Область техники
Изобретение относится к фармацевтической композиции для ослабления боли при болезни суставов, включающей сшитую гиалуроновую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель.
Уровень техники
В стареющем современном обществе остеоартрит (далее в данном описании называемый ОА), который представляет собой боль в суставах и функциональное расстройство, свойственное дегенерации суставов, является наиболее распространенной болезнью суставов во всем мире и является одной из ведущих причин недееспособности престарелых людей в повседневной жизни.
В настоящее время лечение ОА включает, например, лечение путем перорального введения болеутоляющего лекарственного средства, такого как нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, которое широко применяют в случае самых разных болей, и лечение путем интраартикулярного введения раствора гиалуроновой кислоты.
Первый способ лечения представляет собой симптоматическую терапию для ослабления суставной боли с использованием синтетических лекарственных препаратов с сильным противовоспалительным действием.
С другой стороны, последний способ лечения представляет собой терапию для лечения болезни суставов, ухудшающей функцию суставов и связанной с уменьшением выработки синовиальной жидкости и дегенерацией суставного хряща, за счет смазывающего действия, шокового действия абсорбера, улучшающего действия на хрящевой метаболизм, которые обеспечиваются гиалуроновой кислотой.
Далее в данном описании гиалуроновая кислота или ее производное могут обозначаться как НА.
В настоящее время интраартикулярные композиции с использованием гиалуроновой кислоты или ее производного (далее в данном описании обозначаемые как продукт IA-HA) коммерчески доступны как продукты, полученные из раствора гиалуроната натрия, и продукты, полученные из раствора сшитого производного гиалуроновой кислоты. Примеры продуктов IA-HA, полученных из раствора гиалуроната натрия, включают ARTZ (зарегистрированный товарный знак), SYNVISC (зарегистрированный товарный знак), HYALGAN (зарегистрированный товарный знак) и ORTHOVISC (зарегистрированный товарный знак). Примеры продуктов IA-HA, полученных из раствора сшитого производного гиалуроновой кислоты, включают SYNVISC (зарегистрированный товарный знак) и DUROLANE (зарегистрированный товарный знак). SYNVISC (зарегистрированный товарный знак) состоит из производного гиалуроновой кислоты, сшитого ковалентной связью небольшим количеством альдегида, и производного гиалуроновой кислоты, полученного за счет дополнительного сшивания производного дивинилсульфоном. DUROLANE (зарегистрированный товарный знак) представляет собой сшитое эпоксигруппами защищающее суставы средство (см. публикацию заявки на патент США № 2006/0148755).
Такие продукты IA-HA вводят в основном каждые 1-2 недели для того, чтобы получить нужное терапевтическое действие (см. «The Journal of Rheumatology», 2004, 31: 4, pp. 775-782); и «Current Medical Research and Opinion», 11: 205-213, 1988). Так как гиалуроновая кислота имеет вязкоупругие свойства, интраартикулярное введение таких продуктов IA-HA выполняют с использованием иглы для инъекции более густого препарата, чем обычные инъекции. Поэтому интраартикулярное введение таких продуктов IA-HA дает ощущения более сильного вторжения и сверлящей боли, чем введение обычных инъекций, и введение таких продуктов IA-HA в одном цикле лечения в Японии ограничивается в принципе до 5 раз. Однако традиционные продукты требуют непрерывного введения каждую неделю, что может стать большой трудностью для пациентов, которые находятся вдали от госпиталя, или которым затруднительны еженедельные посещения из-за их работы. Соответственно ведется поиск продуктов, требующих введения с меньшей частотой и показывающих равнозначное или более хорошее терапевтическое действие, чем традиционные продукты IA-HA.
Недавно сообщено о продукте (SYNVISC-ONE (зарегистрированный товарный знак)), который является новой схемой использования SYNVISC (зарегистрированный товарный знак), и допускает однократную инъекцию обычных продуктов с дозировкой, превышающей обычную (2 мл) до трех раз. Согласно этому сообщению полагают, что в таком случае терапевтическое действие длится в течение 26 недель после однократного введения (см. «ARD Online First», опубликовано 19 марта 2009 как 10. 1136/ard. 2008. 094623). Однако такое терапевтическое действие является результатом однократного введения трехкратной дозы (6 мл) обычного продукта. Кроме того, также имеется такой недостаток, что нагрузка на пациентов за счет интраартикулярной инъекции трехкратной дозы за один раз возрастает по сравнению с обычным продуктом.
Кроме того, в международной публикации № WО 2008/069348 сообщается о терапевтическом средстве против болезни суставов для интраартикулярного введения с производным гиалуроновой кислоты, сшитым под действием света, которое является сшитой формой, отличающейся от коммерчески доступных сшитых гиалуроновых кислот, и имеет длительное действие при однократном введении. Однако не имеется конкретного раскрытия или предположения, касающегося сверхдлительной продолжительности при лечении ОА у людей.
Кроме того, продукты IA-HA фокусируются на длительном усилении QOL пациента за счет улучшения всесторонних функций суставов, и сложно ожидать наличие быстрого болеутоляющего действия, какое ожидается, например, от нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (см. «The Journal of Rheumatology», 2004, 31: 4, рр. 775-782; «OsteoArthritis and Cartilage» (2004), 12, 642-649; «ARD Online First», опубликовано 19 марта 2009 как 10. 1136/ard. 2008. 094623; «Arthritis & Rheumatism», Vol.43, No.9, pp. 1905-1915 (2000)).
Как описано выше, существует ряд продуктов IA-HA, но не имеется сообщений об интраартикулярной композиции, которая показывает равнозначное или более хорошее действие при однократном введении, чем действие, видное при нескольких введениях любого из обычных продуктов IA-HA, без повышения однократной дозировки и в течение длительного периода, в частности, более полугода, с точки зрения инвазии.
Следовательно, нужны продукты, которые могут иметь раннее начало выраженного болеутоляющего действия с меньшей частотой внедрения и меньшей, насколько возможно, дозировкой при однократном введении, и показывают равнозначное или более хорошее терапевтическое действие, чем обычные продукты IA-HA.
Сущность изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является интраартикулярная композиция, которая проявляет быстрое болеутоляющее действие после введения и которая показывает чрезвычайно долго длящееся действие против болезни суставов при только однократном введении, а не нескольких введениях, при этом дозировка при однократном введении, по существу, не изменяется по сравнению с дозировкой при однократном введении обычных продуктов IA-HA, которые служат для нескольких введений, и т.п.
Способы решения проблем
Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования для решения указанных выше проблем и в результате нашли, что когда используют сшитую гиалуроновую кислоту с короткоцепным аминоспиртом в качестве спейсера, она показывает раннее действие смягчения боли, в то время как обычные продукты IA-HA показывают не такое раннее действие смягчения боли. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что такой продукт показывает чрезвычайно долго длящееся действие, например, в течение полугода, против болезни суставов при только однократном введении дозировки, которая почти не отличается от однократной дозировки обычных продуктов IA-HA, которые служат для нескольких введений, посредством чего изобретение осуществлено.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ослабления боли при болезни суставов, включающей гиалуроновую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, в которой гиалуроновая кислота сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1)
с образованием циклобутанового цикла, где Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп.
Содержание сшитой гиалуроновой кислоты в такой фармацевтической композиции предпочтительно составляет 0,5-3,0 мас.% на объем относительно всего продукта.
Кроме того, такая фармацевтическая композиция находится, желательно, в препарате на один прием. В таком случае такую фармацевтическую композицию предпочтительно вводят с интервалом введения в 13 недель или долее.
Кроме того, такую фармацевтическую композицию предпочтительно используют для длительного действия до по меньшей мере 13 недель, более предпочтительно для длительного действия до по меньшей мере 26 недель.
Настоящее изобретение конкретнее описывается ниже.
(1) Фармацевтическая композиция для ослабления боли при болезни суставов, включающая гиалуроновую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, причем гиалуроновая кислота сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1)
(где Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп), с образованием циклобутанового цикла.
(2) Фармацевтическая композиция, описанная выше в (1), при этом доля (степень сшивания) двойной связи в группе коричной кислоты, которая образует циклобутановый цикл путем циклизации, равна 5-40%.
(3) Фармацевтическая композиция, описанная выше в (1) или (2), при этом содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 0,5-3,0 мас.% на объем всего продукта.
(4) Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из (1)-(3), при этом фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции.
(5) Фармацевтическая композиция, описанная выше в (4), при этом однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл.
(6) Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из (1)-(5), при этом фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
(7) Фармацевтическая композиция, описанная выше в (6), при этом препарат на один прием вводят с интервалом введения в 13 недель или долее.
(8) Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из (1)-(7), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия по меньшей мере до 13 недель.
(9) Фармацевтическая композиция, описанная выше в (8), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия по меньшей мере до 26 недель.
(10) Гиалуроновая кислота, сшитая путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленная формулой (1)
[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1),
(где Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп), с образованием циклобутанового цикла, для применения в качестве фармацевтической композиции для ослабления боли при болезни суставов.
(11) Гиалуроновая кислота, описанная выше в (10), при этом доля (степень сшивания) двойной связи в группе коричной кислоты, которая образует циклобутановый цикл путем циклизации, равна 5-40%.
(12) Гиалуроновая кислота, описанная выше в (10) или (11), при этом содержание сшитой гиалуроновой кислоты в фармацевтической композиции составляет 0,5-3,0 мас.% на объем всей фармацевтической композиции.
(13) Гиалуроновая кислота, описанная выше в любом из (10)-(12), при этом фармацевтическую композицию используют как продукт для инъекции.
(14) Гиалуроновая кислота, описанная выше в (13), при этом однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл.
(15) Гиалуроновая кислота, описанная выше в любом из (10)-(14), при этом фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
(16) Гиалуроновая кислота, описанная выше в (15), при этом препарат на один прием вводят с интервалом введения в 13 недель или долее.
(17) Гиалуроновая кислота, описанная выше в любом из (10)-(16), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия до, по меньшей мере, 13 недель.
(18) Гиалуроновая кислота, описанная выше в (17), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия до, по меньшей мере, 26 недель.
(19) Способ ослабления боли у пациента, нуждающегося в ослаблении боли при болезни суставов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в ослаблении боли при болезни суставов, эффективной дозы гиалуроновой кислоты и фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель, причем гиалуроновая кислота сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1)
(где Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп), с образованием циклобутанового цикла.
(20) Способ, описанный выше в (19), при этом доля (степень сшивания) двойной связи в группе коричной кислоты, которая образует циклобутановый цикл путем циклизации, равна 5-40%.
(21) Способ, описанный выше в (19), при этом содержание сшитой гиалуроновой кислоты в фармацевтической композиции составляет 0,5-3,0 мас.% на объем всей фармацевтической композиции.
(22) Способ, описанный выше в (19), при этом фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции.
(23) Способ, описанный выше в (22), при этом однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл.
(24) Способ, описанный выше в (19), при этом фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
(25) Способ, описанный выше в (24), при этом препарат на один прием вводят с интервалом введения в 13 недель или долее.
(26) Способ, описанный выше в (19), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия до, по меньшей мере, 13 недель.
(27) Способ, описанный выше в (19), при этом фармацевтическую композицию используют для длительного действия до, по меньшей мере, 26 недель.
Действие изобретения
Настоящее изобретение относится к продукту на основе гиалуроновой кислоты, который имеет ранее начало улучшающего действия в случае боли при болезни суставов. Кроме того, настоящее изобретение относится к препарату на один прием, в котором дозировка, по существу, является такой же, как дозировка в обычном препарате. Фармацевтическая композиция по изобретению показывает быстрое улучшающее действие при боли после введения. Так как такой быстрой действенности не наблюдают у обычных продуктов IA-HA, возможно, что активный ингредиент по изобретению имеет механизм действия, отличающийся от механизмов действия обычных продуктов IA-HA. Иными словами, в изобретении впервые обнаружено, что сшитая гиалуроновая кислота, используемая в изобретении, имеет такой потенциал.
Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению показывает чрезвычайно долго длящееся действие в случае болезни суставов у человека просто только при однократном введении дозы, которая почти не отличается от однократной дозировки обычных продуктов IA-HA, которые требуют нескольких введений. Лечение осуществляется с однократным введением без повышения инъекционной нагрузки на пациентов, и таким образом, опасность заражения микроорганизмами во время инъекции уменьшается, и пациенты также избавлены от сверлящей боли. Кроме того, такое действие является длительным в течение чрезвычайно продолжительного периода, что приводит к уменьшению нагрузки от посещений больницы и затрат у больных на лечение. Кроме того, таким образом допускается продолжительное лечение продуктами IA-HA.
Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению обнаруживает меньшее побочное действие и особенно предпочтительна как фармацевтическая композиция.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, иллюстрирующий ослабляющее боль действие от 1 до 13 недель после введения группе пациентов производного сшитой гиалуроновой кислоты и введения группе пациентов PBS. Горизонтальная ось представляет недели после введения, и вертикальная ось представляет различие (мм) между величиной для сравнения до введения (базовая линия) и величиной VAS в каждую неделю. Вертикальные линии на графике, которые продолжаются вверх и вниз в точках, соответствующих неделям 1, 3, 6, 9 и 13, представляют стандартное отклонение. Значки «•» представляют результаты для группы с производным сшитой гиалуроновой кислоты, и значки «▄» представляют результаты для группы с PBS.
Способ осуществления изобретения
1. Активный ингредиент
Активный ингредиент по изобретению представляет собой гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1)
[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1),
(где Ar представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп), с образованием циклобутанового цикла. Далее в данном описании такое соединение называется «сшитое производное НА».
НА, которая составляет такое сшитое производное НА, особо не ограничивается до тех пор, пока она имеет дисахаридное звено в качестве составляющего звена, в котором N-ацетил-D-глюкозамин и D-глюкуроновая кислота связаны друг с другом связью β1,3, и оно представляет собой гликозаминогликан, составленный повторяющимися связями таких дисахаридных звеньев связью β1,4. Кроме того, НА может не образовывать соль или может образовывать фармацевтически приемлемую соль.
Примеры фармацевтически приемлемых солей НА включают соли с ионом щелочного металла, такие как натриевые соли и калиевые соли, соли с ионом щелочно-земельного металла, такие как магниевые соли и кальциевые соли, соли с неорганическим основанием, такие как аммониевые соли, и соли с органическим основанием, таким как диэтаноламин, циклогексиламин и аминокислота. Более предпочтительными примерами солей НА являются соли с ионом щелочного металла. Особенно предпочтительным примером является соль с ионом натрия.
НА может быть любой из кислот, полученных из природных продуктов экстракцией части живых организмов, такой как петушиный гребень, пуповина, хрящ и кожа; синтезированных химически; или кислот, которые получают культивированием или процедурами генной инженерии с использованием микроорганизмов, таких как дрожжи. Так как сшитое производное НА по изобретению вводят живому организму, сшитое производное НА предпочтительно является НА высокой чистоты, которая почти не содержит веществ, включение которых является фармацевтически неприемлемым.
Средняя молекулярная масса НА особо не ограничивается и составляет, например, 10000-5000000. Средняя молекулярная масса НА предпочтительно составляет 200000-3000000 и более предпочтительно 500000-2500000.
В сшитом производном НА вещество, в котором карбоксильная группа в такой НА и аминоалкилэфир коричной кислоты связаны амидной связью друг с другом (далее в данном описании называемое «фотореактивное производное НА»), существует как вышеуказанное. Такие вещества сшиты друг с другом или межмолекулярно и/или внутримолекулярно путем образования циклобутанового цикла в области двойной связи остатка аминоалкилэфира коричной кислоты.
В формуле (1) n представляет длину алкиленовой группы в аминоалкилэфире коричной кислоты и предпочтительно равен 2 или 3. Иными словами, углерод предпочтительно присутствует в количестве 2 или 3 атомов и, в частности, составляет линейную структуру. Примеры такой структуры включают этиленовую группу или триметиленовую группу. Примеры эфира коричной кислоты в изобретении включают 2-аминоэтиловый эфир коричной кислоты и 3-аминопропиловый эфир коричной кислоты. Предпочтительным примером эфира коричной кислоты является 3-аминопропиловый эфир коричной кислоты. В описании ниже 3-аминопропиловый эфир коричной кислоты для краткости называется аминопропиловый эфир коричной кислоты, и пояснения будут даваться на такой основе. Будет просто понять, что вместо аминопропилового эфира коричной кислоты может быть использован аминоэтиловый эфир коричной кислоты, что будет поясняться ниже.
Фотореактивное производное НА можно получить, допуская связывание аминогруппы, образовавшейся из аминопропанола, которая составляет часть аминопропилового эфира коричной кислоты, с карбоксильной группой НА путем образования амидной связи.
Такой аминопропиловый эфир коричной кислоты представляет собой эфир, в котором карбоксильная группа коричной кислоты и гидроксильная группа 3-аминопропанола связаны друг с другом сложноэфирной связью. Такой аминопропиловый эфир коричной кислоты может образовывать циклобутановый цикл за счет связывания друг с другом виниленовых групп, которые имеются в коричной кислоте. Виниленовая группа, которая имеется в коричной кислоте, имеет свойство вступать в реакцию фотодимеризации или реакцию фотополимеризации при воздействии света (ультрафиолета). Следовательно, циклобутановый цикл образуется из двух виниленовых групп при облучении светом. Кроме того, коричная кислота, которая составляет 3-аминопропиловый эфир коричной кислоты, может представлять собой замещенную коричную кислоту, имеющую заместитель.
Ar в формуле (1) представляет собой необязательно замещенный фенил. Когда Ar в формуле (1) представляет собой фенильную группу, не имеющую заместитель, соединение формулы (1) представляет собой эфир коричной кислоты. Между тем, когда Ar представляет собой фенильную группу, имеющую заместитель, оно представляет собой замещенный эфир коричной кислоты. Примеры такого заместителя, который заменяет любой один или два атома водорода в бензольном цикле коричной кислоты, включают линейную или разветвленную низшую С1-8-алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п.), линейную или разветвленную низшую С1-8-алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.п.), аминогруппу, необязательно замещенную алкильной группой, гидроксильную группу, атом галогена и т.п.
Все карбоксильные группы в НА в фотореактивном производном НА не являются обязательно связанными амидной связью с аминопропиловым эфиром коричной кислоты, но только некоторые карбоксильные группы могут быть связаны амидной связью с аминопропиловым эфиром коричной кислоты.
В формуле (1) m представляет собой отношение (%) амидной связи с аминоалкилэфиром коричной кислоты ко всем карбоксильным группам НА. Далее в данном описании отношение m карбоксильных групп, которые образуют амидную связь, ко всем гидроксильным группам, присутствующим в НА, называется «степенью замещения» (DS). DS вычисляют по отношению внедрения (%) остатка аминопропилового эфира коричной кислоты на дисахаридное звено, составляющее НА. Например, DS фотореактивного производного НА, в которое внедрен один остаток аминопропилового эфира коричной кислоты на составляющее дисахаридное звено, или DS фотореактивного производного НА, в которое внедрен один остаток аминопропилового эфира коричной кислоты на 200 составляющих дисахаридных звеньев, равно 100% и 1% соответственно.
DS в фотореактивном производном НА в изобретении, т.е. отношение m особо не ограничивается, но предпочтительно равно 3%-50%, более предпочтительно 5%-30% и наиболее предпочтительно 10%-25%.
Сшитое производное НА, используемое в изобретении, можно получить согласно способам, описанным в публикациях с открытой выкладкой заявок на патент Японии (JP-A) № 2002-249501 и международной публикации № WO 2008/069348.
Способ получения особо не ограничивается до тех пор, пока он дает аминопропиловый эфир коричной кислоты и НА, химически связанные друг с другом амидной связью. Примеры способа включают способ с использованием водорастворимого агента конденсации, такого как водорастворимый карбодиимид (например, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCl∙HCl) и мето-п-толуолсульфонат 1-циклогексил-3-(2-морофолиноэтил)карбодиимида); способ с использованием вспомогательного агента конденсации, такого как N-гидроксисукцинимид (HOSu) и N-гидроксибензотриазол (HOBt), с указанным выше агентом конденсации; способ с использованием такого агента конденсации, как хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM); способ активной этерификации и способ с ангидридом кислоты.
Фотореактивное производное НА можно получить, вводя во взаимодействие коричную кислоту и аминопропанол (например, 3-аминопропанол, который ниже является таким же) для того, чтобы получить аминопропиловый эфир коричной кислоты (например, 3-аминопропиловый эфир коричной кислоты, который ниже является таким же), и затем связывая амидной связью аминогруппу полученного аминопропилового эфира коричной кислоты и карбоксильную группу НА друг с другом. С другой стороны, фотореактивное производное НА можно получить, связывая аминной связью аминогруппу аминопропанола и карбоксильную группу НА друг с другом для того, чтобы получить НА с внедренным аминопропанолом, и затем связывая друг с другом карбоксильную группу коричной кислоты и гидроксильную группу аминопропанола в полученной НА с внедренным аминопропанолом сложноэфирной связью.
Сшитое производное НА представляет собой соединение, в котором фотореактивные производные НА, описанные выше, связаны друг с другом за счет образования циклобутанового цикла по месту двойной связи в остатке пропилового эфира коричной кислоты, существующего в таком производном.
Способ образования циклобутанового цикла по месту двойной связи в таком остатке пропилового эфира коричной кислоты особо не ограничивается и представляет собой, например, способ осуществления воздействия светом на раствор фотореактивного производного НА в условиях, в которых такие остатки пропилового эфира коричной кислоты вступают в фотодимеризацию или фотополимеризацию друг с другом. В отношении освещения, вида, длины волны и т.п. света особых ограничений не имеется, если свет может вызывать фотохимическую реакцию остатка пропилового эфира коричной кислоты без расщепления гликозидной связи НА. Свет представляет собой, например, ультрафиолетовое излучение с длиной волны 200-400 нм. Интенсивность освещения можно соответственно выбрать в зависимости от свойств, требуемых для сшитого производного НА. Осветительное устройство представляет собой предпочтительно ультрафиолетовую лампу, ртутную лампу высокого давления или металлогалогенную лампу или подобное устройство. При необходимости ненужную длину волны света от источника света предпочтительно удаляют с помощью, например, отсекающего фильтра и т.п.
Что касается сшитого производного НА, то нет необходимости в том, чтобы все двойные связи в остатке пропилового эфира коричной кислоты в фотореактивном производном НА связывались с образованием циклобутановых циклов, но только некоторые из таких групп могут связываться с образованием циклобутановых циклов.
Далее в данном описании в сшитом производном НА отношение (%) остатков пропилового эфира коричной кислоты, вносящих вклад в образование циклобутановых структур, к остаткам пропилового эфира коричной кислоты, которые присутствуют в фотореактивном производном НА, называется «степень сшивания». Например, если 20 остатков пропилового эфира коричной кислоты (мономер) димеризуются в фотореактивное производное НА, в которое включены 100 остатков пропилового эфира коричной кислоты, получают 10 димеров, и степень сшивания составляет 20%.
Степень сшивания в сшитом производном НА, используемом в изобретении, особо не ограничивается, но составляет предпочтительно 5%-40%, более предпочтительно 7%-35% и наболее предпочтительно 10%-30%.
Когда образование циклобутановых циклов осуществляется за счет сшивания на основе воздействия света, концентрация реакционного раствора при выполнении образования поперечных связей предпочтительно составляет 0,5%-3,0%, наиболее предпочтительно 0,7%-2%.
Сшитое производное НА может быть в свободной несолевой форме или может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли сшитого производного НА включают натриевые соли, калиевые соли, магниевые соли и кальциевые соли.
2. Содержание сшитого производного НА по изобретению
Сшитое производное НА имеет трехмерную структуру. Следовательно, раствор, в котором сшитое производное НА растворено в водной среде, имеет физическое свойство гидрогеля, имеющего вязкоупругие свойства и, в частности, обнаруживает более высокую вязкоупругость, чем обнаруживает раствор гиалуроната натрия, полученный в той же концентрации.
Содержание сшитого производного НА в фармацевтической композиции по изобретению предпочтительно составляет 0,5-3,0 мас.% на объем, предпочтительно 0,7-2,0 мас.% на объем и более предпочтительно 1,0 мас.% на объем.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена в различных лекарственных формах, но как правило, ее получают в форме продукта для инъекции, который представляет собой жидкий препарат для инъекции.
Содержание активного ингредиента, описанное выше, позволяет инъекции по изобретению иметь подходящую текучесть для интраартикулярного введения с использованием иглы для инъекции размера от 18 до 25. Соответственно фармацевтическую композицию по изобретению используют в качестве продукта для инъекции путем интраартикулярного введения.
3. Дозировка и прочее фармацевтической композиции по изобретению
Фармацевтическую композицию по изобретению вводят в сустав, в частности в коленный сустав человека. Например, в случае однократного введения в коленный сустав фармацевтическую композицию вводят предпочтительно в дозировке 2-5 мл и более предпочтительно в дозировке 2-3 мл. Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить в такой же дозировке или почти такой же дозировке, как однократная дозировка обычных продуктов IA-HA для нескольких введений.
Кроме того, в отношении однократного введения в коленный сустав дозировка (объем раствора) фармацевтической композиции также может быть уменьшена, так что масса фотореактивного производного НА находится в интервале 15-60 мг, предпочтительно в интервале 25-35 мг и особенно предпочтительно составляет 30 мг на одного взрослого пациента (50-70 кг).
Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить с интервалом между введениями в 1 неделю или больше, подобно обычным продуктам IA-HA. Фармацевтическая композиция по изобретению имеет раннее начало облегчающего действия при боли, и действие длится в течение длительного периода, и, таким образом, интервал между введениями может быть увеличен по сравнению с обычными продуктами IA-HA. Фармацевтическая композиция по изобретению имеет длительное действие до 13 недель или долее, и конкретнее, от 13 до 26 недель. На основании этого, интервал между введениями может быть установлен в 13 недель или больше, и к тому же, в промежутке 13-26 недель. Фармацевтическую композицию по изобретению можно применять для длительного действия до, по меньшей мере, 13 недель, и более того, для длительного действия до 26 недель. Принимая во внимание, что ряд способов лечения существующими продуктами IA-HA выполняют в течение каждых 26 недель, фармацевтическая композиция по изобретению может представлять собой продукт IA-HA непрерывного типа, который можно непрерывно вводить однократной инъекцией каждые 26 недель.
4. Зона действия фармацевтической композиции по изобретению
Фармацевтическая композиция по изобретению имеет действие, ослабляющее боль, или действие улучшения при боли в случае болезни суставов у людей. Фармацевтическая композиция по изобретению имеет раннее начало терапевтического действия после введения. При таком начале максимальное действие проявляется в период между 1 неделью и 3 неделями после введения, и действие длится в течение 13 недель или долее, и более того, до 26 недель. Такое «терапевтическое действие» особо не ограничивается до тех пор, пока оно представляет собой действие улучшения симптомов болезни суставов у людей, но, как его примеры, включает действие улучшения физической функции, действие улучшения тугоподвижности, действие ослабления боли и т.п., и предпочтительно действие ослабления боли.
Фармацевтическая композиция по изобретению проявляет начало такого улучшающего действия через 1 неделю - 3 недели после однократного введения, которое обычно длится в течение сверхдлительного периода, такого как, по меньшей мере, 13 недель, и более того, до 26 недель.
Фармацевтическая композиция по изобретению может включать добавки, такие как растворитель, регулятор рН, средство для регулирования тоничности и стабилизатор, которые при необходимости используют при обычном получении продуктов для инъекции, если они не вызывают потери желательного действия и побочное действие. Например, примеры растворителей для сшитого производного НА включают воду для инъекции, физиологический раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор. Далее, примеры добавок также включают дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия и хлорид натрия, которые используют в качестве регуляторов рН или средств для регулирования тоничности при получении обычного продукта для инъекции.
Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению достигает раннего начала выраженного терапевтического действия после однократного введения. Как показано в “Примерах”, описанных ниже, что касается в особенности действия, ослабляющего боль, примерно 90% или больше максимального терапевтического действия достигается через 3 недели после введения фармацевтической композиции по изобретению. Такое быстрое начало и рельефность как у фармацевтической композиции по изобретению не обнаруживается с обычными продуктами IA-HA, и таким образом, также считается, что активный ингредиент по изобретению имеет потенциал наличия механизмов действия, отличных от механизмов действия обычных продуктов IA-HA, посредством которых и проявляется такое действие, как быстрое болеутоляющее действие. Иными словами, в изобретении впервые обнаружено, что сшитое производное НА по изобретению имеет потенциал наличия механизмов действия, отличных от механизмов действия компонента гиалуроновой кислоты в обычных продуктах IA-HA, при действии улучшения при боли.
Кроме того, как показано в “Примерах”, описанных ниже, в группе, которой вводят фармацевтическую композицию по изобретению, имеется значительно меньше пациентов, которые снова испытывают боль и им требуется повторное лечение через 26 недель после начального однократного введения, чем в группе для сравнения, которой вводят PBS. Из этого следует, что введение фармацевтической композиции по изобретению приводит к заметно отсроченному рецидиву боли.
Для справки, ARTZ (зарегистрированный товарный знак, изготовитель SEIKAGAKU Corporation), который является одним из коммерчески доступных продуктов IA-HA, представляет собой жидкость для интраартикулярной инъекции объемом 2,5 мл на одну ампулу или один шприц, и основным предписанием для него является одна ампула или один шприц на одно введение в неделю 5 раз подряд. Следовательно, доза ARTZ, используемого в одном курсе лечения, составляет 12,5 мл. Кроме того, Synvic-One (зарегистрированный товарный знак, изготовитель Genzyme Co.) используют в количестве 6 мл на одно введение в однократной инъекции согласно предписанию для него.
В целом, фармацевтическая композиция по изобретению имеет три основных достоинства: однократное введение; небольшая дозировка и длительное терапевтическое действие, и также может использоваться, например, в качестве препарата для однократного введения каждые 3 месяца - полгода в случае хронической болезни суставов. Нет нужды добавлять, что фармацевтическую композицию по изобретению также можно использовать в качестве препарата, который вводят с интервалом 6 месяцев или долее, учитывая длительность улучшающего действия у пациентов и состояние пациентов по уровню симптомов и т.п. Как само собой разумеющееся, также возможно только одно введение, т.е. только однократное лечение.
Далее настоящее изобретение будет также поясняться с обращением к примерам, но технический объем изобретения ими не ограничивается.
Пример получения
Получение сшитого производного НА
Согласно способу, описанному в международной публикации WO 2008/069348, иначе чем с использованием в качестве исходных материалов гиалуроната натрия со средней молекулярной массой 900000-1000000 и гидрохлорида 3-аминопропилового эфира коричной кислоты, соответственно получают сшитое производное гиалуроновой кислоты, имеющее степень замещения 10%-25% и степень сшивания 10%-30%, и получают раствор сшитого производного гиалуроновой кислоты концентрацией 1,0 мас.% на объем. Такой раствор ниже называется «испытываемое вещество».
Пример 1
Методы исследования
Проводят многополюсное контролируемое исследование двойным слепым методом в параллельных группах пациентов с остеорартритом коленей, и проверяют эффективность однократной инъекции сшитого производного НА по изобретению. Забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) используют для контроля как плацебо.
Отбор пациентов выполняют на основании критериев включения и критериев исключения, описанных ниже, за 1-2 недели до введения испытываемого вещества. Пациентов, которые удовлетворяют критериям, произвольно распределяют в группу, которой вводят сшитое производное НА по изобретению, или группу, которой вводят PBS. Группа, получающая сшитое производное НА, включает 249 пациентов, и группа, получающая PBS, включает 128 пациентов (всего 377 пациентов).
Каждому пациенту в группе, которой вводят сшитое производное НА по изобретению, испытываемое вещество однократно инъецируют в одно пораженное колено в дозировке 3 мл/колено. Каждому пациенту в группе, которой вводят PBS, таким же образом однократно инъецируют PBS. Врачи, которые выполняют введение, проверяют пораженное колено у пациентов и аспирируют жидкость из колена, если до введения присутствует выпот.
Эффект улучшения оценивают на основании способа оценки, описанного ниже, в моменты времени неделя 1, неделя 3, неделя 6, неделя 9 и неделя 13 соответственно после инъекции.
Кроме того, в качестве средства неотложной медицинской помощи в каждый день оценки распределяют ацетаминофен, и пациентам позволяют принимать до 4000 мг ацетаминофена в сутки. Кроме ацетаминофена в период исследования пациентам позволяют принимать нестероидные противовоспалительные болеутоляющие лекарственные средства, лекарственные средства, отпускаемые без рецепта (ОТС), лечебный продукт из трав и хондропротекторы, только если пациенты продолжали принимать такое лекарственное средство в постоянной дозе в течение более четырех недель до введения испытываемого вещества. Кроме того, во время исследования также допускается периодическое применение опиоидных обезболивающих лекарственных средств. Однако за 24 часа до каждого дня оценки любую сопутствующую терапию запрещают.
Критерии включения и критерии исключения
(1) Критерии включения
Пациентов, которые удовлетворяют всем перечисленным далее критериям, можно готовить для такого исследования, за исключением тех, кто удовлетворяет любому одному из критериев исключения, перечисленных ниже.
Пациенты в возрасте 40-80 лет, у которых имеется симптом остеоартрита колена.
Пациенты с болью в коленях при стоянии или при ходьбе длительностью, по меньшей мере, 4 недели.
Пациенты со степенью Kellgren-Larence 1-3 согласно рентгенографии.
Пациенты с оценкой боли по индексу остеоартрита Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC (зарегистрированный товарный знак)) ≥40 мм в пораженном колене и ≤20 мм в другом колене. В данном случае WOMAC (зарегистрированный товарный знак) измеряют с помощью 100-мм визуальной аналоговой шкалы (VAS).
Пациенты, готовые к прерывающемуся современному лечению ОА иному, чем допускают сопутствующие терапии.
(2) Критерии исключения
Пациенты со степенью Kellgren-Larence 4 согласно рентгенографии.
Пациенты, имеющие кроме ОА воспалительные заболевания колена в пораженном колене; пациенты с тяжелым выпотом в коленном суставе или пациенты со значительным неправильным направлением оси колена.
Пациенты с заменой сустава колена или бедра; пациенты с операцией на коленном суставе в предыдущие 12 месяцев; пациенты с артроскопией в пределах 3 месяцев или пациенты, которым вводили интраартикулярно продукт гиалуроновой кислоты в предыдущие 6 недель.
Пациенты с тяжелыми системными артропатиями/инфекционными заболеваниями кожи в пораженном колене для оценки.
Способ оценки
Эффективность сшитого производного НА оценивают с использованием оценки по WOMAC (The Journal of Rheumatology, 1988, 15: 12, p. 1833-1840), разработанной Dr. Nicholas Bellamy. WOMAC является зарегистрированным товарным знаком. Далее в данном описании указание на товарный знак будет опускаться.
Оценка по WOMAC, используемая в данном описании, представляет собой способ, в котором пациентов опрашивают в целом 24 раза (всего) по 3 позициям: боль, тугоподвижность и физическая функция и ставят оценку на основании ответов.
В данном исследовании первым измерением является субоценка боли по WOMAC, и вторыми измерениями являются субоценки тугоподвижности по WOMAC, субоценки физической функции по WOMAC и общая оценка по WOMAC.
Осуществление оценки по WOMAC представляет собой результат, сообщенный пациентом, который устанавливают как способ оценки ОА, который составляют из всех 24 вопросов о боли, физической функции и тугоподвижности, как описано выше. Способ ответа на вопросы включает 2 вида: VAS (визуальная аналоговая шкала) и шкалу Likert. VAS представляет собой способ, при котором пациенты в случае каждого вопроса показывают степень своих собственных ощущений на 100-мм линии, и степень определяется позицией. Позиция может быть представлена расстоянием от левого конца шкалы. С другой стороны, шкала Likert представляет собой способ, при котором пациенты в случае каждого вопроса показывают степень своих собственных ощущений с помощью 5 категорийных шкал. В данном исследовании при оценке степени боли, физической функции и тугоподвижности у пациентов используют VAS.
Например, пациентам задают одни и те же вопросы относительно боли при каждой оценке до и после введения, и пациенты отвечают, указывая позицию (степень) на шкале. На основании различий между расстоянием, показанным пациентом до введения (ссылочная величина до введения (базовая линия)), и расстоянием, показанным пациентом при каждой оценке после введения, улучшающее действие переводят в числовые показатели.
Оценку по WOMAC широко используют в качестве индекса терапевтического действия при ОА, и также признана достоверность и надежность оценки по WOMAC терапевтического действия при ОА (The Journal of Rheumatology, 2000, 27: 11, р. 2635-2641).
Анализы эффективности проводят с использованием совокупности отношений заживления к лечению (совокупность ITT) и согласно совокупности протоколов (совокупность РР). В совокупности ITT всего 375 пациентов, из которых 247 пациентам вводят сшитое производное НА по изобретению, и 128 пациентам вводят PBS. Исключают двух пациентов, которые не пришли после инъекции.
В совокупности РР в целом 344 пациента, из которых 229 пациентам вводят сшитое производное НА по изобретению, и 115 пациентам вводят PBS. Пациентов, которые нарушают протокол данного исследования, исключают.
Результаты
Результаты анализа совокупности РР для субоценки боли по WOMAC приводятся в таблице 1, и результаты анализа совокупности ITT приводятся в таблице 2.
Группа, получавшая сшитое производное НА по изобретению, показывает статистически значимое улучшение в момент времени неделя 3 после введения по сравнению с группой, получавшей PBS, и также такой эффект продолжается после 3-ей недели. Совокупность РР показывает статистически значимое отличие от группы, получавшей PBS, с величиной р 0,05 или менее в моменты времени неделя 3, неделя 6 и неделя 13. Такие анализы показывают тенденцию к улучшению для группы, получавшей сшитое производное НА по изобретению, хотя не имеется значимого различия с неделей 9.
Кроме того, на фиг.1 показан график, представляющий результаты модельной оценки регрессионного анализа в совокупности ITT. В анализе улучшения при боли в течение 13 недель после введения в группе, которой вводили сшитое производное НА по изобретению, улучшение при боли является статистически значимым по сравнению с группой, которой вводили PBS, с недели 1 по неделю 13 и с недели 3 по неделю 13. Величина р между неделей 1 и неделей 13 после введения равна 0,0483, и величина р между неделей 3 и неделей 13 после введения равна 0,0495, и они обе показывают статистическую значимость по сравнению с группой, которой вводили PBS.
Кроме того, улучшения каждой оценки по WOMAC в момент времени неделя 13 анализируют с помощью регрессионной модели с использованием совокупности РР. Результаты приводятся в таблице 3. В момент времени неделя 13 после введения группа, получавшая сшитое производное НА по изобретению, показывает статистически значимое улучшение боли по сравнению с группой, получавшей PBS. Группа, получавшая сшитое производное НА по изобретению, показывает статистически значимое улучшение как в общей оценке по WOMAC, так и в субоценке физической функции по WOMAC, которые являются вторичными измерениями эффективности, и показывает статистически значимое различие с группой, получавшей PBS. Субоценка тугоподвижности по WOMAC показывает благоприятную тенденцию в группе, получавшей сшитое производное НА, хотя статистически значимого различия не имеется.
Приведенное ниже оцененное различие является различием, вычисленным с использованием регрессионной модели.
Кроме того, для подтверждения клинической применимости анализируют ответ Strict OMERACT-OARSI. Статистически значимое улучшение демонстрируется в группе, получавшей сшитое производное НА (см. таблицу 4).
Ответ Strict OMERACT-OARSI определяет пациентов, которые сообщают о не менее чем 50%, и, по меньшей мере, улучшении на 20 мм от базовой линии в субоценке боли по WOMAC или субоценке физической функции, как отличных респондентов. В целом такие группы респондентов называют респондентом Strict OMERACT-OARSI.
Кроме того, относительно раннего начала улучшающего действия в группах, получавших сшитое производное НА и PBS, в неделю 3 сравнивают среднее улучшение относительно базовой линии субоценки боли по WOMAC, общей оценки по WOMAC, субоценки физической функции по WOMAC и субоценки тугоподвижности по WOMAC. Субоценка боли по WOMAC показывает в неделю 3 улучшающее действие, превышающее 90% от максимального улучшающего действия, и оценивают величину р, которая представляет статистическую значимость различия между группами, получавшими сшитое производное НА и PBS (таблица 5). Величина р составляет менее 0,05 (р<0,05) в любой из оценок, которые показывают статистически значимое различие.
Кроме того, по завершении 13-недельного наблюдения в связи с введением сшитого производного НА или PBS продолжают наблюдение еще в течение 13 недель для оценки эффективности в группе с введенным сшитым производным НА до 26 недель от исходного введения.
Субоценку боли по WOMAC проводят в недели 16, 19, 22 и 26 от первого введения, и пациентов, которые не соответствуют критериям, указанным ниже, отбирают как группу с длительной эффективностью от первого введения, и осуществляют анализ продолжительности с использованием модели опасности для тазового сустава для каждой лечебной группы.
Конечная точка А: субоценка боли по WOMAC ≥ 40 мм.
Конечная точка В: субоценка боли по WOMAC ≥ 40 мм, и улучшение < 20 мм от базовой линии первого введения.
Анализ опасности для тазового сустава показывает эффективность для группы, которой вводят сшитое производное НА, до 26 недель в обоих конечных точках (конечная точка А: р=0,019, конечная точка В: р=0,027).
Вывод
Обнаружено, что однократная инъекция сшитого производного НА показывает длительное улучшающее действие до, по меньшей мере, 26 недель после инъекции.
Сшитое производное НА показывает заметное улучшение не только в субоценке боли, но также в субоценке физической функции и других оценках по сравнению с группой, получавшей PBS, и, таким образом, показывает многоаспектную эффективность при заболевании суставов.
Кроме того, сшитое производное НА показывает быстрое начало улучшения при боли в неделю 3 после инъекции и также показывает статистически значимое различие при сравнении с PBS.
Кроме того, сшитое производное НА показывает значительное улучшающее действие до 13 недель, и более того, до 26 недель. Кроме того, сшитое производное НА не имеет статистически значимого различия с PBS в скорости экспрессии вредных событий и не имеет тяжелого побочного действия. Это означает высокую безопасность сшитого производного НА в качестве интраартикулярной инъекции.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение относится к новому средству для ослабления боли при болезни суставов, которое показывает раннее начало ослабляющего боль действия после введения, которое имеет длительную протяженность до 13 недель или до 26 недель, и является терапевтическим средством непрерывного типа против болезней суставов, что значительно снижает нагрузку на пациентов и, таким образом, имеет применимость в промышленности, такой как медицинская индустрия.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащую гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла, где в указанной формуле Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп, и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель и более. Изобретение обеспечивает чрезвычайно долго длящееся болеутоляющее действие при однократном введении, более раннее начало болеутоляющего действия.5 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.,1 пр.
1. Фармацевтическая композиция для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащая
гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла
,
где Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, HA представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп; и
фармацевтически приемлемый носитель,
где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель или более.
2.Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 13 недель.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 26 недель.
4. Фармацевтическая композиция для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащая
гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла
,
где Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, HA представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп; и
фармацевтически приемлемый носитель,
где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 13 недель.
5.Фармацевтическая композиция по п.4, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, где фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 26 недель.
7. Способ для ослабления боли у пациента, нуждающегося в ослаблении боли при болезни суставов у человека, включающий:
введение эффективной дозы фармацевтической композиции пациенту с интервалом введения в 13 недель или более,
где фармацевтическая композиция содержит
гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла
,
где Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, HA представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп; и
фармацевтически приемлемый носитель,
где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
8. Способ по п.7, где масса гиалуроновой кислоты для однократного введения в коленный сустав составляет 30 мг на одного взрослого пациента.
9. Способ по любому одному из п.7 или 8, в котором фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 13 недель.
10. Способ по п.9, в котором фармацевтическую композицию используют для длительного действия, по меньшей мере, до 26 недель.
11. Способ по п.7 или 8, в котором пациент страдает поражением сустава.
12. Способ по п.7 или 8, в котором пациент страдает от боли при болезни сустава.
13. Способ по п.7 или 8, в котором пациент страдает остеоартритом колена.
14. Фармацевтическая композиция для ослабления боли у человека при болезни суставов, содержащая
гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла
,
где Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, HA представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп; и
фармацевтически приемлемый носитель,
где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, масса гиалуроновой кислоты для однократного введения в коленный сустав находится в интервале от 25 до 35 мг на одного взрослого пациента, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель или более.
15. Способ для ослабления боли у пациента, нуждающегося в ослаблении боли при болезни суставов у человека, включающий:
введение эффективной дозы фармацевтической композиции пациенту с интервалом введения в 13 недель или более,
где фармацевтическая композиция содержит
гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла,
,
где Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, HA представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты, и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп; и
фармацевтически приемлемый носитель,
где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, масса гиалуроновой кислоты для однократного введения в коленный сустав находится в интервале от 25 до 35 мг на одного взрослого пациента, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием.
| WO 2008069348 A1, 12.06.2008 | |||
| "R & D A C T I V I T I E", Seikagaku Corporation Annual Report 2006, 1 January 2007, Pages 1-3, найдено в Интернет на сайте: http://www.seikagaku.co.jp/ir/pdf/ar06.pdf | |||
| Raman R et | |||
| all | |||
| Прибор для промывания газов | 1922 |
|
SU20A1 |
