СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ ДИСПЛАЗИИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/568 A61P15/08 

Изобретение относится к области медицины и может использоваться в гинекологии, маммологии, эндокринологии для коррекции гормональной дисфункции при лечении ДДМЖ (диффузная дисплазия молочных желез).

В последние годы в России отмечается возрастающий интерес к проблеме заболеваний молочных желез. Отличительной особенностью молочной железы является сложность четкой дифференцировки ее физиологических и патологических изменений. Это обусловлено тем, что нормальное строение молочной железы характеризуется большой вариабельностью в зависимости от возраста, состояния репродуктивной системы и периода менструального цикла, а также значительным возрастанием назначений гормональных препаратов (контрацептивы, заместительная гормональная терапия). ДДМЖ привлекает к себе интерес врачей по следующим причинам: распространенность данной патологии, опасность развития рака молочной железы, социальная дезадаптация. Одной из основных причин ДДМЖ являются гормональные изменения. Так, в последние годы, в целом ряде исследований, было показано, что незначительное повышение уровня тестостерона в крови может нивелировать негативное влияние эстрогенов на молочные железы и даже снижать частоту рака молочных желез [1]. Кроме того, в исследованиях in-vitro показано, что метаболиты тестостерона проявляют эффект апоптоза в отношении клеток рака молочной железы [2]. Labrie и соавт. продемонстрировали, что ДГЭА (дегидроандростендиол-сульфат), надпочечниковый предшественник гормонов, преобразующийся в андрогены в тканях молочных желез, блокирует стимулирующие эффекты эстрогенов при раке молочной железы у женщин [3]. В клинической модели гиперандрогении, каковой является СПКЯ (синдром поликистозных яичников), не было обнаружено увеличения степени риска развития рака молочной железы [4]. Отмечено снижение риска рака молочной железы в австралийской когорте женщин на фоне терапии эстрогенами в сочетании с тестостероном, сравнивая полученные данные с основными исследованиями на эту тему [5]. Большинство исследований по применению тестостерона у женщин с различной патологией показали, что одновременная терапия андрогенами снижает эстрогензависимый пролиферативный эффект на ткани молочных желез [7]. Тестостерон является одним из важнейших женских половых гормонов, концентрация которого в сыворотке у здоровых женщин репродуктивного периода в несколько раз превышает концентрацию эстрадиола, при пересчете в одних единицах [8]. До настоящего времени внимание исследователей было направлено на состояния, связанные с избытком андрогенов, в то время как состояния, обусловленные дефицитом этих гормонов, в том числе ДДМЖ, должным образом не изучались.

Известны способы лечения ДДМЖ: 1. Терапия фитоэстрогенами (лиганды и флавоноиды), содержащимися в большом количестве в семенах льна. 2. Терапия Индинолом; 3. Терапия спиртовым гелем тестостерона 1% 1 мл трансдермально.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату (прототипом) является способ лечения спиртовым гелем тестостерона 1% 1 мл 1 раз в сутки трансдермально, длительностью 3 месяца.

Недостатком предлагаемого способа является уменьшение гормональной нагрузки на организм женщины.

Задачей предлагаемого изобретения является значительная гормональная нагрузка на организм пациенток.

Поставленная задача решается назначением пациенткам препарата «1% спиртовый гель тестостерона» в промежуток времени с 12 до 15 часов в дозе 0,5 мл 1 раз в день трансдермально в течение 3 месяцев.

Новым в предлагаемом способе является назначение тестостерона в дозе 0,5 мл в промежутке времени с 12 до 15 часов.

Препарат выпускается в форме геля, прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный, с запахом спирта. Дозировка: в 1 пакете содержится 5 мл 1% спиртового геля тестостерона.

Доза назначаемого фармпрепарата должна зависеть от степени снижения уровня свободного тестостерона в крови пациенток. Если уровень тестостерона равен нижней границе нормы и имеются клинические проявления его недостаточности, необходимо назначать 0,5 мл 1% спиртового геля тестостерона в промежуток времени с 12 до 15 часов, при этом достигается необходимый уровень тестостерона в крови у женщин.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть широко использован в практическом здравоохранении для повышения качества жизни пациенток с ДДМЖ.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Техническим результатом предлагаемого изобретения является уменьшение гормональной нагрузки на организм женщин, уменьшение побочного действия.

Предлагаемый способ основан на анализе результатов контролируемого сравнительного рандомизированного клинического исследования в параллельных группах предлагаемого фармпрепарата под названием: 1% спиртовый гель тестостерона, которое проведено на 75 пациентках: 1 группа состояла из 50 женщин, получавших 0,5 мл 1% спиртового геля тестостерона в временной промежуток с 12 до 15 часов; 2 группа (группа плацебо) состояла из 25 женщин; 3 группа (группа женщин с ДДМЖ с крайне низким содержанием тестостерона в крови, получавших 1 мл 1% спиртового геля тестостерона) состояла из 25 женщин; 4 группа - контрольная, в которую вошли практически здоровые женщины, сопоставимые с основной группой по возрасту, без соматической и гинекологической патологии.

В исследование вошли пациентки:

1. Имеющие на момент обследования диагноз ДДМЖ;

2. Отсутствие узловых форм ДДМЖ;

3. Отсутствие нейроэндокринных заболеваний;

4. Возраст от 18 до 45 лет;

ДДМЖ подтверждена комплексным ультразвуковым исследованием молочных желез и маммографией (по показаниям).

Критерии исключения:

1. Возраст до 18 лет и более 45 лет;

2. Периоды беременности и грудного вскармливания;

3. Наличие других противопоказаний для приема препарата по результатам клинического обследования и сбора анамнеза;

4. Наличие заболеваний в фазе декомпенсации;

5. Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

6. Участие в других клинических исследованиях в течение последних 6 месяцев.

Способ осуществляют следующим образом: пациентке назначают 0,5 мл 1% спиртового геля тестостерона в промежуток времени с 12 до 15 часов, трансдермально в течение 3 месяцев.

Фармпрепарат - 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 0,5 мл назначали в течение 12 недель. Плацебо и 1 мл 1% спиртовой гель тестостерона пациентки получали также в течение 12 недель. Оценка клинической эффективности проводилась по изменениям показателей маркеров клеточной пролиферации: фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) и интерлейкина-10 (IL10); при динамических исследованиях: физикальном, ультразвуковом методах, маммографии, оценивалось состояние молочных желез.

В результате выполненного исследования установлено, что при назначении 1% спиртового геля тестостерона в дозе 0,5 мл, как и в дозе 1 мл достоверно снижается содержание фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a) (с 101,5±4,35 пг/мл до 67,9±1,43 пг/мл), и повышается содержание интерлейкина-10 (IL10) (с 75,1±0,71 до 92,5±1,05), обладающего антипролиферативным действием.

Все, вошедшие в исследование пациентки закончили его без побочных эффектов и явлений. Отклонений от протокола в ходе исследования не определено.

Эффективность предложенной схемы назначения препарата 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 0,5 мл для патогенетического лечения фиброзно-кистозной мастопатии, а именно диффузной дисплазии молочных желез (ДЦМЖ), доказана анализом данных, полученных от всех пациенток, принимавших участие в данном исследовании.

На сегодняшний день известно, что пролиферация тканей молочной железы может быть эстрогензависимая, пролактинзависимая и прогестеронзависимая. Оценка эффективности применения препарата 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 0,5 мл в качестве средства снижения активности процессов эстрогензависимой пролиферации проводилась по результатам влияния его на гормональном уровне с учетом низкого уровня тестостерона.

Полученные данные показателей ультразвукового исследования позволили разделить пациенток с ДДМЖ на три группы: ДДМЖ с преобладанием железистого компонента (n=15); ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента (n=19) и ДДМЖ с преобладанием фиброзного компонента (n=14).

Средний возраст пациенток с ДДМЖ в исследовании составил 38,3±0,5 года. Средний возраст пациенток с ДДМЖ с преобладанием железистого компонента был 29,1±0,4 года, пациенток с ДДМЖ с преобладанием кистозного компонента - 31,3±0,3 года и пациенток с ДДГМЖ с преобладанием фиброзного компонента - 37,4±0,5 года.

Исследование показало, что ультразвуковые маркеры ДДМЖ одинаково хорошо ликвидировались посредством гормонотерапии у женщин обеих групп наблюдения - при назначении 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 0,5 мл у женщин с низким содержанием тестостерона, и 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 1 мл у женщин, с предельно низким содержанием тестостерона.

Клинический пример 1.

Женщина 36 лет обратилась на прием с жалобами на постоянные боли в обеих молочных железах, усиливающиеся за 7-10 дней до менструации. Из анамнеза: менструальная функция не нарушена, гинекологических заболеваний не имеет, Б-1, Р-1, период лактации 1,5 года. Контрацепция - отрицает. Соматический анамнез: хронический тонзиллит. При физикальном осмотре патологии не обнаружено. Вес - 72 кг. Рост - 165 см. При пальпации молочных желез данных за наличие узловых образований не выявлено. При общеклиническом обследовании: Прл - 564 Ед/мл, ТТГ - 3,1; тестостерон - 2,9. При УЗИ МЖ - ДДМЖ с преобладанием железистого компонента. По результатам комплексного обследования поставлен диагноз: ДДМЖ с преобладанием железистого компонента. Назначено лечение: тестостерона гель спиртовой 1% в дозе 0,5 мл, 1 раз е сутки с 12:00 до 15:00, трансдермально, длительностью 3 месяца непрерывно.

Объективные критерии оценки клинической эффективности применения препарата 1% спиртовой гель тестостерона в качестве средства лечения фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) молочных желез у пациентки через 3 месяца:

1. При УЗИ-скрининге молочных желез признаков патологии не выявлено.

2. При лабораторном исследовании - повышение уровня тестостерона до средних цифр;

3. Клинически - снижение интенсивности боли молочных желез (первый месяц), прекращение неприятных ощущений и болей в молочных железах через 3 месяца лечения.

При применении данного способа лечения побочных эффектов не выявлено.

Таким образом, исключается назначение больших, чем требуется, доз гомона для коррекции ДДМЖ у пациенток с уровнем эндогенного тестостерона в крови, граничащим с нормой.

Применение предлагаемого в качестве изобретения способа позволяет снизить гормональную нагрузку на организм пациентки с сохранением необходимого терапевтического эффекта.

Список используемой литературы

1, 2. Somboonporn W, Davis SR. Postmenopausal testosterone therapy and breast cancer risk. Maturitas 2004; 49: 267-75.

3. Labrie F, Luu-The V, Labrie C et al. Endocrine and intracrine sources of an-drogens in women: Inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone. Endocr Rev 2003; 24: 152-82.

4. Gammon MD, Thompson WD. Polycystic ovaries and the risk of breast cancer. Am J Epidemiol 1991; 134: 818-24.

5. Dimitrakakis C, Jones RA, Liu A, Bondy CA. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy. Menopause 2004; 11: 531-5.

6. Burger HG. Should testosterone be added to estrogen-progestin therapy for breast protection? Menopause 2007; 14: 159-62.

7. Гинекология. Под ред. Савельевой Г.М., Бреусенко В.Г. М.: ГЭОТАР Медиа; 2005.

8. Апетов С.С., Калинченко С.Ю., Агафонова А.В., Сотникова Л.С. Влияние терапии половыми гормонами на состояние молочных желез у женщин с дефицитом андрогенов и фиброзно-кистозной болезнью. Consilium Medicum. Гинекология. 2012; 14(3): 58-61.

9. Торшин И.Ю., Громова O.A., Рудаков К.В. Сравнительный анализ дидрогестерона и других прогестинов: расчет энергий связывания со стероидными рецепторами Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011; 10(2).

10. Высоцкая И.В. Дисгормональная дисплазия молочных желез. / И.В. Высоцкая, Е.А. Ким, В.П. Летягин // Маммология: общественно-научный медицинский журнал. - 2006. - №2. - С.9-12.

11. Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь): диагностические подходы / И.Ю. Коган, А.А. Полянин, М.О. Мясникова и др. // Журнал Акушерства и Женских Болезней. - 2004. - вып.2. - С.60-65.

12. Северин Е.С. Биохимия. - М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. - 784 с. Учебник для медицинских вузов.

13. Практическая андрология. Светлана Калинченко, Игорь Тюзиков Издательство: Практическая Медицина, 2009.

14. Сотникова Л.С. Мастопатия. Новые аспекты в лечении. 2011; с.6-14.

15. Радзинский В.Е., Калинченко С.Ю., Апетов С.С. Синдром дефицита андрогенов у женщин. Вестн. РУДН. 2010; 6: 266-76.

Изобретение относится к области медицины и может использоваться в гинекологии, маммологии, эндокринологии для коррекции гормональной дисфункции при лечении ДДМЖ (диффузная дисплазия молочных желез). Задачей изобретения является значительная гормональная нагрузка на организм пациенток. Поставленная задача решается назначением пациенткам препарата 1% спиртовой гель тестостерона в промежуток времени с 12 до 15 часов в дозе 0,5 мл 1 раз в день трансдермально в течение 3 месяцев. Новым в предлагаемом способе является назначение тестостерона в дозе 0,5 мл в промежутке времени с 12 до 15 часов. Применение предлагаемого в качестве изобретения способа позволяет снизить гормональную нагрузку на организм пациентки с сохранением необходимого терапевтического эффекта.

Способ лечения диффузной дисплазии молочных желез у женщин репродуктивного возраста, заключающийся в том, что назначают 1% спиртовой гель тестостерона трансдермально 1 раз в сутки в течение 3 месяцев, отличающийся тем, что назначают 1% спиртовой гель тестостерона в дозе 0,5 мл в промежуток времени 12-15 ч.