Способ получения имидазолов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D403/04 A61K31/4178 

Чистые рацематы можно подвергать разложению по известным методам, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, при помощи микроорганизмов или путем взаимодействия оптически активиой кислоты, образуюидей с рацемическим соединением соли и разделения полученных таким образом солей, например на осиовании их различной растворимости, на диастереомеры, из которых можно получать антиподы путем воздействия подходящими средствами. Наиболее предпочтительными являются такие оптически активные кислоты, .как например D- и L-формы винной кислоты, ди-о-толуилвинная кислота, яблочная, миндальная, камфарносульфоновая или хинная кислоты.

По предлагаемому способу конечные продукты можно получать и в виде чистых рацематов или оптических аитицодов, используя содержащие один или несколько асимметричных атомов углерода исходные вещества в виде чистых рацематов или оптических антиподов.

Пример 1. 2,9 г 1- 1-метилимидазолил(2)-2-оксо-3- 1-метил - 5 - нитроимидазолил(2) тетрагидроимидазола прибавляют порциями при температуре 0°С к смеси 5 мл концентрированной серной кислоты и 5 мл концентрированной азотной кислоты. Затем перемещивают еще 1 ч при 0°С, выливают реакционную смесь на лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют трижды, применяя по 40 мл метиленхлорида. Объединенные вытяжки метиленхлорида взбалтывают с 50 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Выпаренный остаток хроматографируют на силикагеле. Фракции со значением Rt 0,l (система хлороформ: ацетон-4: 1) объединяют и нерекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом 1,3-ди 1-метил-5-нитроимидазолил- (2) -2-оксотетрагидронмидазол плавится при 210-211°С.

Пример 2. 13,9 г 1-ацетил-2-оксо-3- -1метил-5-иитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазола и 300 мл 2 н. серной кислоты нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают реакционную смесь льдом и прибавляют ори охлаждении льдом порциями примерно 60 мл 10 н. раствора едкого натра. Ставщую щелочной реакционную смесь затем доводят до значения рН 4-5 при помощи нескольких мл ледяной уксусной кислоты. Выкристаллизовавщийся желтый продукт отсасывают на нутче, промывают водой и сущат. Таким образом получают 2-оксо-З- 1 -метил-5-иитронмидазолил- (2) тетрагидроимидазол с т. пл. 203-205°С (слабое разложение).

Пример 3. К суспензии 4,8 г 50%-ного гидрида натрия в 50 мл диметилформамида прибавляют по каплям в течение 30 мин при перемещивании примерно нри 50°С раствор

21,1 г 2-оксо-З- 1-метил-5 - )1итроимидазолил(2) тетрагидроимидазола в 200 мл диметилформамида. После этого прибавляют 20,5 г 1-метил-2-метилсульфонил - 5 - нитроимидазола, растворенного в 100 мл диметилформамида и перемещивают потом еще в течение 1 ч при 100°С. После этого реакционную смесь выпаривают, остаток от выпаривания растворяют в 500 мл этиленхлорида и взбалтывают

пять раз, применяя при этом по 100 мл воды. Экстракт этиленхлорида высущивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток хроматографируют на 500 г силикагеля. Элюируют хлороформом. Фракции со значением R/ 0,l( система хлороформ : ацетон 4 : 1) объединяют и перекристаллизовывают из 95 мл ацетонитрила. Получают таким образом чистый 1,3ди 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) - 2 - оксотетрагидроимидазол с т. цл. 211-212°С.

Пример 4. 0,42 г 2-оксо-З- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) -тетрагидроимидазола нагревают с 10 мл муравьиной кислоты и 3,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 10 ч

с обратным холодильником. После этого выцаривают реакционную смесь досуха и слегка жирный остаток от выпаривания сущат в течение ночи на глинистой плитке. После двухкратной перекристаллизации из небольnioro количества 2-этоксиэтанола получают

чистый 1-формил-2-оксо-3 - 1-метил-5-нитроимидазолил- (2) тетрагидроимидазол, который

плавится при 181-182С.

Пример 5. 1,5 г 2-оксо-З- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2) тетрагидроимидазола и 20 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают в течение 1 ч до кипения. После этого выпаривают реакционную смесь досуха на ротационном выпарителе и остаток от выпаривания церекристаллизовывают из 12 мл изопропанола. Получают таким образом 1-пропионил-2-оксо-3- 1 -метил-5-нитроимидазолил (2) тетрагидроимидазол с т. пл. 144- 145°С.

Аналогично предыдущим примерам можно получить 1 -триметилацетил-2-оксо-З- 1 -метил5-нитроимидазолил - (2) тетрагидроимидазол, 1-метил - 2-оксо-3- 1-метил-5-нитроимидазолил-(2)|тетрагидроимизолил, 1- окснметил - 2оксо-3- 1-метил-5 - нитроимидазолил-(2)тетрагидроимидазол и 1-(2-оксиэтил) -2-оксо-З 1-метил-5 - нитроимидазолил - (2)тетрагидроимидазол.

Формула изобретения 1. Способ получения имидазолов формулы I

v

-аВ., R,

где RI означает водород или низщий алкил, 65 R2 - водород, низщий алкил, окси-низщий алкил, низший ал.кокси-низший алкил, низший алкилсульфо-низший алкил или амиио-низший алкил, Кз-оксо- или тиоксогруипу, R4- водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, амино-низший алкил, ацил, наиример ацетил или формил, замеш,ениый или незамеш;еиный 2-имидазолил и а1к означает низший алкилен, или их солей отличающийся тем, что имидазол формулы II

где RI, R2, Нз, R4 и а1к имеют указанные значения, нитруют и/или смеси рацематов разделяют на чистые рацематы, и/или полученные рацематы разделяют на оптические антиноды

и/или выделяют целевой продукт в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш, и и ся тем, что нитрование соединения формулы II ироводят, например при помоши азотной кислоты.

Приоритет но признакам: 03.05.71. при RI - водород или низший алкил ;

R2 - водород, низший алкил, окси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил; R3 - оксо- или тиоксогруппу; R4 - водород, низший алкил, окси-низший алкил, амино-низший алкил, ацил; - низший алк11лен;

03.11.71 при R2 - низший алкилсульфонил - низший алкил;

НА - незамещенный или замещенный 2-имидазолил. 08.02.72 при R4 -формил.