Способ получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов Российский патент 2024 года по МПК C07F9/547 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности, способу получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов формулы (1):

Указанные соединения могут найти применение в качестве эффективных интермедиатов и лигандов в металлоорганической химии и катализе [Kollar, L., Keglevich, G. P-Heterocycles as Ligands in Homogeneous Catalytic Reactions, Chem. Rev., 2010, 4257-4302], в качестве прекурсоров при производстве фосфосахаров [Reddy V.K., Haritha B., Oshikawa T., Yamashita M. A novel conversion of eritro phospholane epoxides to one-carbon atom homologated allylic alcohols, 2004, 45, 2851-2854; Reddy, V. K., Rao L. N., Oshikawa T., Takahashi M., Yamashita M. Synthesis of novel 1-(substiyuytd phenyl)-2- phospholene 1-oxide derivatives, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 2002, 177, 1801-1806] и биологически активных соединений [Yamada M., Yamashita M.,Suyama T., Yamashita J., Asai K., Niimi T., Ozaki N., Fujie M., Maddali K., Nakamura S. Preparation and characterization of novel 4-bromo-2,4-dimethyl-1-phenyl-2-phospholene 1-oxide and the analogous phosphorus heterocycles or phospha sugars, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5943-5946].

Известен способ [Keglevich G., Kalman U., Szollosy A., Ludanyi K., Toke L. Synthesis of phosphine-borane complexes of P-heterocycles, J. Organomet. Chem., 1996, 516, 139-145] получения 2,3-дигидро-3,4-диметил-1-дихлорметилфосфол оксида (3) в следовых количествах (6 %), как побочного продукта взаимодействия 2,3-дигидро-3,4-диметил-1-этоксифосфол оксида (2) с водным раствором гидроксида натрия в присутствии 5% бензилтриэтиламмоний хлорида в хлороформе. Реакционную массу перемешивали при температуре около 50°С в течение 4 ч, затем смесь фильтровали и растворитель фильтрата выпаривали.

Реакция протекает по схеме:

Известный способ не позволяет получать 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды (1).

Известен способ [Deschamps B., Mathey F. Rearrangement of Chloromethylphosphinidene into Methylenechlorophosphine in the Co-ordination Sphere of Tungsten. Stabilization of an Unhindered P=C Double Bond without Deactivation by n-Complexation. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 1010-1012] получения комплекса 3,4-диметил-1-хлорметил-1H-фосфола с пентакарбонилом вольфрама (5) однореакторной реакцией 3,4-диметил-1-фенилфосфола (4) с металлическим литием в среде ТГФ в течение 4 часов, последующим добавлением к реакционной массе 1/3 эквив. хлорида алюминия, добавлением через 30 мин при 0 °С избытка хлористого метилена и дальнейшим добавлением через 30 мин пентакарбонила молибдена с общим выходом (5) около 40%.

Реакция протекает по схеме:

Известный способ не позволяет получать 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о способе получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов формулы (1).

Авторами предлагается новый способ получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов (1) в две препаративные стадии из доступных исходных реагентов.

Сущность способа заключается во взаимодействии на первой стадии α-олефинов общей формулы =-R (6), где R = Bu, Hex, Oct, Ph, Bn с триэтилалюминием (Et₃Al) в присутствии катализатора цирконацендихлорида (Cp₂ZrCl₂)_, взятых в мольном соотношении α-олефин : Et₃Al : Cp₂ZrCl₂ = 10 : (10-30) : (0.5-0.1), предпочтительно 10 : 10 : 0.5, в атмосфере аргона при температуре 20-40°С в течение 4-8 ч, с последующим добавлением 15 мл дихлорметана (CH₂Cl₂) в качестве растворителя и добавлением при -5 - -10°С трихлорида фосфора (PCl₃) взятого в трехкратном избытке по отношению к Et₃Al, и перемешиванием при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Последующее добавление к реакционной массе дистиллированной воды приводит к 3-алкил(арил)-1H-фосфолан оксидам (7) с выходами 89-97 %. Кипячение на второй стадии 3-алкил(арил)-1H-фосфолан оксидов (7) в избытке четыреххлористого углерода в течение 8-9 часов приводит к 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидам (1) с выходами 97-99 %. Реакция протекает по схеме:

3-Алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды формулы (1) образуются только лишь с участием α-олефинов, триэтилалюминия, циркониевого катализатора Cp₂ZrCl₂, трихлорида фосфора и четыреххлористого углерода. Использование других соединений алюминия (например, Bu₂ⁱAlCl, Bu₃ⁱAl, Bu₂ⁱAlH, EtAlCl₂, Et₂AlCl), других непредельных соединений (ацетилены, диены, аллены), других катализаторов (например, Zr(acac)₄, ZrCl₄, Cp₂TiCl₂, Pd(acac)₂, Ni(acac)₂, NiCl₂, Fe(acac)₂), других соединений фосфора (например, PhPCl₂, Ph₂PCl, POCl₃) целевой продукт (1) не образуется.

Проведение первой стадии предложенного способа в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ больше 10 мол. % по отношению к α-олефинам не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂ZrCl₂ менее 1 мол. % снижает выход 1-дихлорметил-3-алкил(арил)фосфолан оксидов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к исходным α-олефинам не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Проведение второй стадии предложенного способа при комнатной температуре приводит к существенному снижению выхода целевого продукта (1).

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе 2,3-дигидро-3,4-диметил-1-дихлорметилфосфол 1-оксид (3) получают взаимодействием 2,3-дигидро-3,4-диметил-1-этоксифосфола 1-оксида (2) с раствором гидроксида натрия под действием катализатора бензилтриэтиламмоний хлорида в среде хлороформа и перемешиванием реакционной смеси при 50°С в течение 4 часов с выходом 6%.

В предлагаемом двухступенчатом способе 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды (1) получают из доступных α-олефинов и Et₃Al с участием в качестве катализатора Cp₂ZrCl₂ при температуре 40°С с дальнейшей обработкой реакционной массы с помощью трихлорида фосфора в среде дихлорметана в течение 2-4 ч и последующим взаимодействием с H₂O. Дальнейшее кипячение образующихся на первой стадии 3-алкил(арил)-1H-фосфолан оксидов (7) в четыреххлористом углероде в течение 8-9 часов приводит к образованию целевых 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов (1).

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Способ позволяет получать 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды формулы (1) с общими выходами 85-96 %.

2. Доступность исходных реагентов.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере сухого аргона при 0°C и перемешивании последовательно помещают 1,3 мл (10 ммоль) 1-гексена, 0,149 г (0,5 ммоль) Cp₂ZrCl₂, и 1,5 мл (10 ммоль) Et₃Al. Температуру реакционной массы доводят до 40°C и перемешивают 4 ч. Затем к реакционной смеси приливают 15 мл CH₂Cl₂, охлаждают до -5 - -10°С и добавляют 2,6 мл (30 ммоль, 3 экв) трихлорида фосфора, доводят до комнатной температуры и перемешивают 2-4 ч до обесцвечивания раствора. Реакционную массу гидролизуют дистилированной водой, продукты реакции экстрагируют хлористым метиленом, органический сушат над MgSO₄, растворитель упаривают. К органическому остатку добавляют 19 мл четыреххлористого углерода и кипятят с обратным холодильником в течение 8-9 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, растворитель упаривают, получая 3-бутил-1-дихлорметилфосфолан 1-оксид с выходом 97 %.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Таблица 1 №№
п/п α-олефин Мольное соотношение
α-олефин : Et₃Al : Cp₂ZrCl₂ : PCl₃ : CCl₄, ммоль Время реакции 1-ой стадии, час Время реакции 2-ой стадии, час Общий выход
(1), % 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. Гексен-1
Гексен-1
Гексен-1
Гексен-1
Гексен-1
Гексен-1
Октен-1
Децен-1
Стирол
Аллилбензол 10:10:0.5:10:400
10:10:0.5:20:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:40:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:30:400
10:10:0.5:30:400 8
8
8
8
6
6
6
6
8
8 8
8
8
8
8
6
8
8
9
9 11
43
97
96
97
84
95
93
92
85

Спектральные характеристики (1):

3-Бутил-1-дихлорметилфосфолан 1-оксид.

Бесцветное вязкое вещество. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц): 0.82-0.88 (м, 6Н, СН₃); 1.21-1.42 (м, 16Н, С(1′, 2′, 3′)Н₂, С(2)Н_a, С(4)Н_a); 1.61-1.77 (м, 2Н, С(5)Н_a); 1.83-2.02 (м, 7Н, С(2)Н_б, С(4)Н_б, С(5)Н_б, С(3)Н); 2.02-2.11 (м, 1Н, С(4)Н_б). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 13.94 (С-4′); 22.59 (С-3′); 26.37 (С-5, ¹J_PC = 89.6); 29.55 (С-4, ²J_PC = 10.1); 29.68 (С-2′); 32.36 (С-2, ¹J_PC = 91.6); 36.06 (С-1′, ³J_PC = 14.1); 37.30 (С-3, ²J_PC = 13.1). Спектр ЯМР ³¹Р (δ, м.д.): 78.99. Масс-спектр (HRMS), m/z: 243.0399 [M+H]⁺. Вычислено для C₉H₁₇Cl₂OP: 243.0467.

3-Гексил-1-дихлорметилфосфолан 1-оксид.

Бесцветное вязкое вещество. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц): 0.82-0.89 (м, 6Н, СН₃); 1.19-1.31 (м, 24Н, С(1′, 2′, 3′, 4′, 5′)Н₂, С(2)Н_a, С(4)Н_a); 1.61-1.78 (м, 2Н, С(5)Н_a); 1.82-2.02 (м, 7Н, С(2)Н_б, С(4)Н_б, С(5)Н_б, С(3)Н); 2.02-2.11 (м, 1Н, С(4)Н_б). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 14.02 (С-6′); 22.56 (C-5′); 26.43 (C-5, ¹J_PC = 89.6); 27.46 (C-2′); 29.22 (C-3′); 29.56 (C-4, ²J_PC = 9.1); 31.72 (C-4′); 32.41 (C-2, ¹J_PC = 91.6); 36.40 (C-1′, ³J_PC = 14.1); 37.33 (C-3, ²J_PC = 13.1). Спектр ЯМР ³¹Р (δ, м.д.): 79.01. Масс-спектр (HRMS), m/z: 271.0780 [M+H]⁺. Вычислено для C₁₁H₂₁Cl₂OP: 271.0780.

1-Дихлорметил-3-октилфосфолан 1-оксид.

Бесцветное вязкое вещество. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц): 0.81-0.88 (м, 6Н, СН₃); 1.17-1.40 (м, 32Н, С(1′, 2′, 3′, 4′, 5′, 6′, 7′)Н₂, С(2)Н_a, С(4)Н_a); 1.63-1.77 (м, 2Н, С(5)Н_a); 1.83-2.02 (м, 7Н, С(2)Н_б, С(4)Н_б, С(5)Н_б, С(3)Н); 2.02-2.10 (м, 1Н, С(4)Н_б). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 14.02 (С-8′); 22.59 (C-7′); 26.32 (C-5, ¹J_PC = 89.6); 27.48 (C-2′); 29.20 (C-5′); 29.45 (C-4′); 29.54 (C-3′); 29.54 (C-4); 31.81 (C-6′); 32.30 (C-2, ¹J_PC = 91.6); 36.36 (C-1′, ³J_PC = 14.1); 37.30 (C-3, ²J_PC = 12.1). Спектр ЯМР ³¹Р (δ, м.д.): 79.27. Масс-спектр (HRMS), m/z: 299.1043 [M+H]⁺. Вычислено для C₁₃H₂₅Cl₂OP: 299.1093.

1-Дихлорметил-3-фенилфосфолан 1-оксид.

Бесцветное вязкое вещество. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц): 1.70-1.85 (м, 6Н, С(2)Н_a, С(4)Н_a, С(5)Н_a); 1.86-2.06 (м, 2Н, С(5)Н_б); 2.08-2.31 (м, 4Н, С(2)Н_б, С(4)Н_б); 2.32-3.18 (м, 2H, С(3)Н); 7.11-7.30 (м, 10Н, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 26.56 (C-5, ¹J_PC = 87.5); 31.05 (C-4, ²J_PC = 7.0); 33.00 (C-2, ¹J_PC = 91.6); 42.16 (C-3, ²J_PC = 14.1); 126.90 (C-4′); 128.43 (C-3′, C-5′); 128.62 (C-2′, C-6′); 142.84 (C-1′, ⁴J_PC = 16.1). Спектр ЯМР ³¹Р (δ, м.д.): 79.27. Масс-спектр (HRMS), m/z: 263.0151 [M+H]⁺. Вычислено для C₁₁H₁₃Cl₂OP: 263.0154.

Отнесения сигналов ЯМР выполнены в смеси с 1-дихлорметил-2-фенилфосфолан 1-оксидом.

3-Бензил -1-дихлорметил-фосфолан 1-оксид.

Бесцветное вязкое вещество. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J/Гц): 1.27-1.44 (м, 4Н, С(2)Н_a, С(4)Н_a); 1.52-1.74 (м, 2Н, С(5)Н_a); 1.74-1.95 (м, 6Н, С(2)Н_б, С(4)Н_б, С(5)Н_б); 2.08-2.24 (м, 2H, С(3)Н); 2.49-2.60 (м, 4Н, С(1′)Н₂); 6.98-7.12 (м, 5H, Ph); 7.12-7.25 (м, 5H, Ph). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 26.04 (С-5, ¹J_PC = 88.5); 29.05 (С-4, ²J_PC = 9.0); 31.89 (С-2, ¹J_PC = 89.6); 38.94 (С-3, ²J_PC = 13.1); 42.16 (С-1′, ³J_PC = 15.1); 126.23 (C-5′); 128.25(C-4′, C-6′); 128.41 (C-3′, C-7′); 138.87 (C-2′, ⁴J_PC = 10.1). Спектр ЯМР ³¹Р (δ, м.д.): 77.32. Масс-спектр (HRMS), m/z: 277.0313 [M+H]⁺. Вычислено для C₁₂H₁₅Cl₂OP: 277.0310.

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С и ³¹P записаны в CDCl₃ на спектрометре “Bruker Avance-400” (100,58 MГц для ¹³C, 400,00 MГц для ¹H и 161,92 MГц для ³¹P). Масс-спектры соединений зарегистрированы на высокоэффективном жидкостном хроматографе Bruker Elute UHPLC, колонка Intensity Solo 3 100 mm x 2.1 mm 3 mkm (C18) 100Å, элюент - 0.1% муравьиная кислота (A) и ацетонитрил (B). Колонка термостатировалась при температуре 40°С при градиентном элюировании 0мин 10% B до 100% B на 25мин при скорости потока 0,35 мл/мин.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов общей формулы (1), которые могут найти применение в качестве эффективных интермедиатов и лигандов в металлоорганической химии и катализе, а также при получении гетероциклических соединений с биологической активностью. Сущность способа заключается во взаимодействии α-олефинов общей формулы (6) с триэтилалюминием в присутствии катализатора цирконацендихлорида Cp₂ZrCl₂ в атмосфере аргона при мольном соотношении α-олефин : Et₃Al : Cp₂ZrCl₂ = 10 : 10 : 0,5 при атмосферном давлении и 20-40°С в течение 4-8 ч с последующим охлаждением реакционной массы до температуры от -5 до -10°С, добавлением 15 мл дихлорметана в качестве растворителя и трихлорида фосфора, взятого в трехкратном избытке по отношению к α-олефину и Et₃Al, перемешиванием при комнатной температуре в течение 2-4 ч и дальнейшим гидролизом дистиллированной водой, отделением органического слоя, отгоном растворителя. Далее органический остаток, содержащий 3-алкил(арил)-1H-фосфолен оксид, кипятят в четыреххлористом углероде в течение 8-9 часов, что приводит к целевым 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидам. В общих формулах (1) и (6) R означает Bu, Hex, Oct, Ph, Bn. Использование изобретения позволяет получать 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксиды формулы (1) из доступных исходных реагентов с общими выходами 85-96 %. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов общей формулы (1),

, где R = Bu, Hex, Oct, Ph, Bn,

отличающийся тем, что α-олефины общей формулы (6)

, где R = Bu, Hex, Oct, Ph, Bn,

подвергают взаимодействию с триэтилалюминием Et₃Al в присутствии катализатора цирконацендихлорида Cp₂ZrCl₂ при мольном соотношении α-олефин : Et₃Al : Cp₂ZrCl₂ = 10 : 10 : 0,5 в атмосфере аргона при атмосферном давлении и температуре 20-40°С в течение 4–8 ч, затем в реакционную массу, охлажденную до температуры от -5 до -10°С добавляют 15 мл дихлорметана CH₂Cl₂ в качестве растворителя и трихлорид фосфора PCl₃ в трехкратном избытке по отношению к α-олефину и Et₃Al, перемешивают при комнатной температуре в течение 2-4 ч, гидролизуют дистиллированной водой, отделяют органический слой, отгоняют растворитель, органический остаток кипятят в четыреххлористом углероде в течение 8-9 часов.