РЕАКТОР ПЕРИОДИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДЛЯ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ЛАКТОНОВ Российский патент 2015 года по МПК C08G63/08 B01J19/18 B01J8/00 

Изобретение относится к области высокомолекулярной химии, в частности к синтезу полилактонов, которые могут быть использованы для производства биоразлагаемых медицинских и технических изделий.

Биоразлагаемые полимеры на основе лактонов (полилактоны) благодаря своим уникальным свойствам нашли применение в медицине в качестве материалов при производстве рассасывающихся хирургических нитей, штифтов и скоб для остеосинтеза, нетканых материалов и пленок для лечения ожогов и ран, матриксов для культивирования клеток, стентов, имплантатов и др. В последнее десятилетие активно разрабатываются системы направленной доставки и контролируемого высвобождения лекарств на основе микро- и наночастиц полилактонов. С развитием технологий синтеза стоимость этих материалов снизилась, и стало возможным производить их в промышленных масштабах и использовать как экологически чистый аналог традиционных крупнотоннажных пластиков для производства упаковки и тары, одноразовых изделий, средств личной гигиены и пр. В связи с накаляющейся экологической ситуацией в настоящее время переход производителей на биоразлагаемые полимеры представляется особенно актуальным.

Существует два основных подхода к получению полилактонов: поликонденсация оксикислот и полимеризация циклических эфиров (димеров) этих оксикислот. Метод поликонденсации оксикислот (молочной и гликолевой) позволяет синтезировать полилактоны, минуя стадию получения циклических эфиров, однако из-за сложностей процесса (удаление выделяющейся воды, необходимость поддерживать низкое давление и др.) полученные полилактоны имеют низкую молекулярную массу (редко выше 10 кДа). Высокомолекулярные полилактоны с массой до 300 кДа получают гомо- или сополимеризацией циклических эфиров: L-лактида, D-лактида, D,L-лактида, мезо-лактида, гликолида, ε-капролактона, триметилен карбоната. Полимеризацию можно проводить в растворе или расплаве с добавлением катализатора. В промышленности полимеризацию проводят в расплаве при температурах 130-250°C, при добавлении оловосодержащего (октоат олова, хлорид олова и др.) катализатора и активатора, позволяющего регулировать скорость реакции и молекулярную массу (обычно используют спирты). Гидроксильные группы, содержащиеся в спиртах, в процессе полимеризации выступают в качестве передатчиков цепи, они ускоряют процесс и снижают конечную молекулярную массу продукта. Процесс полимеризации необходимо проводить в безвоздушной, предпочтительно инертной, атмосфере. При правильно подобранных условиях реакции продукт получается практически бесцветным, конверсия при этом достигает 90-98%.

Важным преимуществом полилактонов по сравнению с другими типами биоразлагаемых полимеров является возможность регулирования их свойств и сроков деградации. Основные параметры, влияющие на характеристики полилактонов, - это относительное содержание различных мономеров в цепи (химический состав), молекулярная масса и надмолекулярная структура. Гомополимеры L-лактида, D-лактида или гликолида - частично кристалличные материалы с температурой плавления 150-230°C, сроки их деградации могут достигать 2-х лет. Полилактоны, полученные полимеризацией D,L-лактида, либо сополимеризацией нескольких мономеров в зависимости от химического состава либо обладают низкой кристалличностью, либо полностью аморфны. Также могут быть получены различные типа сополимеров: статистические, блочные, ди- и триблочные, также обладающие различной надмолекулярной структурой. С помощью различных сочетаний мономеров могут быть синтезированы биоразлагаемые материалы, имеющие сроки деградации от 2-х месяцев до 2-х лет.

Если для сферы упаковки и технических изделий используют преимущественно гомополимеры (поли(L-лактид) и поли(D,L-лактид)), то для создания биомедицинских изделий используют сополимеры различных типов и составов. Важно, чтобы внутри организма изделие деградировало с заранее заданной скоростью. Например, в случае изделий для остеосинтеза - со скоростью образования новой костной ткани, которая замещает штифт или имплантат. Система пролонгированного высвобождения лекарств должна разлагаться со скоростью, обеспечивающей постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в крови. В связи с этим, реакторы полимеризации лактонов для получения материалов биомедицинского назначения должны обеспечивать возможность синтеза полилактонов различного химического состава и свойств. При этом в некоторых случаях необходима очень тонкая «настройка» характеристик полимера.

При конструировании реактора полимеризации лактонов следует учитывать, что полимеризация лактонов является экзотермическим процессом, более того, коэффициент теплопроводности готового продукта полилактона крайне низкий - 0,13 Вт/м*К. Затрудненный теплоотвод в процессе реакции может приводить к температурным градиентам в реакционной смеси, что для полилактонов особенно критично, поскольку разница между температурой плавления и деструкции этих полимеров невелика и составляет около 50°C. Продукт, полученный в таком реакторе, будет неоднородным по своим характеристикам и может содержать продукты деструкции полимера. В патенте US 6706854 B2 эту проблему решают проведением полимеризации в пластиковых контейнерах небольшого объема. Мономеры предварительно плавят и смешивают с катализатором в течение 10 мин и затем разливают по пластиковым бутылкам объемом 1 л. Однако в таком случае реакционная смесь не перемешивается и при сополимеризации нескольких мономеров продукт будет неоднородным по составу. Другим недостатком такого технического решения является неудобство извлечения готового полимера, необходимо разрезать бутылки и собирать продукт реакции в виде брусков. Проблема перемешивания и удобства извлечения решается применением реактора непрерывного действия. В патенте US 5368801 описан реактор, представляющий собой двухшнековый экструдер с несколькими зонами нагрева. Для приготовления реакционной смеси к мономеру добавляют раствор оловосодержащего катализатора в органическом растворителе, который затем удаляют при пониженном давлении. Сухую реакционную смесь засыпаю в экструдер, где она движется через несколько зон нагрева, в результате чего происходит полимеризация. Полученный полилактон выходит из фильеры экструдера в виде волокна. Похожее решение описано и в патенте US 6166169. К преимуществам такого процесса можно отнести высокую производительность, короткое время реакции и удобство сбора продукта. Однако необходимость использования и регенерации органического растворителя для введения катализатора существенно усложняет процесс. Для обеспечения высокой скорости процесса в реакционную смесь добавляют большое количество оловосодержащего катализатора, активатора и стабилизатора. Если для полилактонов, предназначенных для технических изделий, содержание этих добавок допускается, то для полилактонов биомедицинского назначения это абсолютно недопустимо. Стандарт ASTM F2579-10 ограничивает остаточное содержание олова в полилактонах для изготовления имплантатов значением 150 ppm. К недостаткам всех реакторов непрерывного действия можно отнести ограниченное время пребывания реакционной смеси в реакторе, зачастую же для получения полилактона, отвечающего требованиям стандартов, необходимо использовать низкую температуру и концентрацию катализатора, реакция в таком случае может длиться сутками.

Задача, на решение которой направлено изобретение, состоит в создании реактора, обладающего необходимыми характеристиками для проведения реакции гомо- и сополимеризации лактонов любой длительности и удобной выгрузки полученных продуктов. Техническим результатом является получение полилактонов различного химического состава и свойств с целью их использования при производстве изделий биомедицинского и технического назначения.

Для этого предложен способ полимеризации лактонов, отличающийся тем, что полимеризацию проводят в реакторе периодического действия, снабженном по крайней мере одним перемешивающим элементом и поршнем с приводом для извлечения продукта реакции через минимум одну фильеру, включающий следующие стадии:

а) приготовление реакционной смеси, содержащей один или несколько видов лактонов, катализатор и опционально регулятор молекулярной массы и другие добавки,

б) загрузка реакционной смеси в реактор в сухом или расплавленном виде,

в) проведение полимеризации в нагретом реакторе,

г) извлечение продукта реакции из реактора посредством выдавливания расплава полилактона через минимум одну фильеру с получением монофиламентного волокна.

При этом перемешивающие элементы могут опускаться и подниматься на различную высоту независимо от поршня. Извлечение полилактона проводят при температуре выше его температуры плавления путем продавливания расплава через фильеру диаметром от 0,1 до 5 мм с получением монофиламентного волокна или капель расплава (в случае низкомолекулярного полимера).

Настоящее изобретение преодолевает недостатки известного уровня техники. Проблема локального перегрева реакционной смеси из-за выделяющегося в процессе полимеризации тепла решается путем перемешивания реакционной смеси в активной стадии реакции, также перемешивание позволяет получать однородные по составу сополимеры на основе лактонов. Поскольку время реакции в периодическом реакторе не ограничено, могут быть реализованы любые условия реакции, в том числе при низкой температуре и низкой концентрации катализатора. Наличие герметично закрывающего реакционный объем поршня позволяет проводить реакцию в безвоздушной среде без использования инертных газов и удобно извлекать продукт реакции через фильеры в виде монофиламентного волокна, которое затем может быть переработано в гранулы или изделия.

На чертеже изображено вертикальное сечение одного из предлагаемых вариантов исполнения реактора периодического действия. Реактор снабжен нагревательным кожухом 1, сверху его полость 3, в которой проходит реакция, герметично закрывается металлическим поршнем 2 с герметичными отверстиями для хода перемешивающих элементов 4. В нижней стенке реактора располагаются отверстия, в которые устанавливаются заменяемые фильеры 5, закрепляемые гайками 6. Поршень 2 и перемешивающие элементы имеют независимые приводы (не показаны). Согласно настоящему изобретению термин "полимеризация" включает в себя как гомополимеризацию мономеров, так и сополимеризацию двух или более различных мономеров. Получаемый по предлагаемому способу полилактон является поли(L-лактид)ом, поли(D,L-лактид)ом, поли(D-лактид)ом, поли(мезо-лактид)ом, поликгликолидом, поли(ε-капролактон)ом, поли(триметилен карбоант)ом, либо сополимером на основе смеси следующих мономеров: L-лактида, D-лактида, D,L-лактида, мезо-лактида, гликолида, ε-капролактона и триметилен карбоната. Способ проведения полимеризации лактонов с использованием предлагаемого реактора включает в себя следующие основные стадии:

1. Подготовка реактора

Поршень реактора 2 поднимается так, чтобы сделать возможным загрузку реакционной смеси. Перемешивающие элементы 4 поднимаются на максимальную высоту. В специально расположенный в нижней части реактора отсек устанавливается фильера 5 (или несколько фильер 5 в соответствующие отсеки), которая закрепляется гайкой 6. Снизу фильера закрываются заглушками.

2. Приготовление реакционной смеси

Для полимеризации используется один из следующих мономеров или смесь этих мономеров: L-лактид, D-лактид, D,L-лактид, мезо-лактид, гликолид, ε-капролактон, триметилен карбонат. К навеске мономера или смеси мономеров добавляется катализатор и опционально активатор, регулятор молекулярной массы, пластификатор, наполнитель.

3. Загрузка и гомогенизация реакционной смеси

Реакционная смесь засыпается (либо ее расплав заливается) в рабочий объем реактора 3 и закрывается сверху поршнем 2. За счет нагрева рубашки 1 устанавливается температура реактора выше температуры плавления мономера, имеющего наивысшую температуру плавления среди прочих компонентов смеси. В рабочий объем реактора 3 опускаются и приводятся в действие магнитные перемешивающие элементы 4.

4. Проведение реакции полимеризации

Полимеризацию проводят при температуре выше плавления мономера, имеющего наивысшую температуру плавления среди прочих мономеров в реакционной смеси, предпочтительно от 50 до 250°C, наиболее предпочтительно от 140 до 200°C. Начало реакции должно сопровождаться перемешиванием реакционной смеси. При этом перемешивающие элементы 4 могут быть опущены на различную высоту и вращаться с различными скоростями так, чтобы обеспечить гомогенность реакционной смеси и эффективный теплоотвод. Реакция полимеризации лактонов характеризуется активным началом и медленным достижением равновесия. В связи с этим интенсивное выделение тепла происходит до достижения конверсии 50-60%. Именно в этот период необходимо задействовать перемешивающие элементы 4. Продукты реакции (высокомолекулярные полимеры на основе лактонов), имеющие максимально возможную степень конверсии (90-98%), характеризуются высокой вязкостью расплава, в таком случае перемешивание затруднено или даже невозможно. В связи с этим элементы 4 могут быть извлечены до окончания реакции, когда вязкость реакционной смеси позволяет это сделать. При этом в период отсутствия перемешивания на поздних стадиях превращения, интенсивного выделения тепла не происходит и проблема локального перегрева реакционной смеси не актуальна. Время полимеризации составляет от 5 мин до 1 месяца, предпочтительно от 15 минут до 24 часов, наиболее предпочтительно от 30 мин до 10 часов.

5. Окончание полимеризации и извлечение продукта

В случае кристалличных полилактонов независимо от того, при какой температуре проводилась реакция, устанавливается температура реактора выше температуры плавления полилактона. Ее значение подбирается таким образом, чтобы вязкость полимера позволяла продавливать его через установленную фильеру 5 (или фильеры) с помощью движения поршня 2 вниз. После установления необходимой температуры при максимально поднятых перемешивающих элементах из фильер 5 вынимаются заглушки и поршень приводится в движение. В зависимости от молекулярной массы и температуры из фильер будут вытекать расплав полимера в виде капель, либо будет выходить монофиламентное волокно. Скорость поршня 2 выбирают так, чтобы обеспечить равномерность получаемого волокна и при этом не перегружать привод поршня. Выбирают значения в диапазоне 0,1-100 мм/мин, предпочтительно 1-30 мм/мин, наиболее предпочтительно 10-20 мм/мин. Диаметр отверстий фильеры выбирается в пределах 0,1-5 мм, предпочтительно 0,3-3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5 мм.

6. Пост-обработка продукта

Полученное монофиламентное волокно может быть непосредственно после выхода из фильеры направляться в гранулятор для получения гранул полимера, либо в другое устройство для получения различных изделий. Также может добавляться стадия дегазации полученного продукта для удаления остатков не прореагировавших мономеров при низком давлении.

7. Чистка реактора

После проведения реакции и извлечения продукта реактор очищается от остатков полимера вручную либо с помощью автоматической системы очистки. Стенки и детали реактора могут обладать тефлоновым покрытием для облегчения удаления полимера. Поскольку поршень 2 вплотную прилегает к стенкам, ограничивающим полость реактора 3, перемешивающие элементы извлекаются из объема, то требует очистки только нижняя стенка реактора и нижняя поверхность поршня.

Внутренний объем реактора может иметь различную форму, предпочтительно в сечении он должен быть круглым либо прямоугольным. Внутренний объем реактора может иметь значение от 0,1 до 100 л, предпочтительно от 1 до 30 л.

Таким образом, заявляемый способ полимеризации лактонов и реактор для его осуществления обладают новизной и существенными отличительными признаками от известных из уровня техники решений и могут быть реализованы в промышленности.

Примеры проведения реакции полимеризации лактонов по заявленному способу.

Пример 1

Использовался тестовый реактор в виде цилиндра с диаметром полости 20 см и высотой полости 50 см, площадь поршня составляла 314 см². Использовались два перемешивающих элемента с окончаниями в форме лопатки. Использовалась одна фильера с диаметром отверстия 1 мм. Реакционная смесь, состоящая из 3 кг L-лактида и 3 г катализатора октоата олова, загружалась в полость реактора при комнатной температуре. Реакционный объем закрывался поршнем и устанавливалась температура 180°C. При достижении температуры 100°C в расплав реакционной смесь опускались перемешивающие элементы и приводились во вращение со скоростью 60 об/мин. Через 2 часа после начала реакции перемешивающие элементы останавливались и поднимались вверх, пока не упирались в предназначенные для них области в поршне. Через 3 часа после начала реакции полученный поли(L-лактид) в виде монофиламентного волокна извлекался при температуре 180°C путем продавливания расплава полимера через фильеру поршнем со скоростью 20 мм/мин. Продукт реакции был бесцветным, однородным и имел молекулярную массу 150 кДа.

Пример 2

Использовался тестовый реактор в виде цилиндра с диаметром полости 20 см и высотой полости 50 см, площадь поршня составляла 314 см². Использовались два перемешивающих элемента с окончаниями в форме лопатки. Использовалась одна фильера с диаметром отверстия 1 мм. Реакционная смесь, состоящая из 3 кг смеси D,L-лактида и гликолида при мольном соотношении 50/50 и 1,2 г катализатора октоата олова, загружалась в полость реактора при комнатной температуре. Реакционный объем закрывался поршнем, и устанавливалась температура 180°C. При достижении температуры 130°C в расплав реакционной смеси опускались перемешивающие элементы и приводились во вращение со скоростью 60 об/мин. Через 3 часа после начала реакции перемешивающие элементы останавливались и поднимались вверх, пока не упирались в предназначенные для них области в поршне. Через 5 часов после начала реакции полученный поли(D,L-лактид-cj-гликолид) в виде монофиламентного волокна извлекался при температуре 180°C путем продавливания расплава полимера через фильеру поршнем со скоростью 20 мм/мин. Полученное монофиламентное волокно направлялось в гранулятор, где перерабатывалось в гранулы размером около 3 мм. Гранулы подвергались дегазации при температуре 180°C и давлении 0,1 МПа в течение 1 часа. Исследовалась однородность образцов сополимера по химическому составу и молекулярной массе, полученных из разных частей реактора (при высоте поршня над уровнем дна реактора 15 см, 10 см и 5 см). Результаты исследования приведены в таблице.

Положение поршня, см Молекулярная масса, Да Относительный состав, D,L-лактид/гликолид, моль % 5 124 200 49/51 10 118 700 49,5/50,5 15 127 400 49,5/50,5

Пример 3

Использовался тестовый реактор в виде цилиндра с диаметром полости 20 см и высотой полости 50 см, площадь поршня составляла 314 см². Использовались 2 перемешивающих элемента с окончаниями в форме лопатки. Использовалась одна фильера с диаметром отверстия 1 мм. Реакционная смесь, состоящая из 3 кг смеси D,L-лактида и гликолида при мольном соотношении 10/90 и 1,2 г катализатора октоата олова и 3 г регулятора молекулярной массы (этиленгликоля), загружалась в полость реактора при комнатной температуре. Реакционный объем закрывался поршнем, и устанавливалась температура 200°C. При достижении температуры 130°C в расплав реакционной смеси опускались перемешивающие элементы и приводились во вращение со скоростью 60 об/мин. Через 2 часа после начала реакции перемешивающие элементы останавливались и поднимались вверх, пока не упирались в предназначенные для них области в поршне. Через 3 часа после начала реакции полученный поли(D,L-лактид-со-гликолид) в виде монофиламентного волокна извлекался при температуре 230°C, полученное волокно направлялось на принимающие валы станции ориентации, скорость вращения которых подбиралась так, чтобы получить нить диаметром 0,2 мм. Полученная нить собиралась на вращающийся барабан. Полученная нить может быть использована в качестве биоразлагаемого шовного материала.

Настоящее изобретение относится к способу получения монофиламентного волокна или капель полимера, образованных из полилактона, полученного полимеризацией L-лактида, D-лактида, D,L-лактида, мезо-лактида, гликолида, ε-капролактона, триметилен карбоната или их смесей, которую проводят в реакторе периодического действия, снабженном по крайней мере одним перемешивающим элементом и поршнем с приводом для извлечения продукта реакции через минимум одну фильеру, включающему следующие стадии: а) приготовление реакционной смеси, содержащей L-лактид, D-лактид, D,L-лактид, мезо-лактид, гликолид, ε-капролактон, триметилен карбонат или их смесь, катализатор и опционально регулятор молекулярной массы и другие добавки, б) загрузка реакционной смеси в реактор в сухом или расплавленном виде, после которой рабочий объем реактора герметично закрывается поршнем, в) проведение полимеризации в нагретом выше температуры плавления мономера реакторе при перемешивании, причем перемешивающие элементы могут опускаться и подниматься на различную высоту независимо от поршня, г) извлечение продукта реакции из реактора посредством выдавливания расплава полилактона через минимум одну фильеру с получением монофиламентного волокна или капель полимера. Технический результат - получение полилактонов различного химического состава. 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 11 пр.

1. Способ получения монофиламентного волокна или капель полимера, образованных из полилактона, полученного полимеризацией L-лактида, D-лактида, D,L-лактида, мезо-лактида, гликолида, ε-капролактона, триметилен карбоната или их смесей, которую проводят в реакторе периодического действия, снабженном по крайней мере одним перемешивающим элементом и поршнем с приводом для извлечения продукта реакции через минимум одну фильеру, включающий следующие стадии:
а) приготовление реакционной смеси, содержащей L-лактид, D-лактид, D,L-лактид, мезо-лактид, гликолид, ε-капролактон, триметилен карбонат или их смесь, катализатор и опционально регулятор молекулярной массы и другие добавки,
б) загрузка реакционной смеси в реактор в сухом или расплавленном виде, после которой рабочий объем реактора герметично закрывается поршнем,
в) проведение полимеризации в нагретом выше температуры плавления мономера реакторе при перемешивании, причем перемешивающие элементы могут опускаться и подниматься на различную высоту независимо от поршня,
г) извлечение продукта реакции из реактора посредством выдавливания расплава полилактона через минимум одну фильеру с получением монофиламентного волокна или капель полимера.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что геометрия сосуда, площадь поршня, количество фильер и диаметр отверстий в них подбирается таким образом, чтобы обеспечить возможность извлечения продукта реакции из реактора путем продавливания полученного полилактона через фильеры.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полимеризацию проводят при температуре выше плавления мономера, имеющего наивысшую температуру плавления среди прочих мономеров в реакционной смеси, предпочтительно от 50 до 250°C, наиболее предпочтительно от 140 до 200°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что время полимеризации составляет от 5 мин до 1 месяца, предпочтительно от 15 минут до 24 часов, наиболее предпочтительно от 30 мин до 10 часов.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что извлечение полилактона из реактора проводят при максимально поднятом положении перемешивающих элементов при температуре, обеспечивающей вязкость продукта на таком уровне, чтобы он мог быть продавлен с помощью поршня через установленную фильеру (или фильеры) с получением монофиламентного волокна (либо капель в случае полилактонов низких молекулярных масс).

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что извлечение кристалличного полилактона проводят при температуре выше его температуры плавления (150-250°C) путем продавливания расплава через минимум одну фильеру с диаметром капилляра от 0,1 до 5 мм.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что диаметр отверстий фильеры выбирается в пределах 0,1-5 мм, предпочтительно 0,3-3 мм, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,5 мм.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученное монофиламентное волокно может дополнительно непосредственно после получения направляться в гранулятор для получения гранул полимера.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный полилактон дополнительно может быть подвергнут стадии дегазации при низком давлении для удаления не прореагировавших остатков мономера.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что форма поршня и перемешивающих элементов выполнена таким образом, что они могут задвигаться в поршень, образуя плоскую нижнюю поверхность поршня.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получаемый полилактон является поли(L-лактид)ом, поли(D,L-лактид)ом, поли(D-лактид)ом, поли(мезо-лактид)ом, полигликолидом, поли(ε-капролактон)ом, поли(триметилен карбонат)ом, либо сополимером на основе смеси следующих мономеров: L-лактида, D-лактида, D,L-лактида, мезо-лактида, гликолида, ε-капролактона и триметилен карбоната.