Способ лечения остеоартрита коленного сустава Российский патент 2024 года по МПК A61K38/08 A61K31/728 A61P19/08 

Способ лечения остеоартрита коленного сустава, заключающийся в том, что пациенту внутрисуставно вводят раствор, полученный растворением лиофилизата даларгина в количестве 1,0 мг в 1 мл 2,4% раствора гиалуроновой кислоты для инъекций с молекулярной массой более 1'000'000 Да, три раза с интервалом 7 дней.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения остеоартроза коленного сустава.

Даларгин - первый стабильный энзимоустойчивый синтетический аналог лей-энкефалина (тирозил-Д-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгенина диацетат), который был создан профессором Титовым М.И. в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР в 1984 году.

Опубликованы единичные работы о применении Даларгина для лечения диабетической стопы [3] за счет иммуномодулирующем и стресс-лимитирующем действии даларгина [1]. Для применения был разработан 0,1% раствор даларгина [2].

Остеоартрит (ОА) - наиболее часто встречающееся заболевание суставов, которое характеризуется хронической болью и нарушением функции суставов. Согласно современным представлениям, ОА - гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Распространенность ОА в мире постоянно увеличивается, что связано с увеличением продолжительности жизни, постарением населения и «эпидемией» ожирения [4]. Основные цели лечения ОА - уменьшение боли, улучшение функционального состояния сустава, предотвращение развития деформации сустава, улучшение качества жизни пациентов, а также минимизация побочных эффектов фармакотерапии. Препараты гиалуроновой кислоты (ГНК), предназначенные для внутрисуставного введения, используются как «протез» синовиальной жидкости. По мере прогрессирования ОА снижается молекулярная масса эндогенной ГНК (2700-4500 кДа), и, как следствие, уменьшаются механические и вязкоупругие свойства синовиальной жидкости в пораженном суставе [14]. При ОА снижаются концентрация и средняя молекулярная масса эндогенной ГНК, вязкоэластические свойства синовиальной жидкости, что становится причиной более выраженного трения суставных поверхностей, чем у здоровых людей [18]. Терапия ГНК по переносимости существенно не отличается от плацебо, обеспечивая при этом значимое уменьшение боли и улучшение функции сустава [5]. Высокомолекулярная ГНК способна подавлять синтез и других провоспалительных медиаторов (фактора некроза опухоли α, ИЛ1β, ИЛ17, MMП13 и NO) посредством связывания с толл-подобными рецепторами (ТПР2 и 4) [15].Были предложены комплексные методы однократной внутрисуставной инъекции плазмы, обогащенной тромбоцитами, в коленный сустав дважды, с периодичностью в одну неделю, вводят препарат гиалуроновой кислоты - русвиск. Способ обеспечивает выраженный и стойкий обезболивающий эффект, улучшение функции коленного сустава [19]. ГНК, связываясь с рецепторами CD44 хондроцитов, способствует снижению синтеза MMП13 и ИЛ6, что предотвращает патологические изменения в субхондральной кости [20]. Анальгетический эффект ГНК опосредован ее взаимодействием с рецепторами и свободными нервными окончаниями синовиальной оболочки [7]. Внутрисуставное введение Гиалуроновой кислоты 0,05-1,50 % и Хондроитинсульфата 0,025-0,500 %, при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 500'000 [9], PRP-терапия (восстанавливающий эффект богатой тромбоцитами плазмы) [8]. Для лечения ОА используются иммуноглобулиновые белки [10].

Были разработаны алгоритмы для применения ГНК при ОА [11-13]. В 12-месячном исследовании эффективности препарата ГНК (4-кратное применение 1 раз в неделю) у пациентов с ОА коленных суставов I-III стадии уже через 1 мес после начала терапии уменьшилась боль, улучшились показатели WOMAC, достигнутый результат сохранялся в течение всего наблюдения [17]. Продемонстрирована клиническая эффективность терапии ГНК при ОА коленных суставов в течение 40 мес. В результате терапии большее число пациентов (54%), получавших ГНК, ответили на терапию по критериям OARSI, в то время как в группе плацебо таких пациентов был 31%. Количество ответивших на терапию увеличивалось после каждого цикла лечения [21]. Были продемонстрирован оригинальный метод получения пространственно-сшитых полимеров ГНК: ХС выступает агентом сшивания молекул ГНК, что улучшает биосовместимость компонентов и увеличивает молекулярную массу до 3 000 000 Да, препарат вводится однократно. Результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациентов уже через 1 нед после внутрисуставного введения препарата статистически значимо уменьшилась боль в коленных суставах при ходьбе. Больные хорошо переносили лечение. Дальнейшее значимое уменьшение боли наблюдалось на протяжении 3 мес наблюдения. Через 6 мес боль в коленных суставах не усиливалась. При анализе боли, скованности, функции по WOMAC и суммарного индекса WOMAC была выявлена такая же закономерность [16].

Гиалуроновая кислота и пептиды посредством -CO-NH- связи (амидно- карбоксильной) образуют соединения-спейсера [6].

Однако нами не обнаружено ни каких сведений о применении даларгина для комплексного лечения остеоартрита у людей, каким именно способом необходимо контролировать эффективность лечения даларгина и как определять достаточный срок лечения.

Поставлена задача - создание высокоэффективной схемы для комплексного лечения остеоартрита (спейсерного соединения гиалуроновой кислоты с даларгином) и оценки эффективности лечения.

Поставленная задача решена путем внутрисуставного введение раствора содержащего Гиалуроновой кислоты 2,4 % и Даларгина 1,0 %, при этом гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу более 1'000'000 Да.

Спейсерный раствор приготавливается путем растворения лиофилизата даларгина в количестве 1,0 мг в 1 мл 2,4% раствора гиалуроновой кислоты для инъекций. Полученный спейсерный раствор можно хранить при температуре - от 5 до 20 °C, в защищенном от света месте.

Внутрисуставное введение 1,0 мл спейсерного соединения 2,4 % гиалуроновой кислоты и 1% даларгина осуществляется три раза с интервалом в 7 дней.

Предлагаемое изобретение обладает совокупностью признаков, позволяет получить новый положительный технический результат, не обеспечиваемый ни одним из известных способов для лечения данного заболевания. Получаемый при использовании предлагаемого нами способа положительный технический результат состоит в более выраженном и длительном обезболивающем эффекте, который пациенты незамедлительно ощущали после одного проведенного курса лечения в виде трех инъекций. Предлагаемый нами способ является недорогим, малоинвазивным, простым методом, который возможен путем создания комбинации из двух распространенных лекарственных препаратов. В результате проведенных исследований с использованием предлагаемого способа у всех из 12 пациентов получен стойкий продолжительный лечебный эффект, снижены боли и улучшены функции коленного сустава, что в целом повысило качество жизни пациентов. Указанный технический результат сравнивался с контрольной группой, состоящей из 10 человек, которым с таким же интервалом в 7 дней, осуществлено трех кратное внутрисуставное введение 2,4% раствор гиалуроновой кислоты с молекулярной массой более 1'000'000 Да. В контрольной группе также получен продолжительный лечебный эффект, снижены боли и улучшены функции коленного сустава, но положительный эффект был менее выраженный и менее продолжительный. У пациентов обеих была отмечена положительная динамика индекса WOMAC. Статистически значимое улучшение показателей было получено в опытной группе, по сравнению с контрольной, при подсчете суммарного балла, а также по шкалам «боль», «скованность», «функция».

Всем пациентам выполнялись ультразвуковое исследование пораженных суставов и лабораторных показателей (СОЭ и СРБ) исследована динамика дегенеративно-воспалительного процесса. (Таблица №1).

Таблица №1

Синовит выраженный (по данным УЗИ) СОЭ, мм/ч СРБ, мг/л Опытная Контроль Опытная Контроль Опытная Контроль Исходные 62 % 59 % 31 ± 5 29 ± 5 17 ± 3 16 ± 3 3 месяца 48% 61% 26 ± 4 31 ± 6 13 ± 2 17 ± 3 6 месяцев 45% 63% 22 ± 5 30 ± 4 10 ± 2 20 ± 4

Лечебное действие заявляемого способа применения апробировано. Осложнений и побочных явлений при использовании данного средства и способа контроля лечения выявлено не было. Эффективность использования объясняется лекарственной ценностью средства и новым предложенным способом и кратностью применения, что также исключает ранние декомпенсации после окончания лечения.

Пример конкретного выполнения.

Пример 1. Больная З., 58 лет. Диагноз. Гонартроз слева III стадии. Пациентке было начато лечение по предлагаемому нами способу. По данным УЗИ до начало лечения имелся выраженный синовит. Данные лабораторных исследований исходные: СОЭ - 32мм/ч, СРБ - 18 мг/л. Подготовленный 1,0 мл спейсерного соединения 2,4 % гиалуроновой кислоты и 1% даларгина ввели в левый коленный сустав. Через неделю после первой инъекции в коленный сустав ввели 1,0 мл спейсерного соединения 2,4 % гиалуроновой кислоты и 1% даларгина. И еще через неделю инъекцию этого препарата повторили. После проведенного лечения у пациентки отмечено выраженное снижение болевого синдрома, отсутствие скованности в суставе и нормализация функции левого коленного сустава.

По данным УЗИ через 6 месяцев после курса лечения имелся умеренный синовит. Данные лабораторных исследований исходные: СОЭ - 22мм/ч, СРБ - 12 мг/л. Дальнейшее динамическое наблюдение за пациенткой в течении шести месяцев не выявило у нее болевого синдрома, скованности в левом коленном суставе и нормализация функции левого коленного сустава.

Полученные в клинике данные позволяют рекомендовать разработанную методику комплексного лечения остеоартроза, как высокоэффективное средство лечения остеоартроза, обладающее выраженным клиническим эффектом и имеющее широкие функциональные возможности для практической медицины.

Список литературы:

1. Николаев А. В., Слепушкин В. Д., Верещагин И. П. Даларгин и его использование для анальгезии в онкологии. Актуальные вопросы интенсивной терапии. - 2003. - № 12. - С. 27-29.

2. RU 2241488 C1 Раствор даларгина для инъекций. - Юсупов В.Г. (RU), Апсынбаев М.М. (RU), Хисамутдинов Р.А. (RU), Лебедева А.В. (RU).- 2003.

3. RU2144831 Способ лечения синдрома диабетической стопы. - Сиротин Б.З., Ушакова О.В., Жмеренецкий К.В.- 1998.

4. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 240 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 240 p.].

5. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Эффективность внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновой кислоты у больных остеоартритом // Современная ревматология. 2019, №13(2), с.96-104.

6. RU 2 3 9 0 5 2 9 C2 Производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство. МИЯМОТО Кендзи (JP), ЯСУДА Йоусуке (JP), ЙОСИОКА Кейдзи (JP) 2005.

7. RU 2572447 C 2 - Способ лечения остеоартроза коленного сустава. Маланин Дмитрий Александрович (RU), Рогова Людмила Николаевна (RU), Дёмкин Сергей Анатольевич (RU), Демищенко Максим Васильевич (RU. Год – 2014.

8. RU 2703821 C 1 - Способ лечения остеоартроза коленного сустава. Егиазарян Карен Альбертович (RU), Данилов Максим Александрович (RU), Лазишвили Гурам Давидович (RU), Чеботарев Виталий Витальевич (RU), Абдусаламов Ратмир Мусаевич (RU). 2019.

9. RU 2268052 C2 - Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов. Строителев Владислав Владимирович (RU) Федорищев Игорь Александрович (RU), Хазов Михаил Борисович (RU) 2004.

10. RU 2563830 C 2 Лечение остеоартрита и боли. КАМАТХ Раджеш В. (US) 2012.

11. Bruyere O, Cooper C, Pelletier JP, et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe andinternationally: a report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014 Dec;44(3):253-63. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014. Epub 2014 May 14.

12. Altman RD. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Oct 26;16:321. doi: 10.1186/s12891-015-0775-z.

13. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr; 64(4):465-74.

14. Julovi SM, Yasuda T, Shimizu M, et al. Inhibition of interleukin-1beta-stimulated production of matrix metalloproteinases by hyaluronan via CD44 in human articular cartilage. Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2): 516-25. doi: 10.1002/art.20004.

15. Campo GM, Avenoso A, Nastasi G, et al. Hyaluronan reduces inflammation in experimental arthritis by modulating TLR-2 and TLR-4 cartilage expression. Biochim Biophys Acta. 2011 Sep;1812(9):1170-81. doi: 10.1016/ j.bbadis.2011.06.006. Epub 2011 Jun 21.

16. Таскина ЕА, Кашеварова НГ, Шарапова ЕП и др. Оценка эффективности и безопасности гиалурома СS у пациентов с остеоартритом коленных суставов (предварительные данные). Научно-практическая ревматология. 2018;56(приложение 2):77. [Taskina EA, Kashevarova NG, Sharapova EP, et al. Evaluation of efficacy and safety of hyalurome CS in patients with knee osteoarthritis (preliminary data). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(S2):77. (In Russ.)].

17. Алексеева ЛИ, Шарапова ЕП, Зайцева ЕМ и др. Применение препарата гиалганфидия при остеоартрозе коленных суставов. Эффективная фармакотерапия. 2011;(39):14-21. [Alekseeva LI, Sharapova EP, Zaitseva EM, et al. The use of the drug hyalganfidia in osteoarthritis of the knee. Effektivnaya farmakoterapiya. 2011;(39): 14-21. (In Russ.)].

18. Obara T, Mabuchi K, Iso T, Yamaguchi T. Increased friction of animal joints by experimental degeneration and recovery by addition of hyaluronic acid. Clin Biomech (Bristol, Avon). 1997 Jun;12(4):246-252. doi: 10.1016/S0268- 0033(97)00004-1.

19. Gotoh S, Onaya J, Abe M, et al. Effects of the molecular weight of hyaluronic acid and its action mechanisms on experimental joint pain in rats. Ann Rheum Dis. 1993;52(11): 817-822. doi: 10.1136/ard.52.11.817.

20. Hiraoka N, Takahashi Y, Arai K, et al. Hyaluronan and intermittent hydrostatic pressure synergistically suppressed MMP-13 and IL-6 expressions in osteoblasts from OA subchondral bone. Osteoarthritis Cartilarge. 2009;17(1):S97. doi: 10.1016/S1063-4584 (09)60186-2.

21. Navarro-Sarabia F, Coronel P, Collantes E, et al. A 40-month multicentre,randomised placebo-controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the AMELIA project. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):1957-62. doi: 10.1136/ard.2011.152017. Epub 2011 Aug 17.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения остеоартрита коленного сустава. Пациенту внутрисуставно вводят раствор, полученный растворением лиофилизата даларгина в количестве 1,0 мг в 1 мл 2,4% раствора гиалуроновой кислоты для инъекций с молекулярной массой более 1'000'000 Да, три раза с интервалом 7 дней. Изобретение обеспечивает эффективный способ лечения остеоартрита. 1 табл., 1 пр.

Способ лечения остеоартрита коленного сустава, заключающийся в том, что пациенту внутрисуставно вводят раствор, полученный растворением лиофилизата даларгина в количестве 1,0 мг в 1 мл 2,4% раствора гиалуроновой кислоты для инъекций с молекулярной массой более 1'000'000 Да, три раза с интервалом 7 дней.