Способ получения эфиров N-ацил-N-арил- @ -аминокислот Советский патент 1988 года по МПК C07C103/84 

q

00

щ

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эфиров Н-ацил-Ы-арил-с6-аминокислот.

Цепь изобретения - упрощение про- г цесса, увеличение выхода целевого продукта и расширение ассортимента целевых продуктов,

Пример 1. Конденсация.

Ъ реактор загружают 275 г (1,7 моль) 3,4-дйхлоранилина, 176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, Oj27 г (0,1 мас.%) катамина, 20 мл изопропилового сш-фта, 108,5 г

с влагой выводится из системы. Посл азеотропной сушки раствор осветляет и далее его подвергают ацилированию Концентрация эфира в хлорбензольном растворе после азеотропной сушки со тавляет 25% (230,5 г). Выход 98%.

Ацилирование.

К хлорбензольному раствору эти- 10 лового эфира У-3,4-дихлорфенилала- нина, содержащему 230,5 г (0,8 моль эфира с концентрацией в растворе 25 добавляют хлористый бензоил в количестве 135,7 г (0,96 моль, молярное

(1 моль) с6-хлорпропноновой кислоты, 15 соотношение эфир:хлористьй бензоил

с влагой выводится из системы. После азеотропной сушки раствор осветляется и далее его подвергают ацилированию. Концентрация эфира в хлорбензольном растворе после азеотропной сушки составляет 25% (230,5 г). Выход 98%.

Ацилирование.

К хлорбензольному раствору эти- лового эфира У-3,4-дихлорфенилала- нина, содержащему 230,5 г (0,8 моль) эфира с концентрацией в растворе 25%, добавляют хлористый бензоил в количестве 135,7 г (0,96 моль, молярное

Изобретение касается производных аминокислот, в частности получения Ы-ацш1-Н арил-eirаминокислот общей формулы ,-СбН2.-Ж-С(0)-СбНу, где К - CR, H-C(0) R, - Н, , Ri - С1: R, - СН,; С1, F, R Н, С,.5-апкил или изо-С,Ну, используемых в органическом синтезе. Цель изобретения - повышение выхода целевых вещества, расширение их ассортимента и упрощение процесса. Последний ведут конденсацией оС-хлоркар- боновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии и катализатора - катамина, взятого в количестве 0,1-1 мас.%. Затем полученный продукт этерифицируют соответствующим спиртом с последующим ацили- рованием хлористым бензоилом в присутствии катализатора - титана или его соли, взятого в количестве 0,05- 0,3 мас.%. При этом все стадии процесса проводят в одном растворителе - хлорбензоле. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевого продукта с 20-50 до 54-87% без необходимости вьщеления промежуточных продуктов. 1 табл. .

Реакционную массу перемешивают при 90 С D течение 2 ч и загружают в экстрактор. Далее массу разбавляют 800 мл воды, перемешивают 10 мин и отстаивают-20-30 мин при 69-70 С. Шшнг1Й слой-избыток - 85,5 г 3,4-ди- .июранилина отделяют и возвращают в процесс. Водный слой Na-соли N-(3,4- -дпхлорфешш) -аланина обрабатывают хлорбензолом для извлечения остатков 3,4-дихлораннлина (280 г). Затем массу разбавляют свежим хлорбензолом Б количестве 800 г и при 35-40°С подкисляют до рН 3,5., Н-3,4-дихлор- фгнилал.ппин при этом переходит в хлорбензольный слой, подогревается до 60 С и происходит отделение хлор- бензольного слоя от водного (сточ- пой воды), Хлорбензольный слой по

1:1,1), затем добавляют металлическую пьшь титана в количестве 0,11 г (0,05 мас,% от эфира), Реакционную массу перемешивают при нагревании 20 при 80°С в течение 50 мин. Вьщеляю- щийся по реакции хлористый водород поглощается спиртом. По окончании реакции массу нейтрализуют 5%-ным водным аммиаком при 30 С. Далее масса отстаивается, слои разделяют.

ЗГ

Водньш слой направляют на обезвреживание, f из хлорбензольного раствора Н-бензоил-Н-З,4-дихлорфеНИЛаланина, содержащего 350 г вещества отгоняют растворитель- при пониженном давлении. Полнота отгонки зависит от состава препарата на основе технического продукта. Выход этилового эфира. Ы бензоил-Н-3,4-ди :лорфенил- анализу содержит 210 г Ы-3,4-дихлор- 35 аланина 99%. Для получения техии- фенн:лаланина. Выход 90%,ческого продукта в чистом виде осЭ гернфикация.таток после отгонки хлорбензола осК шорбензольнону раствору .Ы-З,4- тавляют кристаллизоваться. Далее рас- -дихлорфенилаланина с содержанием тирают с гексаком, фильтруют, сушат. 210 г (Oj9 моль по роматографическо- Получают продукт с т.пл, 69,5-70 С, му анализу) добавляют 331 г (7,2 моль) СуммарнЕ-дй выход по трем стадиям этанола, насыщенного хлористым водородом (с концентрацией 46 мас,-%5 16j2 г). Можно также использовать хлористый тионил в коли«естве З- 10 мас,% от эеса аминокислоты. Молярное соотношение аминокислота-этанол равно 1;8. Массу перемешивают при

составляет 87%.

Пример 2. Конденсация. В реактор загружают 218,0 г 45 (1,5 моль) З-хлор-4-фторанилина,

75 С Г reHBHHe 2,5 ч. Далее охлаж-176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, 2,18 г катамина (1 мас.%), 20 мл изопропилового спирта и 108,5 г (1 моль) об -хлорпропио новой кислоты, дают и промывают водой. При этом во- 50 Реакционную массу перемешивают при дои извлекается этанол и хлористый 80 С в течение 2,,5 ч и выгружают в водород. Хлорбензольный раствор эти- экстрактор, заполненньй 800 мл воды, лового эфира Ы-3 4-дихлорфенилаланина Содержршое экстрактора перемешивают, хорошо отстаивается (1 ч), если имеет отстаивают при 40 С, отделяют ниж- мутньп цвет, что свидетельствует о 55 ний слой избыточного З-хлор-4-фтор- налич ; .. влаги его подвергают азеот- ан1-шина в количестве 85,0, которьш ропной с.--;ике в течение 15-30 ш1Н при возвращают в процесс без очистки. 80 90 с в кубе. При этом хлорбензол Водный слой Na-соли Н-3 хлор-4-фтор1:1,1), затем добавляют металлическую пьшь титана в количестве 0,11 г (0,05 мас,% от эфира), Реакционную массу перемешивают при нагревании 0 при 80°С в течение 50 мин. Вьщеляю- щийся по реакции хлористый водород поглощается спиртом. По окончании реакции массу нейтрализуют 5%-ным водным аммиаком при 30 С. Далее масса отстаивается, слои разделяют.

тавляют кристаллизоваться. Далее тирают с гексаком, фильтруют, суш Получают продукт с т.пл, 69,5-70 СуммарнЕ-дй выход по трем стадиям

составляет 87%.

Пример 2. Конденсация. В реактор загружают 218,0 г (1,5 моль) З-хлор-4-фторанилина,

3 V-1

фенилаланина обрабатывают хлорбензолом для извлечения остаточного 3- -хлор-4-фторанилина (в количе.стве 22 г). Затем массу разбавляют свежим хлорбензолом в количестве 700 г (635 мл) и при 35-40°С подкисляют до рН 3. Выделяющийся при подкисле- нии М-3-хлор-4-фторфенилаланин переходит в хлорбензол. При рН 3 от- стаивают 15 мин и разделяют слои. Водный раствор солей направляют на утилизацию, а нижний слой - хлорбен- зольный раствор аминокислоты подвергают этерификации метанолом. Содер- жание основного вещества по хромато- графическому анализу составляет 174 г, выход К-3-хлор-4-фторалани- на 80%.

Этерификация.

.К хлорбензольном раствору N-3- -хлор-4-фторфенилаланина с содержанием 174 г (0,8 моль) добавляют 256 г (8 моль) метанола. Молярное соотношение 1:10. Далее дозируется хлористый тионил 14 г (8 мас.%). Массу нагревают при 62-65 в течение 2,5 ч. Далее массу охлаждают и промывают водой для извлечения метанола и катализатора. Массу отста- ивают. Нижний слой - хлорбензольный раствор метилового эфира N-3-хлор- ;- -фторфенилаланина отделяют. Водный раствор метанола направляют на ректификацию. При необходимости хлорбен- зольньш раствор подвергают азеотроп- ной сушке. Полученный раствор содержит 166,0 г (0,72 моль) метилового эфира Н-3-хлор-4-фторфенилаланнна. Выход 90%.

Ацилирование,

К хлорбензольному раствору метилового эфира Н-3-хлор-4-фторфенил- аланина с концентрацией 28%, содержащего 166 г (0,72 моль) основного вещества, добавляют хлористый бен- зоил в количестве 141,6 г (1,08 моль) Затем добавляют катализатор - хлористый титан в количестве 0,5 г (0,3 мас.%). Реакционную массу пере- мешивают при в течение 1,5 ч. По окончании реакции массу охлаждают и нейтрализуют пт; г перемешивании водным раствором аммиака 3%-ной концентрации. Далее масса отстаивается 30 мин и слой разделяют. Водный слой - раствор солей направляют на утилизацию, а из хлорбензольного раствора отгоняют растворитель при пониженном давлении. При приготовлении гербицидног препарата при отгонке растворитель оставляется в кубовом остатке - 10% от массы. Получают 231 г продукта, содержащего 205 г основного вещества и 26 г хлорбензола и примесей, Выход 85%. Для получения чистого продукта кубовый остаток оставляют кристаллизоваться. Далее растирают с гексаном на ледяной бане и сушат. Получают продукт с т,пл, 58-60°С. Суммарный выход по трем стадиям составляет 61,2%.

Пример 3,Конденсация, Б реактор загружают 275 г (1,7 моль) 3,4-дихлоранилина, 176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, 0,13 г (0,05 мае, катамина, 20 мл изопропилового спирта, 108,5 г (1 моль) oi -хлорпропио- новой кислоты. Реакционную массу перемешивают при 90 С в течение 2 ч и выгружают в экстрактор, заполненны 800 мл воды. Массу перемешивают 10 мин и дают отстой в течение 15 ми при 69°С. Нижний слой, избыток (125,6 г) 3,4-дихлоранилина отделяют и возвращают в процесс. Из водного слоя Na-соли Ы-3,4-дихлорфенилаланина экстрагируют остаточное количество 3,4-дихлоранилина (27,0 г Затем массу разбавляют свежим хлорбензолом в количестве 800 .г и при 35-40 С подкисляют до рН 3,5,

Хлорбензольньй раствор Н-3,4-ди- хлорфенилаланина отделяют и направляют на этерификацию. Он содержит 140,4 г основного вещества, что составляет 60%-ньй выход. Водный раство солей утилизируют,

Этерификация.

К хлорбензольному раствору, содержащему 140,0 г (0,59 моль) Н-3,4-дихлорфенилаланина (.по хро- матографическому анализу), добавляют 286 г (5,9 моль) этанола, насыщенного (14 г, 4,9 мас.%) хлористым водородом. Массу нагревают при 75 С при перемешивании в течение 2 ч. Далее массу охлаждают и промывают водой в количестве 1 л. Водой экстрагируют катализатор и спирт. Слои раз деляют. Хлорбензольньй слой содержит 151 г (0,58 моль) этилового эфира НтЗ,4-дихлорфенилаланина, что соответствует выходу 98%, Хлорбензольный раствор Ы-3,4-дихлорфенил- аланина ацилируют.

5

Адялирование,

К хлорбензольному раствору этилового эфира Н-3,4-дихлорфенилала- нина, содержащему 151 г (0,58 моль) основного вещества, добавляют 93,42 (0,66 моль) хлористого бензоила. Молярное соотношение 1:1,15. Затем добавляют 0,015 г (0,01 мас.%) катализатора титана. Массу перемеши- вают при 80°С в течение 0,8 ч. По окончании реакции массу нейтрализую водным аммиаком. Слои разделяют. Из хлорбеизольного раствора, содержащего 169,8 г (0,А6 моль) основного вещества, 30 г непрореагировавшего эт$шового эфира Ы-3,4-дихлорфенил- аланина, отгоняют растворитель под вакуумом. Выход этилового эфира N-бeIтзo ш-N-3,4-диxлopфeнилaлaнIшa 80%. .

Из кубового остатка рас.тираннем не ледяной бане в смеси растворителей изопропиловый спирт т гексан (в массовом соотношении 1:3) вы- крнсталлизовывается чистый продукт с т.пл. 68-70 С. Общий выход продукта составляет 47,04%,

П р к м ер 4. Конденсация.

3 реактор загружают 275 г , d, моль) 3,4--дихлоранилина, 176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, 4,5 г (1;5 мас„%) катамина, 20 мл изопро- пилового спирта, 108,5 г (1 моль) cL-хлорпропионсвой кислоты. Реакци- ,:л;иую массу перемешивают в течение 2 ч при и обрабатываютS как описано в примере 1, Получают -шорбензольный раствор Ы-3,4-ди- хлорфенилаланина с Содержанием ос- 5 овного вещества 210,5 г К-3,4-ди- хлорфенилаланина. Выход 90%.

Этерификация.

К хлорбензольному раствору N-3,4 -днхлорфенилаланина с содержанием N-3,4-дихлорфенилаланина 210,5 г (О.,9 моль) добавляют 332 г (7,2 моль этанола, насыщенного хлористым ззодо родон с концентрацией 4,6 мас.% (16,2 г). Кассу нагревают и при 75 перемешивают 2 ч. Далее реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. После отгонки хлорбензол получают кубовый остаток, содержа- 358 г этилового эфира N-бензо-

46

ил-Ы-З,4-дихлорфенилаланина. Выход 90%. Продукт выделяют кристаллизацией из гексана, т.пл. 69,5-70°С. Общий выход 81%.

В таблице представлены условия получения и выход эфиров Н-ацил-Н- -арил-Л-аминокислот, полученных предлагаемым способом.

Положительный эффект способа заключается в упрощении процесса за счет проведения всего процесса одном растворителе, исключающего необходимость вьщеления промежуточных продуктов, позволяет расширить ассортимент получаемых продуктов и увеличить выход целевых продуктов до 54-87% (по прототипу 20-50%).

Формула изобретения

Способ получения эфиров Ы-ацил-М -арил-с -аминокислот общей формулы

.OL,

7vI-G

СООБ

где R - Н, CH,;

R2 - С1;

R - СН,, 01, F, ОСНз;

R - Н, СН, CjHj-, , i-C-jH-y, конденсацией с -хлоркарбоновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии бикарбоната натрия и катализатора, этерификацией полученного продукта низшим спиртом и ацилирова- нием эфира Н-арил- б аминокислоты хлористым бензоилом в среде органического растворителя в присутствии катализатора, отличающий- с я тем что, с целью упрощения процесса, увеличения выхода целевого продукт. и расширения ассортимента целевых продуктов, все стадии процесса проводят в одном растворителе хлорбензоле, а в качестве катализатора Ни стадии конденсации используют катании в количе стве 0,1-1 мас. и на стадии ацилирования - тнтан или его соль в количестве 0,05-0,3 мас.%