2-АРИЛ-4,4-ДИФЕНИЛ-3,4-ДИГИДРОХИНАЗОЛИНЫ - АНТИДОТЫ ГЕРБИЦИДА ГОРМОНАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 2,4-ДИХЛОРФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2016 года по МПК C07D405/04 A01N25/32 A01P13/00 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям формулы 1 - 2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолину формулы 1а; 2-(4,7-диметокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолину формулы 1b; 2-(6-амино-4,7-диметокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолину формулы 1с, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д).

Соединения 1а-с, их химические и биологические свойства, в литературе не описаны.

Известны вещества - антидоты, обладающие способностью ослаблять токсическое действие гербицидов на сельскохозяйственные культуры. Антидоты усиливают метаболическую детоксикацию гербицида в растении, в частности, за счет повышения активности глутатион-S-трансферазной системы. Они вносятся в почву отдельно и совместно с гербицидами, или используются для предпосевной обработки семян [Стрелков В.Д. Поиск новых регуляторов роста растений и гербицидных антидотов // Актуальные вопросы биологизации растений. Пущино, 2000. - С. 152-155; Гилязетдинов Ш.Я., Узянбаев А.Х., Лукьянов С.А., Мухудинов Ф.Г. Исследование росторегулирующей и протекторной активности иммуностимуляторов в смеси с гербицидами // Создание высокопродуктивных агроэкосистем на основе новой парадигмы природопользования: Сб. докл. науч.-прак. конф. Уфа, 2001, С. 372-378].

Антидотной активностью по отношению к 2,4-Д обладает препарат 2-п-(аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол (этазол), являющийся аналогом по свойствам [Патент №2040898 РФ. Антидот гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на вегетирующих растениях подсолнечника / В.Д. Стрелков, Л.И. Исакова, М.И. Калита, Л.Н. Литвинова, Т.И. Чубенко // Б.И., №22, 46(1995)] и имеющий структурную формулу 2.

Аналогом по структуре заявляемых соединений является 2-(6-амино-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дигидрохиназолин формулы 3 [Е.В. Громачевская, Е.А. Кайгородова, К.С.Пушкарева, Г.Д. Крапивин. Исследования в области хиназолинов 5. Синтез производных 3,4-дигидрохиназолинов с функциональными заместителями в положении 2 и реакции их алкилирования // ХГС, 310, 1603-1613 (2012)].

Аналогами по структуре заявляемых соединений также являются 2,4,7-замещенные 3,4-дигидрохиназолины формулы 4а-с [E.Rossi, D. Cala-brese, F. Farma. A convenient synthesis of quinazoline ring by tandem aza-witting reaction/ Electrocyclic ring closure. // Tetrahedron, 47(30), 5819-5834 (1991)].

Сведение об антидотной активности аналогов по структуре в литературе отсутствуют.

Из литературных источников известно, что соединения дигидрохиназолинового ряда проявляют фармакологическую активность и входят в состав лекарственных средств, которые обладают противовирусным действием [Патент 2360912 РФ. Замещенные дигидрохиназолины с противовирусными свойствами / Т. Вунберг, Ю. Баумайстер, У. Бету, М. Йеске, Т. Лампе, С. Николич. и др. // РЖХим 2010, 16-190. 92 П], противозудными свойствами [Патент 2431632 РФ. Производные хиназолина / К. Миязаки, К. Кусано, Я. Такасе, О. Асано, С. Манабу, X. Вакита и др. // РЖХим 2012, 12-190.231 П], применяются при лечении остеоартритов [Patel Snahel D., Habeski Wendy M, Cheng Alan C, de la Crur. Elisa, Loh Christine, Kablaoni Natasha M. Quinazoline-4-piperidin-4-methil sulfamide PC-1 inhibitor: Alleviating hERG interactions through structure based desing. // Bioorg. And Med. Chem. Lett., 19, №12, 3399-33-43 (2009)].

Задачей изобретения является синтез новых соединений в ряду 2-арил-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолинов формул 1а-с - антидотов гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты - с целью расширения ассортимента веществ подобного назначения в ряду хиназолинов и их производных.

Техническим результатом изобретения является повышение антидотной активности 2-замещенных 3,4-дигидрохиназолинов, что позволяет увеличить урожайность культуры подсолнечника.

Технический результат достигается тем, что 2-(7-метокси-1,3-бензо-диоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигирохиназолин; 2-(4,7-диметокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолин; 2-(6-амино-4,7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолин формул 1а-с обладают антидотными свойствами гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты для защиты проростков семян подсолнечника

Соединения формул 1а-с были синтезированы согласно методике по получению 2-замещенных 4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолинов, описанной в литературе [ХГС, №10,1603-1613 (2012)], и идентифицированы по совокупности данных элементного анализа, ИК- и ЯМР ¹Н-спектроскопии и масс-спектрометрии. ИК спектры записаны в вазелиновом масле, спектры ЯМР ¹H - в растворе ДМСО d₆ (табл. 3, 4).

Изучение антидотной активности проведено в лабораторных условиях на проростках подсолнечника сорта «Мастер».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Изучение антидотной активности дигидрохиназолинов (1a-с, табл. 1, 2).

Эксперименты по изучению антидотной активности новых соединений (формулы 1a-с) проводили по ранее разработанной и апробированной методике в лабораторных условиях на проростках подсолнечника.

Проросшие семена подсолнечника с длиной корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в водный раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10^-3% в расчете получить 40-60% ингибирование роста гипокотиля. Затем проростки промывали водой и помещали в водные растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрации 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5% (вариант «гербицид + антидот») на 1 ч. Спустя 1 ч семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 штук, сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с водой (50 мл воды).

Проросшие семена контрольного варианта 2 ч выдерживали в воде.

Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживали 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10^-3% в 1 ч в воде.

Стаканы с рулонами помещали в термостат, где поддерживается постоянно температура 28°С, в течение 3-х суток. Затем измеряли длину гипокотиля и корня проростков.

Одновременно проводили испытания аналога по свойствам - 2-n-(аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиодиазола (2, этазол). Контролем служат необработанные семена.

Защитный (антидотный) эффект изучаемых веществ определяли по увеличению длины гипокотиля и корня в варианте «гербицид + антидот» относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон) и рассчитывали по формуле:

где А_э - антидотный эффект, %;

А - длина гипокотиля, корня в варианте «гербицид + антидот», мм;

Э - длина гипокотиля, корня в эталоне («гербицид»), мм.

Статическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стьюдента при Р=0,90 или Р=0,95.

Результаты испытаний представлены в таблицах 1, 2.

Антидотную активность на уровне 9% по снижению ингибирующего действия 2,4-Д на гипокотиль проявили вещества: 1а в концентрации 10^-2, 10^-3; 1b - 10^-3; 1c - 10^-3 (таблица 1).

Антидотную активность на уровне 13-43% по снижению ингибирующего действия 2,4-Д на корни проростков показало вещество 1 с в концентрации от 10^-3 до 10^-5 (таблица 2).

Аналог по свойствам, этазол (2), увеличивает длину гипокотиля на 4-6%, а корня от 4 до 7%.

Из результатов лабораторных исследований следует, что в ряду изучаемых веществ соединение 1с в концентрации 10^-3 в наибольшей степени проявляет антидотный эффект, снижает токсичность гербицида 2,4-Д для подсолнечника, что способствует увеличению урожайности этой культуры.

Пример 2. Получение дигидрохиназолинов (1а-с).

Исходными соединениями в синтезе заявляемых дигидрохиназолинов 1a-с являются о-аминофенилдифенилкарбинол (АФК), нитрилы (5а-с) и 70% HCIO₄ (в эквимолярных соотношениях). Образовавшиеся перхлораты 3,4-дигидрохиназолиния 6а-с, при обработке концентрированным водным раствором аммиака, превращаются в целевые продукты 1а-с, очищаемые перекристаллизацией из спирта [ХГС, №10, 1603-1613 (2012)]

Физико-химические и спектральные константы дигидрохиназолинов 1a-c представлены в таблицах 3, 4. В растворе ДМСО молекулы этих соединений находятся в состоянии таутомерного равновесия между 1Н и 3Н формами (в соотношении 3:7), что подтверждается данными спектроскопии ЯМР ¹Н (табл. 4).

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям в ряду 2-арил-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолинов формулы 1a-с, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, и может быть использовано в качестве антидота при выращивании подсолнечника. 4 табл., 1 пр.

2-Арил-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолины - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д), защищающие проростки семян подсолнечника от вышеназванного гербицида, формулы 1а-с:
2-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолин (1а);
2-(4,7-диметокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрхиназолин (1b);
2-(6-амино-4,7-диметокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолин (1с)