ПРОИЗВОДНОЕ N-ГИДРОКСИФОРМАМИДА И СОДЕРЖАЩЕЕ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2015 года по МПК C07C317/40 C07D295/12 A61K31/16 A61K31/5375 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому производному N-гидроксиформамида и к лекарственному средству, содержащему в качестве активного компонента вышеуказанное производное.

Предшествующий уровень техники

Семейство ADAM (дизинтегрин и металлопротеиназа) представляет собой мембрано-ассоциированную протеазу, содержащую цинк в каталитическом сайте. ADAM17 расщепляет мембрано-ассоциированный TNF-α (фактор некроза опухолей-альфа) и продуцирует растворимый TNF-α, и поэтому ее называют также (TNF-α)-превращающим ферментом (TACE). Растворимый TNF-α вызывает гиперсекрецию воспалительных цитокинов, апоптоз клеток, обструкцию внутриклеточной сигнальной трансдукции, и т.д., и должен быть фактором, несущим ответственность за причину возникновения и обострение различных заболеваний, в результате первичных и вторичных повреждений ткани (см. непатентную ссылку 1). Полагают, что патологическое состояние, в которое может быть вовлечен TNF-α, включает типично ревматоидный артрит (RA), а также системную красную волчанку (SLE), болезнь Крона, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, синдром Шегрена, сепсис, острую инфекцию, астму, атопический дерматит, псориаз и т.д.

ADAM17 (TACE) воспринимает в качестве субстрата, помимо вышеупомянутого TNF-α, трансформирующий фактор роста (TGF)-α, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор (HB-EGF), и т.д. TGF-α в высокой степени экспрессируется при некоторых видах рака у человека и активируется после высвобождения из клеточных мембран под действием на него ADAM17. Что касается HB-EGF, то расщепление его трансмембранной формы протеазой на поверхности клетки приводит к высвобождению внеклеточного домена, содержащего EGF-подобный домен, и образованию растворимого HB-EGF. Известно, что растворимый HB-EGF высвобождается из различных тканей и клеток, таких как эпидермальные клетки, кардиоциты, сосудистые эндотелиальные клетки, гладкие миоциты, макрофаги, и т.д., и вызывает рост и дифференцировку клеток, воспалительную реакцию и т.д.

Следовательно, соединение, которое ингибирует ADAM17, как полагают, представляет собой многообещающее терапевтическое средство при различных воспалительных расстройствах, различных видах рака, и т.д., и в связи с этим до этого времени были проведены различные исследования в отношении ингибиторов ADAM17 (см. непатентные ссылки 2 и 3 и патентные ссылки 1-17).

В качестве субстрата для ADAM10, другой мембрано-ассоциированной протеазы, которая принадлежит к семейству ADAM, как и ADAM17, имеются трансмембранный рецепторный белок Notch, который участвует в прогрессировании рака, Е-кадгерин, эпидермальный фактор роста (EGF), гомолог-2 онкогена вируса эритробластного лейкоза (ErbB2), и т.д., и сообщается, что ADAM10 также высвобождает TNF-α и HB-EGF, что свойственно ADAM17. Исходя из этих данных, предполагается, что ADAM10 может также ускоряющим образом участвовать в развитии патологического состояния при расстройствах, таких как различные виды рака, воспаления и другие, в которых множественные факторы могут быть сложным образом взаимосвязаны друг с другом. Патентная ссылка 18 раскрывает ингибиторы ADAM10; однако соединения, раскрытые в патентной ссылке 18, сильно отличаются от соединений по данному изобретению в отношении их структур.

ПЕРЕЧЕНЬ ПРОТИВОПОСТАВЛЯЕМЫХ МАТЕРИАЛОВ

Патентные ссылки:

Патентная ссылка 1: W02008/038841

Патентная ссылка 2: W02007/084455

Патентная ссылка 3: W02007/068474

Патентная ссылка 4: W02005/085232

Патентная ссылка 5: W02004/056766

Патентная ссылка 6: W02008/142376

Патентная ссылка 7: W02008/038841

Патентная ссылка 8: W02006/019768

Патентная ссылка 9: W02006/066693

Патентная ссылка 10: W02007/107663

Патентная ссылка 11: W02007/008037

Патентная ссылка 12: W02007/027718

Патентная ссылка 13: W02007/084451

Патентная ссылка 14: W02007/021803

Патентная ссылка 15: W02007/084415

Патентная ссылка 16: W02004/006927

Патентная ссылка 17: W02003/022801

Патентная ссылка 18: W02003/051825

Непатентные ссылки:

Непатентная ссылка 1: Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.

Непатентная ссылка 2: Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392.

Непатентная ссылка 3: Newton, R. C. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314.

Краткое изложение существа изобретения

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в разработке нового соединения или его соли, которое обладает ингибирующей активностью в отношении ADAM17, для лечения или предупреждения возникновения различных расстройств, в которые, как считают, вовлечена ADAM17, и в разработке лекарственного средства, которое содержит в качестве активного компонента вышеуказанное соединение или его соль.

Способ решения указанных задач

В результате интенсивных исследований, проведенных авторами с целью решения вышеуказанных задач, было установлено, что производное N-гидроксиформамида, имеющее конкретную структуру, обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ADAM17, и полученные результаты были положены в основу настоящего изобретения.

Конкретно, настоящее изобретение относится к следующему:

(1) соединению, представленному нижеследующей общей формулой (I), или его соли, или его сольвату:

[Химическая формула 1]

где X представляет собой фениленовую группу;

Y представляет собой атом водорода или -(CH₂)_mR¹;

m обозначает целое число от 0 до 4;

R¹ представляет собой:

[Химическая формула 2]

R² представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;

R³ и R⁴, каждый, независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, или R³ и R⁴ могут образовывать азотсодержащий гетероцикл вместе с прилегающим к ним атомом азота;

R⁵ представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкилсульфонильную группу;

Z представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу;

(2) соединению или его соли, или его сольвату, описанному в вышеупомянутом (1), где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой нижеследующее:

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибезолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-2-метоксиацетамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}бензамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-гидрокси-N-[1-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]формамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(2-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,

N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{4-[(этилметиламино)метил]фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-(2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{3-[(этилметиламино)метил]фенил}этил)-N-гидроксиформамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилметансульфонамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-4-метилбензолсульфонамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил)бензил]-4,N-диметилбензолсульфонамид,

N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилсульфонилметансульфонамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-(2-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]фенил}этил)метансульфонамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диметиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диэтиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-морфолин-4-илпропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(4-морфолин-4-илбутил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,

N-{4-[1-(формилгидроксиамино)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид или

N-{4-[1-(формилгидроксиамино)-2-(4-окт-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид;

(3) лекарственному средству, содержащему в качестве активного компонента соединение или его соль, или его сольват, описанные в вышеупомянутом (1) или (2);

(4) лекарственному средству по вышеуказанному (3), которое представляет собой ингибитор ADAM17;

(5) лекарственному средству по вышеуказанному (3) или (4), которое представляет собой ингибитор ADAM10;

(6) лекарственному средству по вышеуказанному (3), которое представляет собой средство для предупреждения или лечения для ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни Крона, болезни Бехчета, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, сепсиса, острой инфекции, астмы, атопического дерматита, псориаза, или рака;

(7) фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль, или его сольват, описанные в вышеуказанном (1) или (2), и фармакологически-приемлемый носитель;

(8) способу лечения или предупреждения возникновения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни Крона, болезни Бехчета, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, сепсиса, острой инфекции, астмы, атопического дерматита, псориаза или рака, который включает введение соединения или его соли, или его сольвата, описанных в вышеуказанном (1) или (2);

(9) применению соединения или его соли, или его сольвата, описанных в вышеуказанном (1) или (2), для получения фармацевтического препарата для лечения или предупреждения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни Крона, болезни Бехчета, рассеянного склероза, синдрома Шегрена, сепсиса, острой инфекции, астмы, атопического дерматита, псориаза или рака; и т.д.

В нижеследующем описании соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, или его сольват, в собирательном смысле, называют "производным N-гидроксиформамида по данному изобретению".

Преимущество изобретения

Новое производное N-гидроксиформамида по данному изобретению обладает высокой ADAM17-ингибирующей активностью, реально представленной в тестовых примерах, приведенных ниже. В соответствии с этим производное N-гидроксиформамида по данному изобретению является благоприятным в качестве активного компонента профилактического или лечебного средства для расстройств, в которых задействована ADAM17.

Способ осуществления изобретения

Ниже производное N-гидроксиформамида описывается подробно. Описание конститутивных элементов данного изобретения, изложенных в данном контексте ниже, представлено некоторыми типичными вариантами или конкретными примерами осуществления изобретения; однако вышеуказанные варианты или конкретные примеры осуществления изобретения не следует рассматривать как ограничение данного изобретения. В этом описании диапазон численных значений, выраженный формулировкой "от некоторого числа до другого числа" означает диапазон, который находится между первым числом, указывающим на нижний предел диапазона, и последним числом, указывающим на его верхний предел.

Производное N-гидроксиформамида по данному изобретению

В первую очередь, описываются заместители в вышеупомянутой общей формуле (I). В описании заместителей "C1-C6" и "C6-C14" для каждого случая означает, что число углеродов находится в диапазоне от 1 до 6 и от 6 до 14, соответственно.

"C1-C6 алкильная группа" "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группы" для R², R³, R⁴, R⁵ и Z означает прямую или разветвленную C1-C6 алкильную группу, и ее конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу, трет-амильную группу, 3-метилбутильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, и т.д.

Заместитель в вышеупомянутой "необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе" включает гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, C1-C6 алкоксигруппу, карбоксильную группу, C1-C6 алкоксикарбонильную, и т.д. По меньшей мере одна или большее число из вышеуказанных групп могут быть замещены в любом и каждом замещаемом положении. В случае когда соединение имеет множественные заместители, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и соединение может быть замещено при одном и том же атоме углерода или иметь заместители при различных атомах углерода.

"Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.

"C1-C6 алкоксигруппа" означает алкоксигруппу, в которой алкильная часть имеет такое значение, как значение вышеупомянутой "C1-C6 алкильной группы", в качестве которой, например, указывается прямая или разветвленная алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, трет-амилоксигруппа, 3-метилбутоксигруппа, неопентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа, и т.д.

"C1-C6 алкоксикарбонильная группа" означает алкоксикарбонильную группу, в которой алкильная часть, исключая наличие оксикарбонильной части, представляет собой прямую или разветвленную C1-C6 алкильную группу; и включает, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, н-пентилоксикарбонильную группу, трет-амилоксикарбонильную группу, 3-метилбутоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, и т.д.

"Азотсодержащий цикл", который R³ и R⁴ образуют вместе с атомом азота, прилегающим к ним, включает, например, 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, который содержит по меньшей мере один атом азота дополнительно к атому углерода в качестве цикл-составляющего атома и который может дополнительно содержать один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Предпочтительные примеры азотсодержащего гетероцикла включают пиперидиновый цикл, пиперазиновый цикл, морфолиновый цикл, тиоморфолиновый цикл, пирролидиновый цикл, имидазолидиновый цикл, и т.д.

"Арильная группа" "необязательно замещенной арильной группы" для R² означает ароматическую углеродную циклическую систему, предпочтительно C6-C14 ароматическую углеродную циклическую систему, и включает, например, фенильную группу, нафтильную группу, и т.д.

Заместитель на ароматическом цикле вышеупомянутой "необязательно замещенной арильной группы" включает гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, карбоксильную группу, C1-C6 алкоксикарбонильную группу и т.д. По меньшей мере одна или большее число из вышеуказанных групп могут быть замещены в любом и каждом замещаемом положении. В случае когда соединение имеет множественные заместители, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и соединение может быть замещено при одном и том же атоме углерода или иметь заместители при различных атомах углерода. В этом случае "атом галогена", "необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа", "C1-C6 алкоксигруппа" и "C1-C6 алкоксикарбонильная группа" имеют такие же значения, как указано выше.

"C1-C6 алкилсульфонильная группа" для R⁵ означает алкилсульфонильную группу, в которой алкильная часть имеет такое же значение, как значение вышеупомянутой "C1-C6 алкильной группы", и эта группа включает, например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, и т.д.

В случае когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет асимметрический углерод, рацематы и диастереомеры его и также индивидуальные оптические активные формы соединения, все, включены в данное изобретение. В случае когда соединение имеет геометрический изомер, его (E)-форма и (Z)-форма и также смесь указанных форм, все, включены в данное изобретение.

Не определяя конкретно, соль соединения, представленного общей формулой (I), может быть любой фармацевтически приемлемой солью его, включая, например, соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с органической кислотой, соли с неорганической кислотой, соли с аминокислотой, и т.д. Примеры солей с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, и т.д. Примеры солей с органическим основанием включают соли триэтиламина, соли пиридина, соли этаноламина, соли циклогексиламина, соли дициклогексиламина, соли дибензилэтаноламина, и т.д. Примеры солей с органической кислотой включают формиаты, ацетаты, тартраты, малеаты, сукцинаты, лактаты, малаты, аскорбаты, оксалаты, гликоляты, фенилацетаты, метансульфонаты, и т.д. Примеры солей с неорганической кислотой включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаматы, нитраты, и т.д. Примеры солей с аминокислотой включают соли глицина, соли аланина, соли аргинина, глутаматы, аспартаты, и т.д.

Соединение, представленное общей формулой (I), может образовывать пролекарство. Примеры пролекарства включают производные метилового сложного эфира, этилового сложного эфира и аминоалкилового сложного эфира при карбоксильной группе соединения общей формулы (I), ацетатные, формиатные и бензоатные производные при гидроксильной группе и аминной функциональной группе соединения общей формулы (I), и т.д., которыми, однако, данное изобретение не ограничивается.

Способ получения производного N-гидроксиформамида по данному изобретению

Соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (I), может быть получено различными способами, однако эффективно его можно получить согласно способу, изложенному ниже.

Конкретные примеры “защитной группы”, используемой в нижеизложенном способе получения, включают трет-бутильную группу, бензильную группу, о-метилбензильную группу, п-нитробензильную группу, п-метоксибензильную группу, о-хлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, п-бромбензильную группу, аллильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, о-метилбензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу, о-хлорбензилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную группу, п-бромбензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, триэтилсилильную группу, триметилсилильную группу, триизопропилсилильную группу, метоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу, карбонилзащитные группы (например, защитные группы, образуемые карбонилом с этандиолом, пропандиолом, меркаптоэтанолом, меркаптопропанолом, этандитиолом, пропандитиолом, и т.д.), и т.д.

Соединение, представленное общей формулой (I), может быть получено, например, посредством реакции из нижеследующих стадии 1 и стадии 2.

[Химическая формула 3]

<Схема 1>

(В формулах X, Y и Z имеют такие же значения, как указано выше.)

<Стадия 1>

На стадии 1 гидроксиламин или его соль добавляют к соединению (II), получая соединение, представленное общей формулой (III). В случае когда гидроксиламин находится в виде его соли (гидрохлорид, ацетат, и т.д.), реакцию присоединения осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, и т.д. Не определяя конкретно, растворитель для реакции может быть любым растворителем, значимо не препятствующим протеканию реакции, однако, предпочтительным является вода, тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или их смешанный растворитель, и т.д.

Не определяя конкретно, температура реакции может находиться обычно в диапазоне от 0 до 100°C, и время реакции предпочтительно составляет от 2 часов до 1 недели.

<Стадия 2>

На стадии 2 соединение (III), полученное на стадии 1, конденсируют с промежуточным продуктом, представленным общей формулой (IV), с получением соединения, представленного общей формулой (I). Промежуточный продукт (IV) представляет собой реакционноспособный промежуточный продукт, который получают из смешанного ангидрида кислот с использованием муравьиной кислоты (смешанный ангидрид муравьиной кислоты и уксусной кислоты, и т.д.), пентафторфенилформиата, или муравьиной кислоты и карбодиимида (дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида или водорастворимого карбодиимида). Для достижения гладкого протекания реакции в систему может быть добавлено органическое основание, способное сосуществовать в данной реакционной фазе, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, диметиламинопиридин или т.п. Добавление 1-гидроксибензотриазола и/или 4-диметиламинопиридина в некоторых из этих случаев (особенно в тех случаях, когда реакционноспособный промежуточный продукт получают из карбодиимида) может стимулировать реакцию. Не определяя конкретно, растворителем для реакции может быть любой растворитель, значимо не препятствующий протеканию реакции, однако, предпочтительным является хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, и т.д. Не определяя конкретно, температура реакции может находиться обычно в диапазоне от 0 до 100°C, и время реакции предпочтительно составляет от 1 до 24 часов. На этой стадии CHO группа может быть также присоединена к гидроксильной группе гидроксиламиногруппы, в зависимости от химических свойств исходных продуктов, однако, в таком случае, продукт может быть обработан низшим спиртом в кислом, основном или нейтральном состоянии для превращения его в предполагаемый продукт, соединение (I). Низший спирт представляет собой предпочтительно метанол, этанол, пропанол и т.д. Здесь может быть использован вспомогательный растворитель, и при использовании вспомогательный растворитель специально не оговаривается.

Само собой разумеется, что в зависимости от свойств X, Y и Z может быть неизбежно предварительное использование соответствующей защитной группы в реакции вышеупомянутой стадии 1 и стадии 2 и удаление защитной группы после окончания реакции. В случае когда группа не защищена, выход на следующей стадии и затем на следующей стадии после вышеуказанной следующей стадии может падать и манипуляция с промежуточным продуктом может быть затруднена.

Вышеупомянутое соединение (II) может быть получено в соответствии со способом через стадии 3-5, как представлено ниже.

[Химическая формула 4]

Схема 2:

(В формулах X, Y и Z имеют такие же значения, как указано выше; E представляет собой высвобождаемую функциональную группу, такую как C1-C6 алкоксигруппу, атом галогена, N,O-диметилгидроксиаминогруппу или т.п.; M¹ представляет собой Li, CeCl₂, NaBH₃, LiBH₃, LiBEt₃, KBEt₃, LiB[CH(CH₃)C₂H₅]₃, KB[CH(CH₃)C₂H₅]₃, Al[CH(CH₃)C₂H₅]₂ или т.п.; Et представляет собой этильную группу.)

<Стадия 3>

На стадии 3 соединение, представленное общей формулой (V), превращают в анион с помощью основания и затем подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (VI), получая соединение (VII). Основание, подлежащее использованию, включает диизопропиламид лития, (бистриметилсилил)амид лития, тетраметилпиперазид лития, (бистриметилсилил)амид натрия, (бистриметилсилил)амид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, и т.д. Только одно основание или, как это может иметь место, два или большее число из вышеуказанных оснований может быть использовано либо поодиночке, либо в виде комбинации. Не определяя конкретно, растворителем для реакции может быть любой растворитель, значимо не препятствующий протеканию реакции, однако предпочтительным является тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или их смешанный растворитель, и т.д.

Температура реакции может обычно находиться в диапазоне от -100 до 40°C, и время реакции составляет предпочтительно от 1 до 12 часов. На этой стадии соединение (II) может быть получено в зависимости от химических свойств соединения (VI), которое, однако, не вызывает проблемы, принимая во внимание предполагаемый объект получения.

<Стадия 4>

На стадии 4 соединение (VII), полученное на стадии 3, подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (VIII), с получением соединения, представленного общей формулой (IX). В тех случаях, когда соединение (VIII) представляет собой боргидрид натрия или боргидрид лития, реакционный растворитель представляет собой, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, дихлорметан, хлороформ или их смесь, и т.д.; однако, в тех случаях, когда соединением (VIII) является любое другое, кроме вышеуказанных двух соединений, реакционный растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, тетрагидропиран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или их смешанный растворитель, и т.д. Температура реакции может обычно находиться в диапазоне от -100 до 30°C и время реакции составляет предпочтительно от 1 до 12 часов.

Во время или после реакции стадии 4 гидроксильная группа может спонтанно элиминироваться из образовавшегося соединения (IX), благодаря чему соединение может быть частично или полностью превращено в соединение (II). В случае частичного превращения стадия 5 может быть осуществлена без выделения превращенного соединения; и в случае полного превращения, стадия 5 может быть исключена.

<Стадия 5>

На стадии 5 соединение (IX), полученное на стадии 4, может быть дегидратировано с получением соединения (II). Реакция дегидратации достигается при помощи комбинации активатора гидроксильной группы и органического основания. Активатор гидроксильной группы включает метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, тионилхлорид, сульфурилхлорид, пентахлорид фосфора, и т.д. Органическое основание включает триэтиламин, диизопропилэтиламин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, пиридин, диметиламинопиридин, лутидин, коллидин, и т.д. Предпочтительна комбинация метансульфонилхлорида и триэтиламина. В качестве других дегидратирующих реагентов, могут быть упомянуты трифенилфосфин-диэтил азодикарбоксилат, трифенилфосфин-диизопропил азокарбоксилат, три-н-бутилфосфин-диэтил азодикарбоксилат, три-н-бутилфосфин-диизопропил азокарбоксилат, и т.д. Растворителем для реакции может быть любой растворитель, значимо не препятствующий протеканию реакции, однако, предпочтительным является хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилформамид, и т.д. Не определяя конкретно, температура реакции может обычно находиться в диапазоне от 0 до 100°C, и время реакции предпочтительно составляет от 1 до 24 часов.

Само собой разумеется, что в зависимости от свойств X, Y и Z может быть неизбежно предварительное использование соответствующей защитной группы в реакции через стадии 3-5 и удаление защитной группы после окончания реакции.

Соединение (V) может быть получено в соответствии со стадией 6, упомянутой ниже.

[Химическая формула 5]

(В формулах Z имел такое же значение, как указано выше; J¹ представляет собой атом галогена, метансульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу или гидроксильную группу).

<Стадия 6>

На стадии 6 соединение, представленное общей формулой (X), или его соль конденсируют с соединением, представленным общей формулой (XI), в присутствии неорганического основания, с получением соединения (V). Предпочтительные неорганические основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, и т.д. Однако в тех случаях, когда J¹ представляет собой гидроксильную группу, гидроксильную группу соединения, представленного общей формулой (X), или его соли активируют с помощью реагента и затем полученное соединение конденсируют с соединением, представленным общей формулой (XI), с получением соединения (V). В качестве реагента, подходящего для активирования гидроксильной группы, могут быть упомянуты диэтил азодикарбоксилат (DEAD)-трифенилфосфин, диизопропил азодикарбоксилат-трифенилфосфин, цианометилен трибутилфосфоран, цианометилен триметилфосфоран, бутиллитий-хлордифенилфосфин, и т.д. В случае активирования группы с помощью бутиллитий-хлордифенилфосфина, в систему добавляют соединение хинона, такое как 2,6-диметил-1,4-бензохинон, тетрафтор-1,4-бензохинон или т.п.

Не определяя конкретно, растворителем для реакции может быть любой растворитель, значимо не препятствующий протеканию реакции, однако предпочтительным является вода, метанол, этанол, трет-бутанол, тетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, ацетонитрил, диэтиловый эфир, диметиловый эфир, дихлорметан, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, N,N-диметилформамид, или их смешанный растворитель, и т.д. Не определяя конкретно, температура реакции может находиться обычно в диапазоне от -80 до 120°C, и время реакции составляет предпочтительно от 1 до 24 часов.

Вышеуказанное соединение (II) можно также получить посредством реакции через нижеследующие стадии 7-11, как изложено ниже.

[Химическая формула 6]

Схема 4:

(В формулах X, Y, Z, E, M¹ и J¹ являются такими же, как указано выше; и P¹ представляет собой гидроксилзащитную группу).

<Стадия 7>

На стадии 7 соединение, представленное общей формулой (XII), превращают в анион с помощью основания и затем подвергают взаимодействию с соединением (VI) с получением соединения (XIII), как на стадии 3.

<Стадия 8>

На стадии 8 соединение, представленное общей формулой (XIII), подвергают взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (VIII), с получением соединения (XIV), как на стадии 4.

Само собой разумеется, что в зависимости от свойств X и Y может быть неизбежно предварительное использование соответствующей защитной группы в реакции вышеупомянутой стадии 7 и стадии 8 и удаление защитной группы после окончания реакции.

<Стадия 9>

На стадии 9 соединение (XIV) дегидратируют, получая соединение (XV), как на стадии 5.

На стадии 9 защитная группа P¹ может быть спонтанно удалена с образовавшегося соединения, благодаря чему соединение может быть частично или полностью превращено в соединение (XVI). В случае частичного превращения стадия 10 может быть осуществлена без выделения превращенного соединения; и в случае полного превращения стадия 10 может быть исключена.

<Стадия 10>

На стадии 10 с соединения, представленного общей формулой (XV), снимают защиту, используя любой известный способ в зависимости от типа используемой защитной группы P¹, тем самым получая соединение, представленное общей формулой (XVI).

<Стадия 11>

На стадии 11 соединение (XVI) конденсируют с соединением, представленным общей формулой (X), или его солью, получая соединение (II), как на стадии 6.

Производное N-гидроксиформамида по данному изобретению, полученное таким образом в соответствии с вышеизложенным способом, может быть выделено и очищено в виде его свободного соединения, или в виде его соли, его гидрата или его различных типов сольватов, таких как его этаноляты, или в виде его полиморфной формы. Фармацевтически приемлемая соль соединения общей формулы (I) может быть получена в соответствии с обычной реакцией солеобразования. Выделение и очистка могут быть осуществлены с помощью химической технологической операции экстракционного фракционирования, кристаллизации, различных типов фракционной хроматографии, и т.д. Оптический изомер можно получить в виде стереохимически чистого изомера путем отбора подходящих исходных продуктов или путем оптического разделения рацемических соединений.

Применение производного N-гидроксиформамида по данному изобретению

Производное N-гидроксиформамида по данному изобретению демонстрирует высокую ADAM17-ингибирующую активность и является полезным в качестве терапевтических средств для различных ADAM17-связанных расстройств, включая, например, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (RA), остеоартрит (OA), системную красную волчанку, рассеянный склероз, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, и т.д., и различные воспаления органов, ассоциированные с вышеуказанными; аллергические расстройства, такие как астма, атопический дерматит, закупорка носовых ходов, ринит, и т.д.; воспалительные болезни кишечника, включая болезнь Крона, и т.д.; нефрит, гепатит, воспалительные заболевания центральной нервной системы; дерматит-связанные болезни, такие как псориаз, склеродермия, саркоидоз, и т.д.; периодонтит, сердечно-сосудистые нарушения, артериосклероз, диабет, астенический бульбарный паралич, острые инфекции, лихорадочное состояние, анемию, сепсис, ишемически реперфузионное повреждение, малярию, микобактериоз, менингит, застойную сердечную недостаточность, фиброз, кахексию, отторжение трансплантата, ангиогенез-связанные нарушения, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, юношеский ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, полимиозит, дерматомиозит, невралгию седалищного нерва, сложный региональный синдром боли, радиационное поражение, гипероксическое альвеолярное повреждение, ВИЧ, глаукому, идиопатический легочный фиброз, бронхопульмональную дисплазию, болезнь сетчатки, остеопороз, почечную ишемию, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, ишемию головного мозга, гломерулонефрит, идиопатический фиброзирующий альвеолит, васкулит, обратимую обструкцию дыхательных путей, синдром гипервентиляции легких у взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), бронхит, различные виды рака, предупреждение повреждения аллотрансплантата, подавление роста или метастазирования опухоли, и т.д.

Из производных N-гидроксиформамида по данному изобретению, производное N-гидроксиформамида, которое обладает ADAM17-ингибирующей активностью и, кроме того, имеет ингибирующую активность в отношении ADAM10, является более благоприятным в качестве лечебного средства нарушений, в которых ADAM17 и ADAM10 функционируют взаимосвязанно (например, различные злокачественные новообразования и воспалительные нарушения, такие как ревматоидный артрит, и т.д.).

Производное N-гидроксиформамида по данному изобретению применяют системно или местно в соответствии со способом перорального, чрескожного, чрезназального, чрестрахеального, легочного, офтальмического, внутривенного, подкожного или ректального введения или т.п. Лекарственная форма может быть надлежащим образом выбрана в соответствии с путем введения, включая, например, таблетки, пастилки, сублингвальные таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жидкости, эмульсии, кремы, мази, желе, суспензии, сиропы, глазные капли, назальные спреи, средства для ингаляции, суппозитории, инъекционные растворы, и т.д. Эти препараты можно получить включением в них наполнителя, консерванта, увлажняющего средства, эмульгатора, стабилизатора, добавки для растворения или т.п.

Доза производного N-гидроксиформамида по данному изобретению может быть соответствующим образом определена в зависимости от субъекта, которому вводят указанное соединение, способа введения, симптома, и т.п., и, например, в случае перорального введения взрослому пациенту доза соединения в качестве активного компонента, подлежащего введению, обычно находится в диапазоне от около 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 1 до 40 мг/кг, и предпочтительно от одного до трех раз в день.

ADAM17-ингибирующая активность производного N-гидроксиформамида по данному изобретению находится предпочтительно в диапазоне от 0,01 нМ до 1000 нМ в терминах концентрации, вызывающей 50% ингибирование (IC₅₀).

ПРИМЕРЫ

Ниже представлены примеры и тестовые примеры, с помощью которых характеристики-свойства соединений по данному изобретению описываются более конкретно. В нижеследующих примерах используемое вещество, его количество и соотношение, уточненные детали манипулирования с ним и способ получения могут быть модифицированы или изменены, не выходя за рамки существа и объема данного изобретения. Таким образом, данное изобретение не должно ограничительно истолковываться Примерами, представленными ниже.

¹H-ЯМР спектры, представленные ниже, измеряли, используя в качестве растворителя дейтерированный хлороформ (CDC1₃) или дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), используя в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан (TMS) и используя спектрометр ECA400 Model (400 МГц, согласно JEOL). Что касается данных измерений химического сдвига, значение δ приводится в миллионных долях, м.д., и величины константы спин-спинового взаимодействия выражены в Гц. Среди аббревиатур типов расщепления s означает синглет (с), d означает дублет (д), t означает триплет (т), q означает квартет (кв), dd означает дублет дублета, m означает мультиплет, и br означает уширенный сигнал. В случае масс-спектрометрии низкого разрешения (масс-спектрометрия с бомбардировкой быстрыми атомами, FAB-MS) используют масс-спектрометр JEOL's JMS-HX-110A Model; и для масс-спектрометрии (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией, ESI-MS) используют модель масс-спектрометра Thermofisher Scientific's Exactive.

Пример 1

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-1)

[Химическая формула 7]

(1-1) 1-Бут-2-инилокси-4-метансульфонилбензол (V-1)

2,88 г (15,9 ммоль) 4-метилсульфонилфенола добавляют к и растворяют в диметилсульфоксидном растворе (30 мл) 2,12 г (15,9 ммоль) 1-бром-2-бутина, и затем к содержимому добавляют 2,64 г (19,1 ммоль) карбоната калия. После перемешивания в течение 6 часов, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Получают 3,39 г (15,11 ммоль) 1-бут-2-инилокси-4-метансульфонилбензола (V-1) в виде грубоочищенного продукта (выход 95%). Его физические свойства представлены ниже.

МС (FAB - бомбардировка быстрыми атомами) m/z: 225 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,88 (2H, м), 7,10 (2H, м), 4,73 (2H, м), 3,04 (3H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

(1-2): трет-Бутил {4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)ацетил]бензил}карбамат (VII-1)

В атмосфере аргона при -78°C 3,65 мл (7,29 ммоль) гексан-гептан-этилбензол раствора 2,0M диизопропиламида лития добавляют к раствору 1,36 г (6,08 ммоль) соединения (V-1), полученного на вышеупомянутой стадии (1-1), в тетрагидрофуране (70 мл), перемешивают в течение 30 минут и затем к содержимому добавляют 12,16 мл (12,16 ммоль) тетрагидрофуранового раствора 1,0M гексаметилдисилазида лития и 5 мл тетрагидрофуранового раствора 1,61 г (6,08 ммоль) метил 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензоата. После перемешивания при -78°C в течение 5 минут, реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. После добавления к содержимому насыщенного раствора соли смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1 → 1/1) дает 2,02 г (4,41 ммоль) трет-бутил {4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)ацетил]бензил}карбамат (VII-1) в виде бесцветного жидкообразного карамель-подобного вещества (выход 72%). Физические свойства полученного продукта представлены ниже.

МС (FAB) m/z: 480 (M+Na)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,93 (2H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,81 (2H, м), 7,40 (2H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,07 (2H, м), 4,72 (2H, м), 4,70 (2H, с), 4,39 (2H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,57 (9H, с).

(1-3): трет-Бутил {4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-гидроксиэтил]бензил}карбамат (IX-1)

При 0°C 167 мг (4,41 ммоль) боргидрида натрия добавляют к раствору 2,02 г (4,41 ммоль) соединения (VII-1), полученного на вышеупомянутой стадии (1-2), в метаноле (50 мл). После перемешивания в течение 2 часов и 30 минут к смеси добавляют насыщенный раствор соли и водный насыщенный раствор хлорида аммония. Метанол выпаривают при пониженном давлении, затем остаток экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 2,04 г (4,41 ммоль) трет-бутил {4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-гидроксиэтил]бензил}карбамат (IX-1) в виде грубоочищенного аморфного твердого вещества (выход 99%). Физические свойства полученного продукта представлены ниже.

МС (FAB) m/z: 482 (M+Na)⁺.

(1-4): трет-Бутил{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил}карбамат (II-1a)

При 0°C 0,7 мл (8,8 ммоль) метансульфонилхлорида добавляют к раствору 2,04 г (4,41 ммоль) соединения (IX-1), полученного на вышеупомянутой стадии (1-3), и 3,1 мл (22,1 ммоль) триэтиламина в дихлорметане (45 мл). После перемешивания в течение 3 часов и 30 минут к содержимому добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/этилацетат = 3/1), получая 1,77 г (4,00 ммоль) трет-бутил {4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил}карбамата (II-1a) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (выход 91%). Ниже представлены физические свойства полученного продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=15 Гц), 7,43 (2H, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,82 (1H, д, J=15 Гц), 4,88 (1H, м), 4,71 (2H, м), 4,33 (2H, м), 1,86 (3H, м), 1,45 (9H, с).

(1-5): 4-[(E)-2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензиламин гидрохлорид (II-1b)

При 0°C 2 мл смеси 4M-хлористоводородная кислота/диоксан добавляют к раствору 295 мг (0,67 ммоль) соединения (II-1a), полученного на вышеупомянутой стадии (1-4), в метаноле (5 мл), и содержимое перемешивают в течение 10 минут, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем к остатку добавляют 20 мл метанола и растворитель снова выпаривают при пониженном давлении, получая 4-[(E)-2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензиламин гидрохлорид (II-1b) в виде бесцветного твердого вещества. Его физические свойства представлены ниже.

¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,7 Гц), 4,87 (2H, м), 4,05 (2H, м), 1,83 (3H, м).

(1-6): {4-[(E)-2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил}диэтиламин (II-1c)

При 0°C 1 мл ацетальдегида, 212 мг (1,00 ммоль) триацетоксигидробората натрия и 3 капли уксусной кислоты добавляют к раствору соединения (II-1b), полученного на вышеупомянутой стадии (1-5), в метаноле (6 мл), и затем содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут. После добавления к реакционной смеси насыщенного раствора соли и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1 → 10/1), получая 111,7 мг (0,28 ммоль) {4-[(E)-2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил}диэтиламина (II-1c) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (двухстадийный выход 42%). Его физические свойства представлены ниже.

МС (FAB) m/z: 398 (M+H)⁺.

(1-7): N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]гидроксиламин (III-1)

50% раствор гидроксиламина (3 мл) добавляют к раствору 108 мг (0,27 ммоль) соединения (II-1c), полученного на вышеупомянутой стадии (1-6), в тетрагидрофуране (8 мл), и перемешивают при комнатной температуре в течение 25 часов. Реакционный раствор упаривают при пониженном давлении, и затем к остатку добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 92,9 мг (0,22 ммоль) N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]гидроксиламина (III-1) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (выход 81%). Его физические свойства представлены ниже.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (2H, м), 7,27 (2H, м), 7,20 (2H, м), 7,07 (2H, м), 4,72 (2H, м), 3,75 (1H, м), 3,51 (2H, с), 3,33 (1H, м), 2,49 (4H, м), 1, 87 (3H, с), 1,03 (6H, м).

(1-8): N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-1)

1 мл муравьиной кислоты охлаждают при 0°C, затем к нему по каплям добавляют 0,3 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 30 минут, получая раствор смешанного ангидрида муравьиной кислоты/уксусной кислоты. При 0°C 0,6 мл предварительно полученного раствора смешанного ангидрида муравьиной кислоты/уксусной кислоты добавляют к раствору 92 мг (0,21 ммоль) соединения (III-1), полученного на вышеупомянутой стадии (1-7), в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученное маслянистое вещество растворяют в 2 мл хлороформа и 10 мл метанола и раствор перемешивают в течение 12 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении и полученное маслянистое вещество растворяют в хлороформе и раствор нейтрализуют, добавляя в него насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции хлороформом, экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Очистка колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле (хлороформ/метанол = 95/5 → 75/25) дает 53,9 мг (0,11 ммоль) N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамида (I-1) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (выход 52%). Его физические свойства представлены ниже.

МС (FAB) m/z: 459 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,32 (0,6Н, с), 8,10 (0,4H, с), 7,80-7,86 (2H, м), 7,21-7,30 (4H, м), 7,06-7,14 (2H, м), 5,65 (0,6H, м), 5,36 (0,4H, м), 4,74 (2H, ушир.с), 4,20 (0,4H, м), 4,05 (0,6H, ушир.т, J=13 Гц), 3,48-3,57 (3H, м), 2,46 (4H, м), 1,87 (3H, ушир.с), 0,99 (6H, м).

Пример 2

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-2)

[Химическая формула 8]

В соответствии с такой же технологической операцией, как в Примере 1, получают вышеуказанное соединение (I-2).

МС (FAB) m/z: 431 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,28 (0,6H, с), 8,14 (0,4H, с), 7,79-7,91 (2H, м), 7,04-7,32 (6H, м), 5,69 (0,6H, м), 5,35 (0,4H, м), 4,74 (2H, ушир.с), 4,18 (0,4H, м), 4,07 (0,6H, м), 3,47 (1H, м), 3,33 (2H, м), 2, 11 (6H, с), 1,87 (3H, с).

Пример 3

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-2-метоксиацетамид (I-3)

[Химическая формула 9]

(3-1): N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил}-2-метоксиацетамид (II-3)

При комнатной температуре 0,2 мл (1,85 ммоль) метоксиацетилхлорида по каплям добавляют к пиридиновому раствору (5 мл) 283 мг (0,75 ммоль) соединения (II-1b), полученного в вышеупомянутом Примере 1 (1-5). Через 2 дня к содержимому добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Содержимое сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1 → 10/1), получая 296 мг (0,71 ммоль) соединения (II-3) в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 94%). Его физические свойства представлены ниже.

МС (FAB) m/z: 414 (M+H)⁺.

(3-2): N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-2-метоксиацетамид (I-3)

В соответствии с таким же способом, как в вышеупомянутом Примере 1 (1-7 и 1-8), но используя соединение (II-3), полученное на вышеупомянутой стадии (3-1), получают N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-2-метоксиацетамид (I-3). Ниже представлены его физические свойства.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,32 (0,6H, с), 8,09 (0,4H, с), 7,77-7,88 (2H, м), 7,20-7,31 (4H, м), 7,06-7,16 (2H, м), 5,65 (0, 6H, м), 5,37 (0,4H, м), 4,75 (2H, ушир.с), 4,39-4,47 (2H, м), 4,16 (0,4H, м), 4,03 (0,6H, ушир.т), 3,93 (0, 8H, ушир.с), 3,90 (1,2H, ушир.с), 3,46 (1H, м), 3,40 (3H, ушир.с), 1,87 (3H, ушир.с).

Пример 4

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамид (I-4)

[Химическая формула 10]

В соответствии с такой же технологической операцией, как в Примере 3, получают вышеуказанное соединение (I-4).

МС (FAB) m/z: 481 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,42 (0,6H, с), 7,87 (0,4H, с), 7,78-7,88 (2H, м), 7,30-7,35 (4H, м), 7,06-7,17 (2H, м), 5,65 (0,6H, м), 5,39 (0,4H, м), 4,75 (2H, м), 4,28 (2H, м), 4,15 (0,4H, м), 4,00 (0,6H, ушир.т, J=12 Гц), 3,45 (1H, м), 2,91 (1,2H, с), 2,89 (1,8H, с), 1,87 (3H, м).

Пример 5

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}бензамид (I-5)

[Химическая формула 11]

В соответствии с такой же технологической операцией, как в Примере 3, получают вышеуказанное соединение (I-5).

MS (FAB) m/z: 507 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,31 (0,6H, с), 8,08 (0,4H, с), 7,73-7,87 (4H, м), 7,51 (1H, м), 7,42 (2H, м), 7,27-7,33 (3H, м), 7,07-7,14 (2H, м), 5,65 (0,6H, м), 5,37 (0,4H, м), 4,73 (2H, м), 4,54-4,62 (2H, м), 4,15 (0,4H, м), 4,00 (0,6H, м), 3,45 (1H, м), 1,86 (3H, ушир.с).

Пример 6

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-6)

[Химическая формула 12]

(6-1): трет-Бутил-(4-метансульфонилфенокси)диметилсилан (XII-6)

9,9 г (145,18 ммоль) имидазола добавляют к и растворяют в N,N-диметилформамидном растворе (150 мл) 10 г (58,07 ммоль) 4-метилсульфонилфенола, и затем к содержимому добавляют 10,5 г (69,7 ммоль) трет-бутилдиметилхлорсилана и перемешивают. После окончания реакции к смеси добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают три раза насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 5/1 → 3/1) дает 15,97 г (55,75 ммоль) трет-бутил-(4-метансульфонилфенокси)диметилсилана (XII-6) (выход 96%). Ниже представлены физические свойства полученного продукта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (1Н, м), 7,81 (1Н, м), 6,97 (1Н, м), 6,95 (1Н, м), 3,04 (1Н, с), 1,56 (9H, с), 0,25 (6H, с).

(6-2): 2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бензолсульфонил]-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этанон (XIII-6)

В атмосфере аргона при -78°C 4,19 мл (8,37 ммоль) гексан-гептан-этилбензол раствора 2,0M диизопропиламида лития добавляют к тетрагидрофурановому раствору 2,6 г (6,98 ммоль) трет-бутил-(4-метансульфонилфенокси)диметилсилана (XII-6), полученного на вышеупомянутой стадии (6-1), и к содержимому добавляют 6,98 мл (6,98 ммоль) тетрагидрофуранового раствора 1,0M гексаметилдисилазида лития и 5 мл тетрагидрофуранового раствора 1,6 г (6,98 ммоль) метил 4-морфолин-4-илметилбензоата (IX-6). Затем полученную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры при перемешивании. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 3,74 г 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензолсульфонил]-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этанона (XIII-6) в виде грубо очищенного продукта.

(6-3): 2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бензолсульфонил]-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этанол (XIV-6)

При 0°C 264 мг (6,98 ммоль) боргидрида натрия добавляют к раствору 3,74 г (6,98 ммоль) соединения (XIII-6), полученного на вышеупомянутой стадии (6-2), в метаноле (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа к содержимому добавляют насыщенный раствор соли. Метанол выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат → этилацетат/метанол = 10/1), получая 2,19 г (4,48 ммоль) 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензолсульфонил]-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этанола (XIV-6). Ниже представлены его физические свойства.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,83 (2Н, м), 7,25-7,30 (4Н, м), 6,98 (2Н, м), 5,22 (1Н, д, J=7,7 Гц), 3,68 (4H, м), 3,46 (3H, м), 3,30 (1H, дд, J=1,5, 14 Гц), 2,40 (4H, м), 0,99 (9H, с), 0,25 (6H, с).

(6-4): 4-[(E)-2-(4-Морфолин-4-илметилфенил)этенсульфонил]фенол (XVI-6)

3,10 мл триэтиламина добавляют к дихлорметановому раствору (45 мл) 2,19 г (4,48 ммоль) 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензолсульфонил]-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этанола (XIV-6), полученного на вышеупомянутой стадии (6-3), и перемешивают при 0°C. К содержимому добавляют 0,61 мл (8,91 ммоль) метансульфонилхлорида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Далее, добавляют 3,10 мл триэтиламина и 0,61 мл метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2 → этилацетат → этилацетат/метанол = 10/1), получая 0,757 г (2,11 ммоль) 4-[(E)-2-(4-морфолин-4-илметилфенил)этенсульфонил]фенола (XVI-6) (выход 47%). Ниже представлены его физические свойства.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=15 Гц), 7,35-7,47 (5H, м), 6,92 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,81 (1H, д, J=15 Гц), 3,71 (4H, м), 3,51 (2H, м), 2,44 (4H, м).

(6-5): 4-[4-[(E)-2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил]морфолин (II-6)

108 мг (0,780 ммоль) карбоната калия и 0,094 мл (1,04 ммоль) 1-бром-2-бутина добавляют к N,N-диметилформамидному раствору 187 мг (0,520 ммоль) 4-[(E)-2-(4-морфолин-4-илметилфенил)этенсульфонил]фенола (XVI-6), полученного на вышеупомянутой стадии (6-4), и перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/хлороформ = 1/1 → 1/2 → этилацетат), получая 0,0238 г (0,0578 ммоль) 4-[4-[(E)-2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)винил]бензил]морфолина (II-6) (выход 11%). Ниже представлены его физические свойства.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,87 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=15,5 Гц), 7,35-7,44 (4H, м), 7,07 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,83 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,71 (2H, м), 3,69 (4H, м), 3,50 (2H, с), 2,43 (4H, м), 1,86 (3H, с).

(6-6): N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-6)

В соответствии с таким же способом, как в вышеупомянутом (1-7 и 1-8), но используя соединение (II-6), полученное на вышеупомянутой стадии (6-5), получают N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-6). Ниже представлены его физические свойства.

МС (FAB) m/z: 473 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,45 (0,6H, с), 8,11 (0,4H, с), 7,80-7,88 (2H, м), 7,23-7,32 (4H, м), 7,07-7,16 (2H, м), 5,63 (0,6H, м), 5,38 (0,4H, м), 4,75 (2H, м), 4,19 (0,4H, м), 4,03 (0,6H, м), 3,64-3,71 (4H, м), 3,40-3,51 (2H, м), 2,39 (4H, м), 1,87 (3H, м).

Пример 7

N-Гидрокси-N-[1-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]формамид (I-7)

[Химическая формула 13]

В соответствии с такой же технологической операцией, как в Примере 6, получают вышеуказанное соединение (I-7).

МС (FAB) m/z: 487 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,44 (0,6H, с), 8,11 (0,4H, с), 7,78-7,88 (2H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,06-7,16 (2H, м), 5,63 (0,6H, дд, J=3,6, 12,3 Гц), 5,38 (0,4H, дд, J=3,0, 10,1 Гц), 4,75 (2H, м), 4,18 (0,4H, дд, J=10,1, 15,7 Гц), 4,03 (0,6H, дд, J=12,3, 14,6 Гц), 3,72 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,64-3,70 (4H, м), 3,41-3,48 (3H, м), 2,36-2,43 (4H, м), 1,24 (3H, т, J=6, 9 Гц).

В соответствии со схемами 1-4 и в соответствии с таким же способом, как в Примерах 1-7, получают нижеследующие соединения (I-8 - I-28).

Пример 8

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-8)

[Химическая формула 14]

MS (ESI) m/z: 417 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,40 (0,5H, с), 8,04 (0,5H, с), 7,73-7,89 (2H, м), 7,02-7,22 (4H, м), 6,62 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,49-5,58 (0,5H, м), 5,22-5,31 (0,5H, м), 4,73 (2H, д, J=9,2 Гц), 3,98-4,23 (1H, м), 3,37-3,55 (1H, м), 2,93 (3H, с), 2,91 (3H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 9

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-9)

[Химическая формула 15]

МС (ESI) m/z: 417 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,45 (0,5H, с), 8,07 (0,5H, с), 7,77-7,89 (2H, м), 7,04-7,21 (4H, м), 6,57-6,68 (2H, м), 5,54-5,62 (0,5H, м), 5,27-5,34 (0,5H, м), 4,69-4,77 (2H, м), 4,00-4,25 (1H, м), 3,41-3,54 (1H, м), 2,90-2,95 (6H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 10

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(2-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-10)

[Химическая формула 16]

МС (ESI) m/z: 417 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,31 (0,6H, с), 8,08 (0,4H, с), 7,88 (0,6H, д, J=9,2 Гц), 7,83 (0,4H, д, J=8,7 Гц), 7,07-7,42 (6H, м), 6,57-6,68 (2H, м), 6,04 (0,4H, дд, J=2,7, 10 Гц), 5,88 (0,6H, дд, J=2,7, 11 Гц), 4,71-4,78 (2H, м), 3,99-4,08 (1H, м), 3,39-3,51 (1H, м), 2,61 (2,4H, с), 2,54 (3,6H, с), 1,86 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 11

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-11)

[Химическая формула 17]

MS (ESI) m/z: 471 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,28 (0,6H, с), 8,10 (0,4H, с), 7,77-7,89 (2H, м), 7,04-7,30 (6H, м), 5,61-5,69 (0,6H, м), 5,31-5,39 (0,4H, м), 4,69-4,78 (2H, м), 3,99-4,26 (1H, м), 3,35-3,53 (3H, м), 2,37 (4H, ушир.с), 1,87 (3H, ушир.с), 1,35-1,59 (6H, м).

Пример 12

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-пиперидин-1-илметилфенил)этил]гидроксиформамид (I-12)

[Химическая формула 18]

МС (электрораспылительная ионизация, ESI) m/z: 471 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,38 (0,5H, с), 8,10 (0,5H, с), 7,77-7,89 (2H, м), 7,04-7,30 (6H, м), 5,70 (0,5H, дд, J=3,7, 11 Гц), 5,30-5,38 (0,5H, м), 4,69-4,77 (2H, м), 4,01-4,27 (1H, м), 3,23-3,60 (3H, м), 2,30 (4H, ушир.с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,31-1,55 (6H, м).

Пример 13

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид (I-13)

[Химическая формула 19]

МС (ESI) m/z: 473 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,46 (0,5H, с), 8,10 (0,5H, с), 7,78-7,90 (2H, м), 7,06-7,31 (6H, м), 5,65 (0,5H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,35-5,42 (0,5H, м), 4,70-4,78 (2H, м), 3,98-4,26 (1H, м), 3,68 (4H, дд, J=4,6, 4,6 Гц), 3,39-3,54 (3H, м), 2,36-2,44 (4H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 14

N-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{4-[(этилметиламино)метил]фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-14)

[Химическая формула 20]

МС (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,35 (0,5Н, с), 8,11 (0,5Н, с), 7,78-7,89 (2Н, м), 7,06-7,28 (6Н, м), 5,65 (0,5Н, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,32-5,40 (0,5H, м), 4,71-4,77 (2H, м), 3,99-4,24 (1H, м), 3,38-3,53 (3H, м), 2,38 (3H, кв, J=7,3 Гц), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,05 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 15

N-(2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{3-[(этилметиламино)метил]фенил}этил)-N-гидроксиформамид (I-15)

[Химическая формула 21]

МС (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,37 (0,5H, с), 8,11 (0,5H, с), 7,78-7,90 (2H, м), 7,06-7,34 (6H, м), 5,70 (0,5H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,32-5,40 (0,5H, м), 4,70-4,78 (2H, м), 4,00-4,22 (1H, м), 3,29-3,59 (3H, м), 2,38 (3H, кв, J=6,9 Гц), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,03 (3H, т, J=6,9 Гц).

Пример 16

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилметансульфонамид (I-16)

[Химическая формула 22]

МС (ESI) m/z: 495 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,22 (0,5H, ушир.с), 8,11 (0,5H, ушир.с), 7,75-7,86 (2H, м), 7,09-7,42 (4H, м), 7,13 (2H, д, J=9,2 Гц), 5,70 (0,5H, ушир.с), 5,40 (0,5H, ушир.с), 4,83-4,89 (2H, м), 4,18 (2H, с), 3,86-4,16 (2H, м), 2,94 (3H, с), 2,63 (3H, с), 1,84 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 17

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилбензолсульфонамид (I-17)

[Химическая формула 23]

МС (ESI) m/z: 557 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,37 (0,6H, ушир.с), 8,03 (0,4H, ушир.с), 7,69-7,88 (4H, м), 7,04-7,33 (8H, м), 5,61 (0,6H, дд, J=3,6, 12 Гц), 5,31-5,39 (0,4H, м), 4,70-4,83 (2H, м), 3,92-4,17 (3H, м), 3,36-3,51 (1H, м), 2,43 (3H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 18

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-4,N-диметилбензолсульфонамид (I-18)

[Химическая формула 24]

МС (ESI) m/z: 571 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,47 (0,6H, ушир.с), 8,11 (0,4H, ушир.с), 7,78-7,89 (2H, м), 7,70 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,32 (4H, м), 7,06-7,17 (2H, м), 5,64 (0,6H, дд, J=3,6, 12 Гц), 5,36-5,43 (0,4H, м), 4,71-4,78 (2H, м), 3,96-4,22 (3H, м), 3,38-3,52 (1H, м), 2,58 (1,2H, с), 2,54 (1,8H, с), 2,45 (3H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 19

N-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилсульфонилметансульфонамид (I-19)

[Химическая формула 25]

МС (ESI) m/z: 559 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,12 (0,5H, ушир.с), 8,21 (0,5H, ушир.с), 7,80 (2H, ушир.с), 7,35-7,44 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,31 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=9,2 Гц), 5,41 (0,5H, ушир.с), 5,71 (0,5H, ушир.с), 4,87 (2H, кв, J=2,3 Гц), 4,83 (2H, с), 4,00-4,16 (1H, м), 3,84-3,98 (1H, м), 3,25 (6H, с), 1,84 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 20

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-20)

[Химическая формула 26]

МС (ESI) m/z: 445 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,30 (0,5H, с), 8,14 (0,5H, с), 7,76-7,89 (2H, м), 7,00-7,24 (6H, м), 5,71 (0,5H, дд, J=3,7, 11 Гц), 5,29-5,36 (0,5H, м), 4,69-4,76 (2H, м), 4,02-4,21 (1H, м), 3,42-3,59 (1H, м), 2,43-2,54 (2H, м), 2,10-2,28 (2H, м), 2,19 (6H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 21

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-21)

[Химическая формула 27]

МС (ESI) m/z: 487 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,44 (0,5H, с), 8,10 (0,5H, с), 7,77-7,89 (2H, м), 7,05-7,27 (6H, м), 5,62 (0,5H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,32-5,39 (0,5H, м), 4,69-4,78 (2H, м), 3,96-4,23 (1H, м), 3,71 (4H, дд, J=4,1, 4,6 Гц), 3,39-3,53 (1H, м), 2,69-2,77 (2H, м), 2,43-2,56 (6H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 22

N-(2-{4-[2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]фенил}этил)метансульфонамид (I-22)

[Химическая формула 28]

МС (ESI) m/z: 495 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,39 (0,5H, с), 8,07 (0,5H, с), 7,78-7,89 (2H, м), 7,05-7,30 (6H, м), 5,65 (0,5H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,33-5,41 (0,5H, м), 4,70-4,78 (2H, м), 3,95-4,21 (1H, м), 3,31-3,52 (3H, м), 2,80-2,91 (5H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц).

Пример 23

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диметиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-23)

[Химическая формула 29]

МС (ESI) m/z: 459 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,06-8,13 (1H, м), 7,74-7,88 (2H, м), 7,02-7,24 (6H, м), 5,64-5,75 (0,5H, м), 5,22-5,32 (0,5H, м), 4,68-4,76 (2H, м), 4,02-4,22 (1H, м), 3,40-3,58 (1H, м), 2,51 (2H, дд, J=7,3, 7,8 Гц), 2,17 (2H, дд, J=7,3, 7,8 Гц), 2,08 (3H, с), 2,06 (3H, с), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,52-1,66 (2H, м).

Пример 24

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диэтиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-24)

[Химическая формула 30]

МС (ESI) m/z: 487 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,29 (0,5H, с), 8,07 (0,5H, м), 7,75-7,89 (2H, м), 7,04-7,24 (6H, м), 5,64 (0,5H, дд, J=3,7, 11 Гц), 5,28-5,37 (0,5H, м), 4,69-4,77 (2H, м), 4,00-4,23 (1H, м), 3,41-3,55 (1H, м), 2,33-2,60 (6H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,61-1,72 (2H, м), 0,91-1,01 (6H, м).

Пример 25

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-морфолин-4-илпропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-25)

[Химическая формула 31]

МС (ESI) m/z: 501 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,37 (0,5H, с), 8,08 (0,5H, с), 7,76-7,89 (2H, м), 7,04-7,24 (6H, м), 5,64 (0,5H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,29-5,38 (0,5H, м), 4,68-4,77 (2H, м), 3,98-4,23 (1H, м), 3,67 (4H, ушир.с), 3,40-3,53 (1H, м), 2,52-2,63 (2H, м), 2,24-2,46 (6H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,65-1,76 (2H, м).

Пример 26

N-{2-(4-Бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(4-морфолин-4-илбутил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид (I-26)

[Химическая формула 32]

МС (ESI) m/z: 515 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,41 (0,5H, с), 8,10 (0,5H, с), 7,77-7,89 (2H, м), 7,05-7,24 (6H, м), 5,57-5,66 (0,5H, м), 5,31-5,38 (0,5H, м), 4,69-4,77 (2H, м), 3,97-4,23 (1H, м), 3,67 (4H, дд, J=4,1, 4,6 Гц), 3,40-3,53 (1H, м), 2,52-2,63 (2H, м), 2,24-2,46 (6H, м), 1,87 (3H, т, J=2,3 Гц), 1,39-1,63 (4H, м).

Пример 27

N-{4-[1-(Формилгидроксиамино)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид (I-27)

[Химическая формула 33]

МС (ESI) m/z: 495 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,29 (0,6H, с), 8,00 (0,4H, с), 7,75-7,88 (2H, м), 7,23-7,35 (4H, м), 7,05-7,16 (2H, м), 5,66 (0,6H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,31-5,41 (0,4H, м), 4,71-4,80 (2H, м), 4,26 (2H, ушир.с), 3,95-4,18 (1H, м), 3,39-3,50 (1H, м), 2,89 (3H, ушир.с), 2,24 (2H, ткв, J=1,8, 7,3 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 28

N-{4-[1-(Формилгидроксиамино)-2-(4-окт-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид (I-28)

[Химическая формула 34]

МС (ESI) m/z: 537 (M+H)⁺.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 8,35 (0,6H, с), 8,03 (0,4H, с), 7,76-7,88 (2H, м), 7,27-7,36 (4H, м), 7,06-7,17 (2H, м), 5,66 (0,6H, дд, J=3,7, 12 Гц), 5,34-5,42 (0,4H, м), 4,72-4,82 (2H, м), 4,23-4,33 (2H, м), 3,94-4,18 (1H, м), 3,38-3,51 (1H, м), 2,90 (1,2H, с), 2,89 (1,8H, с), 2,22 (2H, тт, J=2,3, 7,3 Гц), 1,45-1,55 (2H, м), 1,23-1,38 (4H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Тестовый пример 1

Тест на ингибирование ADAM17

Данные о нуклеотидной последовательности ADAM17 были сообщены Moss et al. (Moss, M. L. et al. Nature 1997, 385, 733-736). В соответствии с этим, кДНК получают из клеток THP-1 моноцитарной клеточной линии человека обычным путем, и ее встраивают в экспрессирующий вектор, и после этого вектор трансформируют в клетки млекопитающего или клетки насекомого, посредством этого заставляя клетки экспрессировать ADAM17.

В тесте на ингибирование ADAM17 в качестве фермента используют ADAM17, полученную способом, как указано выше, и в качестве субстрата используют флуоресцентный синтетический субстрат Nma (N-метилантраниловая кислота)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(динитрофенил)-D-Arg-NH₂, содержащий ADAM17-расщепленную последовательность мембрано-связанного TNF. Используя в тесте указанные реагенты, определяют активность ADAM17 в присутствии или в отсутствие испытуемого вещества. Способ тестирования ингибирования ADAM17 излагается ниже.

Конкретно, 90 мкл жидкости фермента, приготовленной таким образом, что она содержит 14 единиц фермента в буфере для анализа A (50 мМ трис-гидрохлоридный буфер (pH 7,5), содержащий 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка, 0,004% азида натрия, и 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина) (количество фермента, способного разложить 1 пмоль субстрата при 25°C в течение 1 минуты, как было определено, составляет 1 единицу), и 90 мкл флуоресцентного синтетического субстрата, приготовленного в виде раствора 20 мкМ в буфере для анализа B (50 мМ трис-гидрохлоридный буфер (pH 7,5), содержащий 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка, 0,004% азида натрия, и 0,05% PLURONIC F-68) смешивают и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 1,5 часов. Затем для определения ферментативной активности ADAM17, используя анализатор флуоресцентной интенсивности (Fluoroskan Ascent), реакционную жидкость анализируют при длине волны возбуждения 355 нм и при длине волны измерения 460 нм.

Исходя из ферментативной активности в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения, определяют процент ингибирования и вычисляют концентрацию испытуемого соединения, вызывающую 50% ингибирование фермента, IC₅₀.

50% ингибирующая концентрация в отношении ADAM17 производного N-гидроксиформамида по данному изобретению, определенная в этом тесте, представлена в Таблице 1.

Таблица 1 Соединение Значение IC₅₀ (нМ) I-1 5,2 I-2 7,2 I-3 8,2 I-4 5,8 I-5 7,2 I-6 18 I-7 55

Тестовый пример 2

Тест на ингибирование ADAM10

кДНК ADAM10 получают из клеток THP-1 обычным способом, и ее встраивают в экспрессирующий вектор, и после этого вектор трансформируют в клетки млекопитающего или клетки насекомого, посредством этого заставляя клетки экспрессировать ADAM10. В тесте на ингибирование ADAM10 в качестве фермента используют ADAM10, полученную способом, указанным выше, и в качестве субстрата используют флуоресцентный синтетический субстрат Nma (N-метилантраниловая кислота)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(динитрофенил)-D-Arg-NH₂. Используя вышеуказанные реагенты в данном тесте, определяют активность ADAM10 в присутствии или в отсутствие испытуемого вещества. Способ тестирования ингибирования ADAM10 излагается ниже.

Конкретно, 90 мкл жидкости фермента, приготовленной, используя буфер для анализа A (50 мМ трис-гидрохлоридный буфер (pH 7,5), содержащий 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка, 0,004% азида натрия, и 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина), и 90 мкл флуоресцентного синтетического субстрата, приготовленного в виде раствора 20 мкМ в буфере для анализа B (50 мМ трис-гидрохлоридный буфер (pH 7,5), содержащий 200 мМ хлорида натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка, 0,004% азида натрия, и 0,05% PLURONIC F-68) смешивают и подвергают взаимодействию при 25°C в течение 5 часов. Затем для определения ферментативной активности ADAM10, используя анализатор флуоресцентной интенсивности (Fluoroskan Ascent), реакционную жидкость анализируют при длине волны возбуждения 355 нм и при длине волны измерения 460 нм.

Исходя из ферментативной активности в присутствии или в отсутствие испытуемого соединения, определяют процент ингибирования, и вычисляют концентрацию испытуемого соединения, вызывающую 50% ингибирование фермента (IC₅₀).

50% ингибирующая концентрация в отношении ADAM10 производного N-гидроксиформамида по данному изобретению, определенная в этом тесте, представлена в Таблице 2.

Таблица 2 Соединение Значение IC₅₀ (нМ) I-1 13 I-2 22

I-3 42 I-4 40 I-5 19 I-6 70 I-7 90

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Производное N-гидроксиформамида по данному изобретению демонстрирует высокую ингибирующую активность в отношении ADAM17 и является полезным в качестве лекарственного средства для лечения и предупреждения расстройств, связанных с ADAM17. Кроме того, среди производных N-гидроксиформамида по данному изобретению производные N-гидроксиформамида, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ADAM17 и, кроме того, имеют ингибирующую активность по отношению к ADAM10, являются более благоприятными в качестве лекарственного средства для лечения и предупреждения расстройств, в которых ADAM17 и ADAM10 являются близкородственными.

Изобретение описывает производное N-гидроксиформамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Также раскрывается ингибитор ADAM17 и лекарственное средство, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 30 пр.

1. Соединение, представленное нижеследующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]

где X представляет собой фениленовую группу;
Y представляет собой -(CH₂)_mR¹;
m обозначает целое число от 0 до 4;
R¹ представляет собой:
[Химическая формула 2]

R² представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную С1-С6 алкокси группой, фенильную группу, необязательно замещенную С1-С6 алкильной группой, или С1-С6 алкоксигруппу;
R³ и R⁴, каждый, независимо представляет собой С1-С6 алкильную группу, или R³ и R⁴ могут образовывать азотсодержащий гетероцикл вместе с прилегающим к ним атомом азота, где азотсодержащий гетероцикл дополнительно включает атом кислорода;
R⁵ представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу или С1-С6 алкилсульфонильную группу;
Z представляет собой С1-С6 алкильную группу.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой нижеследующее:
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диэтиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинометилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибезолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-2-метоксиацетамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}метансульфонамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}бензамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-гидрокси-N-[1-(4-морфолин-4-илметилфенил)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]формамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(2-диметиламинофенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(3-морфолин-4-илметилфенил)этил]-N-гидроксиформамид,
N-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{4-[(этилметиламино)метил]фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-(2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-{3-[(этилметиламино)метил]фенил}этил)-N-гидроксиформамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилметансульфонамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-4-метилбензолсульфонамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил)бензил]-4,N-диметилбензолсульфонамид,
N-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]бензил}-N-метилсульфонилметансульфонамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-морфолин-4-илэтил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-(2-{4-[2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-(формилгидроксиамино)этил]фенил}этил)метансульфонамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диметиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-диэтиламинопропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(3-морфолин-4-илпропил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-{2-(4-бут-2-инилоксибензолсульфонил)-1-[4-(4-морфолин-4-илбутил)фенил]этил}-N-гидроксиформамид,
N-{4-[1-(формилгидроксиамино)-2-(4-пент-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид или
N-{4-[1-(формилгидроксиамино)-2-(4-окт-2-инилоксибензолсульфонил)этил]бензил}метансульфонамид.

3. Ингибитор ADAM17, содержащий в качестве активного компонента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 или 2.

4. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного компонента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 или 2, предназначенное для предупреждения или лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, рассеянного склероза, сепсиса, псориаза и рака.