ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОЛОНГИРОВАННОЙ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/198 A61K31/167 A61K9/00 A61P9/06 A61K9/08 A61K9/22 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственным средствам, применяемым при лечении ишемической болезни сердца и аритмий ее осложняющих.

Проблема профилактики и лечения ишемической болезни сердца весьма актуальна, поскольку смерть больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, занимает первое место в мире среди летальных исходов от других болезней.

Кроме того, ишемическая болезнь сердца подчас осложняется тяжелой аритмией, и при лечении данного заболевания приходится применять комбинацию препаратов с противоишемическим и антиаритмическим действием, что далеко не всегда дает положительный результат.

Целью изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью.

Ближайшим аналогом заявляемого соединения является широко применяемый в медицине противоаритмический препарат лидокаин, который находится в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств РФ (утвержден распоряжением Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. №2199-р).

Однако известно, что лидокаин обладает существенными недостатками: короткая продолжительность действия, вызывает судороги, кардиогенный шок, угнетает дыхание и др. (Энциклопедия лекарств РЛС 2012, стр.531-532; М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2002, т.1, стр.294-295).

Известно также соединение N-(2,4,6-Триметилфенилкарбамоилметил)-N-аллилморфолиний бромид под названием кватернидин, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца (пат. РФ 2105554). Недостатком этого соединения является его высокая токсичность и малая широта терапевтического действия.

В патенте РФ №2223263 заявлен ряд производных 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида с различными карбоновыми и дикарбоновыми кислотами. Одно из соединений - бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат проявило наиболее высокий антиаритмический индекс.

Нами были проведены специальные углубленные экспериментальные исследования этого соединения на различных моделях аритмии. Установлена его высокая пролонгированная антиаритмическая активность, что позволило разработать фармацевтическую композицию на основе этого соединения и предложить его в качестве лекарственного средства для лечения аритмий.

Целью изобретения является создание пролонгированного антиаритмического средства в виде фармацевтических композиций, содержащих бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат (1).

Технический результат достигается выявленными новыми свойствами 1, а именно: пролонгированным действием, увеличением широты терапевтического действия, снижением острой токсичности, созданием на основе этого соединения фармацевтических композиций и лекарственного средства.

В литературе не описаны фармацевтические композиции, лекарственные формы, содержащие 1.

Предложены две фармацевтические композиции: лекарственная форма в виде раствора для инъекций и твердая дозированная форма в виде таблеток или капсул для перорального применения.

С учетом специфических физико-химических свойств соединения 1 были изучены и выбраны биологически и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, а также их соотношения.

В качестве вспомогательных веществ при получении раствора для инъекций были исследованы разнообразные консерванты: сахара (сорбит, манит, ксилит и др.), комплексообразователи, антиоксиданты и др.

В качестве веществ основного и кислого характера для стабилизации pH раствора были исследованы различные органические и неорганические основания, кислоты, обеспечивающие pH раствора от 4,0 до 5,0.

В результате экспериментальных исследований были выбраны вспомогательные вещества, обеспечивающие стабильность 1 в разбавленных растворах различных концентраций (0,5-5,0%).

Предлагаемаую лекарственную форму в виде раствора для инъекций получают путем постепенного растворения компонентов в воде для инъекций. Лекарственная форма содержит бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, сахара, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту, трилон Б при следующем соотношении компонентов, масс.%:

бис[2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида   L-глутаминат] 0,5-5,0 Сахара 1,0-15,0 L-глутаминовая кислота 0,5-1,0 2-аминоэтансульфоновая кислота 0,5-1,0 трилон Б 0,01-0,1

В качестве сахаров-консервантов используют, преимущественно, сорбит, ксилит, D-маннит.

Твердую дозированную лекарственную форму для перорального применения в виде таблеток, порошка или гранул в капсулах получают как путем предварительного гранулирования, так и получения сыпучего порошка для таблетирования прямым прессованием или заполнения капсул. Эта лекарственная форма в качестве вспомогательных веществ содержит производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, поливиниловый спирт, сахара, соли стеариновой кислоты, 2-аминоэтансульфокислоту, L-глутаминовую кислоту, кремния диоксид, крахмалы при следующем соотношении компонентов, масс.%:

бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида   L-глутаминат 1,0-30,0 производные целлюлозы 0,0-20,0 крахмалы 0,0-20,0 сахара 1,0-20,0 L-глутаминовая кислота 1,0-10,0 2-аминоэтансульфокислота 1,0-10,0 кремния диоксид 0,1-3,0 соли стеариновой кислоты 0,1-3,0 опадрай 1,0-10,0

В качестве производных целлюлозы целесообразно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу. В качестве сахаров, предпочтительно, предлагается сорбит, ксилит или маннит, что позволяет применять лекарственное средство пациентам, страдающим диабетом. 2-Аминоэтансульфокислота и L-глутаминовая кислота способствуют дополнительно улучшению метаболических процессов при аритмических патологиях и также способствуют эффективности действия препарата.

Заявляемые соотношения компонентов найдены экспериментально, являются оптимальными и позволяют получить технический результат в соответствии с поставленной задачей.

Представленные примеры иллюстрируют заявляемое изобретение.

Пример 1

К 300 мл воды для инъекций постепенно при перемешивании загружают 50,0 г сорбита, 10,0 г L-глутаминовой кислоты, 10,0 г 2-аминоэтансульфокислоты, 0,5 г трилона Б, к полученному раствору добавляют 20,0 г соединения 1, доводят объем раствора до 1000 мл, проводят стерилизующую фильтрацию через мембранные фильтры 0,45 и 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл. Полученный раствор соответствует требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 2

Аналогично примеру 1, исходя из 50,0 г маннита, 10,0 г L-глутаминовой кислоты, 5,0 г 2-аминоэтансульфокислоты, 0,5 г трилона Б, 30,0 г соединения 1. Полученный раствор соответствет требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 3

Просеянные порошки соединения 1 (50,0 г), маннита (15,0 г), микрокристаллической целлюлозы (100,0 г), L-глутаминовой кислоты (20,0 г), 2-аминоэтансульфокислоты (20,0 г), кремния диоксида (5,0 г), крахмала кукурузного (20,0 г), магния стеарата (3,0 г) тщательно перемешивают до однородной массы, таблетируют, получают таблетки массой 200 мг, содержащие в каждой таблетке 50 мг соединения 1. Таблетки соответствует требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 4

Из 50 г гидроксипропилметилцеллюлозы получают 2%-ный водный раствор, к которому при перемешивании добавляют 100,0 г соединения 1, 20,0 г сорбита, 30,0 г L-глутаминовой кислоты, 30,0 г 2-аминоэтансульфокислоты, смесь тщательно перемешивают, гранулируют до размера гранул 1,0-1,5 мм, сушат при 50-60°C, измельчают до размера 0,5-0,1 мм, гранулы смешивают с 10,0 г крахмала кукурузного и 5,0 г магния стеариновокислого. Полученные гранулы помещают в капсулы. В каждой капсуле содержится 50 мг соединения 1. Капсулы соответствуют требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Пример 5

Аналогично примеру 4 полученные гранулы таблетируют, на таблетки наносят покрытие - Опадрай (готовая смесь для покрытия твердых дозированных лекарственных форм, состоящая из поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида). Получают таблетки, содержащие в каждой 20 мг соединения 1. Таблетки соответствует требованиям Госфармакопей XI и XII изд.

Фармакологические исследования

В отличие от кватернидина, соединение 1 выгодно отличается меньшей токсичностью при внутрибрюшинном, пероральном и внутривенном способах введения, а также большей безопасностью, что иллюстрируется примером 6.

Пример 6

Острая токсичность 1 изучена в опытах на мышах (n=440, m=18-20 г) при внутрибрюшинном и пероральном способах введения, на кошках (n=15, m=1,5-4,8 кг) при внутривенном введении.

Показатель LD₅₀ рассчитывали методом Миллера и Тейнтера (кн. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига: Изд-во АН ЛССР, 1963. - 130 с.). Для определения острой токсичности при внутривенном введении (LD₁₀₀) растворы в изотоническом растворе хлористого натрия вводили животным до остановки сердечной деятельности. Результаты исследования структурного предшественника лидокаина, кватернидина, а также соединение 1 представлены в табл.1.

Таблица 1 Сравнительные данные по токсичности соединения 1 и аналогов Изучаемые показатели Лидокаин Кватернидин 1 LD₅₀ в/б, 200±15* **54±4 **166±5* мг/кг (173÷227) (46÷62) (176÷194) (М±m) n=80 n=60 n=100 Мыши       LD₅₀ per 297±14* **450±26 **630±26* os, мг/кг (271÷324) (400÷500) (578÷689) (М±m)       LD₁₀₀ в/в, 128±7* **47±4 **148±4* мг/кг       (М±m) n=5 n=6 n=4 Кошки       Примечание: * - различия при сравнении с кватернидином достоверны при p<0,05; ** - различия при сравнении с лидокаином достоверны при p<0,05.

Из предлагаемых в таблице данных хорошо видно, что заявляемое соединение близко по токсичности, лидокаину при внутрибрюшинном введении и менее токсично, чем четвертичный дериват тримекаина - кватернидин. При пероральном введении острая токсичность 1 была меньше аналогичного показателя лидокаина и кватернидина. Летальная внутривенная доза 1 для кошек также ниже таковой кватернидина и лидокаина.

Антиаритмическая активность соединения 1 и ближайших аналогов при желудочковой аритмии в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак

Желудочковая аритмия в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда воспроизводилась у половозрелых собак обоего пола массой 7,0-15,0 кг. Нарушение коронарного кровотока у животных вызывали по методу, описанному в источниках: Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythm following experimental coronary occlusion. // Circulation Res. - 1950. - Vol.1. - N6. - P.1318-1328 и Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Противоаритмическое действие тримекаина при желудочковых аритмиях // Кардиология. - 1976. - №1. - С.128-131.

Результаты тестирования заявляемого соединения и аналогов приведены в табл.2.

Таблица 2 Антиаритмическая активность соединения 1 при экспериментальном инфаркте миокарда у собак № п/п Испытуемое соединение Характер исходного ритма Характер ритма после введения вещества Число животных Начало эффекта, мин Длительность эффекта, мин Подавление аритмии, % Частота серд. сокращений Частота эктопических сокращений ЧСС ЧЭС В опыте С полным эффектом (%) 1 Лидокаин 191±9 143±24 175±3 0 6 2 (33) 1 4-6 61±11 2 Кватернидин 206±10 159±25 188±6 0 5 5 (100) 16±4 536±56 100 3 1 191±9 143±24 175±3 0 10 10 (100) 15±5 500 мин наблюдения 100

Введение соединения 1 в дозе 8,3 мг/кг позволило подавить аритмию в 100% опытов. Длительность антиаритмического эффекта составила не менее 500 минут наблюдения. Полный противоаритмический эффект развивался в среднем через 15 минут после введения.

Таким образом, по силе и длительности противоаритмического эффекта, соединение 1 не уступает кватернидину и лидокаину.

Активность соединения 1 и кватернидина на модели аконитиновой аритмии у крыс и мышей

Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) (кн. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ / Под ред. В.П.Фисенко. - М., 2000. - с.210). Нитрат аконитина вводили животным в дозе 50 мкг/кг. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3 Испытуемый препарат Доза,
мг/кг n С аритмией (%) Время наступления HP, с Длительность без HP, мин ЭД₅₀, мг/кг АИ Контроль - 19 19 31±12 90,0±8,0 - - Лидокаин 2,5 6 6 68±22 67,0±12,0       5 9 4 135±15 41,0±6,0 8,47±1,9 23,5   10 9 3 186±38 35,0±6,0       15 9 0 - -     Кватернидин 0,5 5 5 100±24 136,0±26       1,5 6 4 140±60 57,0±8,0 2,09±0,58 25,8   2,0 11 6 200±35 64,0±13,0       4,0 6 0 - -     Соединение 1 1,0 9 8 89±21 100,0±13       2,1 9 6 96±33 84,0±18,0 2,0±0,58 43,5   4,2 9 3 154±13 45,0±13,0       8,3 9 0 - -     Примечания: ЭД₅₀ - эффективная доза, HP - нарушения ритма,
АИ - антиаритмический индекс.

Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемого соединения, его ближайших аналогов и структурного предшественника. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса, определяемого как отношение LD₅₀ при внутрибрюшинном способе введения к ЭД₅₀ на аконитиновой модели аритмий.

Проведенный эксперимент показывает, что соединение 1 эффективно купирует предсердную аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение антиаритмического индекса, рассчитанного для 1, намного превосходит таковые кватернидина и лидокаина, следовательно, соединение 1 обладает большей широтой терапевтического действия, чем сравниваемые аналоги, что свидетельствует о большей его безопасности при эквивалентной активности.

Изучение влияния соединения 1, лидокаина и кватернидина на экспериментальную летальность при длительном введении животным, находящимся в условиях стресса

В настоящее время для оценки безопасности проведения длительной антиаритмической терапии используется новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств (Балашов В.П., Балыкова Л.А., Шувалова Е.Н. и др., Бюлл. Эксп. биол. и мед. - 2002. - т.133. - №5. - с.598-600). Метод основан на моделировании 6-часового иммобилизационного стресса у белых мышей ежедневно на протяжении 6 недель.

Результаты изучения соединения 1, лидокаина и кватернидина представлены в табл.4.

Таблица 4 Влияние соединения 1 на экспериментальную летальность в условиях стресса Группа Количество погибших животных Абс. % Без иммобилизации (n=20) 0 0 Иммобилизация (контроль; n=40) 12 30,0 +1 (n=40) 14 35,0 +лидокаин (n=40) 21 52,5* +кватернидин (n=40) 16 40,0 Примечание: * p<0,05 при сравнении с контролем.

Все соединения вводили в дозе, составляющей 5% от LD₅₀ при внутрибрюшинном введении для мышей. 1 - в дозе 8,3 мг/кг внутрибрюшинно, лидокаин - 10 мг/кг, кватернидин - 2 мк/кг.

В контроле иммобилизация приводила к гибели части животных, и летальность по истечении 6 недель составила 30%. Лидокаин достоверно повышал летальность мышей при стрессе. Кватернидин обнаруживал тенденцию к ее повышению, а процент гибели животных при введении 1 был наименьшим из всех рассмотренных веществ.

Представленные данные свидетельствуют, что соединение 1 проявляет выраженные противоаритмические свойства на моделях желудочковых и предсердно-желудочковых (аконитиновых) аритмий, сопоставимые со свойствами ближайшего аналога (кватернидина) и превосходящие противоаритмические свойства структурного предшественника (лидокаина).

Длительность эффекта соединения 1 соответствует аналогичному показателю кватернидина и существенно превышает длительность эффекта лидокаина. Важным достоинством заявляемого соединения является его большая широта терапевтического действия, по сравнению с аналогичным показателем у лидокаина и кватернидина. Кроме того, в условиях длительного иммобилизационного стресса при 6-недельном введении соединение 1, в отличие от лидокаина, не повышает смертность подопытных животных.

Пролонгированность и эффективность действия соединения 1, содержащегося в предлагаемых фармацевтических композициях, подтверждена фармакологическими исследованиями.

Таким образом, модификация лидокаина методом его комплексообразования с L-глутаминовой кислотой позволяет получить более эффективное и безопасное соединение для терапии нарушений сердечного ритма, чем его структурный предшественник и ближайший аналог.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическим композициям, обладающим пролонгированным антиаритмическим действием и пригодным для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, в том числе и ишемической природы. Предложена фармацевтическая композиция с пролонгированной антиаритмической активностью, содержащая бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту и вспомогательные вещества. Технический результат обеспечивает пролонгированное антиаритмическое действие и стабильность лекарственной формы (таблеток, капсул для перорального применения или раствора для инъекций). 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью, отличающаяся тем, что содержит бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

2. Фармацевтическая композиция для перорального применения по п.1 выполнена в виде таблеток или капсул, отличающаяся тем, что содержит бис[2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, сахара, производные целлюлозы, органические кислоты, крахмалы, соли стеариновой кислоты, пленочное покрытие при следующем соотношении компонентов, масс.%:
бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида   L-глутаминат] 1,0-30,0 производные целлюлозы 0,0-20,0 крахмалы 0,0-20,0 сахара 1,0-20,0 L-глутаминовая кислота 1,0-10,0 2-аминоэтансульфокислота 1,0-10,0 кремния диоксид 0,1-3,0 соли стеариновой кислоты 0,1-3,0 опадрай 1,0-10,0

3. Фармацевтическая композиция по п.1 выполнена в виде раствора для инъекций, отличающаяся тем, что она содержит бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, сахара, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту, трилон Б при следующем соотношении компонентов, масс.%:
бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида   L-глутаминат] 0,5-5,0 сахара 1,0-15,0 L-глутаминовая кислота 0,5-1,0 2-аминоэтансульфоновая кислота 0,5-1,0 динатриевая соль эдетат (трилон Б) 0,01-0,1