Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к диаминогетероциклическим карбоксамидным соединениям, полезным в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, в частности фармацевтических композициях для лечения рака.
Предпосылки изобретения
[0002] Причиной рака легкого является нарушенный рост трахеальных, бронхиальных и/или альвеолярных клеток как результат потери их нормальных функций. Количество людей, которые умирают от рака легкого, является самым большим из общего количества смертности от рака (17%), и около 1,3 миллиона людей умирают от рака легкого ежегодно.
[0003] Лечение рака легкого подразделяют на три основных категории: хирургическая операция (хирургическое лечение), противораковое средство (химиотерапия) и лучевое облучение (лучевая терапия), но эффективность лечения варьирует в зависимости от типа ткани рака легкого. Например, определенный диагноз рака легкого ставит патолог на основании цитогистопатологического диагноза образца для микроскопического исследования, мелкоклеточный рак легкого, который составляет около 20% случаев рака легкого, часто достигает поздней стадии в момент его обнаружения, поскольку он обычно имеет высокую степень злокачественности и быстро растет и распространяется и часто метастазирует в другие органы. По этой причине часто используют химиотерапию и/или лучевую терапию для лечения этого рака, но прогноз неблагоприятный, поскольку мелкоклеточный рак легкого часто рецидивирует, хотя он является относительно чувствительным к таким терапиям. С другой стороны, в случае немелкоклеточного рака легкого, который составляет остальные примерно 80% случаев, хирургическое лечение считается полезным до определенной стадии, мало возможностей использования хирургической операции на последующих стадиях, где для лечения преимущественно используют химиотерапию и/или лучевую терапию.
[0004] Таким образом, при любом типе рака легкого химиотерапия является важным вариантом для лечения.
[0005] ALK (киназа анапластической лимфомы) является рецепторной тирозинкиназой и представляет собой белок, содержащий трансмембранную область в средней части, фланкированную тирозинкиназной областью на карбоксиконце и внеклеточной областью на аминоконце. Ранее сообщалось о том, что полноразмерная ALK экспрессируется в некоторых типах раковых клеток эктодермального происхождения (например, нейробластома, глиобластома, рак молочной железы, меланома) (непатентный документ 1). В некоторых случаях человеческой злокачественной лимфомы также сообщалось о том, что ALK ген является слитым с другим геном (например, NPM геном, CLTCL геном, TFG геном, TPM3 геном, ATIC геном и TPM4 геном) как результат хромосомной транслокации, и, таким образом, образует онкогенную гибридную тирозинкиназу (Science, vol.263, p.1281, 1994; Blood, vol.86, p.1954, 1995; Blood, vol.95, p.3204, 2000; Blood, vol.94, p.3265, 1999; Oncogene, vol.20, p.5623, 2001). Также в случае воспалительной миофибробластной опухоли известно, что ALK ген является слитым с другим геном (например, CARS геном, SEC31L1 геном и RanBP2 геном) как результат хромосомной транслокации и, таким образом, образует онкогенную гибридную тирозинкиназу (Laboratory Investigation, a journal of technical methods and pathology, vol.83, p.1255, 2003; International Journal of Cancer, vol.118, p.1181, 2006; Medicinal Research Reviews, vol.28, p.372, 2008). Большинство молекул-партнеров для слияния с ALK содержат комплексообразующий домен, и, как оказалось, образованные гибридные продукты per se также образуют комплексы. Это комплексообразование индуцирует неконтролируемую активность ALK тирозинкиназы и аномальную активацию внутриклеточных сигналов, вызывая таким образом злокачественное перерождение (Cellular and Molecular Life Science, vol.61, p.2939, 2004; Nature Reviews Cancer, vol.8, p.11, 2008).
[0006] Кроме того, появившиеся в последнее время сообщения указывают на присутствие TPM4-ALK гибридного белка в раке пищевода, определенного с использованием процедур протеомного анализа (World Journal of Gastroenterology, vol.12, p.7104, 2006; Journal of Molecular Medicine, vol.85, p.863, 2007). Кроме того, слитый ген между EML4 (подобный белку-4, ассоциированному с микротрубочками иглокожих) и ALK был подтвержден в образцах от пациентов с раком легкого, и также сообщалось о том, что этот EML4-ALK слитый ген обладает онкогенностью и является геном, вызывающим рак, и что ингибиторы против его киназной активности подавляют рост различных клеток, где экспрессируется EML4-ALK гибридный белок (патентный документ 1 и непатентный документ 2). Эти документы также показывают, что ингибиторы EML4-ALK гибридного белка являются полезными в качестве терапевтических средств от рака легкого у пациентов с EML4-ALK полинуклеотид-положительным раком легкого. Кроме того, в раке легкого подтверждено присутствие многих вариантов EML4-ALK (патентный документ 1; Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010; Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009; Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009; Cancer, vol.115, p.1723, 2009; Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008; Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008), и сообщалось о присутствии TFG-ALK (Cell, vol.131, p.1190, 2007) и KIF5B-ALK (Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009). Кроме того, известны случаи, когда EML4-ALK экспрессируется у пациентов с раком легкого, а также у пациентов с раком толстой кишки и пациентов с раком молочной железы (Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009).
[0007] Кроме того, патентный документ 1 представляет следующие соединения A-D (каждое известно как ингибитор ALK) в качестве примеров соединений, обладающих ингибиторной активностью против EML4-ALK гибридного белка, и также раскрывает действительные показатели их ингибиторной активности против EML4-ALK гибридного белка. Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0008]
[Формула 1]
Их соответствующие химические названия следующие: 4-[(3'-бром-4'-гидроксифенил)амино]-6,7-диметоксихиназолин (также имеющий название WHI-P154) для соединения A; N-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[({[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}амино)метил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид для соединения B; 5-хлор-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-N2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}пиримидин-2,4-диамин (также имеющий название TAE684) для соединения C; и 2-[(5-бром-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]-N-метилбензолсульфонамид для соединения D.
[0009] Кроме того, в экспрессирующих ALK гибридный белок клетках лимфомы, соединение, обладающее активностью ингибирования ALK, WHI-P154 (соединение A, показанное выше), согласно сообщениям, ингибирует клеточный рост и индуцирует апоптоз (непатентный документ 3). Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0010] Подобным образом, TAE684 (соединение C, показанное выше) известен как ингибитор гибридного белка из слитого гена между NPM геном и ALK геном.
[0011] TAE684 структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что центральное кольцо, расположенное между двумя -NH группами по типу сэндвичевой структуры, представляет собой хлорзамещенное пиримидиновое кольцо.
[0012] Кроме того, TAE684, согласно сообщениям, ингибирует распространение крупноклеточной лимфомы (ALCL), благодаря его ингибиторной активности против NPM-ALK гибридного белка (непатентный документ 4). С другой стороны, хотя было описано, что соединения, включающие TAE684, обладают ингибиторной активностью против киназы фокальной адгезии (FAK) и поэтому являются полезными для профилактики и/или лечения немелкоклеточного рака легкого и мелкоклеточного рака легкого, нет никакой информации относительно действительного терапевтического эффекта на эти типы рака легкого (патентный документ 2). Кроме того, нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0013] Были опубликованы и другие сообщения, показывающие, что ELM4-ALK экспрессируется в клетках немелкоклеточного рака легкого (NCI-H2228), что TFG-ALK экспрессируется у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и что TAE684 ингибирует рост клеток немелкоклеточного рак легкого (NCI-H2228) (патентный документ 1 и непатентные документы 5 и 6).
[0014] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования Syk и является полезным в качестве активного ингредиента в средствах для предупреждения или лечения заболевания, в которое вовлечен Syk, такое как аллергия, воспаление, иммунное заболевание, тромбоз и рак (патентный документ 3).
[0015]
[Формула 2]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.
[0016] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против протеинкиназы C и является полезным в качестве активного ингредиента в средствах для профилактики или лечения заболевания, в которое вовлечена протеинкиназа C, такого как диабетическое осложнение, ишемия, воспаление и рак (патентный документ 4).
[0017]
[Формула 3]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.
[0018] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка и мутантного EGFR белка и является полезным в качестве активного ингредиента в терапевтических средствах от рака, включая рак легкого, и т.п. (патентный документ 5).
[0019] [Формула 4]
(В формуле -X- представляет собой 1,3,5-триазин-2,4-диил или хиназолин-2,4-диил, который может быть замещен. Значения других символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0020] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 6).
[0021] [Формула 5]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0022] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против ALK и/или c-Met и является полезным для лечения пролиферативного заболевания (патентный документ 7).
[0023]
[Формула 6]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0024] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения гиперпролиферативного заболевания и ангиогенного заболевания (патентный документ 8).
[0025] [Формула 7]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0026] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая IGF-1R и ALK, и является полезным для лечения рака (патентный документ 9).
[0027]
[Формула 8]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0028] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования Syk и является полезным для лечения аллергии, аутоиммунного заболевания, рака и аномального миелоидного клеточного роста (патентный документ 10).
[0029] [Формула 9]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, не раскрывается и не предполагается ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.
[0030] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против Aurora-B киназы и является полезным для лечения рака, инфекционного заболевания, воспаления и аутоиммунного заболевания (патентный документ 11).
[0031] [Формула 10]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, не раскрывается и не предполагается ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка.
[0032] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования активации STAT6 и активностью ингибирования дифференциации Th2 и является полезным для лечения респираторного заболевания, астмы и хронического обструктивного легочного заболевания (патентный документ 12).
[0033] [Формула 11]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.
[0034] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования PKC и является полезным для лечения аллергии, воспаления, диабета, рака и т.п. (патентный документ 13).
[0035] [Формула 12]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается, и нет никакого конкретного раскрытия, касающегося терапевтических эффектов в отношении рака.
[0036] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против PLK-1 и PLK-3 и является полезным для лечения рака, клеточно-пролиферативного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания и нейродегенеративного заболевания (патентный документ 14).
[0037] [Формула 13]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается.
[0038] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования HSP-90 и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания, рака, воспаления, артрита и ангиогенного заболевания (патентный документ 15).
[0039] [Формула 14]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается.
[0040] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, c-Met и Mps1 киназ и является полезным для лечения гиперпролиферативного заболевания, рака и ангиогенного заболевания (патентный документ 16).
[0041] [Формула 15]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0042] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против Syk и Jak и является полезным для лечения заболевания сердца, воспаления, аутоиммунного заболевания и клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 17).
[0043] [Формула 16]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается.
[0044] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования IKK и является полезным для лечения воспаления, иммунопатии, рака, нейродегенеративного заболевания, возрастного заболевания, заболевания сердца и расстройства обмена веществ (Патентный документ 18).
[0045] [Формула 17]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, ингибиторная активность против киназной активности EML4-ALK гибридного белка не раскрывается и не предполагается.
[0046] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает ингибиторной активностью против различных киназ, включая ALK, и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания и рака (патентный документ 19).
[0047]
[Формула 18]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0048] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, ROS, IGF-1R и InsR киназ и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 20).
[0049] [Формула 19]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
[0050] Кроме того, сообщалось о том, что соединение, представленное ниже, обладает активностью ингибирования ALK, ROS, IGF-1R и InsR киназ и является полезным для лечения клеточно-пролиферативного заболевания (патентный документ 21).
[0051] [Формула 20]
(Значения символов в формуле см. в публикации).
Однако нет никакого конкретного раскрытия диаминогетероциклических карбоксамидных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Перечень ссылочных документов
Патентные документы
[0052] Патентный документ 1: Европейская патентная публикация № EP 1914240.
Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2004/080980.
Патентный документ 3: Международная публикация № WO 00/75113.
Патентный документ 4: Международная публикация № WO 00/76980.
Патентный документ 5: Международная публикация № WO 2009/008371.
Патентный документ 6: Международная публикация № WO 2008/073687.
Патентный документ 7: Международная публикация № WO 2008/051547.
Патентный документ 8: Международная публикация № WO 2009/032703.
Патентный документ 9: Международная публикация № WO 2009/020990.
Патентный документ 10: Японская патентная публикация № 2008-13499.
Патентный документ 11: Международная публикация № WO 2008/077885.
Патентный документ 12: Международная публикация № WO 2004/002964.
Патентный документ 13: Международная публикация № WO 2009/012421.
Патентный документ 14: Международная публикация № WO 2009/040399.
Патентный документ 15: Международная публикация № WO 2008/024974.
Патентный документ 16: Международная публикация № WO 2009/032694.
Патентный документ 17: Международная публикация № WO 2009/136995.
Патентный документ 18: Международная публикация № WO 2009/089042.
Патентный документ 19: Международная публикация № WO 2009/143389.
Патентный документ 20: Международная публикация № WO 2009/126514.
Патентный документ 21: Международная публикация № WO 2009/126515.
Непатентные документы
[0053] Непатентный документ 1: International Journal of Cancer, vol.100, p.49, 2002.
Непатентный документ 2: Nature, vol.448, № 2, p.561, 2007.
Непатентный документ 3: Laboratory Investigation, vol.85, p.1544, 2005.
Непатентный документ 4: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, № 1, p.270, 2007.
Непатентный документ 5: Cell, vol.131, p.1190, 2007.
Непатентный документ 6: Proceedings of the National Academy of Science, vol.104, № 50, p.19936, 2007.
Краткое описание изобретения
Технические задачи
[0054] Настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является полезным в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, в частности фармацевтических композициях для лечения рака, и которое можно использовать более безопасно в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях.
Решение задач
[0055] Как результат всесторонних и глубоких исследований соединений, полезных в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для лечения рака, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение по настоящему изобретению обладает отличной ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридных белков и является полезным в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для лечения рака. Это открытие привело к созданию настоящего изобретения.
[0056] Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и эксципиент.
[0057] [Формула 21]
(где символы имеют значения, определенные ниже:
[0058] -X-: группа формулы (II) или (III)
[Формула 22]
;
[0059] A: -H, галоген, низший алкил, циклоалкил или низший алкенил;
[0060] R1:
(1) фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из групп G1 и G2 (при условии, что когда -X- представляет собой группу формулы (II) и A представляет собой -H, или когда -X- представляет собой группу формулы (III), R1 представляет собой фенил, который замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G2, и может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами, выбранными из групп G1 и G2),
(2) ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G3, или
(3) бициклическое конденсированное кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями RZA (при условии, что нафтил или бензодиоксолил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями RZA, исключается);
[0061] группа G1: галоген, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH2, -SO2NH-R00, амино, нитро и циано;
[0062] R00: низший алкил или низший алкенил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
[0063] группа G2: -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -NH-R00, -CONH-(CH2)n-O-R00, -O-(CH2)n-N(R00)2, -O-(CH2)n-O-R00, -O-(фенил, замещенный ароматическим гетероциклическим кольцом), фенил, ароматическое гетероциклическое кольцо, -W-Y-Z и группа формулы (IV)
[Формула 23]
[0064] n: целое число, имеющее значение от 1 до 3.
[0065] L1 и L2: L1 и L2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют
(1) циклоалкил, который может быть конденсирован с фенилом, или
(2) неароматическое гетероциклическое кольцо;
[0066] L3: связь или метилен;
[0067] -W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил;
[0068] -Y-: связь, -CO-, -SO2-, -O-(CH2)m- или -N(R00)-(CH2)m-;
[0069] m: целое число, имеющее значение от 0 до 3;
[0070] Z:
(1) RZ0 или
(2) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы GA;
[0071] RZ0: циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями R00;
[0072] группа GA: R00, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из OH и RZ0, галогена, -SO2-R00, -CO-R00, -COO-R00, -N(R00)2, оксо и -OH;
[0073] группа G3: галоген, R00, -O-R00, фенил, -O-фенил и -W-Z;
[0074] RZA: R00 или -(CH2)n-Z;
[0075] R2:
(1) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4 (следует отметить, что циклоалкил может быть конденсирован с фенилом или пиразолом, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами -O-низший алкил),
(2) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G4,
(3) фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4, за исключением оксо,
(4) пиридил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4, за исключением оксо, или
(5) низший алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G5 (при условии, что 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил и 2-(диметиламино)бутил исключаются);
[0076] группа G4: низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы GB, амино, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкил, -NHCO-низший алкил, -NHCOO-низший алкил, -CONH2, -CONH-RZB, -O-низший алкил, -CO-низший алкил, -COO-низший алкил, -OH, -COOH, оксо, -SO2-низший алкил, RZB, -CO-RZB, циклоалкил и -W-Z;
[0077] группа GB: амино, -OH, циклоалкил и RZB;
[0078] RZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила;
[0079] группа G5:
(1) группа, выбранная из группы G4,
(2) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4,
(3) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы G4,
(4) фенил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4, за исключением оксо, и
(5) пиридил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы G4, за исключением оксо;
[0080] R3: -H или низший алкил,
или R2 и R3, взятые вместе с атомами азота, с которыми они связаны, могут образовывать циклический амино, который может быть замещен группой, выбранной из группы G4).
[0081] Следует отметить, что в -SO2N(R00)2, -CON(R00)2, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-N(R00)2 и -N(R00)2, два R00, содержащиеся в каждой из этих групп, могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Кроме того, в группе -N(низший алкил)2 два низших алкила могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0082] Если не указано иное, когда символы, используемые в одной химической формуле, также используются в другой химической формуле, одинаковые символы имеют одинаковые значения.
[0083] Настоящее изобретение также относится к ингибитору против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, который включает соединение формулы (I) или его соль.
[0084] Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения рака, которая включает соединение формулы (I) или его соль. Следует отметить, что фармацевтическая композиция включает терапевтическое средство для лечения рака, которое включает соединение формулы (I) или его соль.
[0085] Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для лечения рака, применению соединения формулы (I) или его соли для лечения рака, а также к способу лечения рака, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли пациенту.
Полезный эффект настоящего изобретения
[0086] Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, а также ингибиторной активностью против роста EML4-ALK гибридный белок-зависимых клеток, и его можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения рака, такого как рак легкого в одном варианте воплощения изобретения, немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого в другом варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак легкого в следующем варианте воплощения изобретения или EML4-ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого в следующем варианте воплощения изобретения.
Описание вариантов воплощения изобретения
[0087] Настоящее изобретение будет описано более подробно ниже.
[0088] Как он используется в настоящей заявке, термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.
[0089] Термин “низший алкил” относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее сокращенно указан как “C1-6”). Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой C1-4 алкил, и еще один вариант воплощения представляет собой метил, этил или изопропил.
[0090] Термин “низший алкенил” относится к одновалентной группе с C2-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил и т.п. Другой вариант воплощения представляет собой изопропенил.
[0091] Термин “циклоалкил” относится к необязательно связанной мостиковой связью C3-10 насыщенной циклической углеводородной группе, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло[2.2.1]гептила, бицикло[3.1.1]гептила, адамантила и т.п. Другие примеры включают частично ненасыщенные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил, циклооктадиенил, бицикло[3.1.1]гептенил и т.п.
[0092] Термин “циклический амино” относится к одновалентной группе 3-8-членного моноциклического неароматического циклического амина, которая содержит по меньшей мере один атом азота и может дополнительно содержать одинаковые или отличные друг от друга один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где по меньшей мере один атом азота имеет связывающее ответвление. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, азоканил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, оксазепанил, тиоморфолинил, тиазепанил и подобные. Альтернативно, другой вариант воплощения представляет собой одновалентную группу 5- или 6-членного моноциклического неароматического циклического амина. Еще один вариант воплощения представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил. Следует отметить, что такое кольцо может быть связано мостиковой связью, и в качестве примера можно указать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил и подобные, или может содержать ненасыщенную связь в части такого кольца, и в качестве примера можно указать дигидропирролил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиразил или подобные.
[0093] Термин “неароматическое гетероциклическое кольцо” относится к одновалентной группе 3-10-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, азоканил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, оксазепанил, тиоморфолинил, тиазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой одновалентную группу 5- или 6-членного моноциклического неароматического гетероциклического кольца. Следует отметить, что такое кольцо может быть связано мостиковой связью, и в качестве примера можно указать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил или подобные, или может содержать ненасыщенную связь в части такого кольца, и в качестве примера можно указать дигидропирролил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиразил или подобные.
[0094] Термин “ароматическое гетероциклическое кольцо” относится к одновалентной группе 5-10-членного моноциклического ароматического гетероциклического кольца, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, тиенил, фурил, 1,2,4-оксадиазолил и подобные. Другой вариант воплощения представляет собой пиридил, имидазолил или пиразолил. Еще один вариант воплощения представляет собой пиридил.
[0095] Термин “бициклическое конденсированное кольцо” относится к (a) одновалентной группе 9-11-членного бициклического конденсированного кольца, в которой одно из двух колец в 9-11-членном бициклическом конденсированном кольце представляет собой 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, а другое из этих двух колец представляет собой бензольное кольцо (при условии, что бензодиоксолил исключается), (b) одновалентной группе 9-11-членного бициклического конденсированного кольца, в которой одно из двух колец в 9-11-членном бициклическом конденсированном кольце представляет собой C5-7 циклоалкил, а другое из этих двух колец представляет собой бензольное кольцо, или (c) азуленилу. Другой вариант воплощения представляет собой одновалентную группу 9-11-членного бициклического конденсированного кольца, в которой одно из двух колец в 9-11-членном бициклическом конденсированном кольце представляет собой 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, а другое из этих двух колец представляет собой бензольное кольцо (при условии, что бензодиоксолил исключается), и примеры включают хинолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, индолил, индазолил, бензотиенил, бензофурил, тетрагидроизохинолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксадинил и т.п. Еще один вариант воплощения представляет собой азуленил. Следует отметить, что когда одно из этих колец представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее насыщенный атом углерода, эти кольца могут быть замещены оксо, и в качестве примера можно указать 3-оксо-3,4-дигидро-1,4-бензоксадинил и 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил.
[0096] Термин “ALK гибридный полинуклеотид” относится к гибридному полинуклеотиду, в котором ALK ген слит с другим геном и, в результате этого, экспрессирует онкогенную гибридную тирозинкиназу. Примеры включают EML4-ALK гибридный полинуклеотид, TFG-ALK гибридный полинуклеотид, KIF5-ALK гибридный полинуклеотид, NPM-ALK гибридный полинуклеотид, CLTCL-ALK гибридный полинуклеотид, TPM3-ALK гибридный полинуклеотид, TPM4-ALK гибридный полинуклеотид, ATIC-ALK гибридный полинуклеотид, CARS-ALK гибридный полинуклеотид, SEC31L1-ALK гибридный полинуклеотид, RanBP2-ALK гибридный полинуклеотид и подобные.
[0097] Термин “ALK гибридный белок” относится к гибридной тирозинкиназе, продуцируемой путем экспрессии ALK гибридного полинуклеотида.
[0098] Термин “EML4-ALK гибридный полинуклеотид” относится к гибридному полинуклеотиду, в котором ALK ген слит с EML4 геном и, в результате этого, экспрессирует онкогенный ALK гибридный белок, включая его варианты, такие как EML4-ALK гибридный полинуклеотид v1 (полинуклеотид SEQ ID NO:1 патентного документа 1), EML4-ALK гибридный полинуклеотид v2 (полинуклеотид SEQ ID NO:6 патентного документа 1) и EML4-ALK гибридный полинуклеотид v3 (полинуклеотид SEQ ID NO:129 патентного документа 1), а также различные варианты (Annals of surgical oncology, vol.17, p.889, 2010, Molecular Cancer Research, vol.7, p.1466, 2009, Clinical Cancer Research, vol.15, p.3143, 2009, Cancer, vol.115, p.1723, 2009, Clinical Cancer Research, vol.14, p.6618, 2008, Clinical Cancer Research, vol.14, p.4275, 2008 и т.п.).
[0099] Термин “EML4-ALK гибридный белок” относится к гибридной тирозинкиназе, продуцируемой путем экспрессии EML4-ALK гибридного полинуклеотида.
Соединение формулы (I) или его соль, где -X- в формуле (I) представляет собой группу формулы (II), означает соединение формулы (V) или его соль.
[0100] [Формула 24]
Соединение формулы (I) или его соль, где -X- в формуле (I) представляет собой группу формулы (III), означает соединение формулы (VI) или его соль.
[0101]
[Формула 25]
Фраза “может быть замещен” означает “незамещенный” или “содержащий от 1 до 5 заместителей”. В случае присутствия нескольких групп заместителей эти группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0102] Фраза “является (являются) замещенным” или “замещен” означает “содержащий от 1 до 5 заместителей”. В случае присутствия нескольких групп заместителей эти группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0103] Фраза “низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена” относится, например, к низшему алкилу, который может быть замещен одинаковыми или отличными друг от друга 1-7 атомами галогена. Другой вариант воплощения представляет собой низший алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена. Еще один вариант воплощения представляет собой низший алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена.
[0104] Фраза “низший алкенил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена” относится, например, к низшему алкенилу, который может быть замещен 1-3 атомами галогена.
[0105] Некоторые варианты воплощения соединений формулы (I) или их солей представлены ниже.
(1) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(1-1) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой галоген или низший алкил,
(1-2) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой галоген,
(1-3) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой низший алкил,
(1-4) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой хлор, этил или изопропил,
(1-5) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой хлор,
(1-6) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой этил или изопропил,
(1-7) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой этил, или
(1-8) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой изопропил.
(2) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(2-1) R1 представляет собой фенил, который замещен группой -W-Y-Z и может быть дополнительно замещен группой, выбранной из группы, состоящий из галогена, R00, -O-R00, -NHSO2-R00, -SO2NH-R00, циано, -SO2-R00, -SO2N(R00)2, -CONH-R00, -CON(R00)2, -NHCO-R00, -N(R00)CO-R00, -O-(CH2)n-O-R00 и циклоалкила, R00 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, -Y- представляет собой связь, и Z представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы GA,
(2-2) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, R00 и -O-R00, R00 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, -Y- представляет собой связь, и Z представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R00,
(2-3) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой, выбранной из группы, состоящей из 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ила, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-изопропилпиперазин-1-ила, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фтора, метила, трифторметила и метокси,
(2-4) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из метила, трифторметила и метокси,
(2-5) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой 4-метилпиперазин-1-ил, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фтора и метокси,
(2-6) R1 представляет собой 4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(2-7) R1 представляет собой 3-метил-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(2-8) R1 представляет собой 4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}-3-(трифторметил)фенил,
(2-9) R1 представляет собой 3-метокси-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(2-10) R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(2-11) R1 представляет собой 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(2-12) R1 представляет собой 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(2-13) R1 представляет собой 3-метил-4-{4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил}фенил, или
(2-14) R1 представляет собой 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил.
(3) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(3-1) R2 представляет собой
(i) циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -COO-низшего алкила, -OH, -COOH, -CONH-RZB и морфолинила, или
(ii) неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -CO-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила,
(3-2) R2 представляет собой циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -COO-низшего алкила, -OH, -COOH, -CONH-RZB и морфолинила,
(3-3) R2 представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -CO-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила,
(3-4) R2 представляет собой
(i) циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -COO-низшего алкила, -OH, -COOH, -CONH-RZB и морфолинила,
(ii) пиперидинил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -CO-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила, или
(iii) тетрагидропиранил,
(3-5) R2 представляет собой циклогексил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -COO-низшего алкила, -OH, -COOH, -CONH-RZB и морфолинила,
(3-6) R2 представляет собой пиперидинил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -CO-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила,
(3-7) R2 представляет собой тетрагидропиранил,
(3-8) R2 представляет собой 4-гидроксициклогексил, 4-гидрокси-4-метилциклогексил или тетрагидропиран-4-ил,
(3-9) R2 представляет собой 4-гидроксициклогексил,
(3-10) R2 представляет собой 4-гидрокси-4-метилциклогексил, или
(3-11) R2 представляет собой тетрагидропиран-4-ил.
(4) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где R3 представляет собой -H.
(5) Соединения, в которых применимо любое сочетание двух или более из (1)-(4), описанных выше. Примеры вариантов воплощения таких сочетаний включают
(5-1) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1) и (4), которые описаны выше,
(5-2) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1), (2) и (4), которые описаны выше,
(5-3) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1), (2), (3) и (4), которые описаны выше,
(5-4) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1-1), (2-1), (3-1) и (4), которые описаны выше,
(5-5) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1-4), (2-1), (3-1) и (4), которые описаны выше,
(5-6) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1-4), (2-2), (3-1) и (4), которые описаны выше,
(5-7) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1-4), (2-3), (3-1) и (4), которые описаны выше,
(5-8) Соединения или соль такого соединения, где применимо сочетание (1-4), (2-3), (3-8) и (4), которые описаны выше и
(5-9) Соединения или соль такого соединения, где применимо любое совместимое сочетание двух или более, выбранных из группы, состоящей из (1-5), (1-7), (1-8), (2-6), (2-7), (2-8), (2-9), (2-10), (2-11), (2-12), (2-13), (2-14), (3-9), (3-10), (3-11) и (4), которые описаны выше.
Другие варианты воплощения соединения формулы (I) или его соли представлены ниже.
(6) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(6-1) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой низший алкил,
(6-2) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой этил или изопропил,
(6-3) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой этил, или
(6-4) -X- представляет собой группу формулы (II), и А представляет собой изопропил.
(7) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(7-1) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и в качестве другого заместителя, углерод во 2- или 3-положении может быть замещен группой R00 или -O-R00, и -Y- представляет собой связь,
(7-2) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и в качестве другого заместителя, углерод по углероду в 3-положении может быть замещен группой R00 или -O-R00, -W- представляет собой пиперидин-1,4-диил (присоединен через атом азота к фенилу, к которому присоединен -W-) или связь, -Y- представляет собой связь , и -Z представляет собой пиперазин-1-ил, в котором атом азота в 4-положении может быть замещен низшим алкилом,
(7-3) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил, и в качестве другого заместителя, углерод в 3-положении может быть замещен метилом, трифторметилом, метокси или этокси,
(7-4) R1 представляет собой 3-метил-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(7-5) R1 представляет собой 4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}-3-(трифторметил)фенил,
(7-6) R1 представляет собой 3-метокси-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(7-7) R1 представляет собой 3-этокси-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(7-8) R1 представляет собой 4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(7-9) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой 4-метилпиперазин-1-ил или 4-изопропилпиперазин-1-ил, и в качестве другого заместителя, углерод в 3-положении может быть замещен группой метил, трифторметил или метокси,
(7-10) R1 представляет собой 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(7-11) R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил,
(7-12) R1 представляет собой 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(7-13) R1 представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(7-14) R1 представляет собой 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил,
(7-15) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 3-положении замещен группой -SO2-R00,
(7-16) R1 представляет собой 3-(метилсульфонил)фенил,
(7-17) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 3-положении замещен группой -W-Y-Z, и в качестве другого заместителя, углерод в 4-положении может быть замещен группой -O-R00, -W- представляет собой связь и -Y- представляет собой связь,
(7-18) R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 3-положении замещен группой 4-метилпиперазин-1-ил, и в качестве другого заместителя, углерод в 4-положении может быть замещен группой метокси,
(7-19) R1 представляет собой 4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(7-20) R1 представляет собой 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил,
(7-21) R1 представляет собой 2-метокси-4-{4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил}фенил,
(7-22) R1 представляет собой 1-метилиндазол-6-ил,
(7-23) R1 представляет собой 4-морфолин-4-илфенил,
(7-24) R1 представляет собой 4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил,
(7-25) R1 представляет собой 4-{4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)фенил, или
(7-26) R1 представляет собой 4-{3-(диметиламино)пирролидин-1-ил}-3-(трифторметил)фенил.
(8) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где
(8-1) R2 представляет собой циклоалкил, замещенный -OH и низшим алкилом,
(8-2) R2 представляет собой циклогексил, замещенный -OH и низшим алкилом,
(8-3) R2 представляет собой циклогексил, в котором углерод в 4-положении замещен -OH и низшим алкилом,
(8-4) R2 представляет собой циклогексил, в котором углерод в 4-положении замещен -OH и метилом,
(8-5) R2 представляет собой циклоалкил, замещенный группой -OH,
(8-6) R2 представляет собой циклогексил, замещенный группой -OH,
(8-7) R2 представляет собой 4-гидроксициклогексил,
(8-8) R2 представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом,
(8-9) R2 представляет собой тетрагидропиранил, который может быть замещен низшим алкилом, или пиперидинил, который может быть замещен низшим алкилом,
(8-10) R2 представляет собой тетрагидропиран-4-ил,
(8-11) R2 представляет собой пиперидин-4-ил, в котором атом азота в 1-положении может быть замещен низшим алкилом,
(8-12) R2 представляет собой 1-метилпиперидин-4-ил или
(8-13) R2 представляет собой пиперидин-4-ил.
(9) Соединения формулы (I) или соль такого соединения, где R3 представляет собой -H.
(10) Соединения в соответствии с пунктом (6-3), представленным выше, или соль такого соединения.
(11) Соединения в соответствии с пунктами (7-4), (7-5), (7-6), (7-7), (7-8), (7-10), (7-13) или (7-14), представленными выше, или соль такого соединения.
(12) Соединения в соответствии с пунктами (8-4), (8-7), (8-10) или (8-13), представленными выше, или соль такого соединения.
(13) Соединения, в которых
(13-1) применимо любое сочетание двух или более из (6)-(9), представленных выше, или соль такого соединения, или
(13-2) применимо любое сочетание двух или более из (9)-(12), представленных выше, или соль такого соединения.
[0106] Примеры конкретных соединений, охватываемых объемом настоящего изобретения, включают следующие соединения:
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-{[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-{[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид, или
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид, или соль такого соединения.
[0107] Примеры конкретных соединений, охватываемых объемом настоящего изобретения, включают соединения, выбранные из соединений групп P и Q, представленных ниже.
Соединения группы P:
группа, состоящая из 6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
3-({3-этокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(пиперидин-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида и
6-этил-3-({3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида, а также солей этих соединений.
Соединения группы Q:
группа, состоящая из 6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-[(1-метил-1H-индазол-6-ил)амино]пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-{[3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида,
3-({4-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)-6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида,
3-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)-6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-изопропилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида,
6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-изопропилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида и
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиразин-2-карбоксамида, а также солей этих соединений.
[0108] Соединения формулы (I) могут содержать таутомеры и/или геометрические изомеры (включая цис-транс изомеры соединений, содержащих насыщенную кольцевую группу, такую как циклоалкильная группа), в зависимости от типа их заместителей. Даже когда соединения формулы (I) представлены в настоящей заявке только в одной изомерной форме, настоящее изобретение охватывает другие изомеры и также охватывает отдельные изомеры или их смеси.
[0109] Кроме того, поскольку некоторые соединения формулы (I) содержат асимметричный атом углерода или аксиальную асимметрию, могут также существовать оптические изомеры на основании этой асимметрии. Настоящее изобретение также охватывает отдельные оптические изомеры соединений формулы (I) или их смеси.
[0110] Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, представленных формулой (I). Термин “фармацевтически приемлемое пролекарство” относится к соединению, содержащему группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры образующей пролекарство группы включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), или группы, описанные в “Development of Pharmaceuticals” (Hirokawa Publishing, 1990) vol.7, Molecular Design 163-198.
[0111] Подобным образом соли соединений формулы (I) представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно- или основно-аддитивные соли, в зависимости от типа их заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и подобными) или с органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, миндальной кислотой, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, дитолуоилвинной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и подобными), соли с неорганическими основаниями (например, соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и подобные) или с органическими основаниями (например, метиламином, этиламином, этаноламином, лизином, орнитином и подобными), соли с различными аминокислотами и аминокислотными производными (например, ацетиллейцином и подобные), а также соли аммония и т.п.
[0112] Кроме того, настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I) и их соли в форме различных гидратов, сольватов и кристаллических полиморфных веществ. Настоящее изобретение также охватывает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
[0113] Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить путем применения различных известных способов синтеза на основании характеристик, зависящих от структуры их скелета или типа их заместителей. В некоторых случаях, в зависимости от типа функциональной группы, с технической точки зрения является эффективным замещение такой функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко преобразована в исходную функциональную группу) на стадии исходного вещества или на стадии получения промежуточного соединения. Примеры такой защитной группы включают группы, описанные в Greene and Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (fourth edition, 2007)” и т.п., которые можно выбрать и использовать как подходящие, в зависимости от реакционных условий. В таком способе после введения защитной группы и последующего взаимодействия защитная группа может быть удалена, если это необходимо, с получением желаемого соединения.
[0114] Подобным образом, пролекарство соединения формулы (I) можно получить путем введения специфической группы на стадии исходного вещества или на стадии получения промежуточного соединения, как в случае описанной выше защитной группы, или путем последующего взаимодействия полученного соединения формулы (I). Взаимодействие можно осуществить с использованием традиционных методов этерификации, амидирования, дегидратации или других, известных специалистам в данной области.
[0115] Ниже представлено объяснение типичных способов получения соединений формулы (I). Каждый способ также можно осуществить со ссылкой на документы, указанные в этом объяснении. Следует отметить, что способы по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, проиллюстрированными ниже.
(Способ получения 1)
[0116] [Формула 26]
(В формуле -LA представляет собой удаляемую группу и примеры включают низший алкилсульфанил).
Этот способ предназначен для получения соединения по настоящему изобретению (I-a) путем взаимодействия соединения (1a) с соединением (2).
[0117] В этой реакции соединения (1a) и (2) используют в равных количествах или одно из них используют в избыточном количестве. Смесь этих соединений перемешивают в растворителе, инертном к реакции, или в отсутствие растворителя, в условиях от охлаждения до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре в пределах от 0°C до 200°C, обычно в течение времени от 0,1 часа до 5 дней. Реакцию можно осуществить с использованием микроволновой реакционной системы, поскольку это выгодно для ровного протекания реакции в некоторых случаях. Растворитель, используемый для этих целей, конкретно не ограничен, при условии, что он является инертным к реакции, и примеры включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан), галогенированные углеводороды (например, 1,2-дихлорэтан, хлороформ), спирты (например, метанол, этанол, 2-пропанол), 1-метил-2-пирролидинон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил и их смеси. Реакцию можно осуществить в присутствии органического основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, N-метилморфолина или подобных) или неорганического основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида калия или подобных), поскольку это выгодно для ровного протекания реакции в некоторых случаях.
[0118] Когда реакцию осуществляют в присутствии такого основания, как указанное выше, в зависимости от свойств или т.п. исходных соединений, желаемая реакция является невозможной или трудной для осуществления, например, из-за разложения или т.п. исходных соединений. В этом случае реакцию можно осуществить в присутствии минеральной кислоты (например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и подобных), органической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты и подобных) или сульфоновой кислоты (например, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и подобных), поскольку это выгодно для ровного протекания реакции в некоторых случаях. Кроме того, когда -LA представляет собой низший алкилсульфанил, S атом может быть окислен при помощи различных окислителей, таких как Oxone®, м-хлорпербензойная кислота (mCPBA) и перуксусная кислота, для преобразования низшего алкилсульфанила в низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил, и затем низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонил можно подвергнуть взаимодействию с соединением (2), поскольку это выгодно для ровного протекания реакции в некоторых случаях.
[0119] [Документы]
S. R. Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations,” second edition, vol.1, Academic Press Inc., 1991.
The Chemical Society of Japan, “Fifth Series of Experimental Chemistry”, vol.14 (2005) (MARUZEN Co., Ltd., Japan)
(Способ получения 2)
[0120] [Формула 27]
(В формуле -LB представляет собой удаляемую группу и примеры включают галоген (например, F, Cl), сульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси), низший алкилсульфанил и низший алкилсульфонил).
Этот способ предназначен для получения соединения по настоящему изобретению (I-b) путем взаимодействия соединения (1b) с соединением (2).
[0121] В этой реакции можно использовать процедуру способа получения 1.
(Синтез исходных веществ 1)
[0122] [Формула 28]
(В формуле -LC представляет собой удаляемую группу и примеры включают галоген (например, F, Cl) и сульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси); RA представляет собой ацил, бензил, низший алкил или -H; и M представляет собой щелочной металл).
Этот способ предназначен для получения соединения (1a) путем взаимодействия соединения (5), которое получают путем взаимодействия соединения (3) с соединением (4), с соединением (6) и затем осуществления реакции удаления защиты для удаления RA.
[0123] В реакции, которая дает соединение (5), можно использовать процедуру способа получения 1. В реакции, которая дает соединение (1a), можно использовать процедуру способа получения 1, и реакцию можно осуществить с использованием соединения (6) или реагента, который обеспечивает получение соединения (6) в системе, и затем можно осуществить реакцию удаления защиты в реакционных условиях, которые выбраны как подходящие, например, из реакционных условий, описанных в Greene and Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (fourth edition, 2007)”. Примеры соединения (6) включают ацетат натрия и метоксид натрия. Следует отметить, что соединение (1a) также можно получить путем осуществления реакции с использованием раствора перекиси водорода вместо соединения (6) с последующим осуществлением кислотной обработки с использованием хлористоводородной кислоты или т.п.
(Синтез исходных веществ 2)
[0124] [Формула 29]
Этот способ предназначен для получения соединения (1b) путем взаимодействия соединения (7) с соединением (4).
[0125] В этой реакции можно использовать процедуру способа получения 1.
[0126] Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения или в виде его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или кристаллического полиморфного вещества. Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) также можно получить, подвергая соединение традиционной реакции солеобразования.
[0127] Выделение и очистку можно осуществить с использованием традиционных химических процедур, таких как экстрагирование, фракционированная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.
[0128] Различные изомеры можно получить путем выбора подходящих исходных соединений или их можно разделить на основании различий физических и химических свойств изомеров. Например, оптические изомеры разделить на оптически чистые изомеры с использованием традиционных методов оптического разделения (например, фракционированная кристаллизация, которая дает диастереомерную соль с оптически активным основанием или кислотой, хроматография на колонке с хиральной фазой или т.д. и т.п.). Их также можно получить из подходящих оптически активных исходных соединений.
[0129] Соединения формулы (I) были испытаны на их фармакологическую активность в следующих испытаниях. Если не указано иное, примеры испытаний, представленные ниже, можно осуществить способом, описанным в EP 1914240, или любым широко известным способом, и в случае использования коммерчески доступных реагентов, наборов или т.п., можно осуществить в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к этим коммерчески доступным продуктам. Следует отметить, что термин “EML4-ALK гибридный белок v1” относится к полипептиду, имеющему аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO:2 в патентном документе 1, и термин “EML4-ALK гибридный белок v3” относится к полипептиду, имеющему аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO:130 в патентном документе 1.
[0130] Пример испытания 1: оценка ингибиторной активности против киназной активности EML4-ALK гибридного белка
Рекомбинантный ретровирус получали из плазмиды экспрессии FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8, в которую была интегрирована кДНК для EML4-ALK гибридного белка v1, и вводили путем инъекции в BA/F3 клетки лимфоидной клеточной линии мыши. С использованием реагента в виде магнитных шариков для разделения клеток и колонки для очистки (анти-CD8 моноклональное антитело, иммобилизованное на магнитных шариках, и колонка для очистки MiniMACS; оба продукта компании Miltenyi Biotec Inc.), клетки, экспрессирующие клеточно-поверхностный CD8, очищали для получения BA/F3 клеток, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1. Из этих клеток, EML4-ALK гибридный белок v1 очищали и подвергали оценке киназной активности. EML4-ALK гибридный белок v1 исследовали на его активность фосфорилирования в отношении пептидного субстрата с использованием набора для определения киназной активности (HTRF KinEASE-TK; Cisbio Inc.). Испытываемые соединения, каждое, добавляли к реакционному раствору, содержащему ферментный белок с получением 8 конечных концентраций от 1000 нМ до 0,3 нМ, с последующим добавлением АТФ и взаимодействием в течение 1 часа. Используемая концентрация АТФ составляла 100 мкМ. Другой реакционный раствор получали как содержащий ферментный белок, но без испытываемого соединения (где добавляли только растворитель DMSO при концентрации 0,4% вместо испытываемого соединения) с последующим взаимодействием таким же способом с или без добавления АТФ. В отсутствие испытываемого соединения количество фосфорилирования без добавления АТФ и с добавлением АТФ принимали за 100% ингибирование и 0% ингибирование, соответственно. Концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование (ИК50), рассчитывали для каждого испытываемого соединения с использованием метода логарифмической регрессии.
[0131] Как результат, было обнаружено, что некоторые соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка v1. Таблица 1 представляет значения ИК50, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример означает пример №. В представленной ниже таблице соединение X означает рацемическую форму соединения примера 174, представленного в международной публикации № WO 2009/136995 (rac-2-{[(1R,2S)-2-аминоциклогексил]амино}-4-{[4'-(морфолин-4-ил)бифенил-4-ил]амино}пиримидин-5-карбоксамид), и соединение Y означает соединение примеров 26-22, представленных в международной публикации № WO 00/76980 (5-{[2-(диметиламино)этил]амино}-6-этил-3-[(3-метилфенил)амино]пиразин-2-карбоксамид).
[0132]
[0133] Пример испытания 2: оценка активности ингибирования роста против EML4-ALK гибридный белок-зависимых клеток
BA/F3 клетки, экспрессирующие EML4-ALK гибридный белок v1, можно выращивать в отсутствие IL-3. Иначе говоря, они представляют собой клетки, рост которых зависит от EML4-ALK гибридного белка v1.
[0134] В 96-луночный планшет (Iwaki) высевали BA/F3 клетки, экспрессирующие EML4-ALK гибридный белок v1, при плотности 500 клеток/лунка в RPMI1640 среду (Invitrogen), содержащую 10% фетальную бычью сыворотку, с последующим добавлением испытываемого соединения (конечная концентрация: от 10 мкМ до 0,1 нМ). В качестве отрицательного контроля, добавляли DMSO, используемый в качестве растворителя для испытываемого соединения. Затем клетки культивировали в условиях 5% CO2 при 37°C в течение 2 дней. Добавляли реагент для подсчета клеток (AlmarBlue; Biosource) и клетки культивировали в течение 150 минут с последующим измерением интенсивности флуоресценции при помощи люминометра (Safire; Tecan) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к реагенту. Принимая значение, измеренное при использовании только среды и значение, измеренной для отрицательного контроля, за 100% ингибирование и 0% ингибирование, соответственно, рассчитывали степень ингибирования для каждого соединения для определения таким образом концентрации, обеспечивающей 50% ингибирование (значение ИК50), с использованием метода логарифмической регрессии.
[0135] Как результат, некоторые соединения по настоящему изобретению показали активность ингибирования роста против BA/F3 клеток, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1. Таблица 2 представляет значения ИК50, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример означает пример № в представленной ниже таблице, соединение X и соединение Y, соответственно, означают соединения, описанные в примере испытания 1.
[0136]
Исходя из результатов примеров испытания 1 и 2, показанных выше, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка v1 и активностью ингибирования роста против BA/F3 клеток, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1. С другой стороны, было подтверждено, что Соединения X и Y, описанные в примере испытания 1, обладают чрезвычайно слабой ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка v1 и активностью ингибирования роста против BA/F3 клеток, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок, по сравнению с соединениями по настоящему изобретению.
[0137] Пример испытания 3: противоопухолевое испытание (in vivo) на EML4-ALK гибридный белок-зависимых клетках
Плазмиду экспрессии EML4-ALKv1/pMXS с интегрированной кДНК для EML4-ALK гибридного белка v1 трансфицировали в 3T3 фибробластные клетки фосфатно-кальциевым методом для получения таким путем клеток 3T3, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1. 3×106 клеток 3T3, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1, суспендированных в PBS, инокулировали подкожно путем инъекции в спину 5-недельным самцам Balb/c «голых» мышей (Charles River Japan, Inc.). Через 7 дней после инокуляции начинали введение испытываемого соединения. Испытание осуществляли в группе введения растворителя и группе введения соединения, по 4 животных в каждой группе. Испытываемое соединение суспендировали в растворителе, состоящем из 0,5% метилцеллюлозы, и вводили перорально при дозе 10 мг/кг. Введения осуществляли раз в день в течение 5 дней и массу тела и размер опухоли измеряли постоянно через день. Объем опухоли рассчитывали с использованием следующей формулы.
[Объем опухоли (мм3)]=[Большая ось опухоли (мм)]×[малая ось опухоли (мм)]2 × 0,5
[0138] Принимая объем опухоли в группе введения растворителя в день начала и день окончания введения испытываемого соединения за 100% ингибирование и 0% ингибирование, соответственно, рассчитывали степень ингибирования для испытываемого соединения. Когда индуцировали регрессию объема опухоли со дня начала введения, объем опухоли в день начала введения и состояние, в котором опухоль исчезала, принимали 0% регрессию и 100% регрессию, соответственно, и рассчитывали степень регрессии для испытываемого соединения.
[0139] Как результат, было подтверждено, что среди соединений по настоящему изобретению есть соединения, которые ингибируют рост опухоли клеток 3T3, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1, и соединения, которые индуцируют регрессию опухоли клеток 3T3, экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1. Таблица 3 представляет степень ингибирования для некоторых соединений по настоящему изобретению. Следует отметить, что в представленной ниже таблице цифровые значения, для которых указано слово “(регрессия)”, каждое указывает степень регрессии. Пример означает пример №.
[0140]
Таким образом, при пероральном введении соединения по настоящему изобретению ингибируют рост опухоли у мышей, инокулированных экспрессирующими EML4-ALK гибридный белок v1 клетками 3T3, или индуцируют регрессию опухоли, таким образом подтверждая, что соединения по настоящему изобретению обладают пероральной активностью.
[0141] Пример испытания 4: противоопухолевое испытание (in vivo) на EML4-ALK гибридный белок-зависимых клетках
Противоопухолевые эффекты на EML4-ALK гибридный белок-зависимые клетки также можно подтвердить с использованием клеток человеческой клеточной линии немелкоклеточного рака легкого NCI-H2228 (клетки выделяли у EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительных пациентов с раком легкого (EML4-ALK гибридный белок v3-зависимые клетки)) вместо экспрессирующих EML4-ALK гибридный белок v1 клеток 3T3 примера испытания 3, как показано ниже.
[0142] 3×106 клеток NCI-H2228, суспендированных в 50% Matrigel (Invitrogen), инокулировали подкожно путем инъекции в область спины 5-недельным самцам NOD/SCID мышей (Charles River Japan, Inc.). Через 3 недели после инокуляции начинали введение испытываемых соединений. Испытание осуществляли в группе введения растворителя и группах введения испытываемых соединений, по 6 животных в каждой группе. Испытываемые соединения, каждое, растворяли в растворителе, состоящем из 10% 1-метил-2-пирролидинона (SIGMA-ALDRICH Inc.)/90% полиэтиленгликоля 300 (Fluka Inc.), и вводили перорально при дозе 1 мг/кг. Введения осуществляли раз в день в течение 14 дней, и массу тела и размер опухоли измеряли постоянно через день. Объем опухоли рассчитывали с использованием следующей формулы.
[Объем опухоли (мм3)]=[Большая ось опухоли (мм)]×[малая ось опухоли (мм)]2 × 0,5
[0143] Принимая объем опухоли в группе введения растворителя в день начала и день окончания введения испытываемого соединения за 100% ингибирование и 0% ингибирование, соответственно, рассчитывали степень ингибирования для испытываемого соединения.
[0144] Как результат, было подтверждено, что среди соединений по настоящему изобретению есть соединения, которые ингибируют рост опухоли NCI-H2228 клеток. Например, соединение примера 549 ингибирует рост опухоли NCI-H2228 клеток на 69%.
[0145] Таким образом, при пероральном введении соединения по настоящему изобретению ингибируют рост опухоли у мышей, инокулированных клетками человеческой клеточной линии немелкоклеточного рака легкого NCI-H2228, таким образом подтверждая, что соединения по настоящему изобретению обладают пероральной активностью.
[0146] С другой стороны, когда вводили соединения X и Y, описанные в примере испытания 1, не было показано никакого существенного ингибирования роста против NCI-H2228 клеток (опухоль), по сравнению с группой введения растворителя. Критерий значимости определяли с использованием t-критерия Стьюдента.
[0147] Принимая во внимание описанное выше, в примерах испытания 1 и 2, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, а также активностью ингибирования роста против EML4-ALK гибридный белок-зависимых клеток. Кроме того, в примерах испытания 3 и 4 также было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают противоопухолевым эффектом на EML4-ALK гибридный белок-зависимые клетки (опухоль), основанным на описанных выше действиях. Это указывает на то, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для профилактики и/или лечения рака, такого как рак легкого в одном варианте воплощения изобретения, немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого в другом варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, EML4-ALK гибридный белок-положительный рак легкого в следующем варианте воплощения или EML4-ALK гибридный белок-положительный немелкоклеточный рак легкого в следующем варианте воплощения.
[0148] Таким образом, что касается ALK гена, присутствие различных типов активной точечной мутации и гиперэкспрессия, связанная с генной амплификацией, были подтверждены в клетках, выделенных у пациентов с нейробластомой (Nature, vol.455, p.971, 2008; Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008). Кроме того, известно, что соединение, обладающее ингибиторной активностью против киназной активности ALK белка, демонстрирует противоопухолевый эффект на клетки, выделенные у мутантный ALK полинуклеотид-положительных раковых пациентов, и клетки, выделенные у раковых пациентов с гиперэкспрессией ALK полинуклеотид (Cancer Research, vol.68, p.3389, 2008). Это показывает, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения нейробластомы, такой как мутантный ALK полинуклеотид-положительный рак в одном варианте воплощения изобретения, рак с гиперэкспрессией ALK полинуклеотида в другой варианте воплощения изобретения, мутантный ALK полинуклеотид-положительной нейробластомы в следующем варианте воплощения или нейробластомы с гиперэкспрессией ALK полинуклеотида в следующем варианте воплощения.
[0149] Соединения формулы (I) также были испытаны на подтверждение их фармакологической активности в следующих испытаниях. Если не указано иное, испытания, описанные в примерах ниже, можно осуществить известным способом, и при использовании коммерчески доступных реагентов и/или наборов их можно осуществить в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к этим коммерчески доступным продуктам.
[0150] Пример испытания 5: оценка ингибиторной активности против киназной активности RET белка
Неполный белок, состоящий только из киназного домена RET белка, закупали у компании Carna Biosciences Inc., Japan. Активность фосфорилирования в отношении пептидного субстрата исследовали с использованием считывающего устройства EZ (Caliper). Испытываемые соединения, каждое, смешивали с раствором белка с получением 8 конечных концентраций от 100 нМ до 0,03 нМ, с последующим добавлением жидкой смеси АТФ и пептидного субстрата (Caliper) и взаимодействием в течение 30 минут. Используемая концентрация АТФ составляла 100 мкМ. Получали реакционную жидкость, которая содержала белок, но без испытываемого соединения (в которой был добавлен только растворитель DMSO при концентрации 0,8% вместо испытываемого соединения) с последующим взаимодействием таким же способом, с или без добавления АТФ. В отсутствие испытываемого соединения, пик фосфорилирования пептида без добавления АТФ и с добавлением АТФ принимали за 100% ингибирование и 0% ингибирование, соответственно. Концентрацию испытываемого соединения, обеспечивающую 50% ингибирование (значение ИК50), рассчитывали с использованием метода логарифмической регрессии.
[0151] Как результат, некоторые соединения по настоящему изобретению показали ингибиторную активность против киназной активности RET белка. Таблица 4 представляет значения ИК50, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример означает пример №.
[0152]
RET (перестроенный в процессе трансфекции) является рецепторной тирозинкиназой и представляет собой белок, содержащий трансмембранную область в средней части, фланкированную тирозинкиназной областью на карбоксиконце и внеклеточной областью на аминоконце.
[0153] Исходя из результатов примера испытания 5, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности RET белка. Таким образом, что касается RET гена, присутствие активной точечной мутации было подтверждено в клетках или образцах раковой ткани, выделенных из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака щитовидной железы, фреохромоцитомы надпочечников, рака толстой кишки и рака поджелудочной железы, и слияние с H4, H4L, PRKAR1A, NCOA4, GOLGA5, HTIF1, TIF1G, TKTN1, RFG9, ELKS, PCM1, RFP и HOOK3 генами было подтверждено в клетках или образцах раковой ткани, выделенных из рака щитовидной железы, рака яичников и мезотелиомы (точечная мутация в немелкоклеточном раке легкого: Nature Genetics, 2007, 39, 347-351; точечная мутация в мелкоклеточном раке легкого: Japanese Journal of Cancer Research, 1995, 86, 1127-1130; слияние и точечная мутация в раке щитовидной железы: Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560; точечная мутация в опухоли надпочечников: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1996, 81, 2041-2046; точечная мутация в раке толстой кишки: Science, 2006, 314, 268-274; точечная мутация в раке поджелудочной железы: Cancer Research, 2005, 65, 11536-11544; слияние в раке яичников: International Journal of Surgical Pathology, 2009, 17, 107-110; слияние в мезотелиоме: Cancer letters, 2008, 265, 55-66). Кроме того, известно, что соединение, обладающее ингибиторной активностью против киназной активности RET белка, демонстрирует противоопухолевый эффект на клетки, выделенные у мутантный RET полинуклеотид-положительных раковых пациентов, и клетки, выделенные у гибридный RET полинуклеотид-положительных раковых пациентов (Endocrine Reviews, 2006, 27, 535-560). Это показывает, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения рака щитовидной железы, такого как фреохромоцитома надпочечников в одном варианте воплощения изобретения, рак толстой кишки в другом варианте воплощения изобретения, рак поджелудочной железы еще в одном варианте воплощения изобретения, рак яичников еще в одном варианте воплощения изобретения, мезотелиома еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный немелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный мелкоклеточный рак легкого еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный рак щитовидной железы еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительная фреохромоцитома надпочечников еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный рак толстой кишки еще в одном варианте воплощения изобретения, мутантный RET полинуклеотид-положительный рак поджелудочной железы еще в одном варианте воплощения изобретения, RET гибридный полинуклеотид-положительный рак еще в одном варианте воплощения изобретения, RET гибридный полинуклеотид-положительный рак щитовидной железы еще в одном варианте воплощения изобретения, RET гибридный полинуклеотид-положительный рак яичников в следующем варианте воплощения или RET гибридный полинуклеотид-положительная мезотелиома в следующем варианте воплощения.
[0154] Пример испытания 6: оценка ингибиторной активности против киназной активности ROS белка
Неполный белок, состоящий только из киназного домена ROS белка, закупали у компании Carna Biosciences Inc., Japan и испытания осуществляли как в примере испытания 5, за исключением того, что концентрация АТФ в смешанном растворе АТФ и пептидного субстрата (Caliper) составляла 50 мкМ.
[0155] Как результат, некоторые соединения по настоящему изобретению показали ингибиторную активность против киназной активности ROS белка. Таблица 5 представляет значения ИК50, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример означает пример №.
[0156]
ROS (онкогенный гомолог 1 v-Ros птичьего UR2 вируса саркомы) является рецепторной тирозинкиназой и представляет собой белок, содержащий трансмембранную область в средней части, фланкированную тирозинкиназной областью на карбоксиконце и внеклеточной областью на аминоконце.
[0157] Исходя из результатов примера испытания 6, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности ROS белка. Таким образом, что касается ROS гена, слияние с FIG геном, SLC34A2 геном и CD74 геном было подтвержден в клетках или образцах раковой ткани, выделенных из немелкоклеточного рака легкого и глиобластомы (Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Cancer, 2009, 1795, 37-52). Кроме того, поскольку известно, что siРНК, которая ингибирует молекулярную экспрессию клеточных линий, выделенных у пациентов с SLC34A2-ROS гибридный полинуклеотид-положительным раком, демонстрирует противоопухолевый эффект на эти клеточные линии (Cell, 2007, 131, 1190-1203), можно ожидать, что соединение, обладающее ингибиторной активностью против киназной активности ROS белка, обладает противоопухолевым эффектом в отношении ROS гибридный полинуклеотид-положительного рака. Это показывает, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения глиобластомы, например, ROS гибридный полинуклеотид-положительного рака в одном варианте воплощения изобретения, ROS гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого в другом варианте воплощения изобретения, ROS гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого в следующем варианте воплощения или ROS гибридный полинуклеотид-положительной глиобластомы в следующем варианте воплощения.
[0158] Пример испытания 7: оценка ингибиторной активности против киназной активности FLT3 белка
Неполный белок, состоящий только из киназного домена FLT3 белка, закупали у компании Carna Biosciences Inc., Japan, и испытания осуществляли как в примере испытания 5.
[0159] Как результат, некоторые соединения по настоящему изобретению показали ингибиторную активность против киназной активности FLT3 белка. Таблица 6 представляет значения ИК50, полученные для некоторых соединений по настоящему изобретению. Пример означает пример №.
[0160]
FLT3 (Fms-подобная тирозинкиназа 3) является рецепторной тирозинкиназой и представляет собой белок, содержащий трансмембранную область в средней части, фланкированную тирозинкиназной областью на карбоксиконце и внеклеточной областью на аминоконце.
[0161] Исходя из результатов примера испытания 7, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают ингибиторной активностью против киназной активности FLT3 белка. Таким образом, что касается FLT3 гена, присутствие активной точечной мутации и мутации внутренней тандемной дупликации в околомембранной области (FLT3-ITD) было подтверждено в клетках, выделенных у пациентов с острым миелоцитарным лейкозом, и слияние с SPTBN1 геном было подтверждено в клетках, выделенных у пациентов с атипичным хроническим миелоцитарным лейкозом (активная точечная мутация и внутренняя тандемная дупликация в околомембранной области в остром миелоцитарном лейкозе: Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; слияние в атипичном хроническом миелоцитарном лейкозе: Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Кроме того, известно, что соединение, обладающее ингибиторной активностью против киназной активности FLT3 белка, демонстрирует противоопухолевый эффект на клетки, выделенные у пациентов с мутантный FLT3 полинуклеотид-положительным раком, и клетки, выделенные у пациентов с SPTBN1-FLT3 гибридный полинуклеотид-положительным раком (Current Pharmaceutical Design, 2005, 11, 3449-3457; Experimental Hematology, 2007, 35, 1723-1727). Это показывает, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях для предупреждения и/или лечения острого миелоцитарного лейкоза, такого как атипичный хронический миелоцитарный лейкоз в одном варианте воплощения изобретения, мутантный FLT3 полинуклеотид-положительный рак в другом варианте воплощения изобретения, мутантный FLT3 полинуклеотид-положительный острый миелоцитарный лейкоз еще в одном варианте воплощения изобретения, FLT3 гибридный полинуклеотид-положительный рак в следующем варианте воплощения или FLT3 гибридный полинуклеотид-положительный атипичный хронический миелоцитарный лейкоз в следующем варианте воплощения.
[0162] Пример испытания 8: анализ профиля ингибирования киназы
Степень ингибирования против 78 типов тирозинкиназ (ABL, ARG, BTK, BMX, ITK, TEC, TXK, FRK, BLK, LCK, HCK, LYN, FGR, FYN, SRC, YES, BRK, SRM, CSK, CTK, FER, FES, ACK, TNK1, HER4, EGFR, HER2, JAK1, TYK2, JAK2, JAK3, ROS, ALK, LTK, IRR, INSR, IGF1R, DDR1, DDR2, MUSK, TRKA, TRKB, TRKC, TYRO3, AXL, MER, MET, RON, RET, FGFR4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT4, KDR, FLT1, FLT3, FMS, KIT, PDGFRa, PDGFRb, TIE2, EphA1, EphA2, EphA8, EphA7, EphA6, EphA4, EphA3, EphA5, EphB4, EphB3, EphB1, EphB2, FAK, PYK2, SYK, ZAP70) рассчитывали для каждого испытываемого соединения при концентрации 5 нМ. Измерение активности осуществляла компания Carna Biosciences Inc., Japan, и данные анализировали следующим образом: принимая средний сигнал в контрольных лунках, содержащих все взаимодействующие компоненты, за 0% ингибирование и средний сигнал в отсутствие фермента за 100% ингибирование, степень ингибирования рассчитывали для каждого испытываемого вещества из среднего сигнала от двух лунок для испытания.
[0163] Как результат, при концентрации 5 нМ некоторые соединения по настоящему изобретению показали ингибиторную активность 50% или более против 7 типов киназ, включая ALK, RET, ROS и FLT3, и, следовательно, они являются высокоселективными в отношении определенных киназ и вызывают меньше опасений относительно их безопасности, поскольку такие опасения связаны с ингибированием не являющихся мишенями киназ, ответственных за побочные эффекты.
[0164] Фармацевтическую композицию, которая включает одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, можно получить традиционным способом с использованием фармацевтического эксципиента, фармацевтического носителя или других добавок, обычно используемых в данной области.
[0165] Можно использовать любой способ введения, либо пероральное введение в лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы или подобные, либо парентеральное введение в лекарственной форме, такой как инъекции (например, внутрисуставная, внутривенная, внутримышечная и подобные), суппозитории, глазные капли, глазные мази, чрескожные растворы, мази, чрескожные пластыри, растворы для введения через слизистую оболочку, пластыри для введения через слизистую оболочку, препараты для ингаляций или подобные.
[0166] Твердые композиции, используемые для перорального введения, включают таблетки, порошки, гранулы и подобные. В этих твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают с по меньшей мере одним инертным эксципиентом, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, и/или алюмометасиликат магния или подобные. Композиции также могут включать инертные добавки, например, смазывающие вещества (например, стеарат магния и подобные), разрыхлители (например, натрий-карбоксиметилкрахмал и подобные), стабилизаторы и/или солюбилизирующие вещества, как это происходит в обычных случаях. Таблетки или пилюли могут иметь нанесенное на них покрытие из сахара или гастро- или энтеросолюбильной пленки, если это необходимо.
[0167] Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п. и включают традиционно используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода или этанол. Эти жидкие композиции могут включать, помимо инертных разбавителей, вспомогательные вещества (например, солюбилизирующие вещества, смачивающие вещества, суспендирующие вещества и подобные), подсластители, отдушки, ароматизаторы и/или антисептики.
[0168] Препараты для парентерального введения путем инъекции включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примеры водных растворителей включают дистиллированную воду или физиологический солевой раствор для инъекций. Примеры неводных растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла (например, оливковое масло и подобные), а также спирты (например, этанол и подобные) или Полисорбат 80 (название, используемое в фармакопее) и подобные. Эти композиции также могут включать агенты изотоничности, антисептики, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества, стабилизаторы или солюбилизирующие вещества. Их стерилизуют, например, путем фильтрования через бактериальный фильтр, путем введения дезинфицирующих веществ или путем облучения. Альтернативно, их можно сформулировать в стерильные твердые композиции и реструктурировать для использования путем растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед применением.
[0169] Препараты для наружного применения включают мази, пластыри, кремы, желе, клизмы, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и подобные. Они включают традиционно используемые основы для мази, основы для лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии или т.п. Примеры основы для мази или лосьона включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, вазелин, белый пчелиный воск, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, глицеринмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, Lauromacrogol, сорбитансесквиолеат и подобные.
[0170] Препараты для введения через слизистую оболочку, такие как препараты для ингаляций или препараты для введения через нос, используют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и их можно получить обычным широко известным способом. Например, такие композиции можно дополнить, если это является подходящим, известными эксципиентами и, кроме того, агентами регулирования pH, антисептиками, поверхностно-активными веществами, смазывающими веществами, стабилизаторами, загустителями и т.д. Для их введения можно использовать подходящее устройство для ингаляции или инсуффляции. Например, с использованием известного устройства (например, мерное устройство для ингаляции и подобные) или распылителя, соединение(я) можно вводить как таковые или в смеси, сформулированной в виде порошка, или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Ингаляторы сухого порошка или т.п. могут быть предназначены для разового или многократного введения, в таких устройствах можно использовать сухие порошки или содержащие порошок капсулы. Альтернативно, они могут быть в форме находящихся под давлением аэрозольных спреев или т.п., в которых используют подходящий пропеллент, например, предпочтительный газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода или подобные.
[0171] Как правило, для перорального введения суточная доза желательна в пределах от около 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,005 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде разовой дозы или в виде 2-4 раздельных доз. Для внутривенного введения суточная доза желательна в пределах от около 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде разовой дозы или в виде нескольких доз в день. Подобным образом, для препаратов для введения через слизистую оболочку суточная доза составляет от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела, которую вводят в виде разовой дозы или в виде нескольких доз в день. Подходящую дозу для каждого случая можно определить с учетом симптома, возраста, пола и т.д.
[0172] Соединения формулы (I) можно использовать в сочетании с различными терапевтическими или профилактическими средствами от заболеваний, против которых соединения формулы (I) являются эффективными. Как правило, когда противоопухолевое средство вводят отдельно в качестве химиотерапии опухоли, в частности злокачественной опухоли, такое противоопухолевое средство имеет ограничение его эффекта, связанное с побочными эффектами и т.п., и, таким образом, часто не может обеспечить достаточный противоопухолевый эффект. По этой причине в клинических случаях используют мультилекарственную терапию, в которой сочетают два или более лекарственных средства с различными механизмами действия. Путем сочетания противоопухолевых средств с различными механизмами действия такая комбинированная терапия нацелена на снижение побочных эффектов и/или усиление желаемого противоопухолевого эффекта, например, 1) на снижение количества нечувствительной клеточной популяции, 2) на предотвращение или замедление развития лекарственной резистентности, 3) на рассеивание токсичности путем сочетания лекарственных средств с разными уровнями токсичности и т.п. В такой комбинированной терапии лекарственные средства можно вводить одновременно или по отдельности последовательно или с желательными интервалами времени. Композиции для одновременного введения могут быть либо в смешанной, либо в раздельной форме.
[0173] Лекарственные средства, которые можно сочетать, включают химиотерапевтические средства (например, алкилирующее средство, антиметаболит и подобные), иммунотерапевтические средства, гормональные терапевтические средства и ингибиторы фактора клеточного роста, более конкретно, лекарственные средства, такие как цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, иринотекан, винорелбин, бевацизумаб, пеметрексед и подобные.
ПРИМЕРЫ
[0174] Далее более подробно объясняется, как получить соединения формулы (I) при помощи представленных ниже примеров. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается соединениями, представленными в следующих далее примерах. Кроме того, получение исходных соединений описано в примерах получения. Способы получения соединений формулы (I) не ограничиваются только теми, которые описаны в представленных ниже примерах, и соединения формулы (I) также можно получить с использованием любого сочетания этих способов или любым способом, который является очевидным для специалистов в данной области.
[0175] В примерах, примерах получения и таблицах, представленных ниже, используют следующие аббревиатуры, по мере необходимости.
Пр. пол: Пример получения №. Пр.: Пример №. Структура: химическая структурная формула. Данные: физические и химические данные (FAB+: FAB-MS[M+H]+, ESI+: ESI-MS[M+H]+, APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (APCI/ESI означает одновременно измерение APCI и ESI), FAB-: FAB-MS[M-H]-, ESI-: ESI-MS[M-H]-, APCI-: APCI-MS[M-H]-, 1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1H-ЯМР пиков в хлороформе-d, 1H-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 1H-ЯМР пиков в метаноле-d, 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD): δ (м.д.) 1H-ЯМР пиков в смешанном растворе хлороформа-d и метанола-d, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1H-ЯМР пиков в ДМСО-d6, XRD: угол дифракции 2θ(°) основного пика при измерении методом порошковой дифракции рентгеновских лучей, HCl: означает, что желаемый продукт был получен в виде гидрохлорида, 2HCl: означает, что желаемый продукт был получен в виде дигидрохлорида, TsOH: означает, что желаемый продукт был получен в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты, HFM: означает, что желаемый продукт был получен в виде соли гемифумаровой кислоты, FM: означает, что желаемый продукт был получен в виде соли фумаровой кислоты, Me: метил, Et: этил, nPr: нормальный пропил, iPr: изопропил, cPr: циклопропил, cHex: циклогексил, Ph: фенил, Bn: бензил, Boc: трет-бутилоксикарбонил, Ac: ацетил. Син.: способ получения (показывающий, что желаемое соединение получали из соответствующих исходных веществ, как в указанном примере получения или примере). В таблицах, представленных в примерах получения или примерах, присутствуют цис-транс изомеры, и их конфигурации не определены, но что касается соединений, в которых указана одна конфигурация цис или транс, нет никакого указания конфигурации в их химических структурных формулах, а вместо этого номера их примеров получения и номера примеров отмечены символом “*”. Соединения с одинаковым номером после символа “*” означают, что одно их этих соединений представляет собой цис-форму, а другое представляет собой транс-форму.
[0176] Измерение методом порошковой дифракции рентгеновских лучей осуществляли с использованием RINT-TTR II в следующих условиях; трубка: Cu, ток трубки: 300 мА, напряжение трубки: 50 кВ, ширина выборки: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,54056 Å, диапазон измерения угла дифракции (2θ): от 2,5 до 40°. Следует отметить, что порошковую дифракцию рентгеновских лучей не следует рассматривать как абсолютно точный метод, поскольку, учитывая природу данных, полученных методом порошковой дифракции рентгеновских лучей, шаг кристаллической решетки и общая картина являются важными для определения идентичности кристалла, и относительная интенсивность может варьировать в некоторой степени в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения.
[0177] Пример получения 4
Смесь 4-метил-3-нитробензойной кислоты (1,97 г) и тионилхлорида (6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с толуолом с получением красно-коричневого масла. К смеси красно-коричневого масла и ТГФ (25 мл) добавляли диэтиламин (2,6 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением N,N-диэтил-4-метил-3-нитробензамид (2,61 г) в виде коричневого масла.
[0178] Пример получения 41
К смеси 2-метокси-4-нитробензолсульфонилхлорида (600 мг) и ТГФ (5 мл) добавляли смесь пиперидина (406 мг) и ТГФ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления 10% хлористоводородной кислоты реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-[(2-метокси-4-нитрофенил)сульфонил]пиперидина (714 мг) в виде желтого твердого вещества.
[0179] Пример получения 48
Смесь 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (600 мг) и тионилхлорида (2 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с толуолом с получением желтого кристаллического вещества. К смеси желтого кристаллического вещества и ТГФ (11 мл) добавляли триэтиламин (0,47 мл) и изопропиламин (0,29 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества. К смеси желтого кристаллического вещества (723 мг) и метанола (8 мл) и воды (3 мл) добавляли хлорид аммония (2,05 г) и цинковый порошок (2,09 г) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После фильтрования реакционной суспензии через целит фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол) с получением 5-амино-2-фтор-N-изопропилбензамида (527 мг) в виде светло-коричневого кристаллического вещества.
[0180] Пример получения 160
К смеси 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (1,0 г) и DMF (15 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:н-гексан) с получением 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбонитрила (608 мг) в виде слегка желтоватого масла.
[0181] Пример получения 194
К раствору смеси метил 5-хлор-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксилата (пример получения 193) (20 мг) и ТГФ (2 мл) добавляли гидрохлорид O-метилгидроксиламина (14 мг). К реакционной жидкости добавляли гексаметилдисилазид лития (0,39 мл, 1M ТГФ раствор) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную жидкость выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 5-хлор-N-метокси-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (21 мг) в виде желтого порошка.
[0182] Пример получения 240
К смеси 1-(2-йод-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (пример получения 241) (406 мг), толуола (3 мл) и воды (3 мл) добавляли карбонат натрия (496 мг), фенилбороновую кислоту (157 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (68 мг) в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи при 110°C. Реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол) с получением 1-метил-4-(5-нитробифенил-2-ил)пиперазина (348 мг) в виде желтого коричневого масла.
[0183] Пример получения 244
К смеси N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]ацетамида (433 мг) и DMF (5 мл) добавляли 63% гидрид натрия в масле (66 мг) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость снова охлаждали льдом и добавляли метилиодид (0,11 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную жидкость выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол) с получением N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил]ацетамида (200 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
[0184] Пример получения 246
К смеси трет-бутил (4-оксоциклогексил)карбамата (3,04 г) и ТГФ (100 мл) добавляли этиллитий (0,5 M раствор в бензоле-циклогексане) (56,8 мл) при -78°C и перемешивали в течение 4 часов до достижения температуры -50°C. После добавления воды (150 мл) реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=30:1) и дополнительно очищали (элюент: н-гексан:этилацетат=2:1 до 1:1) с получением трет-бутил (4-этил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 246) (0,202 г), который представлял собой низкополярный продукт, в виде белого твердого вещества и трет-бутил (4-этил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 248), который представлял собой высокополярный продукт, в виде бесцветного сиропа.
[0185] Пример получения 247
К смеси трет-бутил (4-этил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 246) (0,202 г) и диоксана (2 мл) добавляли 26% раствор хлористый водород-диоксан (1,1 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель отгоняли с получением гидрохлорида 4-амино-1-этилциклогексанола (0,140 г) в виде белого вязкого твердого вещества.
[0186] Пример получения 249
К смеси трет-бутил (4-этил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 248) (0,256 г) и диоксана (2 мл) добавляли 26% раствор хлористый водород-диоксан (1,4 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением гидрохлорида 4-амино-1-этилциклогексанола (0,152 г) в виде белого твердого вещества.
[0187] Пример получения 250
К смеси трет-бутил (4-оксоциклогексил)карбамата (3,04 г) и ТГФ (100 мл) добавляли изопропиллитий (0,7 M раствор в пентане) (40,3 мл) при -78°C и перемешивали в течение 4 часов до достижения температуры -50°C. После добавления воды (150 мл) реакционную жидкость нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан:этилацетат=3:1) и дополнительно очищали (элюент: хлороформ:метанол=30:1) с получением трет-бутил (4-изопропил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 250) (0,854 г), который представлял собой низкополярный продукт, в виде белого твердого вещества и трет-бутил (4-изопропил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 252) (0,179 г), который представлял собой высокополярный продукт, в виде желтого масла.
[0188] Пример получения 251
К смеси трет-бутил (4-изопропил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 250) (0,392 г) и диоксана (3 мл) добавляли 26% раствор хлористый водород-диоксан (2,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением гидрохлорида 4-амино-1-изопропилциклогексанола (0,190 г) в виде белого твердого вещества.
[0189] Пример получения 253
К смеси трет-бутил (4-изопропил-4-гидроксициклогексил)карбамата (пример получения 252) (0,179 г) и диоксана (1,5 мл) добавляли 26% раствор хлористый водород-диоксан (0,9 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением гидрохлорида 4-амино-1-изопропилциклогексанола (0,086 г) в виде белого твердого вещества.
[0190] Пример получения 287
К смеси пропан-2-тиола (3,30 мл), карбоната калия (6,60 г) и DMF (40 мл) добавляли 1-фтор-4-метил-2-нитробензол (4,85 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления воды реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-(изопропилсульфанил)-4-метил-2-нитробензола (6,60 г) в виде желтого масла.
[0191] Пример получения 291
К смеси 1-(изопропилсульфанил)-4-метил-2-нитробензола (пример получения 287) (6,60 г) и хлороформа (150 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (18,0 г) и перемешивали при 50°C в течение 12 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 5% водный раствор сульфита натрия и реакционную жидкость экстрагировали хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 2-(изопропилсульфонил)-4-метил-1-нитробензола (7,41 г) в виде желтого твердого вещества.
[0192] Пример получения 292
К смеси 2-(изопропилсульфонил)-4-метил-1-нитробензола (пример получения 291) (7,41 г) и уксусной кислоты (70 мл) добавляли железный порошок (5,43 г) и перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Затем нерастворимые вещества удаляли из реакционной жидкости и растворитель отгоняли при пониженном давлении. После добавления этилацетата (150 мл) и удаления нерастворимых веществ остаток промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом-диизопропиловым эфиром с получением 2-(изопропилсульфонил)-4-метиланилина (3,86 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0193] Пример получения 298
К смеси 55% гидрида натрия в масле (733 мг) и DMF (20 мл) добавляли смесь 3-(метилсульфонил)анилина (1,44 г) и ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. После добавления по каплям смеси 4,6-дихлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида (2,0 г) и DMF (30 мл) в течение 15 минут реакционную жидкость снова перемешивали при охлаждении льдом в течение 15 минут. После добавления 10% водного раствора лимонной кислоты (300 мл) и экстрагирования этилацетатом органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель концентрировали и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 4-хлор-2-(метилсульфанил)-6-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиримидин-5-карбоксамида (1,95 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0194] Пример получения 299
К смеси 4-хлор-2-(метилсульфанил)-6-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиримидин-5-карбоксамида (пример получения 298) (1,95 г) и ДМСО (30 мл) добавляли карбонат калия (1,81 г) и 30% раствор перекиси водорода (2,65 мл) и перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную жидкость охлаждали льдом и добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (25 мл) и затем воду (150 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением 2-(метилсульфанил)-4-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (1,40 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0195] Пример получения 304
К смеси 4-хлор-6-[(6-метилпиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида (пример получения 303) (51 мг) и метанола (1 мл) добавляли метоксид натрия (11 мг) при охлаждении льдом и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли воду и твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 4-метокси-6-[(6-метилпиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида (41 мг).
[0196] Пример получения 311
К смеси 4-{[3-(метилкарбамоил)фенил]амино}-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (пример получения 306) (500 мг), дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) добавляли смесь Oxone® (922 мг) и воды (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной жидкости добавляли хлороформ и воду и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением 4-{[3-(метилкарбамоил)фенил]амино}-2-(метилсульфинил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (234 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0197] Пример получения 339
К смеси 4-метокси-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида (пример получения 337) (0,35 г) и воды (2,2 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,2 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия таким образом, чтобы реакционная жидкость стала почти нейтральной и затем образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 4-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (0,34 г).
[0198] Пример получения 342
К смеси 4,6-дихлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,50 г) и дихлорметана (15 мл) добавляли оксалилхлорид (1,20 мл) и DMF (0,015 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом и 2 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с толуолом. Полученный остаток растворяли в ТГФ с последующим добавлением по каплям 40% водного раствора метиламина при -10°C. После завершения добавления по каплям реакционную жидкость концентрировали и добавляли воду. Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли. К смеси полученного остатка и диоксана (20 мл) добавляли гидрохлорид 3-(метилсульфонил)анилина (432 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,73 мл) и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 30:1) с получением 4-хлор-N-метил-2-(метилсульфанил)-6-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиримидин-5-карбоксамида (445 мг) в виде белого твердого вещества.
[0199] Пример получения 346
К смеси 4-хлор-2-(метилсульфанил)-6-(хинолин-3-иламино)пиримидин-5-карбоксамида (пример получения 344) (0,68 г) и ацетата натрия (0,80 г) добавляли DMF (7 мл) и перемешивали при 100°C в течение 6 часов. После того, как реакционная жидкость снова достигала комнатной температуры, добавляли воду и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 5-карбамоил-2-(метилсульфанил)-6-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-илацетата (0,71 г).
[0200] Пример получения 349
К 5-карбамоил-2-(метилсульфанил)-6-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-илацетату (пример получения 346) (0,71 г) добавляли этанол (14 мл) и ТГФ (14 мл) и добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (6 мл) и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 2-(метилсульфанил)-6-оксо-4-(хинолин-3-иламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (0,63 г).
[0201] Пример получения 353
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамид (600 мг), 3-(метилсульфонил)анилин (467 мг), N,N-диизопропилэтиламин (0,48 мл) и диоксан (18 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 170°C в течение 17 часов. После охлаждения смесь разделяли с использованием этилацетата и воды и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя остаток промывали хлороформом и твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 5-хлор-6-этил-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (412 мг) в виде желтого твердого вещества.
[0202] Пример получения 364
К смеси 4-хлор-6-[(5-метилпиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксамида (пример получения 359) (194 мг) и DMF (5 мл) добавляли ацетат натрия (257 мг) и перемешивали при 100°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли этилацетат и воду и осажденное порошкообразное вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением светло-желтого твердого вещества. К смеси этого твердого вещества этанол (5 мл), метанола (20 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, при 60°C в течение 1 часа и при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной жидкости добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (3 мл) и реакционную жидкость экстрагировали хлороформом-изопропанолом. К органическому слою добавляли силикагель и растворитель отгоняли с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 20:1) с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт промывали небольшим количеством метанола с получением 4-[(5-метилпиридин-3-ил)амино]-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (27 мг) в виде желтого твердого вещества.
[0203] Пример получения 397
К смеси 5-хлор-6-этил-3-{[4-(метилсульфанил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример получения 394) (92 мг) и уксусной кислоты (2,5 мл) добавляли вольфрамат натрия дигидрат (29 мг) и 30% раствор перекиси водорода (0,15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления воды и этилацетата к реакционной жидкости добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия и перемешивали в течение 30 минут и реакционную жидкость разделяли. После сушки над безводным сульфатом натрия органический слой фильтровали и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением 5-хлор-6-этил-3-{[4-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (103 мг).
[0204] Пример получения 398
К смеси 3,5-дихлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразин-2-карбоксамида (2,64 г) и пиридина (30 мл) добавляли мезилхлорид (2,45 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов пиридин отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток разделяли с использованием этилацетата и воды. Полученный органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли с получением светло-коричневого сиропа. К этому светло-коричневому сиропу добавляли этанол (60 мл) и ТГФ (30 мл) и затем добавляли 10% палладий-на-углероде (0,7 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов при давлении водорода 3 атмосферы. После фильтрования через целит фильтрат отгоняли при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и затем промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После отгонки растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 40:1). Полученный неочищенный продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением 3,5-дихлор-6-изопропилпиразин-2-карбоксамида (632 мг) в виде белого твердого вещества.
[0205] Пример получения 399
К смеси трет-бутил (1-метил-4-оксоциклогексил)карбамата (4,00 г) и метанола (50 мл) добавляли формиат аммония (10,2 г) и воду (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа до полного растворения. Затем добавляли 10% палладий-на-углероде (2,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов. После отделения нерастворимых веществ путем фильтрования через целит растворитель отгоняли и к полученному остатку добавляли хлороформ с последующей сушкой над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли с получением трет-бутил (4-амино-1-метилциклогексил)карбамата (3,73 г) в виде бесцветного сиропа.
[0206] Пример получения 400
К смеси трет-бутил (4-амино-1-метилциклогексил)карбамата (пример получения 399) (3,73 г) и этанола (30 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (30 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом с получением дигидрохлорида 1-метилциклогексан-1,4-диамина (2,10 г) в виде белого твердого вещества.
[0207] Пример получения 412
К смеси трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (3,16 г), 4-бром-3-метокси-1-нитробензола (2,63 г) и DMF (31,6 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в виде продукта присоединения с дихлорметаном (0,50 г) и карбонат калия (4,24 г) и перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После концентрирования этой смеси при пониженном давлении добавляли воду и этилацетат и нерастворимые вещества фильтровали через целит. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан:этилацетат=1:0 до 2:1) с получением трет-бутил 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридине-1(2H)-карбоксилата (2,21 г) в виде желтого твердого вещества.
[0208] Пример получения 413
К смеси трет-бутил 4-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (пример получения 412) (2,21 г), этанола (40 мл) и ТГФ (20 мл) добавляли 10% палладий-на-углероде (1,0 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода при нормальном давлении. После фильтрования через целит фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(4-амино-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,97 г) в виде серого твердого вещества.
[0209] Пример получения 417
Смесь 5-хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-{[4-(4-метилпиразин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример получения 416) (430 мг) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной жидкости растворитель отгоняли и добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации. После экстрагирования этилацетатом экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением 5-хлор-6-изопропенил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (265 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
[0210] Пример получения 430
К смеси 7-нитро-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (2,0 г), бензилтриэтилхлорида аммония (470 мг), карбоната калия (4,27 г) и ацетонитрила (60 мл) добавляли 1-бром-2-хлорэтан (1,28 мл) и перемешивали при 75°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ) с получением 4-(2-хлорэтил)-7-нитро-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (1,92 г) в виде желтого порошка.
[0211] Пример получения 432
К смеси 4-(2-хлорэтил)-7-нитро-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (Пример получения 430) (1,08 г), карбоната калия (0,87 г) и ацетонитрила (10,8 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,39 мл) и перемешивали при 80°C в течение 48 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 20:1) с получением 4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-7-нитро-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (690 мг) в виде желтой жидкости.
[0212] Пример получения 440
Смесь 3,5-дихлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиразин-2-карбоксамида (1,10 г), 4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)анилина (пример получения 436) (1,58 г), N,N-диизопропилэтиламина (0,80 мл) и диоксана (31 мл) перемешивали при 100°C в течение 135 часов. После охлаждения добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Затем нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и нерастворимые вещества растворяли в метаноле и затем смешивали с органическим слоем. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с последующей сушкой с получением коричневого твердого вещества. Смесь этого коричневого твердого вещества и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 120°C в течение 5 часов. После отгонки растворителя добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой. Образовавшееся твердое вещество очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: хлороформ) с получением 5-хлор-6-изопропенил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (0,99 г) в виде желтого твердого вещества.
[0213] Пример получения 444
После перемешивания смеси ацетата палладия (188 мг), 1,1'-бинафталин-2,2'-диилбис(дифенилфосфин) (781 мг), карбоната цезия (4,09 г) и ТГФ (20 мл) в течение 30 минут добавляли смесь 1-бром-3-метокси-5-нитробензола (1,94 г), 1-метилпиперазина (2,76 мл) и ТГФ (20 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования. После экстрагирования фильтрата 2M раствором хлористоводородной кислоты полученный водный слой подщелачивали 50% водным раствором гидроксида калия и затем экстрагировали хлороформом. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 20:1) с получением 1-(3-метокси-5-нитрофенил)-4-метилпиперазина (1,01 г) в виде оранжевого сиропа.
[0214] Пример получения 454
К смеси трет-бутил 4-(4-амино-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата (пример получения 413) (4,25 г) и ТГФ (100 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,28 г) и воду (30 мл) с последующим добавлением по каплям бензилхлорформиата (1,98 мл) при охлаждении льдом и перемешиванием в течение ночи. После добавления воды и экстрагирования этилацетатом экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: н-гексан:этилацетат=2:1) с получением трет-бутил 4-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата (4,92 г) в виде бесцветного аморфного вещества.
[0215] Пример получения 455
Смесь трет-бутил 4-(4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоксилата (пример получения 454) (4,92 г), трифторуксусной кислоты (10 мл) и 1,2-дихлорэтана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный растворитель концентрировали при пониженном давлении и после добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия остаток экстрагировали хлороформом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток отверждали путем добавления диэтилового эфира с получением бензил (3-метокси-4-пиперидин-4-илфенил)карбамата (3,24 г) в виде белого твердого вещества.
[0216] Пример получения 464
К смеси бензил (3-метокси-4-пиперидин-4-илфенил)карбамата (пример получения 455) (1,52 г) и 1,2-дихлорэтана (70 мл) добавляли формалин (3,62 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,42 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления воды и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную жидкость экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=100:0:0 до 10:1:0,1) с получением бензил [3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]карбамата (1,26 г) в виде белого твердого вещества.
[0217] Пример получения 467
К смеси 7-амино-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-она (Пример получения 435) (300 мг) и ТГФ (9 мл) постепенно добавляли по каплям комплекс боран-тетрагидрофуран (3,0 мл, 1M раствор в ТГФ) при охлаждении льдом в атмосфере аргона. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После постепенного добавления метанола (10 мл) к реакционной жидкости при охлаждении льдом, добавляли 1M раствор хлористоводородной кислоты (5 мл) и затем 1M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После разбавления водой реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом. После отгонки растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 20:1) с получением 4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-амина (120 мг).
[0218] Пример получения 468
К смеси бензил [3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]карбамата (пример получения 464) (1,26 г), этанола (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли 5% палладий-на-углероде (0,38 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода при нормальном давлении. После фильтрования через целит фильтрат отгоняли при пониженном давлении с получением 3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилина (0,80 г) в виде ярко-розового твердого вещества.
[0219] Пример получения 472
К смеси 2-[метил(3-нитрофенил)амино]этанола (780 мг) и дихлорметана (20 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0,66 мл) и мезилхлорид (0,37 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли воду и органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли с получением 2-[метил(3-нитрофенил)амино]этилметансульфоната (1,0 г) в виде желтого твердого вещества.
[0220] Пример получения 473
Смесь 2-[метил(3-нитрофенил)амино]этилметансульфоната (пример получения 472) (1,0 г), 1-метилпиперазин (1,61 мл) и NMP (5 мл) подвергали взаимодействию при 130°C в течение 30 минут с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную жидкость разбавляли водой, экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из хлороформа и метанола (10:1), и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака = 10:1:0,1) с получением N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-3-нитроанилина (890 мг) в виде желтого масла.
[0221] Пример получения 502
К смеси 8-(2-метокси-5-нитрофенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (пример получения 495) (795 мг) и диоксана (16 мл) добавляли 4M раствор хлористоводородной кислоты (6,8 мл) и перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Концентрат экстрагировали хлороформом и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат:н-гексан) с получением 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперидин-4-она (296 мг).
[0222] Пример получения 503
К смеси 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперидин-4-она (пример получения 502) (296 мг), 1-метилпиперазина (0,20 мл) и 1,2-дихлорэтана (11 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (385 мг) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления воды и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную жидкость экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 10:1) с получением 1-[1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-4-метилпиперазина (0,40 г) в виде коричневого масла.
[0223] Пример получения 516
К смеси 1-фтор-2-метил-4-нитробензола (3,0 г), карбоната калия (5,35 г) и DMF (30 мл) добавляли 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (4,15 г) и перемешивали при 80°C в течение 20 часов. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=100:0 до 100:1) с получением 8-(2-метил-4-нитрофенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (5,13 г) в виде желтого твердого вещества.
[0224] Пример получения 545
К смеси 5-хлор-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример получения 544) (300 мг) и трифторуксусной кислоты (3 мл) добавляли триэтилсилан (0,55 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при охлаждении льдом в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 22 часов. После концентрирования реакционной жидкости остаток разбавляли хлороформом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=100:0:0 до 20:1:0,1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали диизопропиловым эфиром с получением 5-хлор-6-изопропил-3-{[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (219 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
[0225] Таблицы 7-47 представляют химические структуры соединений, полученных в описанных выше примерах получения, и химические структуры соединений примеров получения, полученных таким же способом, как описано выше в примерах получения, с использованием соответствующих исходных веществ. Таблицы 48-84 представляют способы получения и физические и химические данные соединений этих примеров получения.
[0226] Пример 4
Смесь 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (Пример получения 294) (200 мг), 1-(аминометил)-N,N-диметилциклогексиламина (409 мг) и NMP (1 мл) нагревали при 180°C в течение 10 минут с использованием микроволновой реакционной системы. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и осажденное кристаллическое вещество собирали путем фильтрования и промывали этилацетатом с получением белого твердого вещества. К белому твердому веществу добавляли смешанный растворитель, состоящий из этанола и воды, нагревали и затем охлаждали и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 2-({[1-(диметиламино)циклогексил]метил}амино)-4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (136 мг) в виде белого твердого вещества.
[0227] Пример 19
Смесь 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (пример получения 294) (200 мг), трет-бутил 2-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (1,12 г) и NMP (1 мл) нагревали при 180°C в течение 10 минут с использованием микроволновой реакционной системы. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 20:1) с получением белого аморфного вещества. К смеси белого аморфного вещества, этилацетата (10 мл) и этанола (5 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (5 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением гидрохлорида 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-2-[(пиперидин-2-илметил)амино]-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (126 мг) в виде белого твердого вещества.
[0228] Пример 29
К смеси трет-бутил 3-[(5-карбамоил-4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (пример 28) (299 мг) и этилацетата (3 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (2,7 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением дигидрохлорида 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-2-(пиперидин-3-иламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (194 мг) в виде белого твердого вещества.
[0229] Пример 31
К смеси дигидрохлорида 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-6-оксо-2-(пиперидин-3-иламино)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (пример 29) (67 мг) и пиридине (1,3 мл) добавляли мезилхлорид (0,10 мл) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 1 часа. После добавления этанола в реакционную систему реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток разделяли с использованием хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и органический слой сушили. Органический слой концентрировали с последующей азеотропной перегонкой с толуолом. Полученный остаток отверждали этилацетатом-гексаном. Образовавшееся твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением 4-{[2-(изопропилсульфонил)фенил]амино}-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (43 мг).
[0230] Пример 37
Смесь 4-{[3-(метилкарбамоил)фенил]амино}-2-(метилсульфинил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (пример получения 311) (234 мг), 1-(аминометил)циклогексанамина (172 мг) и NMP (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения реакционную жидкость разбавляли этилацетатом и осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования. Это твердое вещество нагревали с этанолом-водой и промывали с получением 2-{[(1-аминоциклогексил)метил]амино}-4-{[3-(метилкарбамоил)фенил]амино}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида (215 мг) в виде белого твердого вещества.
[0231] Пример 84
Смесь 5-хлор-6-этил-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример получения 353) (150 мг), 1-(аминометил)циклогексанамина (163 мг) и NMP (1 мл) нагревали при 180°C в течение 20 минут с использованием микроволновой реакционной системы. Реакционную жидкость охлаждали и добавляли этилацетат и воду и перемешивали в течение 30 минут. Затем осажденное порошкообразное вещество собирали путем фильтрования. Этот порошок нагревали с этанолом-водой (1:1) и промывали с получением 5-{[(1-аминоциклогексил)метил]амино}-6-этил-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (112 мг) в виде белого твердого вещества.
[0232] Пример 146
Смесь 3,5-дихлор-6-этилпиразин-2-карбоксамида (200 мг), 3-хлор-4-метилсульфониланилина (374 мг) и NMP (1 мл) перемешивали при 230°C в течение 1 часа с использованием микроволновой реакционной системы. Затем к реакционной жидкости добавляли транс-4-аминоциклогексанол (524 мг) и перемешивали при 190°C в течение 30 минут с использованием микроволновой реакционной системы. После охлаждения реакционную жидкость разделяли с использованием этилацетата и воды и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:0 до 30:1) с получением неочищенного продукта. Этот продукт нагревали с этанолом и промывали с получением светло-желтого твердого вещества. К этому светло-желтому твердому веществу добавляли этилацетат и нагревали и нерастворимые вещества отделяли путем фильтрования и фильтрат концентрировали. После концентрирования фильтрата остаток нагревали и промывали этанолом с получением 3-{[3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида (39 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0233] Пример 159
К смеси 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 111) (298 мг), хлороформа (40 мл) и ацетонитрила (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (108 мг) и перемешивали при 70°C в течение 8 часов. После охлаждения реакционной жидкости добавляли силикагель и растворитель отгоняли с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:0 до 10:1). Полученный неочищенный продукт отверждали из хлороформа и собирали путем фильтрования. Полученное твердое вещество нагревали с этилацетатом и промывали этилацетатом с получением 6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (189 мг) в виде белого твердого вещества.
[0234] Пример 181
К смеси 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 111) (150 мг), хлороформа (40 мл) и ацетонитрила (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (69 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли силикагель и растворитель отгоняли с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:0-10:1). Полученный неочищенный продукт отверждали при помощи этилацетата и промывали этилацетатом с получением 6-бром-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (130 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0235] Пример 190
К смеси 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 111) (150 мг), хлороформа (40 мл) и ацетонитрила (20 мл) добавляли N-йодсукцинимид (87 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли силикагель и растворитель отгоняли с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:0 до 10:1). Полученный неочищенный продукт отверждали при помощи этилацетата и промывали этилацетатом с получением 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-йод-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (153 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0236] Пример 196
Смесь 5-хлор-6-этил-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример получения 353) (8,8 мг), 1-метилпиперидин-3-иламина (8,0 мг) и NMP (0,5 мл) нагревали при 190°C в течение 30 минут с использованием микроволновой реакционной системы. После охлаждения реакционной жидкости органический слой отгоняли при пониженном давлении и остаток отделяли и очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: SunFire® C18, 5 мкм, 19 мм × 100 мм, растворитель: MeOH/0,1% HCOOH-H2O = 10/90 (0 мин)-10/90 (1 мин)-95/5 (9 мин)-95/5 (12 мин), скорость потока: 25 мл/мин) с получением (6-этил-5-[(1-метилпиперидин-3-ил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (2,4 мг).
[0237] Пример 302
К смеси 5-[(4-амино-4-метилциклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}-6-пропилпиразин-2-карбоксамида (пример 301) (89 мг) и дихлорметана (5 мл) добавляли формалин (0,30 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (82 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После разбавления реакционной жидкости хлороформом ее промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя путем фильтрования добавляли силикагель и растворитель отгоняли с последующей очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=10:0:0 до 10:1:0,1). Полученный остаток промывали этилацетатом с получением 5-{[4-(диметиламино)-4-метилциклогексил]амино}-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}-6-пропилпиразин-2-карбоксамида (31 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0238] Пример 309
К смеси 6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-[(4-метил-3-нитрофенил)амино]пиразин-2-карбоксамида (пример 308) (242 мг) и метанола (10 мл) добавляли 5% палладий-на-углероде (25 мг) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После фильтрования реакционной жидкости фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[(3-амино-4-метилфенил)амино]-6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида (162 мг) в виде зеленого твердого вещества.
[0239] Пример 310
К смеси 3-[(3-амино-4-метилфенил)амино]-6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида (пример 309) (150 мг), ТГФ (2 мл) и DMF (2 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (49 мг) и хлорангидрид акриловой кислоты (34 мг) при охлаждении льдом и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол) с получением 3-{[3-(акрилоиламино)-4-метилфенил]амино}-6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида (48 мг) в виде светло-желтого порошка.
[0240] Пример 343
К смеси 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропенил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 342) (205 мг), этанола (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли 10% палладий-на-углероде (100 мг) в атмосфере водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После удаления катализатора путем фильтрования растворитель отгоняли и остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (элюент: хлороформ). Полученное желтое твердое вещество промывали этилацетатом с получением 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (136 мг) в виде желтого твердого вещества.
[0241] Пример 381
К смеси трет-бутил 4-[4-({3-карбамоил-5-этил-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-ил}амино)-2-метоксифенил]пиперидин-1-карбоксилата (пример 382) (270 мг) и этилацетата (10 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (4 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением 6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-[(3-метокси-4-пиперидин-4-илфенил)амино]пиразин-2-карбоксамида (85 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0242] Пример 405
К смеси 6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-[(4-пиперидин-4-илфенил)амино]пиразин-2-карбоксамида (пример 358) (43 мг) и дихлорэтана (1 мл) добавляли пиридин (0,01 мл) и уксусный ангидрид (0,01 мл) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную жидкость разделяли с использованием хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия органический слой концентрировали и полученный остаток отверждали при помощи этилацетата-гексана с получением 3-{[4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамида (26 мг) в виде белого твердого вещества.
[0243] Пример 436
К смеси метил 4-[(5-карбамоил-3-этил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]циклогексанкарбоксилата (пример 435) (126 мг), ТГФ (2 мл) и метанола (2 мл) добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной жидкости добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты для доведения pH до около 7 и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол) с получением 4-[(5-карбамоил-3-этил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (пример 436) (47 мг), которая представляла собой низкополярный продукт, в виде светло-желтого белого порошка и 4-[(5-карбамоил-3-этил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (пример 437) (59 мг), которая представляла собой высокополярный продукт, в виде светло-желтого порошка.
[0244] Пример 438
К смеси 4-[(5-карбамоил-3-этил-6-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-ил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (пример 436) (62 мг), o-анизидина (42 мг) и DMF (2 мл) добавляли 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (46 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (65 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную жидкость выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол) с получением 6-этил-5-({4-[(2-метокси-фенил)карбамоил]циклогексил}амино)-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (33 мг) в виде желтого порошка.
[0245] Пример 495
Смесь 6-хлор-3-{[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дека-8-ил)-4-метоксифенил]амино}-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]пиразин-2-карбоксамид (пример 482) (0,80 г), уксусной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. К реакционной жидкости добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную жидкость охлаждали и концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли хлороформ с последующей промывкой насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол=10:1 до 30:1) с получением 6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-метокси-3-(4-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (0,74 г) в виде желтого аморфного вещества.
[0246] Пример 499
К смеси 6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-метокси-3-(4-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 495) (0,346 мг), N-метилпиперазина (0,12 мл) и 1,2-дихлорэтана (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (225 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную жидкость экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=100:0:0 до 20:1:0,1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отверждали при помощи этилацетата-диизопропилового эфира и затем промывали этилацетатом с получением 6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-метокси-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (39 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0247] Пример 508
Смесь 6-бром-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (пример 181) (50 мг), циклопропилбороновой кислоты (18 мг), тетракистрифенилфосфинпалладия (24 мг), карбоната калия (71 мг), диоксана (2,5 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали при 115°C в течение ночи. После охлаждения реакционную жидкость разделяли с использованием хлороформа, насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия. После сушки органический слой концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=100:0:0 до 10:1:0,1). Полученный остаток отверждали при помощи этилацетата-гексана с получением 6-циклопропил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[3-(метилсульфонил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамида (10 мг) в виде желтого твердого вещества.
[0248] Пример 534
К смеси 5-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамида (пример 507) (1,31 г), этанола (26 мл) и уксусной кислоты (13 мл) добавляли гидроксид палладия (0,65 г) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней. После отделения катализатора путем фильтрования растворитель концентрировали и разделяли с использованием хлороформа и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрировали с получением 6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(пиперидин-4-иламино)пиразин-2-карбоксамида (0,73 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
[0249] Таблицы 85-164 представляют химические структуры соединений, полученных в описанных выше примерах, и химические структуры соединений примеров, полученных таким же способом, как описано выше в примерах, с использованием соответствующих исходных веществ. Таблицы 165-183 представляют способы получения и физические и химические данные соединений этих примеров.
[0250]
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2681849C2 |
| НОВОЕ 2-ГЕТЕРОАРИЛ-ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА | 2004 |
|
RU2329261C2 |
| (6S,9AS)-N-БЕНЗИЛ-6-[(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)МЕТИЛ]-4,7-ДИОКСО-8-({ 6-[3-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)АЗЕТИДИН-1-ИЛ]ПИРИДИН-2-ИЛ} МЕТИЛ)-2-(ПРОП-2-ЕН-1-ИЛ)-ОКТАГИДРО-1H-ПИРАЗИНО[2,1-C][1,2,4]ТРИАЗИН-1-КАРБОКСАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2669805C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОНА | 2007 |
|
RU2437885C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЙ 2-АМИНОПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2671212C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ ATR | 2009 |
|
RU2604066C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2711502C2 |
| НОВОЕ ЗАМЕЩЕННОЕ ДЕЙТЕРИЕМ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2020 |
|
RU2811770C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА | 2004 |
|
RU2332412C2 |
| НОВОЕ ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЭФФЕКТОМ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК, И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2018 |
|
RU2744168C1 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка. Соединения могут найти применение для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого. В формуле (I)
,
-Х-: группа формулы (II), А представляет собой хлор, этил или изопропил; R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, R00 и -O-R00; R00: низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена; -W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил; -Y- представляет собой связь; Z представляет собой моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R00; R2 представляет собой (i) необязательно связанный мостиковой связью насыщенный С3-10циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -N(низшего алкила)2, низшего алкила, -СОО-низшего алкила, -ОН, -СООН, -CONH-RZB и морфолинила, или (ii) моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -СО-низшего алкила, оксо, -CO-RZB и бензила; и RZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила; R3 представляет собой -Н. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 201 табл.,582 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула I]
,
где символы имеют значения, определенные ниже:
-Х-: группа формулы (II):
А: А представляет собой хлор, этил или изопропил;
R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой -W-Y-Z, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, R00 и -O-R00;
R00: низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
-W-: связь, пиперидин-1,4-диил или пиперазин-1,4-диил;
-Y- представляет собой связь;
Z представляет собой моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями R00;
R2 представляет собой
(i) необязательно связанный мостиковой связью насыщенный С3-10циклоалкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из
-N(низшего алкила)2, низшего алкила, -СОО-низшего алкила, -ОН,
-СООН, -CONH-RZB и морфолинила, или
(ii) моновалентное 3-10-членное моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, -СО-низшего алкила, оксо,
-CO-RZB и бензила; и
RZB: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и -O-низшего алкила;
R3 представляет собой -Н.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой 5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-этил-3-({3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение представляет собой 6-этил-3-({3-метил-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фенил, в котором углерод в 4-положении замещен группой, выбранной из группы, состоящей из 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ила, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила и 4-изопропилпиперазин-1-ила, и углерод в 3-положении может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из фтора, метила, трифторметила и метокси.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой 4-гидроксициклогексил, 4-гидрокси-4-метилциклогексил или тетрагидропиран-4-ил.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-{[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил]амино}пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-5-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-хлор-5-[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]-3-({3-метил-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-({3-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-({4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-этил-3-{[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-{[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид,
6-изопропил-3-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид или
6-этил-3-({3-метил-4-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиразин-2-карбоксамид.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка, которая включает соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
11. Ингибитор против киназной активности EML4-ALK гибридного белка, представляющий собой соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка, для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого, которая включает соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающая свойствами селективного ингибитора киназной активности EML4-ALK гибридного белка, для приготовления лекарственного средства, которое используют для предупреждения или лечения рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого.
15. Способ предупреждения или лечения опосредованных активностью киназной активности EML4-ALK гибридного белка рака, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака, EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного рака легкого или EML4-ALK гибридный полинуклеотид-положительного немелкоклеточного рака легкого, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
| WO 2000076980 A1,21.12.2000 | |||
| EP 0001184376 B1,06.03.2005 | |||
| ОКОННЫЙ КРОНШТЕЙН | 2017 |
|
RU2691147C1 |
| Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| WO2009089042 A1, 16.07.2009 | |||
| WO2008051547A1,02.05.2008 | |||
| WO2009008371A1, 15.01.2009 | |||
| RU 2007132161A, 10.03.2009 | |||
