СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛИЗИРОВАННОЙ СУБСТАНЦИИ ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2014 года по МПК A61K31/472 A61P1/06 

Предлагаемое изобретение относится к способу получения стабилизированной субстанции 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, используемого для получения лекарственных форм, обладающих спазмолитическим действием.

Известно, что растворы дротаверина гидрохлорида при хранении в ампулах не отличаются стабильностью: со временем в растворах препарата происходит изменение водородного показателя и образование осадка.

Для предотвращения разрушения активного вещества в способах [CN 101194888, RU 2199308, EP 1200088] предложено вводить в состав инъекционных растворов или твердых лекарственных форм различные стабилизирующие добавки: маннитол, сорбитол, ксилитол, лактоза, а также активные ингредиенты - парацетамол, кодеин.

Предложенные способы обеспечивают стабилизацию лекарственных форм дротаверина, но одновременно ограничивают область применения препарата наличием иных, кроме дротаверина активных компонентов (парацетамола, кодеина). Кроме того, стабилизация дротаверина гидрохлорида на стадии приготовления готовых лекарственных форм лишь останавливает процесс деструкции препарата, но не исключает из лекарственной формы наличия образовавшихся при хранении субстанции продуктов распада.

Наиболее близким заявляемому способу является способ по RU 2199308, согласно которому стабилизация дротаверина гидрохлорида осуществляется введением в раствор стабилизирующих добавок: натрия метабисульфита, спирта этилового.

Существенным недостатком способа по прототипу является осуществление процесса стабилизации на этапе приготовления раствора после неопределенного времени хранения исходной субстанции, в течение которого возможно накопление продуктов деструкции дротаверина гидрохлорида, возможно, в количествах, не превышающих установленные нормы по ГФ XII и действующих ФСП и НД. Кроме того, метабисульфит натрия не является эффективным буфером, обеспечивающим тонкую стабилизацию слабокислых растворов дротаверина гидрохлорида в интервале 3,5-5,5 рН.

Заявленный способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок отличается тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора.

Заявляемый способ направлен на получение субстанции дротаверина гидрохлорида, отличающейся стабильностью при ее хранении, а также стабильностью растворов, полученных из этой субстанции.

Поставленная задача достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки - смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного дротаверина гидрохлорида.

Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида.

Отличительными признаками заявленного способа являются:

- введение смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из водно-спиртового раствора

- введение стабилизирующих защищающих от окислительной деструкции препарата добавок трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида.

В процессе перекристаллизации дротаверина происходит перераспределение лимонной кислоты и ее натриевой соли между жидкой и твердой фазами. Лимонная кислота и ее натриевая соль, сорбированные кристаллами, обеспечивают поддержание водородного показателя в субстанции, а также в инъекционных растворах, полученных из этой субстанции.

Относительно небольшие количества смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли, вводимые в водно-спиртовой раствор на этапе перекристаллизации, обеспечивают заявленный эффект - получение стабильной субстанции дротаверина гидрохлорида и одновременно позволяют сохранить все показатели качества продукта по ФС 42-0235-07, в первую очередь, содержание основного вещества.

Подобно лимонной кислоте и ее натриевой соли происходит распределение других стабилизирующих добавок: трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида.

Пример 1

В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 250 мл этилового спирта и 50,0 г технического дротаверина гидрохлорида.

В качестве технического дротаверина гидрохлорида (Исходного образца) использована субстанция производства ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛСР №006426/10), пригодная для изготовления пероральных лекарственных форм, но не обеспечивающая стабильность изготовленных из нее инъекционных растворов.

Суспензию при перемешивании нагревали на водяной бане до 55°C, после чего из капельной воронки в колбу медленно вводили концентрированный раствор соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка.

В полученный раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли). Реакционную смесь продолжали перемешивать до полного растворения осадка смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли.

Полученный раствор фильтровали на воронке Бюхнера и переносили в колбу вместимостью 500 мл. Содержимое колбы при перемешивании охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C и выдерживали при этой температуре 2,5 часа.

Образовавшийся осадок дротаверина гидрохлорида отфильтровывали на воронке Бюхнера, дважды промывали охлажденным этиловым спиртом по 50 мл каждый раз и высушивали под вакуумом при температуре 50°C.

Получали 40,5 г дротаверина гидрохлорида, соответствующего требованиям ФС 42-0235-07 по всем показателям.

При хранении образцов дротаверина гидрохлорида, полученных по изложенной выше технологии и Исходного образца выявлено различие по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора».

Пример 2

Переосаждение дротаверина гидрохлорида проводят в соответствии с описанием примера 1.

В полученный после растворения раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли), а также 0,2 трилона Б, 0,25 г метабисульфита натрия и 0,05 г бензэтония хлорида. Выделение целевого продукта осуществляли в соответствии с примером 1.

Полученный дротаверина гидрохлорид при испытаниях по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора» при хранении в течение 450 суток оказался стабильным подобно образцу, полученному в примере 1.

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой способ получения субстанции дротаверина гидрохлорида. Субстанция, полученная заявленным способом, обладает стабильностью при хранении в течение длительного времени. Стабильность достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.

1. Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок, отличающийся тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора, а в качестве стабилизирующих добавок используют смесь лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в качестве стабилизирующей добавки используют трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.