АЛКОКСИМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1Н-4-АМИНОПИРАЗОЛЫ Российский патент 2016 года по МПК C07D231/38 A61K31/415 A61P31/04 

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических аминопиразолов, обладающих антибактериальными свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов.

Известно, что аминопиразол - это соединение, представляющее большой практический интерес, так как его производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (анальгин, антипирин), применяемых как жаропонижающие средства и анальгетики / Данилов, Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П. Шапошникова, 2002. - 284 с. /.

В то же время известно, что использование лекарственных веществ со спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы и улучшает проявление фармакологической активности / Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ [Текст] / А.Т. Солдатенков. - М.: Мир, 2003. - 191 с. /.

Известно получение аминопиразолов восстановлением нитрозопиразолов подходящими восстановителями / Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т Т. 2 / К. Вейганд. - М., - Издат. ин. лит, 1952. - С. 241 /; / Любяшкин, А.В. Синтез нафтилзамещенных аминопиразолов [Текст] / А.В. Любяшкин, М.С. Товбис. - Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология, 2010. - Т. 4. - С. 3-5/.

К недостаткам известных аминопиразолов относится их плохая растворимость и затруднение выведения из организма продуктов их метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, а также вызывают проявление агранулоцитоза / Зарецкий М.М. Агранулоцитоз: от диагностики к выбору лечебной тактики [Текст] / М.М. Зарецкий, Н.М. Черникова. - Therapia. - №1. - Т.54. - 2011. - С. 27-29/.

Аминопиразолы, одновременно содержащие алкоксиметильную и ароматические заместители, до настоящего времени не были известны.

Авторами впервые получены 1Н-5-этоксиметил-4-аминопиразолы с нафтильным и фенильным заместителями в 3-м положении, которые выделены и идентифицированы.

Ранее синтезированные 1Н-5-этоксиметил-4-нитрозопиразолы с нафтильным и фенильным заместителями в 3-м положении, полученные по реакции циклоконденсации /Любяшкин А.В. Синтез 1-(2-нафтил)-4-этоксибутандиона-1,3 и этоксиметинитрозопиразола на его основе [Текст] / А.В. Любяшкин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - №11. часть 7. - С. 1552-1554 /, были подвергнуты восстановлению гидразингидратом на палладиевом катализаторе с получением новых соединений.

Полученные в результате восстановления новые ранее не известные 4-аминопиразолы одновременно содержат этоксиметильную группу и ароматический заместитель

Полученные аминопиразолы показали высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам).

Изобретение решает задачу получения новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце алкоксиметильный и фенильный (нафтильный) заместители.

Технический результат заключается в получении новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце алкоксиметильный и фенильный (нафтильный) заместители, которые обладают антибактериальными свойствами.

Указанный технический результат достигается тем, что нитрозопиразолы с алкоксиметильным и ароматическими заместителями, полученные по реакции циклоконденсации изонитрозо-β-дикарбонильных соединений с гидразином, подвергают восстановлению гидразингидратом в спиртовом растворе на палладиевом катализаторе с получением этоксиметилзамещенных аминопиразолов с ароматическими заместителями.

Авторами впервые получены 4-аминопиразолы, одновременно содержащие этоксиметильную группу и ароматический заместитель, общей формулы

1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=89°С, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹Н спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы протонов бензольного кольца с хим. сдвигом 7.26-7.8 м.д., сигналы протонов группы СН₃ этильного заместителя с хим. сдвигом 1.13 м.д., сигнал протонов группы СН₂ этильного заместителя с хим. сдвигом 3.48 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 3.91 м.д., в области 4.43 м.д. присутствует сигнал протонов аминогруппы, сигнал протона пиразольного кольца в области 12.38 м.д.

1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=124°С, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹H спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы протонов нафталинового заместителя в области 7.6-8.8 м.д., сигналы протонов группы СН₃ этильного заместителя с хим. сдвигом 1.19 м.д., сигнал протонов группы СН₂ этильного заместителя с хим. сдвигом 3.59 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 4.4 м.д., в области 4.7 м.д. присутствует сигнал протонов аминогруппы, сигнал протона пиразольного кольца в области 13.38 м.д.

Получение 4-аминопиразолов с этоксиметильным и ароматическими заместителями осуществляют следующим способом.

В этиловом спирте растворяют 4-нитрозопиразол с этоксиметильным и ароматическим заместителем. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (5-кратный мольный избыток относительно нитрозопиразола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться газы. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 30-60%.

где R=C₆H₅, С₁₀Н₇

Пример 1

Способ получения 1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразола

В дихлорметане растворяют 0.96 г (0.0041 моль) 1Н-3-фенил-4-нитрозо-5-этоксиметилпиразола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 1.03 г (0.02 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 0.508 г 56%.

Пример 2

Способ получения 1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразола.

Аналогично примеру 1. В дихлорметане растворяют 0.36 г (0.0013 моль) 1Н-3-(2-нафтил)-4-нитрозо-5-этоксиметилпиразола, добавляют 0.17 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.325 г (0.065 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 64%.

Строение впервые полученных 4-аминопиразолов было доказано методом ЯМР- спектроскопии.

Для выявления антибактериальной активности проведены исследования указанных веществ в лаборатории микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича («Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»). Определение антибактериальной активности проводили методом серийных разведений на тест- культуре: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам). Двукратное разведение соединений в объеме 1 мл готовили на дистиллированной воде. В каждую пробирку с растворенным 4-аминопиразолом вносили по 0.1 мл взвеси испытуемых тест-культур, приготовленных из 18-часовых агаровых культур по стандарту мутности 0,5 макфарланда. Пробирки инкубировали при 37 градусах Цельсия. Высев производили через 24 часа на сектора штрихом в чашки с мясопептонным агаром. Учет результатов производили по наличию и характеру роста культур на питательной среде. Концентрация изучаемых 4-аминопиразолов составляла 5∗10^-2 моль/л. В результате проведенных испытаний было установлено, что впервые синтезированные 1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразол и 1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразол обладают бактерицидным действием, полностью подавляя рост бактериальных культур.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С₆Н₅), или нафтильным (С₁₀Н₇) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность. Эти вещества обладают высокой бактерицидной и бактериостатической активностью. Выявленные свойства полученных веществ позволяют применять их в фармакологии для создания антибактериальных препаратов. 2 пр.

Алкоксиметилзамещенные 1Н-4-аминопиразолы формулы

где R=C₆H₅, C₁₀H₇