СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНАТОВ ИЗ ДИАЛКИЛФОСФИТОВ И ПРОИЗВОДНЫХ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2015 года по МПК C07F9/40 

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и может быть использовано для получения фосфонатов, которые самостоятельно, либо в результате дальнейших химических превращений могут применяться в качестве антипиренов, ингибиторов коррозии, поверхностно-активных и биологически активных веществ. Например, диметил-3-амино-3-оксопропилфосфонат, продукт присоединения диметилфосфита к акриламиду, является сырьем для получения одного из наиболее эффективных и нетоксичных антипиренов Pyrovatex CP, используемого в промышленности для придания огнестойкости текстильным материалам.

Из существующего уровня техники известно, что присоединение диалкилфосфитов к производным непредельных карбоновых кислот самопроизвольным образом не протекает и требует использования катализатора:

R¹=Alk; R²=H, Alk; X=CN, CO₂R, CONH₂ и др.

Известен способ получения фосфонатов, в котором катализатором присоединения диалкилфосфитов к производным непредельных карбоновых кислот выступают щелочные и щелочноземельные металлы (литий, натрий, калий, магний, кальций) [Ladd E.C., Harvey M.P. US Patent 2,971,019 A, 1961]. Недостатком данного способа является его повышенная взрывоопасность, связанная с высокой химической активностью применяемых металлов, а также выделением побочного продукта - газообразного водорода.

Как известно из уровня техники, в качестве катализаторов для получения фосфонатов могут быть использованы более слабые неорганические основания - карбонаты щелочных металлов [Платонов А.Ю., Сиваков А.А., Чистоклетов В.Н., Майорова Е.Д. Журн. общ. химии, 1999, 69, 514-515], оксиды щелочноземельных металлов [1. Martínez-Castro E., López Ó., Maya I., Fernández-Bolaños J.G., Petrini M. Green Chem., 2010, 12, 1171-1174; 2. Wang Z., Zhang J., Wang S., Zha Z. China Patent CN 102060873 (A), 2011], а также органические основания - амины [1. Simoni D., Invidiata F.P., Manferdini M., Lampronti I., Rondanin R., Roberti M., Pollini G.P. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7615-7618; 2. Wozniak L.A., Bukowiecka-Matusiak M., Burzynska-Pedziwatr I., Stec W.J. Tetrahedron Lett., 2009, 50, 2620-2623]. Однако в перечисленных выше способах значительно снижается эффективность катализа; как следствие, требуется увеличение времени проведения реакций до нескольких десятков часов и нескольких суток либо повышение температуры синтеза, что увеличивает долю побочных процессов с участием непредельного производного.

Известен способ катализа рассматриваемых реакций в мягких условиях с использованием бис-амидного комплекса неодима формулы [η⁵:η¹-(N-C₆H₅NHCH₂CH₂)(2,5-Me₂C₄H₂N)]Nd[N(SiMe₃)₂]₂ [Wang F., Wang S., Zhu X., Zhou S., Miao H, Gu X., Wei Y., Yuan Q. Organometallics, 2013, 32, 3920-3931]. Недостатком этого способа является дороговизна и коммерческая недоступность применяемого катализатора.

Присоединение диалкилфосфитов к производным непредельных карбоновых кислот становится возможным и под действием микроволнового излучения [Balint E., Takacs J., Drahos L., Keglevich G. Heteroatom Chem., 2012, 23, 23 5-240], однако получение фосфонатов по указанному способу требует высоких температур (120-175°C); кроме того, необходимо использование специальных микроволновых реакторов.

Для получения фосфонатов из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот в лабораторной и промышленной практике наибольшее применение нашел катализ реакции алкоголятами щелочных металлов (осуществляющийся в гомогенных условиях и заключающийся в ускорении реакции за счет депротонирования диалкилфосфита основным катализатором) [1. Пудовик А.Н. Успехи химии, 1954, 23, 547-580; 2. Dermeik S., Wanner M., Lemmer K.-H., Braun R. US Patent 5,648,509 A, 1997; 3. Ye Y., Li P., Hu X., Ju Z., Zhao Y. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2008, 183, 701-705], поскольку прочие известные способы либо уступают ему по своей эффективности, либо требуют использования дорогостоящих коммерчески недоступных катализаторов.

Указанный способ с использованием алкоголятов щелочных металлов в качестве катализатора является наиболее близким к заявленному техническому решению по достигаемому техническому результату и выбран заявителем в качестве прототипа.

При использовании в качестве катализатора алкоголятов щелочных металлов основными недостатками известного технического решения являются:

1) протекание побочных обменных реакций между алкоголятом, диалкилфосфитом и/или эфиром непредельной карбоновой кислоты, что не позволяет селективным образом получать фосфонаты, содержащие в одной молекуле различные алкильные заместители при атоме фосфора и в сложноэфирном фрагменте непредельного производного;

2) необходимость использования в качестве растворителя спирта, содержащего алкильный заместитель, идентичный присутствующим в диалкилфосфите и в эфире непредельной карбоновой кислоты;

3) высокая чувствительность катализатора к влаге, что делает необходимым использование тщательно абсолютированных растворителей, вследствие чего усложняется технология получения фосфонатов, увеличиваются затраты энергии на проведение процесса;

4) невозможность регенерации катализатора из реакционной смеси в неизменном виде, в результате чего исключается возможность его повторного применения по назначению.

Задачами заявленного технического решения с целью устранения недостатков прототипа являются:

1) обеспечение возможности селективного получения фосфонатов, содержащих в одной молекуле различные алкильные заместители при атоме фосфора и в сложноэфирном фрагменте непредельного производного;

2) исключение необходимости использования в качестве растворителя тщательно абсолютированного спирта, содержащего алкильный заместитель, идентичный присутствующим в диалкилфосфите и в эфире непредельной карбоновой кислоты;

3) исключение применения катализатора, имеющего высокую чувствительность к влаге;

4) использование катализатора, для которого имеется возможность регенерации.

При этом катализатор должен обладать высокой каталитической активностью, присущей алкоголятам щелочных металлов.

Указанный технический результат достигается за счет того, что в заявленном способе получения фосфонатов общей формулы (1):

по реакции диалкилфосфитов общей формулы (2):

с производными непредельных карбоновых кислот общей формулы (3):

где заместителями независимо друг от друга являются: R¹=Me, Et, i-Pr; R²=H, Me, CH₂CO₂Me; X=CO₂Me, CN, CONH₂, - в качестве катализатора использован коммерчески доступный три-н-бутилфосфин формулы PBu₃, а выделение целевых фосфонатов из реакционной смеси проводится одним из известных способов.

Третичные фосфины, в том числе и три-н-бутилфосфин, проявляют очень слабые основные свойства [Rahman M.M., Liu H.Y., Eriks К., Frock A., Giering W.P. Organometallics, 1989, 8, 1-7], что не позволяет рассматривать для заявленного способа известный в литературе основный механизм катализа реакции, аналогичный катализу алкоголятами щелочных металлов и прочими основаниями, заключающийся в депротонировании диалкилфосфита (2) основным катализатором с последующим быстрым взаимодействием образовавшегося фосфит-аниона с молекулой непредельного производного (3). (В противном случае, ввиду низкой основности три-н-бутилфосфина, следовало бы ожидать и его низкой каталитической активности в рассматриваемых реакциях, что не подтверждается экспериментальными наблюдениями). Основываясь на известной химии третичных фосфинов, для заявленного способа следует рассматривать не основный, а нуклеофильный механизм катализа реакции. Его отличительной чертой является первоначальное присоединение три-н-бутилфосфина к непредельному реагенту (3), что приводит к образованию цвиттер-ионного интермедиата, карбанионный центр которого, являясь сильным основанием, депротонирует диалкилфосфит (2), обеспечивая его эффективное взаимодействие со следующей молекулой непредельного производного (3). Таким образом, в заявленном способе функция катализатора заключается в его первоначальном взаимодействии с непредельным производным (3), а не с диалкилфосфитом (2), что имеет место в случае основного катализа реакции алкоголятами щелочных металлов и прочими основаниями.

Использование третичных фосфинов в качестве катализаторов многих реакций с участием производных непредельных карбоновых кислот в литературе хорошо известно [Basavaiah D., Reddy B.S., Badsara S.S. Chem. Rev., 2010, 110, 5447-5674], однако возможность три-н-бутилфосфина или других третичных фосфинов катализировать присоединение диалкилфосфитов в соответствии с заявленным способом из исследованного уровня техники заявителем не выявлено.

Из проведенных заявителем экспериментов установлено, что высоконуклеофильный трис(2,4,6-триметоксифенил)фосфин формулы (4)

тоже может катализировать рассматриваемые реакции, однако применение данного фосфина для получения фосфонатов (1) не является предпочтительным, учитывая его большую стоимость по сравнению с три-н-бутилфосфином.

Менее нуклеофильные третичные фосфины, такие как трифенилфосфин и трис(4-метоксифенил)фосфин не являются эффективными катализаторами даже в условиях длительного выдерживания реакционной смеси (более трех суток), нагревания (до 80°C) и применения высоких концентраций катализатора (вплоть до 100 мольных %).

Скорость реакции по заявленному способу, как и в случае прототипа, является очень чувствительной к природе обоих реагентов (2) и (3). Так, диизопропилфосфит (R¹=I-Pr в (2)) значительно уступает по своей реакционной способности диметилфосфиту (R¹=Me в (2)) и диэтилфосфиту (R¹=Et в (2)), что, очевидно, связано с меньшей кислотностью протона P-H связи в нем. Менее электрофильный акриламид (R²=H; X=CONH₂ в (3)) и замещенные производные непредельных карбоновых кислот - диметилитаконат (R=CH₂CO₂Me; X=CO₂Me в (3)) и метилметакрилат (R²=Me; X=CO₂Me в (3)) - также вступают в реакцию с заметно меньшей скоростью. Так как скорость каталитического процесса зависит от концентрации промежуточных активных частиц, проблема снижения скорости реакции с участием малореакционноспособных реагентов в рамках заявленного технического решения может быть успешно разрешена путем повышения концентрации три-н-бутилфосфина в реакционной смеси, что приводит к увеличению концентрации цвиттер-ионного интермедиата, участвующего в депротонировании диалкилфосфита.

Оптимальные количества три-н-бутилфосфина для катализа реакций с участием различных реагентов (2) и (3) по заявленному способу представлены в Таблице. Эти количества катализатора, варьируемые в пределах от 5 до 70 мольных % в зависимости от реакционной способности реагентов, подобраны на основе оптимизации условий синтеза по степени конверсии в целевые продукты и времени проведения реакций; контроль осуществлялся с помощью спектроскопии ЯМР ³¹P.

При концентрациях три-н-бутилфосфина, меньших указанных в Таблице, реакции либо протекают с меньшей скоростью, что требует увеличения времени выдерживания реакционной смеси для достижения указанных степеней конверсии, либо останавливаются вовсе. При концентрациях три-н-бутилфосфина, больших указанных в Таблице, реакции протекают с большей скоростью, однако наблюдаемый при этом значительный экзоэффект создает сложности эффективного отвода тепла, что увеличивает вероятность побочных процессов и не приводит к увеличению выхода целевых продуктов.

Отличительной особенностью катализа по заявленному способу является неспособность три-н-бутилфосфина вступать в обменные реакции с диалкилфосфитом и/или эфиром непредельной карбоновой кислоты, что позволяет абсолютно селективным образом получать фосфонаты типа №№2, 3, 8, 9, 11 (Таблица), содержащие в одной молекуле различные алкильные заместители при атоме фосфора и в сложноэфирном фрагменте непредельного производного. Селективное получение указанных фосфонатов в прототипе не представляется возможным.

Другим преимуществом заявленного технического решения является то, что после завершения реакции катализатор может быть легко регенерирован из реакционной смеси путем экстракции или вакуумной дистилляции и использован по назначению многократно. Реакции протекают с высокой скоростью и требуют для завершения не более 3 часов даже в случае применения наименее реакционноспособных реагентов (см. Таблицу). Аналогичное время требуется для катализа реакций алкоголятами щелочных металлов [1. Пудовик А.Н. Успехи химии, 1954, 23, 547-580; 2. Dermeik S., Wanner M., Lemmer K.-H., Braun R. US Patent 5,648,509 A, 1997; 3. Ye Y., Li P., Hu X., Ju Z., Zhao Y. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 2008, 183, 701-705], являющихся в соответствии с существующим уровнем техники наиболее эффективными катализаторами реакций присоединения диалкилфосфитов к производным непредельных карбоновых кислот на дату представления заявленного технического решения.

Заявленный способ может успешно применяться для усовершенствованного синтеза диметил-3-амино-3-оксопропилфосфоната, продукта присоединения диметилфосфита к акриламиду, являющегося сырьем для получения антипирена Pyrovatex CP.

Экспериментальным образом установлено, что полярные растворители способствуют протеканию реакции по заявленному способу, и предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Поскольку три-н-бутилфосфин в отличие от алкоголятов не чувствителен к влаге, дополнительное абсолютирование растворителя перед осуществлением синтеза не требуется, и ацетонитрил может быть использован в коммерчески доступной форме без дополнительной очистки.

В ацетонитриле реакции протекают в присутствии три-н-бутилфосфина с высокой скоростью и сопровождаются экзоэффектом. Во избежание перегрева реакционной смеси реактор помещают в баню с холодной водой. Гладкое, контролируемое протекание реакций с максимальными выходами целевых фосфонатов обеспечивается путем постепенного добавления (см. методику далее) при непрерывном перемешивании раствора производного непредельной карбоновой кислоты к смеси диалкилфосфита (2) и необходимого количества три-н-бутилфосфина. Соблюдение данного условия позволяет, кроме того, подавить димеризацию производных непредельных карбоновых кислот в присутствии третичных фосфинов (известную под названием реакции Раухута-Курье [Aroyan C.E., Dermenci A., Miller S.J. Tetrahedron, 2009, 65, 4069-4084] и характерную для высокоэлектрофильных незамещенных производных - метилакрилата и акрилонитрила), что также способствует увеличению выхода целевых продуктов.

Таким образом, сущность заявленного технического решения заключается в том, что в способе получения фосфонатов формулы (1)

где заместителями независимо друг от друга являются: R¹=Me, Et, i-Pr; R²=H, Me, CH₂CO₂Me; X=CO₂Me, CN, CONH₂, - из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием катализатора, в качестве катализатора используется три-н-бутилфосфин, реакция проводится при температуре 15-20°C в растворе ацетонитрила, концентрация три-н-бутилфосфина в реакционной смеси варьируется в пределах от 5 до 70 мольных % в зависимости от реакционной способности реагентов, при этом добавление производного непредельного карбоновой кислоты в виде раствора с концентрацией 5 моль/л ведется по каплям к перемешиваемой смеси диалкилфосфита и необходимого количества три-н-бутилфосфина, а время выдерживания реакционной смеси составляет от 0.5 до 3 ч в зависимости от реакционной способности реагентов, с последующим удалением ацетонитрила отгонкой при пониженном давлении и выделением целевых фосфонатов из реакционной смеси одним из известных способов: жидкообразных фосфонатов - путем вакуумной дистилляции, кристаллических фосфонатов - путем осаждения диэтиловым эфиром.

Сущность заявленного технического решения поясняется принципиальной схемой (см. Фиг.), на которой изображен механизм катализа реакции присоединения диалкилфосфитов (2) к производным непредельных карбоновых кислот (3) в присутствии три-н-бутилфосфина.

Первоначальная атака три-н-бутилфосфина на электрофильный терминальный атом углерода C=C связи непредельного производного (3) дает цвиттер-ионный интермедиат (5), карбанионный центр которого депротонирует диалкилфосфит (2). Депротонированный диалкилфосфит (6) вовлекается во взаимодействие с другой молекулой непредельного производного, давая карбанион (7). Последний отщепляет протон от следующей молекулы диалкилфосфита с образованием целевого фосфоната (1) и депротонированной формы диалкилфосфита (6), которая вновь вовлекается в реакцию с непредельным производным, продолжая каталитический цикл.

Заявленный способ осуществляют по следующей общей методике.

В стеклянную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 0.05 моль диалкилфосфита (2) в 5 мл ацетонитрила и три-н-бутилфосфин в количестве от 5 до 70 мольных % в расчете на диалкилфосфит в зависимости от структуры реагентов (см. Таблицу). Колбу помещают в водяную баню с температурой 15-20°C и при непрерывном перемешивании по каплям добавляют раствор 0.05 моль производного непредельной карбоновой кислоты (3) в 10 мл ацетонитрила в течение 15 мин, после чего реакционную смесь выдерживают на водяной бане в течение 0.5-3 ч (см. Таблицу). Полноту протекания реакции контролируют с помощью спектроскопии ЯМР ³¹P.

По завершении реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, выделение и очистку целевого продукта проводят по одной из представленных последовательностей выполняемых операций в зависимости от агрегатного состояния вещества:

1) продукты №№1-11 (Таблица), представляющие собой бесцветные жидкости, выделяют вакуумной перегонкой, в ходе которой в качестве низкокипящей фракции отделяют три-н-бутилфосфин (который можно использовать в качестве катализатора в реакции многократно), а в качестве высококипящей фракции - целевой фосфонат;

2) продукты №№12-14 (Таблица), представляющие собой бесцветные кристаллические вещества, выделяют путем осаждения диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре. Три-н-бутилфосфин регенерируют из эфирного раствора перегонкой.

Идентификацию продуктов осуществляли методами ЯМР ¹Н, ¹³С, ^3lP спектроскопии, а также ИК-спектроскопии. ЯМР спектры записаны на приборе Bruker Avance III 400 MHz (400 МГц для ¹Н, 161.9 МГц для ³¹Р{¹Н}, 100.6 МГц для ¹³С{¹Н}) в растворе CDCl₃, внутренний стандарт - ТМС (для спектров ЯМР ¹Н и ¹³С), внешний стандарт - 85% H₃PO₄ (для спектров ЯМР ³¹Р). ИК-спектры для жидких веществ (№№1-11, Таблица) записаны на приборе IRPrestige-21 с тонких пленок между пластинками KBr, для кристаллических веществ (№№12-14, Таблица) - на приборе Spectrum 400 Perkin Elmer с использованием приставки НПВО. Приведенные ниже выходы относятся к выделенным очищенным продуктам.

№1. Метил-3-(диметоксифосфорил)пропаноат. Бесцветная жидкость, выход 78%, Т. кип. 103-105°C (4 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2998, 2957, 2853, 1747, 1439, 1365, 1251, 1180, 1062, 1037, 1020, 839, 820, 526. ЯМР ¹H δ (м.д.) 2.06-2.16 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.58-2.65 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 3.72 (с, 3Н, C(O)OCH₃), 3.76 (д, 6Н, ³J_PH=10.5 Гц, POCH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 19.6 (д, ¹J_PC=144.9 Гц, PCH₂CH₂), 26.8 (д, ²J_PC=4.0 Гц, PCH₂CH₂), 51.6 (с, C(O)OCH₃), 52.1 (д, ²J_PC=6.6 Гц, POCH₃), 172.0 (д, ³J_PC=17.6 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 32.7.

№2. Метил-3-(диэтоксифосфорил)пропаноат. Бесцветная жидкость, выход 75%, Т. кип. 116-117°C (5 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2983, 2955, 2934, 2909, 1742, 1439, 1393, 1365, 1245, 1166, 1141, 1051, 1029, 966, 829, 793, 522. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.23 (т, 6Н, ³J_HH=7.0 Гц, OCH₂CH₃), 1.93-2.03 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.47-2.55 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 3.61 (с, 3Н, OCH₃), 3.96-4.06 (м, 4Н, OCH₂CH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 16.3 (д, ³J_PC=6.2 Гц, OCH₂CH₃), 20.9 (д, ¹J_PC=144.9 Гц, PCH₂CH₂), 27.2 (д, ²J_PC=4.0 Гц, PCH₂CH₂), 51.9 (с, OCH₃), 61.6 (д, ²J_PC=6.6 Гц, OCH₂CH₃), 172.4 (д, ³J_PC=18.3 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 29.8.

№3. Метил-3-(диизопропоксифосфорил)пропаноат. Бесцветная жидкость, выход 72%, Т. кип. 100-102°C (0.09 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2980, 2955, 2935, 2875, 1745, 1436, 1386, 1246, 1177, 1142, 1109, 1009, 1004, 983, 979. ЯМР ¹H: δ (м.д.) 1.32 (д, 12Н, ³J_HH=6.0 Гц, CH(CH₃)₂), 1.98-2.08 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.55-2.63 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 3.70 (с, 3Н, OCH₃), 4.64-4.76 (м, 2Н, CH(CH₃)₂). ЯМР ¹³C{¹H}: δ (м.д.) 22.4 (д, ¹J_PC=146.0 Гц, PCH₂CH₂), 24.0 (д, ³J_PC=4.4 Гц, CH(CH₃)₂), 27.6 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH₂), 51.9 (с, OCH₃), 70.2 (д, ²J_PC=6.6 Гц, CH(CH₃)₂), 172.6 (д, ³J_PC=19.4 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 27.6.

№4. Диметил-2-цианоэтилфосфонат. Бесцветная жидкость, выход 79%, Т. кип. 109-111°C (6 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2959, 2247, 1464, 1430, 1251, 1185, 1052, 1032, 943, 830, 558. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 2.02-2.12 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.57-2.65 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 3.76 (д, 6Н, ³J_PH=10.5 Гц, OCH₃). ЯМР ¹³С{¹H}: δ (м.д.) 10.8 (д, ²J_PC=4.0 Гц, PCH₂CH₂), 20.4 (д, ¹J_PC=145.3 Гц, PCH₂CH₂), 52.2 (д, ²J_PC=6.6 Гц, OCH₃), 117.8 (д, ³J_PC=16.5 Гц, CN). ЯМР ³¹Р{¹Н}: δ (м.д.) 28.5.

№5. Диэтил-2-цианоэтилфосфонат. Бесцветная жидкость, выход 71%, Т. кип. 121-124°C (5 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2984, 2934, 2911, 2245, 1444, 1430, 1395, 1246, 1164, 1098, 1053, 1027, 960, 558. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.32 (т, 6Н, ³J_HH=7.0 Гц, OCH₂CH₃), 2.00-2.10 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.56-2.65 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 4.04-4.19 (м, 4Н, OCH₂CH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 11.4 (д, ²J_PC=4.0 Гц, PCH₂CH₂), 16.2 (д, ³J_PC=5.9 Гц, OCH₂CH₃), 22.0 (д, ¹J_PC=146.0 Гц, PCH₂CH₂), 62.2 (д, ²J_PC=6.2 Гц, OCH₂CH₃), 118.2 (д, ³J_PC=17.6 Гц, CN). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д) 25.9.

№6. Диизопропил-2-цианоэтилфосфонат. Бесцветная жидкость, выход 71%, Т. кип. 120-122°C (0.09 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2981, 2936, 2876, 2247, 1467, 1430, 1386, 1376, 1247, 1179, 1143, 1108, 1014, 1004, 992. ЯМР ¹H: δ (м.д.) 1.34 (д, 12Н, ³J_HH=6.1 Гц, CH(CH₃)₂), 1.99-2.08 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.58-2.65 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 4.67-4.76 (м, 2Н, CH(CH₃)₂). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 11.7 (д, ²J_PC=2.9 Гц, PCH₂CH₂), 23.2 (д, ¹J_PC=144.5 Гц, PCH₂CH₂), 24.0 (д, ³J_PC=4.4 Гц, CH(CH₃)₂), 71.0 (д, ²J_PC=6.6 Гц, CH(CH₃)₂), 118.5 (д, ³J_PC=18.0 Гц, CN). ЯМР ³¹Р{¹Н}: δ (м.д.) 23.5.

№7. Метил-3-(диметоксифосфорил)-2-метилпропаноат. Бесцветная жидкость, выход 75%, Т. кип. 100-101°C (3 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2956, 1737, 1462, 1379, 1363, 1253, 1214, 1183, 1161, 1121, 1059, 1036. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.30 (псевдо д, 3Н, ³J_HH=7.0 Гц, CHCH₃), 1.76-1.88 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 2.23-2.36 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 2.77-2.91 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 3.69-3.76 (м, 9Н, перекрывающиеся сигналы C(O)OCH₃ и POCH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 18.7 (д, ³J_PC=10.3 Гц, CHCH₃), 28.3 (д, ¹J_PC=142.3 Гц, PCH₂CH), 34.4 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH), 52.1 (с, C(O)OCH₃), 52.5 (д, ²J_PC=5.9 Гц, POCH₃), 175.6 (д, ³J_PC=12.1 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 31.7.

№8. Метил-3-(диэтоксифосфорил)-2-метилпропаноат. Бесцветная жидкость, выход 78%, Т. кип. 102-104°C (3 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2982, 1740, 1462, 1437, 1241, 1213, 1163, 1099, 1056, 1026. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.29-1.34 (м, 9Н, перекрывающиеся сигналы CHCH₃ и OCH₂CH₃), 1.81 (ддд, 1Н, ²J_PH=18.1 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=7.0 Гц, PCH_AH_BCH), 2.29 (ддд, 1Н, ²J_PH=18.6 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=7.0 Гц, PCH_AH_BCH), 2.78-2.91 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 3.70 (с, 3Н, OCH₃), 4.04-4.14 (м, 4Н, OCH₂CH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 16.4 (д, ³J_PC=5.9 Гц, OCH₂CH₃), 18.7 (д, ³J_PC=9.9 Гц, CHCH₃), 29.2 (д, ¹J_PC=142.3 Гц, PCH₂CH), 34.5 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH), 52.0 (с, OCH₃), 61.6 (д, ²J_PC=6.2 Гц, OC_AH₂CH₃) перекрывающийся с 61.7 (д, ²J_PC=6.2 Гц, OC_BH₂CH₃), 175.8 (д, ³J_PC=12.1 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 29.1.

№9. Метил-3-(диизопропоксифосфорил)-2-метилпропаноат. Бесцветная жидкость, выход 70%, Т. кип. 89-91°C (0.08 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2979, 2959, 2938, 2875, 1741, 1464, 1386, 1375, 1248, 1178, 1161, 1108, 1061, 988, 978. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.29-1.33 (м, 15Н, перекрывающиеся сигналы CHCH₃ и CH(CH₃)₂), 1.76 (ддд, 1Н, ²J_PH=17.6 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=7.0 Гц, PCH_AH_BCH), 2.24 (ддд, 1Н, ²J_PH=18.6 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=6.5 Гц, PCH_AH_BCH), 2.76-2.89 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 3.70 (с, 3Н, OCH₃), 4.64-4.74 (м, 2Н, CH(CH₃)₂). ЯМР ¹³C{¹Н}: δ (м.д.) 18.7 (д, ³J_PC=9.5 Гц, CHCH₃), 24.1 (д, ³J_PC=4.0 Гц, C_AH(C_AH₃)₂) перекрывающийся с 24.2 (д, ³J_PC=3.7 Гц, C_BH(C_BH₃)₂), 30.6 (д, ¹J_PC=143.4 Гц, PCH₂CH), 34.6 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH), 51.9 (с, OCH₃), 70.1 (д, ²J_PC=6.6 Гц, C_AH(C_AH₃)₂) перекрывающийся с 70.2 (д, ²J_PC=6.6 Гц, C_BH(C_BH₃)₂), 175.8 (д, ³J_PC=12.8 Гц, C=O). ЯМР ³¹Р{¹Н}: δ (м.д.) 26.9.

№10. Диметил-2-((диметоксифосфорил)метил)сукцинат. Бесцветная жидкость, выход 80%, Т. кип. 154-156°C (5 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 3001, 2956, 1750, 1437, 1360, 1252, 1173, 1057, 1033, 840, 761. ЯМР ¹H: δ (м.д.) 2.06 (ддд, 1Н, ²J_PH=17.6 Гц, ²J_HH=15.5 Гц, ³J_HH=8.0 Гц, PCH_AH_BCH), 2.31 (ддд, 1Н, ²J_PH=19.1 Гц, ²J_HH=15.5 Гц, ³J_HH=6.0 Гц, PCH_AH_BCH), 2.81 (псевдо д, 2Н, ³J_HH=6.5 Гц, CH₂CO₂CH₃), 3.09-3.21 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 3.69 (с, 3Н, CO₂CH₃), 3.73 (с, 3Н, CO₂CH₃) перекрывающийся с 3.74 (д, 3Н, ³J_PH=10.5 Гц, POCH_3A) и с 3.76 (д, 3Н, ³J_PH=11.0 Гц, POCH_3B). ЯМР ¹³C{¹H}: δ (м.д.) 25.9 (д, ¹J_PC=143.1 Гц, PCH₂CH), 35.5 (д, ²J_PC=7.0 Гц, PCH₂CH), 35.8 (д, ³J_PC=3.3 Гц, CH₂CO₂CH₃), 51.9 (с, CO₂CH₃), 52.4 (с, CO₂CH₃) перекрывающийся с 52.5 (д, ²J_PC=5.9 Гц, POC_AH₃) и с 52.6 (д, ²J_PC=5.9 Гц, POC_BH₃), 171.7 (с, CH₂CO₂CH₃), 173.6 (д, ³J_PC=13.6 Гц, CHCO₂CH₃). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 30.8.

№11. Диметил-2-((диэтоксифосфорил)метил)сукцинат. Бесцветная жидкость, выход 81%, Т. кип. 138-139°C (1 мм. рт. ст.). ИК ν, см^-1: 2985, 2955, 2910, 1741, 1438, 1369, 1250, 1168, 1054, 1023, 963, 834, 785. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.33 (т, 3Н, ³J_HH=7.0 Гц, OCH_2ACH_3A) перекрывающийся с 1.32 (т, 3Н, ³J_HH=7.0 Гц, OCH_2BCH_3B), 2.04 (ддд, 1Н, ²J_PH=17.6 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=8.5 Гц, PCH_AH_BCH), 2.29 (ддд, 1Н, ²J_PH=19.1 Гц, ²J_HH=15.6 Гц, ³J_HH=5.5 Гц, PCH_AH_BCH), 2.83 (псевдо д, 2Н, ³J_HH=6.5 Гц, CH₂CO₂CH₃), 3.09-3.21 (м, 1Н, PCH_AH_BCH), 3.69 (с, 3Н, OCH₃), 3.72 (с, 3Н, OCH₃), 4.06-4.15 (м, 4Н, OCH₂CH₃). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 16.4 (д, ³J_PC=5.9 Гц, OC_AH₂C_AH₃) перекрывающийся с 16.5 (д, ³J_PC=5.9 Гц, OC_BH₂C_BH₃), 26.8 (д, ¹J_PC=143.1 Гц, PCH₂CH), 35.5 (д, ²J_PC=6.б Гц, PCH₂CH), 36.0 (д, ³J_PC=3.7 Гц, CH₂CO₂CH₃), 51.8 (с, OCH₃), 52.3 (с, OCH₃), 61.8 (д, ²J_PC=6.6 Гц, OC_AH₂C_AH₃) перекрывающийся с 61.9 (д, ²J_PC=7.0 Гц, OC_BH₂C_BH₃), 171.8 (с, CH₂CO₂CH₃), 173.7 (д, ³J_PC=13.9 Гц, CHCO₂CH₃). ЯМР ³¹Р{¹Н}: δ (м.д.) 28.1.

№12. Диметил-3-амино-3-оксопропилфосфонат. Бесцветные кристаллы, выход 95%, Т. пл. 67-68°C. ИК ν, см^-1: 3337, 3192, 2960, 2934, 2874, 1674, 1629, 1420, 1216, 1024, 673. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 2.06-2.15 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.49-2.57 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 3.74 (д, 6Н, ³J_PH=11.1 Гц, OCH₃), 5.81 (шир. с, 1Н, NH), 6.56 (шир. с, 1Н, NH). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 19.8 (д, ¹J_PC=143.4 Гц, PCH₂CH₂), 28.1 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH₂), 52.5 (д, ²J_PC=6.6 Гц, OCH₃), 173.3 (д, ³J_PC=15.0 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{¹H}: δ (м.д.) 33.9.

№13. Диэтил-3-амино-3-оксопропилфосфонат. Бесцветные кристаллы, выход 92%, Т. пл. 76-78°C. ИК v, см^-1: 3378, 3198, 2982, 2963, 2933, 2874, 1669, 1628, 1413, 1228, 1021, 660. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.33 (т, 6Н, ³J_HH=7.0 Гц, OCH₂CH₃), 2.05-2.14 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.50-2.59 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 4.05-4.15 (м, 4Н, OCH₂CH₃), 5.62 (шир. с, 1Н, NH), 6.38 (шир. с, 1Н, NH). ЯМР ¹³С{¹H}: δ (м.д.) 16.4 (д, ³J_PC=6.2 Гц, OCH₂CH₃), 20.9 (д, ¹J_PC=143.4 Гц, PCH₂CH₂), 28.4 (д, ²J_PC=3.7 Гц, PCH₂CH₂), 61.9 (д, ²J_PC=6.6 Гц, OCH₂CH₃), 173.6 (д, ³J_PC=15.8 Гц, C=O). ЯМР ³¹Р{¹Н}: δ (м.д.) 31.2.

№14. Диизопропил-3-амино-3-оксопропилфосфонат.Бесцветные кристаллы, выход 85%, Т. пл. 129-130°C. ИК ν, см^-1: 3320, 3176, 2982, 2934, 2820, 1686, 1466, 1425, 1386, 1377, 1309, 1227, 1142, 1106, 981, 890, 815, 661. ЯМР ¹Н: δ (м.д.) 1.32 (д, 12Н, ³J_HH=6.0 Гц, CH(CH₃)₂), 1.99-2.09 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 2.48-2.57 (м, 2Н, PCH₂CH₂), 4.61-4.74 (м, 2Н, CH(CH₃)₂), 5.77 (шир. с, 1Н, NH), 6.62 (шир. с, 1Н, NH). ЯМР ¹³С{¹Н}: δ (м.д.) 22.3 (д, ¹J_PC=145.3 Гц, PCH₂CH₂), 24.0 (д, ³J_PC=4.4 Гц, CH(CH₃)₂), 28.7 (д, ²J_PC=4.0 Гц, PCH₂CH₂), 70.5 (д, ²J_PC=6.6 Гц, CH(CH₃)₂), 173.8 (д, ³J_PC=16.1 Гц, C=O). ЯМР ³¹P{^lH}: δ (м.д.) 29.0.

Полученные практические результаты доказывают возможность реализации в промышленности поставленной задачи, при этом в заявленном техническом решении для устранения недостатков, присущих прототипу:

1) обеспечена возможность абсолютно селективного получения фосфонатов типа №№2, 3, 8, 9, 11 (Таблица), содержащих в одной молекуле различные алкильные заместители при атоме фосфора и в сложноэфирном фрагменте непредельного производного, так как полностью исключена возможность обменных реакций между катализатором (три-н-бутилфосфином), диалкилфосфитом и/или эфиром непредельной карбоновой кислоты;

2) исключена необходимость использования в качестве растворителя тщательно абсолютированного спирта, содержащего алкильный заместитель, идентичный присутствующим в диалкилфосфите и в эфире непредельной карбоновой кислоты: в качестве растворителя для проведения реакций независимо от структуры реагентов используется ацетонитрил в коммерчески доступной форме без дополнительного абсолютирования;

3) исключено применение в качестве катализатора алкоголятов щелочных металлов, имеющих высокую чувствительность к влаге, в качестве катализатора использован три-н-бутилфосфин, являющийся нечувствительным к влаге;

4) обеспечена возможность регенерации три-н-бутилфосфина из реакционной смеси путем экстракции или вакуумной дистилляции для многократного использования по назначению.

При этом для три-н-бутилфосфина характерна высокая каталитическая активность, присущая алкоголятам щелочных металлов: время проведения реакций, как и в случае катализа алкоголятами, не превышает нескольких часов. Учитывая указанные выше преимущества, процесс получения фосфонатов из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием три-н-бутилфосфина в качестве катализатора становится более технологичным по сравнению с катализом реакции алкоголятами щелочных металлов.

Изобретение относится к способу получения используемых в химической промышленности фосфонатов формулы

где R¹=Me, Et, i-Pr; R²=H, Me, CH₂CO₂Me; X=CO₂Me, CN, CONH₂. В предложенном способе указанные фосфонаты получают из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием три-н-бутилфосфина в качестве катализатора при температуре 15-20°C в растворе ацетонитрила, причем концентрация три-н-бутилфосфина в реакционной смеси варьируется в пределах от 5 до 70 мол.%, добавление производного непредельного карбоновой кислоты в виде раствора с концентрацией 5 моль/л ведется по каплям к перемешиваемой смеси диалкилфосфита и три-н-бутилфосфина, время выдерживания реакционной смеси составляет от 0.5 до 3 ч, с последующим удалением ацетонитрила отгонкой при пониженном давлении и выделением целевых фосфонатов из реакционной смеси. 2 з.п. ф-лы, 14 пр., 1 табл., 1 ил.

1. Способ получения фосфонатов формулы (1)

где заместителями независимо друг от друга являются: R¹=Me, Et, i-Pr; R²=H, Me, CH₂CO₂Me; X=CO₂Me, CN, CONH₂, из диалкилфосфитов и производных непредельных карбоновых кислот с использованием катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используется три-н-бутилфосфин, реакции проводятся при температуре 15-20°C в растворе ацетонитрила, концентрация три-н-бутилфосфина в реакционной смеси варьируется в пределах от 5 до 70 мол.% в зависимости от реакционной способности реагентов, при этом добавление производного непредельного карбоновой кислоты в виде раствора с концентрацией 5 моль/л ведется по каплям к перемешиваемой смеси диалкилфосфита и необходимого количества три-н-бутилфосфина, а время выдерживания реакционной смеси составляет от 0.5 до 3 ч в зависимости от реакционной способности реагентов, с последующим удалением ацетонитрила отгонкой при пониженном давлении и выделением целевых фосфонатов из реакционной смеси одним из известных способов.

2. Способ по п.1 с выделением жидкообразных фосфонатов путем вакуумной дистилляции.

3. Способ по п.1 с выделением кристаллических фосфонатов путем осаждения диэтиловым эфиром.