СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/53 

Настоящий способ относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может использоваться при оценке риска возникновения отрицательных неконтрацептивных эффектов, прогнозирования переносимости и безопасности гормональных контрацептивов и возможного влияния на функцию печени, систему гемостаза и липидный спектр крови.

В настоящее время актуальны средства для парентерального введения, в частности, гормональные рилизинг-системы, к которым относятся внутриматочная гормональная система, внутривлагалищное кольцо и накожный пластырь. Основной принцип их действия состоит в постоянном поступлении в организм женщины малых доз гормонов, которые выделяются по биологическому градиенту, осуществляя контрацептивный эффект. Преимуществами гормональных рилизинг-систем по сравнению с пероральной контрацепцией являются: длительная контрацепция; выделение гормонов по биологическому градиенту и отсутствие значительного колебания их уровня; парентеральный путь введения и отсутствие первичного метаболизма в ЖКТ и печени [3].

Однако существуют работы, которые указывают на одинаковое влияние и оральных контрацептивов, и рилизинг-систем на функцию печени [5].

Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственного средства определяются, главным образом, его биотрансформацией, которая, в свою очередь, зависит от активности ферментов биотрансформации I и II фазы, локализованных, главным образом, в печени. В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р450 (CYP-450).

Индивидуальная активность этих изоферментов может существенно влиять как на эффективность, так и на безопасность лекарственных средств. Так, при низкой активности изофермента цитохрома Р450 возможно повышение концентрации препарата, метаболизирующегося данным ферментом, и, вследствие этого, развитие побочных эффектов; а при высокой активности изофермента цитохрома Р450 может снижаться концентрация препарата, соответственно и его эффективность, а также возможно возникновение осложнений [2]. Ключевую роль в конечной цепи превращений играет фермент ароматаза (цитохром Р450 19-го семейства, CYP19) [1].

На фоне приема гормональной контрацепции у одних женщин наблюдается нарушение функции печеночных ферментов, некоторых параметров гемостаза и липидного спектра крови, а у других они остаются в пределах нормы. Одной из возможных причин является полиморфизм генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450, в частности CYP19A1. Генотипирование позволяет прогнозировать безопасность и переносимость гормональных контрацептивов для персонифицированного подхода к их выбору [5].

Задача изобретения - прогнозирование развития побочных эффектов на фоне применения оральной гормональной контрацепции (этинилэстрадиол+дроспиренон).

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что перед назначением гормональной контрацепции определяют полиморфный локус rs936306 гена CYP19A1.

При наличии генотипа G/G вероятность возникновения побочных эффектов минимальна, и эти женщины не требуют специального наблюдения. Таким пациенткам тщательное наблюдение не требуется. Для пациенток с генотипом G/A высокая вероятность возникновения транзиторных нарушений в первые 6-6,5 месяцев приема контрацепции. Таким пациенткам возможно назначение гормональной контрацепции, но требуется тщательное наблюдение за системой гемостаза, липидным и биохимическим спектром крови до 6 месяца назначения гормональной контрацепции. У женщин с генотипом А/А начиная с 7 месяца применения контрацептивов высока вероятность возникновения побочных эффектов, требующих отмены препарата. Таким пациенткам гормональная контрацепция не рекомендуется.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.

Клинический пример №1

Пациентка Л., 32 лет, обратилась в Научно-поликлиническое отделение для подбора контрацепции.

Из анамнеза: считает себя практически здоровой. Хронические соматические заболевания отрицает. Гинекологические заболевания: хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии, эктопия шейки матки. Наследственность не отягощена.

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет и онкологические заболевания отрицает. Не замужем, не курит, алкоголь употребляет редко, легкий. Имеет 1 ребенка, 7 лет - самопроизвольные роды в срок в 2002 году, без осложнений.

Status praesens: вес 65 кг, рост 174. Живет половой жизнью, беременность в ближайший год не планирует. Употребляет 2-3 чашки кофе в день.

При гинекологическом осмотре обращала на себя внимание эктопия шейки матки с нормальной зоной трансформации. Со стороны наружных половых органов, матки и придатков патологии не выявлено.

Лабораторные исследования: биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, ЩФ, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой, глюкоза, холестерин высокой и низкой плотности), гемостазиограмма в пределах референсных значений.

По данным УЗИ печени - патологических изменений со стороны печени и желчного пузыря не выявлено.

При проведении молекулярно-генетического исследования методом полимеразной цепной реакции выявлен генотип А/А полиморфного локуса rs936306 гена CYP19A1.

Был назначен оригинальный препарат микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Препарат назначали с первого дня менструации по одной таблетке в сутки, последовательно, в течение 28 дней.

В упаковке - 28 таблеток, 24 из которых - активные и 4 таблетки плацебо.

На фоне использования контрацепции у пациентки появились жалобы на боль в правом подреберье на 6 месяце использования КОК, прибавку массы тела на 5 кг, периодически возникающую тошноту, не связанную с приемом пищи и лекарственных препаратов, боли и тяжесть в ногах. При изучении лабораторных показателей были выявлены изменения в системе гемостаза на 9 и 12 месяце наблюдения (достоверное повышение по сравнению с исходным уровня фибриногена (6,3 и 7,2 г/л), сокращение АЧТВ (22 и 21 сек), увеличение протромбина (155% и 164%), ИТП (15 и 18 усл. ед.) соответственно, выходящие за пределы референсных значений, что указывало на повышение свертываемости крови), а также изменения в биохимическом анализе крови на всем протяжении наблюдения (увеличение уровня АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, триглицеридов и общего ХСН, коэффициента атерогенности, креатинина и амилазы по сравнению с исходным). На 6 месяце появились мажущие кровянистые выделения из половых путей. На всем протяжении беспокоило нагрубание молочных желез и болезненность. По данным УЗИ патологии со стороны молочных желез выявлено не было, диагноз масталгия.

В результате появления вышеперечисленных жалоб и изменений в лабораторных анализах пациентке с генотипом А/А, использующей КОК, было рекомендовано применение другого вида контрацепции внутриматочной системы.

Клинический пример №2

Пациентка М., 28 лет, обратилась в Научно-поликлиническое отделение для подбора контрацепции.

Из анамнеза: в детстве перенесла корь и краснуху. Хронический ринит в стадии ремиссии, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. Аппендэктомия в 13 лет. Гинекологические заболевания: в 2004 году произведена гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание, полипэктомия, гистологическое заключение: железистая гиперплазия. Наследственность - у бабушки сахарный диабет II типа.

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет и онкологические заболевания отрицает. Замужем, детей нет, не курит, алкоголь употребляет редко, легкий.

Status praesens: вес 55 кг, рост 163. Живет половой жизнью, беременность в ближайшие два года не планирует. Употребляет 3-5 чашки чая в день.

При гинекологическом осмотре патологии со стороны наружных половых органов, ш/матки, матки и придатков не выявлено.

Лабораторные исследования: биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, ЩФ, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой, глюкоза, холестерин высокой и низкой плотности), гемостазиограмма в пределах референсных значений,

По данным УЗИ печени - патологических изменений со стороны печени и желчного пузыря не выявлено.

При проведении молекулярно-генетического исследования методом полимеразной цепной реакции выявлен генотип G/A полиморфного локуса rs936306 гена CYP19A1.

Был назначен оригинальный препарат микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.

На фоне использования контрацепции у пациентки появились жалобы на нагрубание и болезненность молочных желез, кровянистые выделения из половых путей после 6 месяца использования ГК. По данным УЗИ патологии со стороны молочных желез выявлено не было, диагноз масталгия.

При изучении лабораторных показателей были выявлены изменения в системе гемостаза на 3 и 6 месяце наблюдения (достоверное повышение по сравнению с исходным уровня фибриногена (5,2 и 5,8 г/л), сокращение АЧТВ (24 и 22 сек), увеличение протромбина (142% и 146%), ИТП (13 и 15 усл. ед) соответственно, не выходящие за пределы референсных значений, что указывало на тенденцию к повышению свертывающей способности крови, а также изменения в биохимическом анализе крови на всем протяжении наблюдения (увеличение уровня АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, триглицеридов и общего ХСН, коэффициента атерогенности, креатинина и амилазы по сравнению с исходным). На 9 и 12 месяце использования контрацептива лабораторные показатели практически вернулись к исходным. Отмены препарата не понадобилось.

Предлагаемый способ был отработан в группе условно-здоровых женщин в количестве 217 человек.

Клинический пример №3

Пациентка О., 29 лет, обратилась в Научно-поликлиническое отделение для подбора контрацепции.

Из анамнеза: считает себя практически здоровой. Хронические соматические заболевания отрицает. Гинекологические заболевания: эктопия шейки матки с нормальной зоной трансформации. Наследственность не отягощена.

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет и онкологические заболевания отрицает. Замужем, не курит, алкоголь употребляет редко, легкий. Имеет 2 детей, 6 лет - самопроизвольные роды в срок в 2001 году, без осложнений, 4 года - самопроизвольные роды в срок в 2010 году, без осложнений.

Status praesens: вес 61 кг, рост 164. Живет половой жизнью, беременность в ближайший год не планирует.

При гинекологическом осмотре обращала на себя внимание эктопия шейки матки с нормальной зоной трансформации. Со стороны наружных половых органов, матки и придатков патологии не выявлено.

Лабораторные исследования: биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, ЩФ, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой, глюкоза, холестерин высокой и низкой плотности), гемостазиограмма в пределах референсных значений,

По данным УЗИ печени - патологических изменений со стороны печени и желчного пузыря не выявлено.

При проведении молекулярно-генетического исследования методом полимеразной цепной реакции выявлен генотип G/G полиморфного локуса rs936306 гена CYP19A1.

Был назначен оригинальный препарат - микродозированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Препарат назначали с первого дня менструации по одной таблетке в сутки, последовательно, в течение 28 дней.

В упаковке - 28 таблеток, 24 из которых - активные и 4 таблетки плацебо.

На фоне использования контрацепции у пациентки жалоб не возникало. Препарат переносила хорошо. При изучении лабораторных показателей в системе гемостаза значений, выходящих за пределы референсных, выявлено не было. При оценке биохимического анализа крови на всем протяжении наблюдения отклонений выявлено не было.

В результате пациентка продолжила прием микродозированного орального контрацептива после 12 месяца наблюдения.

Из приведенных выше примеров следует, что решена задача изобретения. При наличии генотипа G/A высока вероятность возникновения транзиторных нарушений в первые 6-6,5 месяцев приема контрацепции, при наличии генотипа А/А высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, начиная с 7 месяца применения контрацептивов.

Вывод: предлагаемый способ дает возможность прогнозирования и профилактики возможных нежелательных явлений на фоне применения оральной гормональной контрацепции (этинилэстрадиол+дроспиренон).

Список литературы

1. Коломиец Л.А. и др., Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с применением ингибиторов ароматазы, Сибирский онкологический журнал, 2007, с. 20-23.

2. Кукес В.Г., Грачев СВ., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - с. 304.

3. Прилепская В.Н, Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. и др., Руководство по контрацепции, - М.: МЕДпресс-информ, 2006 - с. 31-32.

4. Ingelman-Sundberg М, Sim SC, Gomez A and Rodriguez-Antona С. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 116, 496-526, 2007.

5. Sitruk-Ware R, Nath A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders, 2011, May 3.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано при оценке риска возникновения побочных эффектов на фоне применения гормональной контрацепции - этинилэстрадиол+дроспиренон. Способ заключается в том, что перед назначением контрацепции определяют полиморфный локус rs936306 гена CYP19A1. При наличии генотипа G/A диагностируют транзиторные нарушения в первые 6-6,5 месяцев приема контрацепции, а при наличии генотипа А/А диагностируют побочные эффекты, начиная с 7 месяца применения контрацептивов. Способ изобретения позволяет снизить развитие побочных эффектов от гормональной контрацепции, прогнозирования переносимости и безопасности гормональных контрацептивов и возможного влияния на функцию печени, систему гемостаза и липидный спектр крови. 3 пр.

Способ прогнозирования развития побочных эффектов на фоне применения гормональной контрацепции - этинилэстрадиол+дроспиренон, заключающийся в том, что перед назначением гормональной контрацепции определяют полиморфный локус rs936306 гена CYP19A1 и при наличии генотипа G/A диагностируют транзиторные нарушения в первые 6-6,5 месяцев приема контрацепции, а при наличии генотипа А/А диагностируют побочные эффекты, начиная с 7 месяца применения контрацептивов.