СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 4-(4-АМИНОФЕНИЛ)МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07C229/42 C07C227/18 

Описание патента на изобретение RU2567555C1

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно касается способа получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты. Метиловый 4-(4-аминофенил)масляной кислоты (1) - ключевой промежуточный продукт в синтезе важного противоракового лекарственного средства - хлорамбуцила, широко используемого при лечении многих видов злокачественных опухолей, включенного в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».

По химическому строению хлорамбуцил представляет собой 4-[4-бис(2-хлорэтил)аминофенил]масляную кислоту (2), которую получают из эфира (1) гидроксиэтилированием аминогруппы, трансформацией гидроксиэтильных групп в хлорэтильные и заключительным гидролизом защитной эфирной группировки.

Известно два способа получения метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1): из фенилмасляной кислоты (Everett J.L. et al., J. Chem. Soc., 8,2386 (1953)) и из ацетанилида (Пат США 3046301, 1962). По первому способу фенилмасляную кислоту нитруют с образованием смеси изомеров, из которой 4-нитрофенилмасляную кислоту извлекают кристаллизацией, этерифицируют и восстанавливают в амин. Низкий выход, обусловленный необходимостью разделения изомеров, делают этот способ нетехнологичным.

По второму способу (Пат США 3046301 - прототип) - взаимодействием ацетанилида с янтарным ангидридом по реакции Фриделя-Крафтса получают 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовую кислоту (3), которую переводят в метиловый эфир 4-аминофенилмасляной кислоты (1) восстановлением кетогруппы в метиленовую, этерификацией карбоксильной группы и гидролизом ацетиламиногруппы

Согласно прототипу каталитическое восстановление 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты (3) водородом ведут в метаноле, содержащем около 10% хлористого водорода. После прекращения поглощения водорода и отделения катализатора - 5%-ного палладия на угле, в катализат добавляют 20%-ный раствор хлористого водорода в метаноле и кипятят до завершения реакций этерификации и деацилирования, после чего растворитель удаляют, остаток гидрохлорида амина растворяют в воде и переводят в основание добавлением 40%-ного раствора едкого натра. Выпавший смолистый осадок экстрагируют эфиром, растворитель удаляют и маслянистый остаток кристаллизуют из смеси эфир-пентан, получая твердый продукт с температурой плавления 40-42°С, с выходом 83,5%.

Усложняющим обстоятельством в данном способе является применение хлористого водорода. Генерирование газообразного HCl и приготовление его 10-20%-ных растворов пропусканием газообразного HCl в метанол в целом обременяет технологическую схему. Кроме того, каталитическое гидрирование в присутствии хлористого водорода, превращающегося при взаимодействии с реакционной водой в соляную кислоту, заставляет предъявлять повышенные требования к коррозионной устойчивости материала автоклава для гидрирования.

Существенным недостатком является выделение метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты в виде маслянистого осадка с последующей экстракцией эфиром. Это влечет за собой целую цепочку дополнительных технологических стадий: сушку раствора, удаление осушителя, отгонку растворителя и кристаллизацию осадка из смеси эфир-пентан. Использование низкокипящих огнеопасных растворителей делает процесс пожароопасным. Применение же продукта в виде маслянистого осадка без дополнительной кристаллизации не дает возможности наработать его впрок, и в дальнейшем при получении хлорамбуцила значительно усложняет очистку лекарственного препарата.

Задачей предлагаемого изобретения являлось создание такого способа получения метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты, который обеспечил бы проведение процесса в отсутствии HCl, что позволило бы исключить контакт автоклава с кислотой и предварительное насыщение метанола хлористым водородом.

Поставленная задача решается тем, что восстановление 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты проводят в чистом метаноле под давлением водорода в присутствии катализатора Pd/C, при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования проводят в смеси метанола и хлористого тионила.

Замена газообразного реагента - хлористого водорода на жидкий - хлористый тионил в данном случае не только облегчает дозировку, но существенно улучшает условия протекания процессов благодаря химическому участию хлористого тионила. Этерификация карбоновой кислоты спиртом в присутствии SOCl2 происходит необратимо, без выделения воды, в отличие от обратимой этерификации в присутствии HCl, при которой накопление воды сдвигает равновесие в сторону исходных компонент.

Элиминируемые в случае с хлористом тионилом вещества HCl и SO2 оказывают положительное воздействие на образование метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1): HCl участвует в реакции деацилирования, SO2 предохраняет амин от деструкции при окислении воздухом. В результате эфир (1) оказывается более чистым. После превращения гидрохлорида в основание обработкой щелочью в водной среде продукт выделяется сразу в твердом виде и отфильтровывается. Стадии экстракции и кристаллизации продукта низкокипящими огнеопасными органическими растворителями становятся излишними.

Реакции этерификации и деацилирования можно проводить с выделением продукта восстановления после удаления катализатора и растворителя, а также благодаря способности хлористого тионила химически взаимодействовать с водой, можно отказаться от стадии испарения раствора после отделения катализатора и добавлять его непосредственно к метанольному раствору катализата.

Таким образом, предлагаемый способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты позволяет упростить технологию за счет отказа от применения газообразного реагента - хлористого водорода, насыщения метанола хлористым водородом и проведения стадии гидрирования в автоклаве в метаноле без добавления HCl, что снижает коррозионную опасность. Проведение стадий этерификации и деацилирования в присутствии хлористого тионила позволяет выделить продукт в твердом виде, и, следовательно, исключить стадии экстракции и кристаллизации с использованием низкокипящих легковоспламеняющихся растворителей.

Предлагаемый способ иллюстрируется примерами, приведенными ниже.

Пример 1 (по прототипу)

В автоклав вносили 30 г (0,127 моль) 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, 63 мл метанола, 52 мл метанола, содержавшего 20% хлористого водорода и 2,57 г 5%-ного палладия на угле. Автоклав герметизировали, продували азотом, водородом для вытеснения воздуха и создавали давление водорода 3 атмосферы. Включали мешалку и размешивали 3 часа до окончания поглощения водорода. Содержимое выгружали, катализатор отфильтровывали. К фильтрату добавляли 26 мл метанола, содержащего 20% HCl, и кипятили 2 часа с обратным холодильником. Растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в 193 мл ледяной воды. К полученному раствору при охлаждении и перемешивании постепенно прибавляли 32,2 мл 40%-ного раствора едкого натра. Выпавший маслянистый осадок экстрагировали эфиром 3 раза по 130 мл, экстракты объединяли, сушили над К2СО3, осушитель отделяли, растворитель полностью удаляли в вакууме. Получали 23 г (94%) осадка в виде масла. После кристаллизации из смеси эфир-пентан получали 20,57 г (83,5%) продукта с температурой плавления 40-42°С.

Пример 2

В автоклав загружали 30 г (0,127 моль) 3-(4-ацетиламинобеноил)пропионовой кислоты, заливали 120 мл метанола, вносили 2,57 г 5%-ного палладия на угле, герметизировали, продували азотом, водородом и заполняли водородом, создавая давление 3 атмосферы. Включали мешалку и размешивали 3-3,5 часа при 65-70°С до прекращения поглощения водорода, после чего размешивали еще 1 час. Катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в смеси из 120 мл метанола и 24 мл хлористого тионила, кипятили 4 часа и растворитель удаляли. Остаток гидрохлорида метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты растворяли в 200 мл смеси льда с водой, постепенно при размешивании вносили 113 мл 15%-ного раствора едкого натра до рН 8-8,5, поддерживая температуру 10-15°С. Выпавший твердый осадок отделяли фильтрацией, тщательно отжимали, сушили на воздухе при 20°С. Получали 21 г (85,3%) метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты с температурой плавления 41-43°С.

Пример 3

В автоклав загружали 30 г (0,127 мол) 3-(4ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, заливали 120 мл метанола, вносили 5,1 г 5%-ного палладия на угле, герметизировали, продували азотом, водородом и заполняли водородом, создавая давление 3 атмосферы, включали мешалку и обогрев. Нагревали до 65-70°С, размешивали в течение 15-20 минут до прекращения поглощения водорода и выдерживали 1 час при той же температуре. Автоклав охлаждали, спускали давление, катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией и далее проводили операции аналогично примеру 2. Получали 22,5 г (91,3%) метилового эфира (1), с температурой плавления 43-45°С. Литературная температура плавления 41-42°С (Пат. США 3046301).

Пример 4

Процесс восстановления проводили в условиях, аналогичных примеру 2 и 3. Автоклав охлаждали, катализат выгружали, катализатор отделяли фильтрацией. К фильтрату при охлаждении из капельной воронки прибавляли 24 мл хлористого тионила, кипятили 4 часа, растворитель отгоняли в вакууме. Кубовый остаток, представляющий собой гидрохлорид метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты, с температурой плавления 52-154°С (литературная температура плавления 152-154°С, Пат США 3046301), переводили в основание в условиях примера 2. Получали 22 г (89,3%) метилового эфира 4-аминофенилмасляной кислоты (1), с температурой плавления 42-44°С.

Таким образом, предложенный способ позволяет значительно упростить технологию за счет исключения применения газообразного реагента - хлористого водорода, а также за счет выделения целевого продукта в твердом виде, что позволяет исключить стадии экстракции и кристаллизации, протекающие с использованием низкокипящих, легковоспламеняющихся растворителей.

Похожие патенты RU2567555C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(п-АМИНОФЕНИЛ)-6-АМИНО-4H-3,1-БЕНЗОКСАЗИНОНА-4 1999
  • Валуева Т.Н.
  • Иванов А.В.
  • Гитис С.С.
  • Атрощенко Ю.М.
  • Алифанова Е.Н.
  • Субботин В.А.
  • Шахкельдян И.В.
RU2161611C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3, 4-БИС(3-АМИНОФУРАЗАН-4-ИЛ)-ФУРАЗАНА И ЕГО N, N'-ДИАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2012
  • Степанов Андрей Игоревич
  • Дашко Дмитрий Владимирович
  • Астратьев Александр Александрович
RU2489428C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ R-БЕТА-АМИНОФЕНИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ 2009
  • Сунь Пяоян
  • Чэнь Юнцзян
  • Юй Гуанлен
RU2494090C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИХЛОРГИДРИНА ПЕНТАЭРИТРИТА 2012
  • Ан Ен Док
  • Афанасьев Федор Игнатьевич
  • Ихсанов Валерий Альбертович
  • Фаткуллин Раиль Наилевич
  • Минниханова Эльвира Алексеевна
  • Ситдикова Земфира Фаизрахмановна
  • Пигин Николай Владимирович
RU2510629C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-( 4'- ИЗОБУТИЛФЕНИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ИБУПРОФЕНА) (ЕГО ВАРИАНТЫ) 1988
  • Варадарай Еланго[In]
  • Марк Алан Мерфи[Us]
  • Брэд Ли Смит[Us]
  • Кеннет Г.Давенпорт[Us]
  • Грэхем Н.Мотт[Gb]
  • Гэри Л.Мосс[Us]
RU2005715C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2004
  • Негримовский Владимир Михайлович
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Гладышева Тамара Хаимовна
  • Горелик Михаил Викторович
  • Кузьмин Сергей Георгиевич
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Самойлова Галина Ефимовна
RU2270189C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗИМИДАЗОЛА 1991
  • Митсуаки Охта[Jp]
  • Токуо Коиде[Jp]
  • Такеси Сузуки[Jp]
  • Акира Матсухиса[Jp]
  • Исао Янагисава[Jp]
  • Кеидзи Мията[Jp]
RU2033414C1
Способ получения леналидомида и интермедиата для его производства 2020
  • Хазанова Елена Сергеевна
  • Ногай Сергей Юрьевич
RU2730858C1
Способ получения эфиров N-ацил-N-арил- @ -аминокислот 1987
  • Антипанова Валентина Ефимовна
  • Гильмханова Валентина Тимофеевна
SU1447814A1
Способ получения гидразинопири-дАзиНОВ 1975
  • Вильям Джон Коутс
  • Энтони Мэйтлэнд Рое
  • Роберт Энтони Слэйтер
  • Эдвин Майкл Тэйлор
SU799661A3

Реферат патента 2015 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА 4-(4-АМИНОФЕНИЛ)МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты. Предлагаемый способ включает следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под давлением на катализаторе Pd/C, этерификацию и деацилирование восстановленной кислоты с проведением всех упомянутых стадий в метаноле. При этом восстановление проводят в чистом метаноле при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования - в смеси метанола и хлористого тионила. Способ позволяет отказаться от применения газообразного хлористого водорода на стадии каталитического восстановления, а также выделить продукт в твердом виде. 4 пр.

Формула изобретения RU 2 567 555 C1

Способ получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты, включающий следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под давлением на катализаторе Pd/C, этерификацию и деацилирование восстановленной кислоты с проведением всех упомянутых стадий в метаноле, отличающийся тем, что восстановление проводят в чистом метаноле при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования - в смеси метанола и хлористого тионила.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2567555C1

US 3046301 A1, 24.07.1962CN 101440073 A, 27.05.2009RU 2146667 C1, 20.03.2000

RU 2 567 555 C1

Авторы

Ломзакова Вера Ивановна

Беляков Николай Григорьевич

Космынина Галина Валентиновна

Бернадский Марк Исакович

Гладышева Тамара Хаимовна

Даты

2015-11-10Публикация

2014-10-13Подача