СПОСОБ ПРЕЗЕРВИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ Российский патент 2014 года по МПК A01N1/02 A61K31/495 A61P9/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и предназначено для предотвращения ишемических и реперфузионных повреждений миокарда, обеспечения адекватной функции донорского сердца в организме реципиента.

Одной из актуальных проблем трансплантологии является разработка способов поддержания жизнеспособности остановленного сердца и восстановление его полноценной сократительной функции после консервации. Дисфункции сердечного трансплантата в 50% случаев возникают по причинам неадекватной подготовки донора с констатированной смертью мозга перед забором трансплантата, плохой противоишемической защитой донорского сердца во время консервации и пересадки, а также недостаточной медикаментозной поддержкой реципиента в послеоперационном периоде.

В то же время известно, что восстановление кровотока в ишемизированном миокарде приводит к развитию «синдрома реперфузии», характеризующегося распространением зоны поражения миокарда в виде «контрактурного» некроза, нарастанием острой сердечной недостаточности, сложными нарушениями ритма, нередко заканчивающимися внезапной сердечной смертью.

Одним из способов борьбы с ишемическим повреждением изолированных органов при трансплантации является их консервирование с использованием различных перфузионных растворов и охлаждение трансплантата до температуры 2°C-10°C. Однако в связи с интенсивностью метаболических процессов в миокарде и расхода энергии на сокращения до сегодняшнего дня не существует «идеального» кардиоплегического раствора, обеспечивающего длительную консервацию миокарда и его одновременную защиту от реперфузионного повреждения.

Известен способ консервации донорских органов, при котором эстракорпоральную перфузию трансплантата осуществляют после изъятия в течение 2 часов перфузионным раствором, состоящим из 25% раствора «Кустодиол», не менее 20% перфторана, не менее 1,5 млн ME стрептокиназы, не менее 50000 ME гепарина, не менее 300 мкг преднизолона (пат. 2423931 Рос. Федерации: МПК A61B 17/00, A61K 31/02 A61K 33/14, A61P 41/0. Способ восстановления жизнеспособности ишемически поврежденных донорских органов [Текст] / С.Ф. Багненко, О.Н. Резник, А.Е. Скворцов; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение «Санкт-Петербурский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанилижзе (RU). - №2009136319/14; заявл. 30.09.09; опубл. 20.07.11, Бюл №20). Перфузию донорских органов осуществляют в условиях нормотермии с постепенным снижением температуры перфузата до 5°C-12°C.

Недостатками способа являются то, что наличие тромболитиков (в данном случае стрептокиназы) в составе перфузионного раствора является невозможным при проведении кардиохирургических операций с искусственным кровообращением. В то же время, дополнение композиции перфтораном не обеспечивает пре/посткондиционирования миокарда, а лишь улучшает оксигенирующие свойства перфузата. Помимо этого, применение существующих в настоящее время методик непрерывного перфузионного контура для донорского органа пока крайне проблематично.

Известен способ сохранения сердца для трансплантации, при котором отмывание органа осуществляют в течение 10 минут кардиоплегическим раствором, содержащим пируват натрия, неорганические соли и альбумин, при этом температура раствора составляет от 30°C до 37°C, а для консервации сердца в полученный раствор дополнительно вводят этанол, а температуру перфузата понижают до 2°C-10°C (пат. 5,075,210 США: МПК A01N 001/02 Preservation of the heart for transplantation [Текст] / Wikman-Coffelt; Joan (Davis, CA); заявитель и правообладатель The Regents of the University of California (Oakland, CA). - №07/455,580; заявл. 21.12.89, опубл. 24.12.91).

Недостатком способа является то, что действие кардиоплегического раствора направлено на сохранение гомеостаза органа и его антиоксидантную защиту, за счет инактивации электрофизиологических механизмов в миокарде, при этом кардиопротективное действие раствора незначительно и проявляется лишь опосредованно.

Наиболее близким к заявляемому является способ презервации миокарда, основанный на перфузии и консервации сердца раствором, содержащим пептидный ингибитор протеинкиназы C (пат. 2440131 Рос. Федерации: МПК A61K 38/04 A61K 9/08. Способ консервации органов [Текст] / ЯНГ Линдон; заявитель и патентообладатель ФИЛАДЕЛЬФИЯ КОЛЛЕДЖ ОФ ОСТЕОПАТИК МЕДИСИН (US). - №2008127753/15; заявл. 11.12.06; опубл. 20.01.10, Бюл №2). Предложенный раствор предназначен не только для хранения, но также и для реперфузии миокарда при возобновлении кровообращения в организме реципиента после ишемии. Однако преимущества предложенного способа описаны только при длительности ишемии миокарда менее 80 минут, что зачастую недостаточно для транспортировки и пересадки органа, при этом в качестве обоснования эффективности перфузата проводят исследование гемодинамических показателей, в частности уровня диастолического давления левого желудочка (LVDP), который не является маркером ишемии миокарда. Еще одним недостатком является то, что препарат проявляет положительный инотропный эффект только в присутствии полиморфноядерных лейкоцитов (PMN). Предложенный состав не позволяет использовать его для прекондиционирования донорского органа до эксплантации.

Технический результат предложенного изобретения заключается в уменьшении аноксического повреждения донорского миокарда, увеличении «безишемического» временного интервала между эксплантацией и собственно трансплантацией сердца, повышении эффективности восстановления ишемически поврежденного миокарда.

Технический результат достигается за счет того, что дополнительно в комплексе интенсивной терапии, направленной на сохранение донорского сердца, выполняют пре- и посткондиционирование миокарда с использованием сенситайзера кальция - левосимендана. Для этого перед эксплантацией сердца донорам в течение 10-12 часов вводят левосимендан в дозе 10 мкг/кг массы тела; далее на этапе консервации в раствор перфузата добавляют левосимендан из расчета 10 мкг/1 л раствора. После завершения трансплантации, в момент восстановления кровотока в организме реципиента проводят одномоментную инфузию 12,5 мг левосимендана в контур параллельного искусственного кровообращения, что приводит к быстрому восстановлению сократительной функции миокарда при минимальном ишемическом повреждении за счет снижения внутриклеточного поступления ионов кальция в кардиомиоциты.

Левосимендан является негликозидным средством с положительным инотропным действием, при этом увеличение сократительной способности миокарда происходит за счет повышения чувствительности миофиламентов к кальцию без увеличения его внутриклеточной концентрации. Сократительный аппарат кардиомиоцита сенситизирован только в систолу; в диастолу, когда концентрация кальция снижается, левосимендан диссоциирует с сердечного тропонина C, и процесс расслабления миокарда не нарушается. Более того, усиление инотропной функции не сопровождается существенным ростом потребности кардиомиоцита в кислороде.

Еще одно положительное действие левосимендана - способность открывать калиевые каналы гладких мышц сосудистой стенки, преимущественно АТФ-зависимые. В результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов.

Особого внимания заслуживает кардиопротективный потенциал левосимендана, в основе которого лежит его способность активировать митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцита. В норме K⁺ АТФ-каналы находятся в закрытом состоянии и открываются только в ответ на метаболический стресс. Активация этих каналов является одним из важных моментов в адаптации к гипоксии, препятствуя пероксид-индуцированной гибели кардиомиоцитов в момент острой ишемии (Рарр Z., Csapo K., Pollesello P. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc Drug Rev 2005 Spring; 23 (1):71-98).

Способ осуществляется следующим образом: на этапе прекондиционирования донора в комплексе мероприятий, обеспечивающих гемодинамическую стабильность, проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела донора, продолжительностью 10-12 часов. После эксплантации изолированное сердце перфузируют и сохраняют в растворе Кустодиола с добавлением левосимендана из расчета 10 мкг/1 л раствора, при этом температуру раствора и изолированного органа понижают до 2°C-4°C. После выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановления кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его перфузию в течение 1 часа.

Способ был успешно использован в клинике анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН при четырех ортотопических трансплантациях сердца у человека. При этом после прекращения искусственного кровообращения у всех реципиентов полностью восстановлена сократительная функция миокарда, без использования дополнительных механических (внутриаортальная баллонная контрпульсация) или экстракорпоральных (мембранная оксигенация) методов поддержки коронарного кровотока.

Пример №1

Пациенту П., 42 лет, с диагнозом: ИБС; ПИКС (инфаркт миокарда 2008, 2011 гг.); ЧКВ ПНА и OA в 2008 г окклюзия в стенте OA; пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, имплантация кардиодефибриллятора, легочная гипертензия (40%); ХСН 2б, ФК 3; ФИ не более 28%; ишемическая миокардиопатия. Выполнена ортотопическая трансплантация сердца по биатриальной методике. При кондиционировании донора (48 лет) на этапах констатации смерти мозга наряду с вазопрессорной поддержкой норадреналином 0,05 мкг/кг/мин для поддержания среднего АД проведено прекондиционирование донорского миокарда инфузией левосимендана 670 мг (10 мкг/кг) в течение 14 часов. Перфузия трансплантата 4 литрами раствора «Кустадиол» с добавлением 40 мкг левосимендана. Общее время ишемии трансплантата 126 мин. Общее время искусственного кровообращения (ИК) 192 мин. После открытия аорты на параллельном ИК с 50% производительностью (восстановления сердечной деятельности одной дефибрилляцией) - введено 12,5 мг левосимендана. Инфузию левосимендана осуществляли в течение 1 часа с постепенным уменьшением производительности ИК и восстановлением адекватных параметров гемодинамики реципиента. При минимальной инотропной поддержке адреналином 0,085 мкг/кг/мин - ЧСС 110 в мин (работа ЭКС), сердечный индекс 3,6 л/мин/м², АД среднее 97 mmHg, давление в легочной артерии 30 mmHg, при исследовании клинико-лабораторных и функциональных критериев ишемии миокарда - уровень тропонина I (TNI) не более 3,0 нг; мозгового натрийуретического пептида (BNP) не более 1700 пг. В дальнейшем не потребовалось увеличения инотропной поддержки и на 11-е сутки послеоперационного периода, пациент переведен из отделения реанимации в удовлетворительном состоянии.

Пример №2

Пациенту Р., 52 года, с диагнозом: дилятационная кардиомиопатия; полная блокада левой ножки пучка Гисса; относительная недостаточность митрального и трикупидального клапанов; ХСН 2а; ФК 4; легочная гипертензия; ФИ не более 30% - проведена ортотопическая трансплантация сердца по биатриальной методике. При кондиционировании донора (54 года) на этапах констатации смерти мозга наряду с инотропной прессорной поддержкой адреналином до 0,1 мкг/кг/мин проведено прекондиционирование донорского миокарда инфузией левосимендана 560 мг (10 мкг/кг) в течение 10 часов. Перфузия трансплантата 3 литрами кустадиола с добавлением 10 мкг/л раствора левосимендана. Общее время ишемии трансплантата 212 мин. Общее время искусственного кровообращения 204 мин. После открытия аорты на параллельном ИК с 50% производительностью (самостоятельное восстановления сердечной деятельности) - введение 12,5 мг левосимендана в контур ИК в течение 1 часа с постепенным уменьшением производительности и восстановлением адекватных параметров гемодинамики реципиента при минимальной инотропной поддержке адреналином 0,065 мкг/кг/мин и добутамином 5 мкг/кг/мин с ЧСС 110 в мин (работа ЭКС), сердечный индекс 3,2 л/мин/м², АД среднее 86 mmHg, давление в легочной артерии 34 mmHg. В дальнейшем не потребовалось увеличения инотропной поддержки, клинико-лабораторных и функциональных критериев ишемии миокарда не регистрировалось (TNI не более 2,4 нг; BNP не более 1340 пг), на 8-е сутки послеоперационного периода перевод из отделения реанимации с последующей выпиской из стационара в удовлетворительном состоянии.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использовано для презервирования миокарда при трансплантации. Для этого проводят перфузию и хранение изолированного сердца с использованием раствора Кустодиол при температуре 2-4°C. При этом перед эксплантацией сердца донору в течение 10-12 часов проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела, а для перфузии и хранения изолированного органа в раствор Кустодиола добавляют левосимендан из расчета 10 мкг препарата на 1 литр раствора. После выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановлении кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его инфузию в течение 1 часа. Изобретение предназначено для предотвращения ишемических и реперфузионных повреждений миокарда, обеспечения адекватной функции донорского сердца в организме реципиента. 2 пр.

Способ презервирования миокарда при трансплантации, включающий перфузию и хранение изолированного сердца с использованием раствора Кустодиол при температуре 2-4°C, отличающийся тем, что перед эксплантацией сердца донору в течение 10-12 часов проводят инфузию левосимендана в дозе 10 мкг/кг массы тела, а для перфузии и хранения изолированного органа в раствор Кустодиола добавляют левосимендан из расчета 10 мкг препарата на 1 литр раствора; после выполнения хирургического этапа пересадки сердца, во время снятия зажима на аорте реципиента и восстановления кровотока, в контур продолжающегося параллельного искусственного кровообращения вводят 12,5 мг левосимендана и осуществляют его инфузию в течение 1 часа.