ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/55 A61K31/497 A61K31/407 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2523387C1

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и включает в себя фармацевтическую композицию, представляющую собой раствор фармацевтически приемлемой соли 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I), в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона в фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-60 (твин-60). Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных.

Формула I

где N=1 или 2, а Х представляет собой анион любой фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты.

Уровень техники

Опухолевые заболевания являются одной из основных причин смерти в России и во всем мире. Для раковых клеток характерны быстрое деление и инвазивность, т.е. способность мигрировать и метастазировать. В опухолевых клетках дефектны механизмы клеточной смерти (апоптоза), которые в противном случае могли бы регулировать их уровень, а также пролиферацию и миграцию. Напротив, в опухолевых клетках задействованы механизмы выживания, защищающие их от апоптоза. Фермент Pim-1 (от его viral integration Moloney virus) защищает клетки от апоптоза; этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток [Moroy Т., Grzeschiczek A., Petzold S., and Hartmann К. U.1993. Expression of Pim-1 transgene accelerates limphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice. Proc. Nat. cad. Sci. 90(22). 1073-4-10738.]. Pim-1 гиперэкспрессирован или активирован в опухолях системы крови (гемобластозах), а также при аденокарциномах предстательной и молочной желез. Для гемобластозов показана роль Pim-1 в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы, диффузной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и мантийно-клеточной лимфомы [Sivertsen E.A., Galtrland Е., Mu D., et al. 2006. Gain of chromosome 6p is an infrequent cause of increased PIM1 expression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leykaemia. 20. 539-42.; Deutsch A., Aigelrransreiter A., Behan-Schmid C., Beham A., Linkesch W., Neumeister P.2005. Aberrant somatic hypermutayion in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 106.125a-6a. Abstr 417. Rainio E.M., Ahlfors H., Carter K.L., et al. 2005. PIM kinases enchance EBNA2 activity. Virology. 333. 201-6. de Vos S., Krug U., Hofmann W.K., et al. 2003. Cell cycle alteration in the blastoid variant of mantle cell lymphoma (ML-BV) as detected by gene expression profiling of mantle cell lymphoma (MCL) and MCL-BV. Diagn Mol Pathol. 12. 35-43.18-21].

Итак, протеинкиназа Pim-1 - проонкогенный белок, важный для патогенеза опухолей системы крови и некоторых солидных опухолей (рак предстательной железы, молочной железы). Отсюда следует, что ингибирование активности Pim-1 - необходимый компонент химиотерапии указанных опухолей.

В настоящее время в клинической онкологии используется нескольких десятков противоопухолевых фармакологических препаратов, эффективность большинства из которых недостаточна, а спектр онкологических заболеваний, излечиваемых с помощью химиотерапии, в значительной мере ограничен.

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин», противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют Доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юнга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно. Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг и кардиотоксическое действие (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г.).

Известен лекарственный препарат «Фторурацил», который является одним из широко используемых в клинической онкологии противоопухолевых препаратов и применяется для лечения рака яичников, рака молочной железы, рака печени (гапатомы), меланомы и др. (Safit J.N., Bonavida В. // Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P.6630). Как и все цитостатики, 5-фторурацил очень токсичен - при его применении возникают тошнота, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, токсическое поражение почек и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва. - 2001 г., стр.425).

Наиболее близким по структуре является вещество, описанное в патенте РФ №2011108627 от 09.03.2011 г., в этом патенте также предложено применение производных 6-(4-метил-1-1 -пиперазинил)метил-индоло [1',7':1,2,3] пирроло [3',4':6,7] азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы I в качестве противоопухолевых препаратов, но не приведены конкрентные составы фармацевтических композиций. Новизна заключается в том, что нами впервые предложен состав композиции, позволяющий преодолеть плохую растворимость этих веществ в воде и физрастворе, что ранее не позволяло применять их в виде инъекционных форм для терапии опухолей.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, представляющей собой раствор активного ингредиента - производного 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы I, в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона в неионногенном поверхностно-активном вспомогательнорм веществе - фармацевтически приемлемом полисорбате (твине), в частности в полисорбате-60 (твин-60), из которой можно легко приготовить фармацевтический препарат, путем разбавления водными растворами, например физиологическим раствором.

Формула I

где Х представляет собой анион любой фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты, например мезилат, а N=1 или 2.

Полисорбат (Твин), предназначенный для применения в данном изобретении, представляет собой, например, полисорбат-60 или другой фармацевтически приемлемый полисорбат.

Термин «Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным в биологическом или ином отношении, нетоксичным и приемлемым как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

Препаративная форма фармацевтической композиции данного изобретения представляет собой жидкость, которая, в частности, является инъекционным раствором, с особенным предпочтением раствора для инъекций (например, для внутривенных, подкожных, внутримышечных и т.д. инъекций) и жидкости для внутривенных вливаний.

Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться в форме жидкого препарата для терапии злокачественных опухолей.

Пример способа получения фармацевтической композиции:

К 10 г 1%-ного водного раствора Твина-60 при комнатной температуре добаляют 50 мг мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона и облучают ультразвуком до полного растворения.

Биологическая активность

Тестируемые вещества получены методами, описанными в Патенте РФ №№2011108627 от 09.03.2011 г.

Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с подкожно перевитой аденокарциномой молочной железы мышей АК 755

Исследование проведено на мышах BDF1 (C57 B1×DBA2) самках, массой 20-22 грамма, полученных из питомника РАМЫ «Андреевка». Животных содержали в условиях вивария ФГБУ «НИИНА» РАМН. Все животные имели ветеринарный паспорт - сертификат качества здоровья животных. Животные содержались в специальных клетках по 10 особей при температуре воздуха 20-23°C и относительной влажности 65% в условиях искусственного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из древесных стружек. Для кормления животных использован стандартный промышленный и сертифицированный экстузированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Питьевую воду, помещенную в закрытые поилки, животные получали в неограниченном количестве. После двухнедельного карантина клинически здоровых животных вводили в эксперимент. Формировали группы по 10 мышей в каждой.

Аденокарциному молочной железы мышей АК 755 (5 генерация) перевивали по стандартной методике подкожно по 1 млн клеток.

Препарат растворяли в 1%-ном растворе ТВИН 60 в физиологическом растворе хлорида натрия и в виде 2%-ного раствора вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 10 и 20 мг/кг, начиная через 48 часов после перевивки опухоли.

Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО% рассчитывали по общепринятой формуле: V k V o V k × 100 % ,

где: Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.

Противоопухолевая активность соединения представлена в таблице 1.

Из представленных материалов видно, что препарат, примененный в дозе 20 мг/кг ежедневно в течение 5 дней, проявляет выраженную достоверную противоопухолевую активность, которая сохраняется в течение 15 суток после перевивки опухоли. Препарат, введенный в дозе 10 мг/кг, проявляет достоверную противоопухолевую активность только на 11 сутки после перевивки опухоли. К 15 суткам этот эффект отсутствует.

Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с подкожно перевитой меланомой мышей В-16

Исследование проведено на мышах BDF1 (C57 B1×DBA2) самцах, массой 20-22 грамма, полученных из питомника РАМН «Андреевка». Животных содержали в условиях вивария ФГБУ «НИИНА» РАМН. Все животные имели ветеринарный паспорт - сертификат качества здоровья животных. Животные содержались в специальных клетках по 10 особей при температуре воздуха 20-23°C и относительной влажности 65% в условиях искусственного освещения и принудительной вентиляции на подстилке из древесных стружек. Для кормления животных использован стандартный промышленный и сертифицированный экстузированный корм для грызунов с установленным сроком годности. Питьевую воду, помещенную в закрытые поилки, животные получали в неограниченном количестве.

После двухнедельного карантина клинически здоровых животных вводили в эксперимент. Формировали группы по 10 мышей в каждой.

Меланому мышей В-16 (8 генерация) перевивали по стандартной методике подкожно по 1 млн клеток.

Препарат растворяли в 1%-ном растворе ТВИН 60 в физиологическом растворе хлорида натрия и в виде 2%-ного раствора вводили мышам при помощи пластикового шприца ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно в разовых дозах 10; 20 и 30 мг/кг, начиная через 72 часа после перевивки опухоли.

Ежедневно наблюдали за состоянием и поведением животных, один раз в неделю измеряли условный объем опухолей (как произведение 3-х диаметров опухоли). ТРО% рассчитывали по общепринятой формуле: V k V o V k × 100 % ,

где: Vo - средний объем опухолей в подопытной группе, Vk - средний объем опухолей в контрольной группе.

Противоопухолевая активность соединения представлена в таблице 2.

При ежедневном пятикратном применении в дозах от 10 до 30 мг/кг препарат в лекарственной форме проявляет выраженную противоопухолевую активность в отношении меланомы В-16 мышей, которая сохраняется до 21 суток после перевивки опухоли.

Таблица 1 Противоопухолевая активность лекарственной формы пимина на мышах с аденокарциномой молочной железы мышей АК 755 ТРО% Гр. № Препарат Доза (мг/кг) Сутки после перевивки 11 15 18 Контроль роста опухоли 1 - - - - 2 Пимин в лекформе 10×5/24 69 41 37 3 Пимин в лекформе 20×5/24 74 86 43

Таблица 2 Противоопухолевая активность фармацевтической композиции на мышах с меланомой В-16 ТРО% Гр. № Препарат Доза (мг/кг) Сутки после перевивки 11 15 21 Контроль роста опухоли 1 - - - - 2 Пимин 10×5/24 89 72 68 3 Пимин 20×5/24 83 69 63 4 Пимин 30×5/24 71 96 72

Похожие патенты RU2523387C1

название год авторы номер документа
ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2011
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Лакатош Сергей Александрович
  • Преображенская Мария Николаевна
  • Штиль Александр Альбертович
RU2466132C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНОГО ТРИИНДОЛИЛМЕТАНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА 2012
  • Лавренов Сергей Николаевич
  • Степанова Евгения Владиславовна
  • Соломко Элисо Шаликовна
  • Иншаков Андрей Николаевич
  • Трещалин Иван Дмитриевич
  • Бычкова Елена Николаевна
  • Преображенская Мария Николаевна
RU2549430C2
Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона 2017
  • Лакатош Сергей Александрович
  • Симонов Александр Юрьевич
  • Королев Александр Михайлович
  • Лузиков Юрий Николаевич
RU2648039C1
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ АНТРАФУРАНДИОН И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ЕГО ОСНОВЕ 2014
  • Щекотихин Андрей Егорович
  • Преображенская Мария Николаевна
  • Штиль Александр Альбертович
  • Трещалин Иван Дмитриевич
  • Трещалина Елена Михайловна
RU2554939C1
4-(1-(4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛТИО)-2,5-ДИОКСО-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРО-3-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)БУТИЛКАРБАМИМИДОТИОАТ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2009
  • Чилов Гермес Григорьевич
  • Строганов Олег Валентинович
  • Стройлов Виктор Сергеевич
  • Новиков Федор Николаевич
  • Штиль Александр Альбертович
  • Глазунова Валерия Александровна
  • Переверзева Элеонора Рафаиловна
  • Бодягин Дмитрий Александрович
  • Трещалин Иван Дмитриевич
  • Преображенская Мария Николаевна
  • Лакатош Сергей Александрович
  • Симонов Александр Юрьевич
RU2441000C2
НОВОЕ СОЧЕТАНИЕ З-[(3-{ [4-(4-МОРФОЛИНИЛМЕТИЛ)-1Н-ПИРРОЛ-2-ИЛ]МЕТИЛЕН} -2-ОКСО-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)МЕТИЛ]-1,3-ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА И ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR 2016
  • Бёрбридж Майкл
  • Каттан Валери
  • Жак-Бескон Анне
RU2695362C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ-3-(3-ДИАЛКИЛАМИНОМЕТИЛ-ИНДОЛ-1-ИЛ)МАЛЕИМИДОВ 2006
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Елизаров Сергей Михайлович
  • Лакатош Сергей Александрович
  • Преображенская Мария Николаевна
  • Симонов Александр Юрьевич
  • Штиль Александр Альбертович
RU2388759C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИКОЗИДОВ ИНДОЛО[2,3-А]ПИРРОЛО[3,4-С]КАРБАЗОЛ-5,7-ДИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2003
  • Мельник С.Я.
  • Островская Л.А.
  • Аданин В.М.
  • Бахмедова А.А.
  • Блюхтерова Н.В.
  • Власенкова Н.К.
  • Гараева Л.Д.
  • Горюнова О.В.
  • Миникер Т.Д.
  • Плихтяк И.Л.
  • Рыкова В.А.
  • Фомина М.М.
  • Эктова Л.В.
  • Ярцева И.В.
RU2255089C1
N-ГЛИКОЗИДЫ ИНДОЛО[2,3-a]ПИРРОЛО[3,4-c]КАРБАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2014
  • Борисова Лариса Михайловна
  • Голубева Ирина Сергеевна
  • Горюнова Ольга Васильевна
  • Ерёмина Вера Александровна
  • Жукова Ольга Степановна
  • Киселёва Марина Петровна
  • Маркова Надя Петкова
  • Медведева Лидия Александровна
  • Мельник Сталина Яковлевна
  • Миникер Татьяна Давыдовна
  • Смирнова Зоя Сергеевна
  • Тихонова Надежда Ивановна
  • Фетисова Лариса Владимировна
  • Эктова Лидия Владимировна
  • Ярцева Ирина Вячеславовна
RU2548045C1
Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака 2015
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Игнатьев Василий Геннадьевич
  • Репик Алексей Евгеньевич
  • Шафеев Михаил Айратович
RU2606949C9

Реферат патента 2014 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Предложена фармацевтическая композиция, содержащая как минимум один активный компонент - фармацевтически приемлемую соль 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I), в частности мезилата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирро-ло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (1), и как минимум одно вспомогательное вещество. Технический результат: показано подавление роста опухоли аденокарциномы и меланомы. Композиция применяется для терапии злокачественных опухолей человека или животных. 2 табл.

Формула I

Формула изобретения RU 2 523 387 C1

Фармацевтическая композиция для терапии злокачественных опухолей, содержащая как минимум один активный компонент - фармацевтически приемлемую соль 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1′,7′:1,2,3]пирроло[3′,4′:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона формулы (I),

Формула I
где N=1 или 2, а X представляет собой анион любой фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты, в частности мезилат 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1′,7′:1,2,3]пирроло[3′,4′:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, и как минимум одно вспомогательное вещество.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2523387C1

ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2011
  • Даниленко Валерий Николаевич
  • Лакатош Сергей Александрович
  • Преображенская Мария Николаевна
  • Штиль Александр Альбертович
RU2466132C1
КАРБОСТИРИЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2005
  • Курода Такеси
  • Ямаути Такахито
  • Синохара Томоити
  • Осима Кунио
  • Китадзима Тихару
  • Нагао Хитоси
  • Фукусима Тае
  • Томоясу Такахиро
  • Исияма Хиронобу
  • Охта Казухиде
  • Такано Масааки
  • Сумида Такуми
RU2430920C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПОКСИДА ДИЦИКЛОПЕНТЕНА (ЭПОКСИДА ТРИЦИКЛО-[5.2.1.0]ДЕЦЕНА-3,9-ОКСАТЕТРАЦИКЛО-[5.3.1.0.0]-УНДЕКАНА) 2011
  • Антонова Татьяна Николаевна
  • Абрамов Иван Александрович
  • Захарова Галина Борисовна
  • Верещагина Надежда Владимировна
  • Платонова Юлия Александровна
  • Абрамов Игорь Геннадьевич
RU2471789C1
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Под ред.Т.С.Кондратьевой М., Медицина 1991 т.1 с.105-106 §5.3.3

RU 2 523 387 C1

Авторы

Лакатош Сергей Александрович

Штиль Александр Альбертович

Даниленко Валерий Николаевич

Преображенская Мария Николаевна

Симонов Александр Юрьевич

Переверзева Элеонора Рафаиловна

Переверзева Тамара Борисовна

Трещалин Иван Дмитриевич

Трещалин Михаил Иванович

Тютюнник Любава Леонидовна

Мавлетова Дилара Анваровна

Жукова Юлия Николаевна

Алексеева Мария Георгиевна

Даты

2014-07-20Публикация

2013-03-19Подача