 142.25, 142.41, 142.52,42.67, 142.86, 142.93, 142.99, 144.19, 144.39, 144.48, 144.68, 145.22, 145.24, 145.42, 145.75, 146.01, 146.05, 146.36, 146.45, 147.16, 147.57, 147.84, 148.71, 157.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1

Таблица 1 № п/п R Мольное соотношение C₆₀ : диазоамид : Pd(acac)₂ : PPh₃ : Et₃Al, ммоль Время реакции, час Выход целевых продуктов, %   циклогексил       1   1:5:0.2:0.4:0.8 1 57 2   1:7:0.2:0.4:0.8 1 61 3   1:3:0.2:0.4:0.8 1 53 4   1:5:0.3:0.6:1.2 1 68 5   1:5:0.1:0.2:0.4 1 44 6   1:5:0.2:0.4:0.8 1.5 62 7   1:5:0.2:0.4:0.8 0.5 51 8 фенил 1:5:0.2:0.4:0.8 1 55 9 адамантил 1:5:0.2:0.4:0.8 1 44

Реакции проводили при температуре 80°С в o-дихлорбензоле в качестве растворителя.

Настоящее изобретение относится к способу получения функционально замещенных производных фуллеренов, а именно к способу получения N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллеренов формулы (1). Данные соединения могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека. Сущность способа заключается во взаимодействии фуллерена (C₆₀) (2) с алкил- и арилдиазоамидами формулы N₂CHC(O)NR (R = циклогексил, фенил, адамантил) в о-дихлорбензоле (о-ДХБ) в присутствии трехкомпонентной каталитической системы {Pd(acac)₂ : 2PPh₃ : 4Et₃Al}, взятыми в мольном соотношении C₆₀ : диазосоединение : Pd(acac)₂ : PPh₃ : Et₃Al = 1:(3-7):(0.1-0.3):(0.2-0.6):(0.4-1.2), предпочтительно 1:5:0.2:0.4:0.8, при температуре 80°С в течение 0.5-1.5 ч. Технический результат - селективное получение целевых соединений с выходом 44-68%.

; ;

Способ получения N-алкил- и N-арилкарбоксамидил-1aH,2'H-[1,2]пиразолино[3',4':1,9](C₆₀-I_h)-[5,6]фуллеренов общей формулы (I):
; ;
характеризующийся тем, что C₆₀-фуллерен взаимодействует с алкил- и арилдиазоамидами формулы N₂CHC(O)NR в o-дихлорбензоле (o-ДХБ) в присутствии трехкомпонентной каталитической системы {Pd(acac)₂ : 2PPh₃ : 4Et₃Al}, при мольном соотношении C₆₀ : диазосоединение : Pd(acac)₂ : PPh₃ : Et₃Al, равном 1:(3-7):(0.1-0.3):(0.2-0.6):(0.4-1.2), температуре 80°С в течение 0.5-1.5 ч.