ПОЛИКАТИОННОЕ СОЕДИНЕНИЕ "ТРИВИРОН (TRIVIRON)" И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D487/08 A61K31/4995 A61K39/12 C12N7/04 

Описание патента на изобретение RU2527256C1

Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и предназначено для лечения у сельскохозяйственной птицы вирусных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы (вирусы гриппа, острая респираторная инфекция, гепатит, синий гребень, инфекционный энтерит, трансмиссивный энтерит, реовирусный энтеронефрит, теносиновит, вирусный артрит, инфекционный бронхит кур, болезнь Гамборо, пневмовирус и т.д.).

В настоящее время известен ряд противовирусных препаратов (они принадлежат к различным классам химических соединений), рекомендуемых к применению в медицинской практике. Однако вследствие их высокой стоимости, только некоторые из них испытаны в качестве терапевтических средств при вирусных заболеваниях животных, как правило, при лечении дорогостоящих пород собак и кошек. В ряде случаев, когда отсутствуют препараты, специфичные для конкретных вирусных инфекций, для лечения вирусных заболеваний используются иммуномодуляторы. Однако такие препараты, применяемые в медицинской практике, так же имеют высокую стоимость, что исключат возможность их широкого применения в ветеринарной практике.

Соединения, способные расщеплять РНК (искусственные РНКазы), обладают противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов (Goncharova E.P. et. al. Inactivation of the tick-borne encephalitis virus by RNA-cleaving compounds // J. Mol. Gen. Med., 2011, V.5, P.266-272; Fedorova A.A. et.al. Inactivation of a non-enveloped RNA virus by artificial ribonucleases: Honey bees and acute bee paralysis virus as a new experimental model for in vivo antiviral activity assessment // Antiviral Res. 2011 V.91, P.267-277; RU 2399388, 20.09.2010). В частности, искусственные РНКазы на основе производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, а именно 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан дихлорид дибромид, обладают противовирусной активностью по отношению к вирусам гриппа A/WSN/33 (H1N1) и вирусу клещевого энцефалита (штамм Софьин, RU 2399669, 20.09.2010). Однако концентрация этого соединения, необходимая для инактивации указанных вирусов, составляла 20 мкМ, что почти в два раза превышало значение IC50 (12 мкМ).

Некоторые другие производные бисчетвертичных солей 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, будучи ковалентно присоединенными к различного рода поверхностям, придают полученным таким образом материалам противовирусные свойства.

Наиболее близким аналогом по заявленным свойствам является препарат Арговит (RU 2147237, 10.04.2000). Данный препарат обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Проявляет вирулицидную (противовирусную) и фунгицидную (противогрибковую) активность. К недостаткам, помимо высокой стоимости, следует отнести тот факт, что препарат выпускается в виде стабилизированного концентрированного 20%-ного раствора (содержание серебра в арговите в пересчете на 100% сухой препарат составляет 5-7%). Перед использованием необходимо разбавлять препарат, в зависимости от назначения в широких пределах (0.05-5%). Форма выпуска препарата накладывает значительные ограничения на условия и сроки хранения препарата. Так, при длительном хранении и особенно под воздействием таких факторов, как свет, колебания температуры, замораживание, происходит агрегация кластерных частиц с образованием коллоидных, малоактивных частиц серебра. Возможно также появление пленки металлического серебра на поверхности концентрата.

Наиболее близкими структурными аналогами предлагаемого соединения являются некоторые четвертичные соли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, обладающие антибактериальной активностью. [M. Thomas, D. Montenegro, A. Castaco, L. Friedman, J. Leb, М.L. Huang, L. Rothman, H. Lee, C. Capodiferro, D. Ambinder, E. Cere, J. Galante, J.L. Rizzo, K. Melkonian, R. Engel. Polycations. 17. Synthesis and properties of polycationic derivatives of carbohydrates // Carbohydrate Research 344 (2009) 1620-1627]. Было обнаружено, что данные соединения проявляют антимикробную активность к ряду микроорганизмов. Однако данные соединения не обладают противовирусным действием.

Поиск по источникам научно-технической и патентной литературы показал, что для производного 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, отвечающего составу C47H100Br4N4 (1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромид), проявление противовирусных свойств в известных источниках не описано.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы, при обеспечении концентрации заявленного соединения для инактивации РНК-вирусов, не превышающей значения IC50 (12мкМ).

Указанный технический результат достигается в производном 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

Данный технический результат достигается в способе синтеза производного 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (C47H100Br4N4), в котором бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикл[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°C в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта.

Бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана нагревают в течение 24 ч.

Две порции 1,5-дибромпентана добавляют с интервалом 12 ч между собой. Суспензию перемешивают 24 ч при температуре 55°C. Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе. Кипение с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч. На фиг.1 изображена схема синтеза 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I).

Заявленное соединение относится к классу поликатионных насыщенных гетероциклических соединений, содержащих гидрофобные алкильные фрагменты и отвечающих составу C45H92Br4N4.

Сущность изобретения заключается в противовирусном препарате широкого спектра действия - поликатионном соединении 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромид (соединение I), которое можно использовать для лечения вирусных заболеваний в ветеринарии, в частности сельскохозяйственной птицы, в основе которых лежат РНК-вирусы, и обладающем антибактериальным действием.

Способ синтеза/получения производного 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

заключается в том, что синтез осуществляют при 55°C в течении 24 ч и мольном соотношении следующих компонентов: 1,5-дибромпентана : бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана 1:2,16 в метаноле как растворителе, с выходом целевого соединения, превышающим 89%.

Схема синтеза 1,5-бис-(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I):

Пример получения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I).

Бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана (26,3 г, 65 ммоль) растворяют при нагревании до 55°C в 20 мл метанола. К раствору, при перемешивании на магнитной мешалке добавляют двумя порциями с интервалом 12 ч 1,5-дибромпентан (6,9 г, 30 ммоль). После добавления последней порции реакционную смесь перемешивают 24 ч при 55°C. После охлаждения до комнатной температуры (18-22°C) к реакционной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (17,5 г, 56%). Маточный раствор упаривают на ротационном испарителе, к вязкому сиропообразному остатку добавляют 40 мл ацетонитрила, перемешивают на магнитной мешалке при кипении с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры (18-22°C) выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме (10,3 г, 33%). Полученные осадки объединяют. Выход 27,8 г (89,1%).

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (J, Гц): 0.93 (уш. т, 6Н, CH3(CH2)11N+, J 6.6), 1.32-1.45 (м, 36Н, CH3(CH2)9CH2CH2N+); 1.32 (м, 2Н, +NCH2CH2CH2CH2CH2N+); 1.88 (м, 4Н, CH3(CH2)9CH2CH2N+); 1.98 (м, 4Н, +NCH2CH2CH2CH2CH2N+); 3.62 (м, 4Н, CH3(CH2)10CH2N+); 3.75 (м, 4Н, CH2CH2N+); 4.07-4.12 (м, 24Н, +N(CH2CH2)3N+).

Спектр ЯМР 13С, s, м.д.: 12.95 (2С, CH3(CH2)11N+); 21.64 (2С, CH3CH2(CH2)10N+); 22.21 (2С, CH3CH2CH2(CH2)9N+); 25.63 (4С, +NCH2CH2CH2CH2CH2N+, CH3(CH2)2CH2(CH2)8N+); 28.66 (2С, CH3(CH2)3CH2(CH2)7N+); 28.95 (4С, CH3(CH2)4CH2CH2(CH2)5N+); 29.10 (3С, +N(CH2)2CH2(CH2)2N+, CH3(CH2)6CH2CH2(CH2)3N+); 29.21 (2С, CH3(CH2)8CH2(CH2)2N+); 31.54 (2C, CH3(CH2)9CH2CH2N+); 64.24 (2C, CH3(CH2)10CH2N+); 50.81 и 51.03 (6С, +N(CH2CH2)3N+); 64.71 (2C, CH2+N(CH2CH2)3N+).

Пример определения влияния условий и сроков хранения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) на стабильность его химического состава.

Поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) хранили в условиях бытового холодильника при температуре (-4±2)°C и при комнатной температуре (20±2)°C в течение трех лет (срок наблюдения). Проводили ЯМР и элементный анализ препарата с периодичностью один раз в шесть месяцев. В результате проведенных исследований не было отмечено отклонений в его составе.

Таким образом, полученный препарат стабилен (срок наблюдения 3 года), допускает хранение при комнатной температуре (18-22°C).

Пример оценки противовирусной активности поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1 -ил)пентан тетрабромида (I) (далее препарат с названием "TRIVIRON") при испытаниях на сельскохозяйственной птице.

Опыт №1. Применение поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) на промышленном стаде с целью снижения смертности на поголовье бройлеров, пораженное инфекционной болезнью Ньюкасла.

Смертность на птицефабрике была с 28 дней - 0.7% в день, птица была угнетена, корм не потребляла, помет был жидкий.

На вскрытии патологоанатомические признаки были: геморрагическое воспаление трахеи, аэросаккулиты, энтероколиты, геморрагический провентрикулит.

Применение поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) начали на поголовье в 30000 голов в возрасте 31 день. Выпаивали круглые сутки, чтобы обеспечить потребление всем поголовьем препарата в течение 5 дней.

Падеж снизился на 3-и сутки до 0.3%, птица начала потреблять корм.

На патологоанатомическом вскрытии павшей птицы снизилось количество фибринозных отложений в грудной и брюшной полостях.

Отход птицы на 5-й день лечения составил 0.2% в день.

Уровень титров антител в ИФА в 28 дней был - 17000, в 38 дней был - 7000.

Опыт №2 проводился на предприятии с содержанием продуктивного родительского поголовья кросса Хаббард, пораженного вариантным штаммом инфекционного брохита птиц, выделенным и типированным. Заявленное поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) применялось на поголовье возраста старше 50 недель в течении 7 дней с водой. Выпаивали препарат в течение дня. При дальнейшем патологоанатомическом наблюдении были выявлены следующие изменения: снижение влияния нефропатогена, т.е. отложения уратов (солей мочевой кислоты) в мочеточниках, общее прогрессирующее количество ложной несушки также снизилось, имеющиеся кисты на яичниках остались, а продуктивный период стада продлился без естественного (по возрасту) снижения до 63 недель. Количество фибринозных отложений в грудной и брюшной полостях птицы обнаруживали реже, чем до лечения. Количество деформированного яйца и неоплодотворенного также уменьшилось. Состояние печени также улучшилось - гепатозы и холециститы обнаруживали реже, чем до лечения.

Опыт №3. Целью применения было использование поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) как лечебного средства против вирусной инфекции: пневмовирус (ART), который был одной из ведущих причин вызывающих гибель птицы в предубойный период. Диагноз, поставленный на фабрике при вскрытии, был подтвержден при лабораторных исследованиях отобранного патматериала.

Результатом использования препарата была динамика снижения падежа в момент пикового отхода птицы в возрасте? начиная с 24-го дня выращивания, а также динамика отхода (падежа) начиная с 14 дня выращивания и до убоя. Параллельно контролировались показатели продуктивности бройлеров: сохранность и среднесуточный привес.

В закрытых партиях наблюдалась положительная тенденция по увеличению сохранности, среднесуточного привеса и конверсии корма (файл сравнения с предыдущим туром прилагаю) в группах, где выпаивался 1,5-бис-(4-тетрадецил-1.4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I), особенно там, где он выпаивался, начиная с 22-24 дней а именно:

- по сравнению с предыдущим туром средний показатель сохранности в птичниках, где применялся TRIVIRON, на 2,31% был выше,

- по сравнению с предыдущим туром показатель среднесуточного привеса в птичниках, где применялся TRIVIRON, на 1,44 г был выше;

Однозначно был виден результат от введения поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) - повышение процента сохранности по закрытым партиям.

Опыт РНК-инфекционное заболевание Сохранность в опытной группе с 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I),% Сохранность в контрольной группе без 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I,% №4 Инфекционный бронхит кур 95 91,1 №5 Болезнь Гам-боро 94,7 89,2 №6 Пневмовирус 93,8 89,1 №7 Реовирус 96,1 90,7 №8 Пневмовирус 97 92,1

Таким образом, заявляемое поликатионное соединение 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I):

- имеет стабильный химический состав на протяжении трех лет (срок наблюдения) при режиме его хранения (-4±2)°C и (20±4)°C;

- обладает выраженным противовирусным действием по отношению к вирусным заболеваниям птиц, в основе которых лежат РНК-вирусы.

- может использоваться в ветеринарной практике при разработке методов профилактики и лечения инфекций птицы, вызванных вирусных заболеваний птицы, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Использование поликатионного соединения 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (I) позволяет справляться с большим спектром инфекционных заболевания на основе которых лежат РНК-вирусы. Эффективность его подтверждается большим количеством проведенных экспериментов на фабриках. Отличительной особенностью его является возможность не профилактировать и лечить данные заболевания, после того как они уже возникли, а также возможность делать это, используя ввод через систему поения перорально, а не путем инъекций внутримышечно. К преимуществам относится также отсутствие побочных эффектов.

Похожие патенты RU2527256C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С.-Х. ПТИЦ С ПОМОЩЬЮ ПОЛИКАТИОННОГО СОЕДИНЕНИЯ "ТРИВИРОН" (TRIVIRON) 2013
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Яринич Любовь Александровна
  • Коротченя Игорь Николаевич
  • Лухвич Константин Анатольевич
  • Кобурнеев Игорь Владимирович
  • Гинзбург Александр Семенович
RU2532355C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Глотова Татьяна Ивановна
  • Глотов Александр Гаврилович
  • Репин Владимир Евгеньевич
RU2443705C1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННОГО 1,4-ДИАЗАБИЦИКЛО-[2.2.2]-ОКТАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ РНК-ВИРУСОВ 2008
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Власов Валентин Викторович
  • Гончарова Елена Павловна
  • Зенкова Марина Аркадьевна
  • Ковалев Николай Алексеевич
  • Ковпак Михаил Павлович
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Тамкович Николай Вячеславович
RU2399669C2
СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ПРОТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ДНК-ВИРУСОВ 2012
  • Федорова Антонина Александровна
  • Гончарова Елена Павловна
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Власов Валентин Викторович
  • Зенкова Марина Аркадьевна
RU2487876C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Власов Валентин Викторович
  • Гончарова Елена Павловна
  • Зенкова Марина Аркадьевна
  • Ковалев Николай Алексеевич
  • Ковпак Михаил Павлович
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Тамкович Николай Вячеславович
RU2402563C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ИНАКТИВАЦИИ ДНК-ВИРУСОВ 2012
  • Федорова Антонина Александровна
  • Гончарова Елена Павловна
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Власов Валентин Викторович
  • Зенкова Марина Аркадьевна
RU2480478C1
Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов 2021
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Серпокрылова Инна Юрьевна
  • Задворных Данила Андреевич
RU2757741C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ИНАКТИВАЦИИ ВИРУСОВ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ОДНОВРЕМЕННОЙ РИБОНУКЛЕАЗНОЙ, МЕМБРАНОЛИТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЯМИ 2008
  • Королева Людмила Сергеевна
  • Власов Валентин Викторович
  • Гончарова Елена Павловна
  • Зенкова Марина Аркадьевна
  • Ковалев Николай Алексеевич
  • Ковпак Михаил Павлович
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Тамкович Николай Вячеславович
RU2399388C2
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ВИРУЛИЦИДНЫМ, БАКТЕРИЦИДНЫМ И ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 2009
  • Михалева Ирина Леонидовна
  • Панков Дмитрий Игоревич
  • Полезина Алевтина Сергеевна
  • Петрунин Виктор Алексеевич
  • Власов Михаил Иванович
  • Зубаиров Муртазани Мухтарович
  • Сельянинов Юрий Олегович
  • Кондратьев Вадим Анатольевич
RU2403042C1
1-[ω-АРИЛОКСИАЛКИЛ(БЕНЗИЛ)]ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГРИППА 2012
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Диваева Людмила Николаевна
  • Карпинская Любовь Антоновна
  • Киселев Олег Иванович
  • Морковник Анатолий Савельевич
RU2570906C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 527 256 C1

Реферат патента 2014 года ПОЛИКАТИОННОЕ СОЕДИНЕНИЕ "ТРИВИРОН (TRIVIRON)" И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы. Указанный технический результат достигается в производном 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

Данный технический результат достигается в способе синтеза производного 1,5-бис-(4-тетрадецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-1-ил)пентан тетрабромида (C47H100Br4N4), в котором бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°С в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 527 256 C1

1. Производное 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана со структурной формулой

2. Способ синтеза производного по п.1, характеризующийся тем, что бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана растворяют при нагревании до температуры 55°C в метаноле, к полученному раствору, в процессе перемешивания, добавляют двумя порциями 1,5-дибромпентан до получения реакционной смеси, которую затем перемешивают и охлаждают до температуры 18-22°C, после чего к указанной смеси добавляют 20 мл ацетонитрила с последующим отделением выпавшего осадка от маточного раствора, при этом выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме, а полученный маточный раствор упаривают до получения вязкого сиропообразного остатка, к которому добавляют 40 мл ацетонитрила и перемешивают при кипении с обратным холодильником до получения суспензии, которую затем охлаждают до температуры 18-22°C и отфильтровывают образовавшийся осадок с последующим его высушиванием в вакууме и объединением с полученным ранее осадком для получения продукта.

3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октана нагревают в течение 24 ч.

4. Способ по п.2, характеризующийся тем, что две порции 1,5-дибромпентан добавляют с интервалом 12 ч между собой.

5. Способ по п.2, характеризующийся тем, что реакционную смесь перемешивают 24 ч. при температуре 55°C.

6. Способ по п.2, характеризующийся тем, что маточный раствор упаривают на ротационном испарителе.

7. Способ по п.2, характеризующийся тем, что кипение с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2527256C1

ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННОГО 1,4-ДИАЗАБИЦИКЛО-[2.2.2]-ОКТАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ РНК-ВИРУСОВ 2008
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Власов Валентин Викторович
  • Гончарова Елена Павловна
  • Зенкова Марина Аркадьевна
  • Ковалев Николай Алексеевич
  • Ковпак Михаил Павлович
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Тамкович Николай Вячеславович
RU2399669C2
THOMAS M
at al
Печь для сжигания твердых и жидких нечистот 1920
  • Евсеев А.П.
SU17A1
RU 2012107747 A, 29.02.2012
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Сильников Владимир Николаевич
  • Буракова Екатерина Анатольевна
  • Глотова Татьяна Ивановна
  • Глотов Александр Гаврилович
  • Репин Владимир Евгеньевич
RU2443705C1
WO 2008105822 A3, 04.09.2008

RU 2 527 256 C1

Авторы

Сильников Владимир Николаевич

Королева Людмила Сергеевна

Буракова Екатерина Анатольевна

Яринич Любовь Александровна

Коротченя Игорь Николаевич

Лухвич Константин Анатольевич

Кобурнеев Игорь Владимирович

Гинзбург Александр Семенович

Даты

2014-08-27Публикация

2013-04-04Подача