СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2015 года по МПК A61N5/67 A61M5/32 A61K31/33 A61P35/00 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, является способом снижения потенциала злокачественности опухолевой ткани и может использоваться как самостоятельный метод, так и адъювантная терапия при лечении злокачественных опухолей различного гистогенеза.

Исходя из свойства злокачественной опухолевой ткани иметь выраженную гетерогенность в пролиферативной активности в пределах одного гистиотипа, можно определить самостоятельную «нишу» для фотодинамической терапии как способа приоритетного воздействия на наиболее злокачественный пул клеток в опухоли.

Известен способ интерстициальной фотодинамической терапии злокачественных опухолей (Патент РФ 2403074, МПК A61N 5/067, опубл. 2010), включающий внутривенное введение фотосенсибилизатора, установку, по меньшей мере, одного пластикового катетера в опухоль. Проведение лазерного облучения опухоли через стенки катетера с соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора длины волны. Данное изобретение направлено на преодоление ключевой проблемы при использовании отечественных фотосенсибилизаторов (Радохлорин, Фотодитазин, Фотолон), а именно: необходимости длительного облучения (6-8 часов) для создания эффективной дозы световой энергии.

Недостатком данного способа является его травматичность, предполагающая проведение общего анестезиологического пособия, а также недостаточная эффективность, поскольку с его помощью можно добиться только торможение роста опухоли.

Наиболее близким является способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний, включающий введение фотосенсибилизатора в зону опухолевой ткани. Затем на опухолевую ткань воздействуют ИК лазерным излучением одновременно при двух длинах волн. При этом температуру в зоне опухолевой ткани повышают до 42-43°C (Патент РФ 2312689, МПК A61N 5/067, опубл. 2007). Задачей данного изобретения является повышение концентрации свободного кислорода при помощи одномоментного нагрева ткани опухоли во время проведении сеанса ФДТ, что увеличивает генерацию синглетного кислорода, тем самым повышая эффективность фотодинамической терапии.

Недостатком данного способа является возможность его использования только для лечения онкологических заболеваний наружных органов человека.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности фотодинамической терапии за счет подавления агрессии роста и метастазирования опухолей различного морфологического происхождения, что достигается посредством постепенного снижения потенциала злокачественности опухолевой ткани вплоть до полной ее элиминации.

Для решения поставленной задачи при фотодинамической терапии онкологических заболеваний, включающей введение фотосенсибилизатора в зону опухолевой ткани, воздействие на опухолевую ткань ИК лазерным излучением, предложено в качестве фотосенсибилизатора вводить светочувствительную композицию, содержащую 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин в масс.% 15-25 и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)бактериохлорин в масс.% 75-85. Объем вводимого фотосенсибилизатора зависит от степени дифференцировки опухоли и насыщается из расчета 0,5÷10 мг на 1 г опухолевой ткани. Лазерное воздействие осуществляют через 20-40 минут с длиной волны 760-762 нм. При высокодифференцированных формах опухоли предложено вводить 0,5-2 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухолевой ткани; при опухолях со сниженной дифференцировкой - 2-5 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухолевой ткани; при низкой степени дифференцировки или гемобластозах рекомендуется вводить не менее 5-10 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухоли. Это связано с тем, что чем ниже дифференцировка, тем агрессивней рост и метастазирование опухолевой ткани. При гемобластозах повышение концентрации обусловлено изначально предполагаемой системностью опухолевого процесса. Через 6-7 дней проводят цитологические исследования и при выявлении признаков продолжающегося опухолевого роста полностью повторяют сеанс предлагаемого лечения.

Способ обеспечивает постепенное снижение потенциала злокачественности вплоть до исчезновения признаков клеточной и структурной атипии в опухолевой ткани, подавление ее роста и метастатической способности.

Учитывая отсутствие у предлагаемого светочувствительного композита (фотосенсибилизатора) световой токсичности и широкий терапевтический диапазон использование его в указанных пределах не вызывает отрицательного воздействия на организм. Высокая гидрофильность определяет возможность введения раствора препарата непосредственно в объем опухоли, тем самым создавая концентрацию насыщения злокачественной ткани в 1000 раз выше в сравнении с внутривенным введением, при этом существенно снижая общее фармаковоздействие. Сильное поглощение в ближнем инфракрасном диапазоне (760-762 нм) диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание, определяет быстрое и эффективное возбуждение с высоким квантовым выходом синглетного кислорода.

На фиг. 1 представлены цитологические картины аденогенного рака молочной железы до лечения и через 45 суток после лечения (пример 1); на фиг. 2 - цитологическая картина метастатического поражения шейного лимфоузла до лечения (пример 2); на фиг. 3 - цитологическая картина из щитовидной железы и остатка лимфоидной ткани после лечения (пример 2).

Способ осуществляется следующим образом.

Перед началом сеанса лечения определяют массу опухоли по объему визуализированной опухоли по известной формуле: при размерах <2 см³ 1 см³=2 г; при >2 см³ 1 см³=1 г, и с учетом установленного на этапе диагностики морфологического типа и дифференцировки опухоли определяют объем необходимого для введения фотосенсибилизатора.

Под визуализирующим (УЗИ, РКТ) контролем вводят фотосенсибилизатор непосредственно в опухолевый объем и, при наличии, в метастазы. После введения препарата с помощью фотокамеры по флюоресценции 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин определяют распространенность опухолевого процесса и через 20-40 минут после накопления фотосенсибилизатора в митохондриях злокачественных клеток проводят лазерное воздействие длиной волны 760-762 нм непосредственно в зону опухолевой ткани с плотностью мощности, не приводящей к термическому эффекту - 200-400 Дж/см², как правило, в течение 15-25 минут.

После проведения процедуры развиваются реактивные изменения опухолевой ткани, имеющие продолжающиеся во времени эффекты, которые обуславливают снижение степени злокачественности вплоть до полного исчезновения признаков малигнизации, как на структурном, так и на ядерном уровне. Цитологический контроль за развитием изменений в опухолевой ткани проводится через 6-7 дней после проведения ФДТ.

Если в цитологических препаратах имеются признаки апоптоза наряду с реактивными изменениями опухолевых клеток (увеличение размеров ядер, базофилия цитоплазмы, гипертрофия и базофилия нуклеол) и наличием единичных комплексов первоначального строения опухоли, то проводят следующий цитологический контроль через 3-4 недели. При отсутствии данные о сохранении морфологических особенностей строения опухоли, - продолжают динамическое наблюдение и цитологический мониторинг каждые 3-4 недели до полного исчезновения опухолевого объема при визуализирующем контроле (УЗИ, РКТ).

Если в цитологических препаратах через 6-7 дней присутствуют признаки продолжающегося опухолевого роста, то полностью повторяют сеанс предлагаемого лечения.

При отсутствии данных о продолжающемся опухолевом росте наблюдение проводится по схеме: каждые 3-4 недели с мониторингом цитологического материала. При получении данных на любом этапе наблюдения о продолжающийся опухолевый рост - лечение повторяют.

Способ поясняется примерами.

Пример 1.

Пациентка Д., 1951 г.р. Диагноз: рак левой молочной железы (умеренно дифференцированная аденокарцинома с внеклеточным слизеобразованием T4 N1M1(oss).

Трепанбиопсия: ИГХ опухоли: ER+, PR+, Her 2/Neu 3+

При осмотре: на границе наружных квадрантов левой молочной железы пальпируется опухоль до 7 см в диаметре с четкими контурами, плотная малоподвижная. При визуализирующем контроле слева в верхне-наружном квадранте определяется тень образования размерами около 5×7×4 см с волнистыми контурами и наличием «дорожки» лимфангоита к соску. Был произведен расчет объема опухоли, он составил 140 г и по предварительным исследованиям диагностирован аденогенный рак молочной железы с внеклеточным слизеобразованием, относящийся к опухолям со сниженной дифференцировкой.

Пациентке в качестве адъювантной терапии проведен сеанс фотодинамической терапии по предлагаемому способу. Интерстициально, непосредственно в толщу опухоли, введено 280 мг препарата (2 мг на 1 г опухолевой ткани). После экспозиции 40 минут проведено низко интенсивное интерстициальное ИК-облучение опухолевой ткани на длине волны 760 нм.

Через 7 дней в опухолевой ткани отмечены реактивные изменения наряду с признаками апоптоза; при дальнейшем цитологическом мониторинге появились признаки снижения злокачественности и появление признаков (цитологических характеристик), соответствующих высокодифференцированной аденокарциноме (фиг.1).

Заключение: проведение лечения позволило повысить дифференцировку опухоли и уменьшить объем опухоли на 30%, что улучшило результаты комбинированного лечения.

Пример 2.

Пациент О., 1951 г.р. В течение нескольких лет установлен диагноз: папиллярный рак (высоко дифференцированная форма опухоли) щитовидной железы с MTS в регионарный л/у шеи (фиг.2). От хирургического лечения отказался.

При первом сеансе фотодинамической терапии в опухолевую ткань размерами 3,2×3,5×3,7 см введено 50 мг (из расчета 1, 2 мг на 1 г опухоли) предложенного фотосенсибилизатора, и в регионарный метастаз в развилке сонной артерии размерами 3,0×1,7 см введено 30 мг вещества (из расчета 5 мг на 1 г опухоли) - исходя из понимания метастаза как более агрессивной ткани, т.е. аналогично признакам снижения дифференцировки. После 20 минут экспозиции проведен сеанс облучения в опухоли и метастазе длиной волны 760 нм в низкоинтенсивном режиме в течение 20 и 15 минут соответственно.

Через 7 дней проведен цитологический контроль. В опухолевой ткани имеются выраженные признаки реактивных клеточных изменений, резко снизился пул клеток с повышенной митотической активностью, определяются единичные комплексы первоначального строения опухоли. В цитологическом материале из метастаза в л/у - картина папиллярного рака. Проведен повторный сеанс ФДТ по предлагаемому способу. Результат положительный.

В последующем цитологическом мониторинге нарастали явления апоптоза, реактивных изменений. В динамике клеточный состав из метастаза характеризовался как клетки кубического эпителия без признаков атипии, вплоть до полного отсутствия данных за патологическую ткань. При УЗИ в развилке сонной артерии имеется фрагмент банального л/у плоской формы размерами не более 0,5×0,3 см (фиг. 3).

Пример 3.

Больной К., 20 лет. Диагноз: B-клеточная лимфома правого бедра (гемобластоз). Объем опухоли 8 см³.

В качестве фотосенсибилизатора ввели предлагаемую композицию из 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)бактериохлорин, в объеме 50 мг. Через 20 минут провели сеанс ИК лазерного воздействия в низкоинтенсивном режиме с длиной волны 760-762 нм.

Через 45 суток - опухолевого субстрата не определялось, при УЗИ визуализирован остаток ткани размерами 0,5×0,3, который при гистологическом обследовании определен как нормальная лимфоидная ткань.

По предлагаемому способу проведено лечение 18 пациентам при различных формах рака (щитовидной и молочной желез с регионарными метастазами, простаты, бронхогенной опухоли Люиса, плоскоклеточном ороговевающем) и злокачественной лимфоме. Обнаружена закономерность перестройки опухолевой ткани в сторону высокой дифференцировки, которая по цитоморфологическим признакам приближается к строению ткани органа, из которого происходит опухолевый рост; при этом не наблюдается некротизации опухолевой ткани; уменьшение объема происходит за счет реакции апоптоза. Снижается темп роста опухоли и ее метастазирование.

Таким образом, впервые используют фотодинамическую терапию как способ воздействия на дифференцировку злокачественной ткани в сторону ее повышения. Способ позволяет сократить сроки лечения, в ряде случаев избежать хирургического вмешательства, снизить темпы метастазирования или предотвратить их возникновение.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии онкологических заболеваний. Для этого в зону опухолевой ткани в качестве фотосенсибилизатора вводят композицию из 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)бактериохлорин в объёме 0,5-10 мг на 1 г опухолевой ткани в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Через 20-40 минут после этого осуществляют воздействие лазерным излучением с длиной волны 760-762 нм. Через 6-7 дней проводят цитологические исследования и при выявлении признаков продолжающегося опухолевого роста полностью повторяют сеанс предлагаемого лечения. Способ обеспечивает постепенное снижение потенциала злокачественности опухолевой ткани вплоть до полного исчезновения признаков её клеточной и структурной атипии, снижение темпов метастазирования или предотвращение их развития, что создаёт возможность в ряде случае избежать хирургического вмешательства. 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний, включающий введение фотосенсибилизатора в зону опухолевой ткани, воздействие на опухолевую ткань ИК лазерным излучением, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора вводят композицию из 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)бактериохлорин, в объеме 0,5-10 мг на 1 г опухолевой ткани в зависимости от дифференцировки опухоли, а лазерное воздействие с длиной волны 760-762 нм осуществляют через 20-40 минут, через 6-7 дней проводят цитологические исследования и при выявлении признаков продолжающегося опухолевого роста полностью повторяют сеанс предлагаемого лечения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при высокодифференцированных формах опухоли вводят 0,5-2 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухолевой ткани.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при опухолевой ткани с признаками снижения дифференцировки вводят 2-5 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухолевой ткани.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что при видах опухолей с недифференцированной формой опухоли или при гемобластозах вводят не менее 5-10 мг фотосенсибилизатора на 1 г опухолевой ткани.