СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНЫХ ТРИАЗОЛОНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D405/14 A61K31/496 A61P31/10 

Настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, предпочтительно получения хиральных триазолонов, более предпочтительно к получению дизамещенных триазолоновых фунгицидных средств, предпочтительно позаконазола. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, особенно предпочтительным соединением, применяющимся для указанного получения, является карбонилдиимидазол (КДИ) и, таким образом, настоящее изобретение также относится к применению КДИ для получения хирального соединения, предпочтительно позаконазола.

Уровень техники

Позаконазол (регистрационный №CAS 171228-49-2; название CAS: 2,5-ангидро-1,3,4-тридезокси-2-C-(2,4-дифторфенил)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-этил-2-гидроксипропил]-1,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]-1-пиперазинил]фенокси]метил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-D-трео-пентит) является триазольным фунгицидным лекарственным средством, обладающим структурой:

Позаконазол используется, например, для предупреждения и/или лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных штаммами Candida, штаммами Mucor, штаммами Aspergillus, штаммами Fusarium или штаммами Coccidioides, у пациентов с ослабленным иммунитетом и/или у пациентов, у которых заболевание устойчиво к воздействию других фунгицидных средств, таких как амфотерицин B, флуконазол или итраконазол, и/или у пациентов, которые не переносят эти фунгицидные средства.

Известные в настоящее время способы получения включают двухстадийный способ, в котором реакцию проводят в жестких условиях, для которых необходимы очень стабильные защитные группы, что снижает выход и качество получаемого триазолона.

Способ получения триазолона предшествующего уровня техники раскрыт в WO 96/33178. В этой реакции триазолоновое кольцо позаконазола образуется при нагревании ароматического карбамата, полученного из соответствующего амина и фенилхлорформиата и защищенного по атому O гидразида в течение 24-48 ч при температуре выше 100°C. Такие жесткие условия проведения реакции конденсации триазолонового кольца предположительно приводят к значительному разложению, которое видно по потемнению продукта, который получают с выходом 80% после удаления защитной группы. При использовании для синтеза тетрагидрофуранаазольных фунгицидных средств отщепление защитной группы атома O, обычно бензильной, видимо, не является количественным. Поэтому в соответствующей фармацевтической композиции, содержащей продукт, можно обнаружить следы защищенного соединения. Кроме того, активация ароматического амина с образованием фенилкарбамата включает образование мутагенного соединения фенилхлорформиата

и значительных количеств токсичного фенола. Продолжительное нагревание в течение от 24 до 48 ч дополнительно уменьшает выход и качество продукта и очевидно требует значительного и нежелательного количества энергии.

Другой способ получения дизамещенных триазолонов в целом раскрыт в WO 93/09114. WO 95/17407 специально относится к получению позаконазола. В обоих документах описана реакция ароматического карбамата, полученного, как описано выше, с гидразином с последующим нагреванием с формамидацетатом с получением N-замещенного триазолона. Указанный триазолон удовлетворительно алкилируется алифатическими углеводородными цепями, но не O-замещенными алкильными группами, что требуется для получения позаконазола. Использование O-алкилирующих реагентов в способе, описанном в этих документах, включает большой избыток алкилирующего реагента и это приводит к смеси N-алкилированных и O-алкилированных изомеров. Вследствие этого необходима трудоемкая очистка, которая является дорогостоящей, длительной и снижает выход на этой стадии до 50% или менее, что делает способ весьма невыгодным, в частности для промышленных способов получения этих триазолонов, таких как позаконазол.

Еще один способ описан в WO 2006/007540. Аналогичная реакция описана в публикации Huang et al., Organic Letters 2004, 6(25) 4795-4798. Эта реакция включает активацию алифатического амина фосгеном и добавление незамещенного формилгидразина с последующим нагреванием в гексаметилдисилазане при температуре, равной 140°C, в течение до 30 ч с получением N-незамещенных триазолонов с выходом от низкого до среднего. Этот способ не описан для синтеза триазолонсодержащих фунгицидных соединений, таких как позаконазол, для которого необходима реакция с ароматическими аминами. В связи с этим стадия N-алкилирования с последующим образованием триазолона явно сопряжена с такими же затруднениями и ограничениями, которые описаны выше в документах предшествующего уровня техники.

В итоге следует отметить, что все известные способы синтеза триазолонов, предпочтительно позаконазола, из ароматических аминов, таких как Y₃-NH₂, где Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток, предпочтительно из ароматических аминов формулы

требуют использования и приводят к образованию большого количества токсичных и/или загрязняющих окружающую среду реагентов, включают проведение реакций в течение длительного времени при высоких температурах и применительно к получению позаконазола включают описание только защищенного бензильной группой гидразида

.

Не содержащие защитных групп или, например, содержащие силильные защитные группы гидразиды дают сложные смеси с небольшим содержанием позаконазола. При синтезе фунгицидных триазолонов ограничения, свойственные этим способам, приводит к образованию значительного количества загрязняющих окружающую среду веществ и отходов и/или требуют больших затрат энергии, ухудшают качество продукта и приводят к сохранению следовых количеств содержащих защитные группы триазолонов, предпочтительно содержащих бензильные защитные группы триазолонов, в особенности

в полученных фунгицидных продуктах и соответствующей фармацевтической композиции.

Поэтому объектом настоящего изобретения является разработка нового способа, в котором устранено по меньшей мере одно из затруднений способов предшествующего уровня техники.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что можно получить такие триазолоны в гораздо более мягких условиях, чем предложенные и использованные в данной области техники. Такой новый и предлагаемый в настоящем изобретении способ дополнительно позволяет получить дизамещенные триазолоны с превосходным выходом и качеством с широким выбором защитных групп и даже включает возможность проведения реакций без защитной группы. В предпочтительном варианте осуществления нового способа, предлагаемого в настоящем изобретении, возможно использование не содержащих защитных групп гидразидов для синтеза фунгицидных средств.

В частности, согласно изобретению неожиданно было установлено, что карбонилдиимидазол можно использовать для мягкой активации ароматических аминов, предпочтительно таких аминов, как Y₃-NH₂, где Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток, предпочтительно ароматических аминов формулы

для хемоселективного ацилирования гидразидов. Вследствие этой превосходной хемоселективности согласно изобретению неожиданно было установлено, что по сравнению с предшествующим уровнем техники при чрезвычайно мягких условиях при значительно уменьшенных длительности проведения реакции и температурой можно использовать гидразиды, не содержащие защитных групп или защищенные по атому O силильной группой. Следствием нового способа, предлагаемого в настоящем изобретении, является то, что единственным побочным продуктом, образующимся в значительных количествах, является нетоксичный имидазол. Неизвестные ранее промежуточные соединения можно выделить и/или превратить в триазолоны путем нагревания в подходящих растворителях, что обеспечивает неожиданно эффективный и чистый синтез. Согласно изобретению было установлено, что необязательное добавление подходящего силилирующего реагента дополнительно повышает скорость и селективность образования триазолонового кольца.

Основным преимуществом нового способа является тот факт, что способ не зависит от конкретных защитных групп и, таким образом, не образуются соответствующие побочные продукты.

Поэтому настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, включающему

(1.1) использование соединения формулы (I)

или его соли,

в которой Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток;

(1.2) использование соединения формулы (IIa)

или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)

в которой Y₀ обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, и в которой Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;

(1.3) использование соединения формулы (III)

или его соли,

в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и

в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)

;

.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, включающему

(1.1) использование соединения формулы (I)

или его соли,

в которой Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток;

(1.2) использование соединения формулы (IIa)

или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)

в которой Y₀ обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток, и

в которой Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;

(1.3) использование соединения формулы (III)

или его соли,

в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и

в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)

;

;

где на стадии (2),

(2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;

(2.2) и соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);

(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IV) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (V)

;

(4) экстракцию соединения формулы (V), предпочтительно с использованием водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;

(5) кристаллизацию соединения формулы (V) в растворителе;

(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (V) из растворителя.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения позаконазола, включающему

(1.1) использование соединения формулы (Ia)

;

(1.2) использование соединения формулы (IIc)

;

(1.3) использование соединения формулы (IIIa)

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)

;

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)

,

и/или формулы (Vb)

,

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)

,

где на стадии (2),

(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;

(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);

(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°C с получением соединения формулы (Vb);

(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;

(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;

(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.

Кроме того, настоящее изобретение относится к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVa)

или его соли,

в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R₁ предпочтительно обозначает этил, и

в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, где -R предпочтительно обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH₃)₃ и бензил, -R предпочтительно обозначает -H и где указанное соединение наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IVb)

.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей предпочтительно кристаллическое хиральное соединение формулы (Va)

или его соль, в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода,

указанная композиция предпочтительно содержит соединение формулы (Vb)

где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного предпочтительно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vc)

предпочтительно в виде изомера формулы (Vd)

,

указанная композиция содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединения формулы (Ve)

предпочтительно не содержит соединения формулы (Vf)

в которой -R обозначает -CH₂-C₆H₅, -R предпочтительно выбран из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, -R более предпочтительно обозначает защитную группу гидроксигруппы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (IIc)

для получения фунгицидного средства, предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)

,

наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)

.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведен инфракрасный спектр (ИК) соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 настоящего изобретения. На фиг.1 по оси y отложено пропускание в %, а по оси x отложено волновое число в см^-1. В частности, могут обнаруживаться следующие пики в ИК-спектре: 3341, 3298, 2970, 2881, 1674, 1497, 1447, 1319, 1125, 1071, 945, 910, 876, 775 и 650+/-2 см^-1.

На фиг.2 приведена рентгенограмма соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 настоящего изобретения. На фиг.2 по оси y отложена интенсивность, измеренная в импульсах за 300 c (линейная шкала), а по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах. В частности, могут обнаруживаться следующие пики ПРГ: 9,0, 13,9, 17,4, 18,1, 20,0, 20,7, 23,4, 24,6, 27,5 и 29,2+/-0,2°2-тета.

На фиг.3 приведена порошковая рентгенограмма (ПРГ) соли с HCl соединения формулы (GG), полученной в примере 1 (пример 1.h) настоящего изобретения. Отношение цис:транс, т.е. отношение соединение формулы (GGa): соединение формулы (GGb) составляет 99,2:0,8. На фиг.3 по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах, а по оси y отложена интенсивность, измеренная в импульсах в секунду (линейная шкала).

На фиг.4 приведен инфракрасный спектр (ИК) соединения формулы (IVb), полученного в примере 4 настоящего изобретения. На фиг.4 по оси y отложено пропускание в %, а по оси x отложено волновое число в см^-1.В частности, могут обнаруживаться следующие пики в ИК-спектре: 3416, 3118, 2870, 1671, 1618, 1498, 1415, 1380, 1227, 1135, 1072, 947, 823, 728 и 663+/-2 см^-1.

На фиг.5 приведена рентгенограмма соединения формулы (IVb), полученного в примере 4 настоящего изобретения. На фиг.5 по оси у отложена интенсивность, измеренная в импульсах за 300 c (линейная шкала), а по оси x отложено положение, указанное в значениях 2-тета в градусах. В частности, могут обнаруживаться следующие пики ПРГ: 5,1, 10,5, 11,6, 14,1, 16,8, 18,9, 19,8, 21,1, 22,2 и 23,8+/-0,20°2-тета. Подробное описание изобретения

Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к способу получения хирального соединения, указанный способ включает стадии

(1.1) использование соединения формулы (I)

или его соли,

в которой Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток;

(1.2) использование соединения формулы (IIa)

или фосгена или производного фосгена формулы (IIb)

в которой Y₀ обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток,и

в которой Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;

(1.3) использование соединения формулы (III)

или его соли,

в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и

в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiR_aRbR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки;

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IV) и/или формулы (V)

;

.

Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (I)

На стадии (1.1) настоящего изобретения получают соединение формулы (I)

в которой Y₃ обозначает необязательно замещенный арильный остаток и/или подходящую его соль. Не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (I) и/или его подходящую соль можно использовать и смешать и ввести в реакцию на стадии (2) настоящего изобретения.

Термин "необязательно замещенный арильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает арильные остатки, которые содержат, например, до 6 или до 12 атомов углерода. Если такой арильный остаток представляет собой замещенный арильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном арильном остатке. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения необязательно замещенные арильные остатки выбраны так, чтобы можно было получить соединения, которые можно использовать в качестве фунгицидного средства. Более предпочтительно, если Y3 обозначает подходящим образом замещенный арильный остаток, более предпочтительно подходящим образом замещенный фенильный остаток. Наиболее предпочтительно, если соединением формулы (I) является хиралыюе соединение формулы

в которой Z₁ и Z₂ независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F. Еще более предпочтительно, если соединением формулы (I) является соединение формулы

в которой Z₁ и Z₂ независимо обозначают F или Cl, предпочтительно F, и где, в еще более предпочтительном варианте осуществления, не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения находятся в виде изомера формулы

Поэтому в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединением формулы (I) является соединение формулы

где не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения находятся в виде изомера формулы (Ia)

.

Таким образом, настоящее изобретение, в частности, относится к определенному выше способу, в котором соединение формулы (I) является соединение формулы (Ia).

На получение соединения формулы (Ia) не налагают специальных ограничений. Предпочтительно, если соединение формулы (Ia) получают по реакции соединения формулы (A)

с соединением формулы (B)

.

Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (A)

На получение соединения формулы (A) не налагают специальных ограничений. Возможный способ получения соединения формулы (A) раскрыт, например, в публикации M. Hepperle et. al Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3359-3363, в US 6355801 B1 или в EP 1230231 B1.

Стадия (1.1) - Использование соединения формулы (B)

На получение соединения формулы (B) не налагают специальных ограничений. Возможный способ получения соединения формулы (В) раскрыт, например, в US 5403937, EP 0736030 A1 или в WO 95/17407.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (B) получают способом, в котором соль с HCl соединения формулы (GGa)

превращают в соединение формулы (B).

На превращение соли с HCl соединения формулы (GGa) в соответствующий тозилат формулы (B) не налагают специальных ограничений. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере частично кристаллическую, предпочтительно кристаллическую соль соединения формулы (GG)

получают суспендированной в подходящей жидкости, наиболее предпочтительно в дихлорметане (ДХМ). К этой суспензии добавляют предпочтительно по меньшей мере одно подходящее органическое азотистое основание, такое как триэтиламин (ТЭА) и/или 4-диметиламинопиридин (ДМАП). К полученной смеси добавляют подходящее содержащее п-толуолсульфонил соединение, такое как п-толуолсульфонилхлорид (TsCl), при предпочтительной температуре, равной от 10 до 40°C, и реакцию предпочтительно проводят в течение от 1 до 6 ч. Полученную реакционную смесь, содержащую соединение формулы (B), предпочтительно соответствующим образом экстрагируют и из полученного органического слоя, необязательно после соответствующего концентрирования, соединение формулы (B) получают в виде твердого вещества, например, с помощью кристаллизации, и это твердое вещество необязательно можно соответствующим образом высушить и затем, предпочтительно без какой-либо дополнительной обработки промежуточного продукта, использовать в качестве исходного вещества для реакции с соединением формулы (A). Использование кристаллизации для получения соединения формулы (B) позволяет эффективно провести очистку указанного соединения, а также эффективно масштабировать способы, описанные в настоящем изобретении, и использовать указанные соединения для крупномасштабного производства.

На получение соли с HCl соединения формулы (GGa) не налагают специальных ограничений. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эту соль с HCl получают способом, в котором получают соль с HCl соединения формулы (GG), указанное соединение формулы (GG) содержит цис-изомер формулы (GGa) и транс-изомер формулы (GGb)

, .

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная предпочтительно кристаллическая соль с HCl содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанное соединение формулы (GG) получают способом, включающим

(I) использование соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе;

(II) обработку соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе, с помощью HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением соли с HCl соединения формулы (GG).

Предпочтительно, если способ получения соли с HCl соединения формулы (GG) в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения включает стадии, соответствующие указанным ниже вариантам осуществления и соответствующим указанным их комбинациям:

1. Способ получения соли с хлоридом водорода (HCl) соединения формулы

указанное соединение формулы (GG) содержит цис-изомер формулы (GGa) и транс-изомер формулы (GGb)

, ,

способ включает

(I) использование соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе;

(II) обработку соединения формулы (GG), содержащегося в первом подходящем растворителе, с помощью HCl, содержащегося во втором подходящем растворителе, с получением соли с HCl соединения формулы (GG).

2. Способ, соответствующий варианту осуществления 1, в котором соединение формулы (GG), полученное на стадии (I), содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% цис-изомера формулы (GGa) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% транс-изомера формулы (GGb).

3. Способ, соответствующий варианту осуществления 1 или 2, в котором на стадии (I) соединение формулы (GG) получают способом, включающим

(i.1) реакцию соединения формулы (AA)

в которой L обозначает отщепляющуюся группу, предпочтительно галоген, более предпочтительно Cl, в растворителе с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R_aaaR_bbbR_cccSi-CH₂, в котором R_aaa, R_bbb и R_ccc являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, с получением реакционной смеси, содержащей в качестве промежуточного продукта бета-гидроксисилан формулы

указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -50 до +20°C, более предпочтительно от -30 до +10°C, еще более предпочтительно от -15 до +5°C;

(i.2) обработку полученной реакционной смеси, предпочтительно без замены растворителя, реагентом, промотирующим реакцию элиминирования, с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (BB)

где обработку проводят при температуре в диапазоне от -20 до +70°C и где указанным реагентом предпочтительно является кислота, более предпочтительно неорганическая кислота, еще более предпочтительно серная кислота, где, если используют серную кислоту, температура, при которой проводят указанную обработку, предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 50°C;

(ii) реакцию соединения формулы (BB) с эфиром малоновой кислоты R₁₁OOC-CH₂-COOR₂₂ с получением соединения формулы (CC)

,

в которой R₁₁ и R₂₂ независимо обозначают необязательно подходящим образом замещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно этил,

в котором после стадии (ii) и до стадии (iii) соединение формулы (CC) необязательно выделяют путем экстракции подходящим растворителем, предпочтительно циклогексаном;

(iii) восстановление соединения формулы (CC) с получением соединения формулы (DD)

,

восстановительным реагентом предпочтительно является LiBH₄, который используют в количестве, составляющем не более 2 мол.экв. в пересчете на соединение формулы (CC), указанное восстановление предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем воду, растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей воду, спирт и смесь воды и по меньшей мере одного спирта, более предпочтительно из группы, включающей воду, метанол, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, еще более предпочтительно из группы, включающей воду, этанол, изопропанол и смесь воды и по меньшей мере одного из этих спиртов, еще более предпочтительно из группы, включающей воду, изопропанол и смесь воды и изопропанола, наиболее предпочтительно, если растворителем является смесь воды и изопропанола, где растворитель предпочтительно содержит от 1 до 20 об.%, более предпочтительно от 5 до 15 об.% воды;

(iv) ацилирование соединения формулы (DD) изомасляным ангидридом с получением соединения формулы (EE)

,

указанное ацилирование предпочтительно проводят в присутствии подходящего фермента, предпочтительно фермента Novo SP 435, в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетонитриле или толуоле, более предпочтительно в толуоле, в котором после стадии (iv) и до стадии (v), соединение формулы (EE) предпочтительно по меньшей мере частично кристаллизуют;

(v) реакцию соединения формулы (EE) с галогеном Hal₂, выбранным из группы, включающей Cl₂, Br₂, и I₂, предпочтительно I₂, в присутствии основания в растворителе с получением соединения формулы (FF)

где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул соединения (FF) содержатся в виде цис-изомера формулы (FFa)

и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул соединения (FF) содержатся в виде транс-изомера формулы (FFb)

;

где растворителем предпочтительно является этилацетат и где основанием предпочтительно является гидрокарбонат натрия и где температура, при которой соединение формулы (EE) вводят в реакцию, предпочтительно ниже 0°C, более предпочтительно не выше -5°C и еще более предпочтительно не выше -10°C;

(vi.1) нагревание соединения формулы (FF), предпочтительно при температуре в диапазоне от +70 до +100°C, более предпочтительно от +80 до +95°C, еще более предпочтительно от +85 до +90°C, предпочтительно при отсутствии ДМПН (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон), в растворителе предпочтительно в полярном апротонном растворителе, например, ДМФ (N,N-диметилформамид) и ДМСО, более предпочтительно ДМСО, с солью щелочного металла 1,2,4-триазола, предпочтительно натриевой солью, и обработку полученной реакционной смеси основанием, подходящим для промотирования омыления сложноэфирного фрагмента, таким как гидроксиды щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, предпочтительно основания щелочных металлов, указанное основание предпочтительно добавляют в водных и/или спиртовых средах, где подходящими спиртами являются спирты, содержащие от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3, наиболее предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, указанным основанием еще более предпочтительно является гидроксид натрия, предпочтительно использующийся в виде водного раствора в присутствии метанола, с получением соединения формулы (GG)

где предпочтительно от 80 до 95%, более предпочтительно от 85 до 95% молекул содержатся в виде цис-изомера формулы (GGa)

и предпочтительно от 20 до 5%, более предпочтительно от 15 до 5% молекул содержатся в виде транс-изомера формулы (GGb)

;

(vi.2) выделение соединения формулы (GG) из реакционной смеси, полученной на стадии (vi.1), путем экстракции подходящим растворителем, растворителем предпочтительно являлся полярный не смешивающийся с водой растворитель, более предпочтительно сложный эфир, такой как этилацетат или изопропилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или метилтетрагидрофуран, кетон, такой как метилизобутилкетон, галогенированный растворитель, такой как ДХМ, толуол или смесь двух или большего количества этих растворителей, более предпочтительно сложный или простой эфир, более предпочтительно простой эфир и еще более предпочтительно метилтетрагидрофуран.

4. Способ, соответствующий варианту осуществления 3, где способ, с помощью которого соединение формулы (GG) получают на стадии (I), дополнительно включает

(vii) по меньшей мере частичную кристаллизацию соединения формулы (GG) после стадии (vi.2).

5. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-4, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (GG), является органический растворитель, предпочтительно спирт и/или предшественник спирта, простой эфир, кетон, сложный эфир или смесь двух или большего количества из них.

6. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-5, в котором первым подходящим растворителем, в котором содержится соединение формулы (GG), выбран из группы, включающей этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран, диоксан, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол, ацетон, 2-бутанон и метилизобутилкетон (МИБК), и в котором второй растворитель выбран из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), этилацетат, метанол, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-бутанол, 3-метил-1-бутанол и толуол.

7. Способ, соответствующий варианту осуществления 5 или 6, в котором первый и/или второй растворитель включает спирт и/или предшественник спирта.

8. Способ, соответствующий варианту осуществления 7, в котором первым растворителем является МИБК и вторым растворителем является ТГФ, или в котором первым и вторым растворителем является н-бутанол.

9. Способ, соответствующий варианту осуществления 7 или 8, в котором обработку на стадии (II) проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°C, предпочтительно от 40 до 80°C, более предпочтительно от 55 до 65°C.

10. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-9, в котором на стадии (II), HCl, содержащийся во втором растворителе используют вместе с соединением формулы (GG) в молярном отношении HCl:(GG), находящемся в диапазоне от 1,0:1 до 2,0:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, более предпочтительно от 1,2:1 до 1,7:1, еще более предпочтительно от 1,3:1 до 1,5:1.

11. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-10, дополнительно включающий после стадии (II) по меньшей мере частичную кристаллизацию соли с HCl соединения формулы (GG).

12. Способ, соответствующий варианту осуществления 11, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (GG) содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).

13. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 7-12, дополнительно включающий

(IIa) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно с помощью МИБК.

14. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 1-6, в котором обработку на стадии (II) проводят при температуре в диапазоне от 0 до 100°C и в котором на стадии (II) HCl, содержащийся во втором растворителе используют вместе с соединением формулы (GG) в молярном отношении HCl:(GG), находящемся в диапазоне от 1,0:1 до 3,0:1, предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1, более предпочтительно от 2,0:1 до 2,2:1.

15. Способ, соответствующий варианту осуществления 14, дополнительно включающий после стадии (II) по меньшей мере частичную кристаллизацию соли с HCl соединения формулы (GG).

16. Способ, соответствующий варианту осуществления 15, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl содержит от 80 до 95%, предпочтительно от 85 до 95% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и от 20 до 5%, предпочтительно от 15 до 5% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).

17. Способ, соответствующий варианту осуществления 15 или 16, дополнительно включающий

(IIb) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), ацетоном или метилизобутилкетоном (МИБК), более предпочтительно с помощью МТБЭ.

18. Способ, соответствующий варианту осуществления 17 или варианту осуществления 13, дополнительно включающий

(III) проведение для по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG) экстракционной обработки твердого вещества в подходящем растворителе, предпочтительно содержащем МИБК, с получением соли с HCl соединения формулы (GG), тем самым с увеличением содержания соли с HCl цис-изомера формулы (GGa).

19. Способ, соответствующий варианту осуществления 18, в котором подходящим растворителем является МИБК или смесь МИБК и спирта, предпочтительно н-бутанола, отношение количества молей МИБК к количеству молей спирта предпочтительно находится в диапазоне от 0,5:1 до 10:1, более предпочтительно от 0,75:1 до 5:1, еще более предпочтительно от 0,95:1 до 1,05:1.

20. Способ, соответствующий варианту осуществления 18 или 19, в котором экстракционную обработку твердого вещества проводят при температуре в диапазоне от 20 до 100°C, предпочтительно от 40 до 80°C, более предпочтительно от 55 до 65°C.

21. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-20, в котором на стадии (III) концентрация соли с HCl соединения формулы (GG) находится в диапазоне от 0,25 до 0,75, предпочтительно от 0,55 до 0,65 моль/л растворителя.

22. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-21, дополнительно включающий после стадии (III) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCl соединения формулы (GG).

23. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-22, в котором по меньшей мере частично закристаллизованная соль с HCl соединения формулы (GG), полученная на стадии (III) содержит не менее 97%, предпочтительно не менее 98% и более предпочтительно не менее 99% соли с HCl цис-изомера формулы (GGa) и не более 3%, предпочтительно не более 2% и более предпочтительно не более 1% соли с HCl транс-изомера формулы (GGb).

24. Способ, соответствующий любому из вариантов осуществления 18-23, дополнительно включающий

(IIIa) выделение по меньшей мере частично закристаллизованной соли с HCL соединения формулы (GG) из смеси, полученной на стадии (III), предпочтительно фильтрованием, необязательно с последующей промывкой подходящим растворителем, предпочтительно диэтиловым эфиром или метил-трет-бутиловый эфиром (МТБЭ).

25. Способ, соответствующий варианту осуществления 24, дополнительно включающий проведение для соли с HCl, полученной на стадии (IIIa), экстракционной обработки твердого вещества способом, соответствующим любому из вариантов осуществления 18-23, предпочтительно с последующим выделением полученной таким образом соли с HCl способом, соответствующим варианту осуществления 24.

Стадия (1.1) - Реакция соединения формулы (A) с соединением формулы (B)

На реакцию соединения формулы (A) с соединением формулы (B) не налагают специальных ограничений при условии, что получают соединение формулы (I).

Предпочтительно, если на стадии (1.1) настоящего изобретения соединение формулы (I) получают способом

(aa) реакция соединения формулы (A)

в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания с соединением формулы (B)

.

Поскольку на подходящие растворители не налагают специальных ограничений, предпочтительными растворителями в контексте настоящего изобретения являются полярные растворители. Предпочтительно, подходящим растворителем является полярный протонный растворитель или смесь двух или большего количества из них, или полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них. Более предпочтительно, если подходящий растворитель выбран из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, и этанол или ДМСО являются особенно предпочтительными.

Реакцию на стадии (aa) необязательно проводят в присутствии по меньшей мере одного подходящего антиоксиданта, такого как бутилированный гидрокситолуол (БГТ).

На подходящее основание не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (A) и соединение формулы (B) можно ввести в реакцию друг с другом и получить искомый продукт. Предпочтительными основаниями в контексте настоящего изобретения являются неорганические основания, более предпочтительно карбонаты, гидроксиды и/или гидрокарбонаты и их смеси. Еще более предпочтительно, если соответствующие катионы выбраны из группы, включающей ионы щелочных металлов, ионы щелочноземельных металлов или их смеси. В качестве щелочных металлов можно отметить литий, натрий или калий. В качестве щелочноземельных металлов можно отметить магний, кальций, стронций или барий. Таким образом, предпочтительным основанием является, в частности, карбонат щелочного металла и/или щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла и/или щелочноземельного металла и/или гидрокарбонат щелочного металла и/или щелочноземельного металла и гидроксид натрия и карбонат калия являются особенно предпочтительными.

Для предпочтительного основания, гидроксида натрия, особенно предпочтительно использование указанного основания в виде водного раствора. Согласно изобретению было установлено, что использование водного раствора при концентрации основания, равной не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 45 мас.%, является особенно предпочтительным и приводит к увеличению скорости реакции, также повышенной селективности указанной реакции за счет уменьшения образования побочных продуктов.

Для реакции соединения формулы (A) является предпочтительным использование избытка соединения формулы (B). Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором на стадии (aa) отношение количества молей соединения формулы (B) к количеству молей соединения формулы (A) превышает 1. Кроме того, предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от более 1:1 до 1,2:1. Особенно предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от 1,05:1 до 1,15:1 и молярное отношение 1,1:1 является особенно предпочтительным.

Для реакции соединения формулы (A) является предпочтительным использование избытка основания. Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором на стадии (aa) отношение количества молей основания к количеству молей соединения формулы (A) превышает 1. Кроме того, предпочтительные молярные отношения находятся в диапазоне от более 1:1 до 2,0:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,8:1, еще более предпочтительно от более 1:1 до 1,6:1, еще более предпочтительно от более 1:1 до 1,5:1.

Температуру, при которой проводят реакцию на стадии (aa), можно подобрать соответствующим образом. Предпочтительные температуры находятся в диапазоне от 20 до не выше 35°C, более предпочтительно от 25 до не выше 32°C.

Значение pH, при котором проводят реакцию на стадии (aa), соответствующим образом регулируют путем добавления указанного выше основания. Предпочтительно, если реакцию проводят при значении pH, равном не менее 10.

После стадии (aa) настоящего изобретения соединение формулы (I) получают в виде закристаллизованного продукта, содержащегося в реакционной смеси. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) надлежащим образом выделяют из реакционной смеси и необязательно соответствующим образом промывают. Указанную необязательную промывку предпочтительно проводят основанием в качестве промывочного реагента, где неорганические основания, такие как гидроксид натрия, являются предпочтительными. Концентрации основания, равные от 0,1 до 5 мас.%, являются предпочтительными и равные от 0,5 до 2 мас.% являются особенно предпочтительными. Кроме того, соединение формулы (I) можно дополнительно промыть по меньшей мере один раз водой и/или по меньшей мере один раз подходящим спиртом, таким как изопропанол.

Хотя обычно полученный таким образом продукт можно использовать на других стадиях без дополнительной обработки, в контексте настоящего изобретения продукт, полученный на стадии (aa), предпочтительно перекристаллизовывать. Поэтому настоящее изобретение относится к способу, определенному выше, который дополнительно включает (bb) перекристаллизацию соединения формулы (I).

Хотя приемлема любая подходящая методика перекристаллизации, особенно предпочтительно перекристаллизовать соединение формулы (I) по меньшей мере один раз из ацетонитрила и/или воды. Согласно изобретению было установлено, что по сравнению с выделением из воды, продукт, полученный перекристаллизацией из ацетонитрила, можно намного легче высушить и, таким образом, перекристаллизация из ацетонитрила позволяет использовать более мягкие условия последующей обработки.

Сушку этого перекристаллизованного соединения формулы (I) предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 75°C, предпочтительно не выше 70°C при давлении, предпочтительно равном не более 500 мбар, более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар.

Наиболее предпочтительно, если перекристаллизацию или сушку, или перекристаллизацию и сушку проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота.

Продукт необязательно можно обработать подходящим пористым материалом для удаления оставшихся примесей. В качестве такого подходящего материала, в частности, можно отметить древесный уголь.

Стадия (1.2) - Использование соединения формулы (IIa) или (IIb)

На стадии (1.2) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, получают соединение формулы (IIa)

или (IIb)

.

В соединении формулы (IIa) остаток Y₀ обозначает необязательно замещенный алкильный или арильный остаток. Термин "необязательно замещенный арильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает арильные остатки, которые содержат, например, до 6 или до 12 атомов углерода. Если такой арильный остаток представляет собой замещенный арильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном арильном остатке. Термин "необязательно замещенный алкильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает линейные или разветвленные алкильные остатки, которые содержат, например, от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода. Если такой алкильный остаток представляет собой замещенный алкильный остаток, то количество атомов углерода означает количество атомов углерода в соответствующем незамещенном алкильном остатке. В качестве предпочтительного соединения формулы (IIa) можно отметить фенилизоцианат.

В соединении формулы (IIb) остатки Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные и необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты. Термин "азотсодержащий гетероцикл" при использовании в контексте настоящего изобретения означает циклический остаток, который содержит по меньшей мере 1, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 2 атома азота. Сама циклическая структура предпочтительно содержит всего от 5 до 10 атомов, предпочтительно всего от 5 до 9 атомов. Особенно предпочтительными остатками Y₁N- и Y₂N- являются имидазолил или бензимидазолил. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IIb) представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ) формулы (IIc)

.

Обычно используют соединение формулы (ПЬ), содержащееся в подходящем растворителе или в смеси двух или большего количества подходящих растворителей. Таким подходящим растворителем является, например, ДХМ, ТГФ, Ме-ТГФ, ДМФ, ацетонитрил, сложный эфир, такой как этилацетат или бутилацетат, и ДХМ является особенно предпочтительным.

Стадия (1.3) - Использование соединения формулы (III)

На стадии (1.3) настоящего изобретения получают соединение формулы (III)

или его подходящую соль.

В соединении формулы (III) остаток R₁ предпочтительно является линейным или разветвленным алкильным остатком, который предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода, а именно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а именно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, предпочтительно 2 атома углерода.

Кроме того, в соединении формулы (III) остаток -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы. Возможные защитные группы приведены, например, в публикации Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Ed., Wiley-Interscience (1999). Предпочтительной подходящей защитной группой гидроксигруппы является бензил или группа -SiR_a, R_bR_c, где остатки R_a, R_b и R_c могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки. Термин "арильный остаток" при использовании в этом контексте в настоящем изобретении означает карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил и т.п. Термин "алкильный остаток" при использовании в контексте настоящего изобретения означает линейные или разветвленные алкильные фрагменты, которые предпочтительно содержат 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода, еще более предпочтительно 1 атом углерода. Особенно предпочтительно, если остаток -R обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH₃)₃ и бензил, -R наиболее предпочтительно обозначает -H.

Еще более предпочтительно, если соединение формулы (III) получают в виде кристаллического соединения и конкретное количество молекул содержится в виде соединения формулы

.

Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором соединение формулы (III) предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение

и где в другом предпочтительном варианте осуществления не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде соединения формулы (ШЬ)

.

Обычно на получение соединения формулы (III), предпочтительно формулы (IIIa), не налагают специальных ограничений.

В предпочтительном способе соединение формулы (III), в которой -R=-H или остаток -SiR_a, R_bR_c, на стадии (1.3) настоящего изобретения получают способом, который включает следующие стадии:

(a) получение хирального соединения формулы (i)

;

в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (a) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)

,

предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину, где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (i), полученного на стадии (a), содержатся в виде

,

указанную реакцию пропионового альдегида с соединением формулы (j) предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -15 до +5°C, более предпочтительно от -12 до +3°C, еще более предпочтительно от -10 до 0°C, предпочтительно в дихлорметане в качестве растворителя, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, предпочтительно уксусной кислоты или пропионовой кислоты;

(b) реакцию соединения формулы (i) с H₂N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане, с получением соединения формулы (ii)

,

где указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии молекулярного сита, предпочтительно обладающего порами диаметром, определенным в соответствии со стандартом DIN 66131, находящимся в диапазоне от 0,3 до 0,5 нм (нанометров, от 3 до 5 Å), и где указанную реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -10 до +20°C, более предпочтительно от -5 до +5°C;

(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (c) предпочтительно проводят замену растворителя;

(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе, предпочтительно при температуре в диапазоне от 15 до 70°C, с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiR_aaR_bbR_cc, с получением соединения формулы (iii)

,

в которой остатки R_aa, R_bb и R_cc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, и где силилирующим реагентом предпочтительно является гексаметилдисилазан, триметилхлорсилан, бис-триметилсилилацетамид или смесь двух или трех из этих соединений, более предпочтительно бис-триметилсилилацетамид;

(e) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R₁, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R₁MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R₁ предпочтительно означает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, в растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)

,

где нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой CH₃CH₂MgCl, где реакцию с нуклеофильным соединением предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -80 до 0°C, более предпочтительно от -75 до -10°C, еще более предпочтительно от -70 до -25°C;

(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, где предпочтительно используют смесь растворителей, включающую спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, наиболее предпочтительно метанол, с получением соединения формулы (III), в которой R=H

где гидрирование предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от 15 до 35°C, предпочтительно от 20 до 30°C, при давлении водорода, находящемся в диапазоне от 0,5 до 50 бар, предпочтительно от 1 до 20 бар, более предпочтительно от 1 до 10 бар, в присутствии катализатора, содержащего благородный металл, предпочтительно катализатора, содержащего палладий, наиболее предпочтительно катализатора Pd/C;

(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H, в котором соединение формулы (III) предпочтительно кристаллизуют из смеси МТБЭ и циклогексана (CHX);

(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в которой R=H, в котором соединение формулы (III), в которой R=H, предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;

(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в которой R=H, в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiR_aR_bR_c, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiR_aR_bR_c

в которой остатки R_a, R_b и R_c являются такими, как определено выше.

Стадия (2) - Смешивание и введение в реакцию соединений формул (I), (IIa) и/или (IIb) и (III)

На стадии (2) настоящего изобретения соединения формул (I), (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb) и (III), можно смешивать в любом подходящем порядке, где каждое из указанных соединений можно использовать в чистом виде или содержащееся по меньшей мере в одном подходящем растворителе или в подходящей смеси растворителей.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения на первой стадии (2.1) соединения формул (I) и (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb), смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь.

На растворитель, в котором проводят реакцию на стадии (2) и/или на стадии (2.1), не налагают специальных ограничений. Предпочтительным растворителем является полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них. Более предпочтительно, если этот по меньшей мере один растворитель выбран из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ. Особенно как описано выше, особенно предпочтительно использовать соединение формулы (IIa) и/или (IIb), предпочтительно (IIb), содержащееся в ДХМ. Соединение формулы (I) можно вводить в виде твердого соединения, как, например, полученное на стадии (bb), описанной выше, на которой соединение формулы (I) перекристаллизовывают, предпочтительно из ацетонитрила, или содержащееся в подходящем растворителе, таком как ДХМ. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) вводят в виде твердого соединения, полученного на стадии (bb), в раствор, содержащий соединение формулы (IIa) или (IIb), где ДХМ является наиболее предпочтительным растворителем.

Предпочтительно, если соединение формулы (IIa) или (IIb) и соединение формулы (I) используют в таком молярном отношении, что соединение формулы (IIa) или (IIb) используют в избытке. Предпочтительно, если указанное молярное отношение находится в диапазоне от более 1:1 до 1,3:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,2:1, еще более предпочтительно от 1,05:1 до 1,15:1, например, 1,1:1.

После стадии (2.1), предпочтительно добавить соединение формулы (III) в реакционную смесь, полученную на стадии (2.1).

Соединение формулы (III) можно вводить в виде твердого соединения, как, например, полученное на стадии (h), описанной выше, на которой соединение формулы (III) перекристаллизовывают, предпочтительно из изопропилацетата, или содержащееся в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ, или, предпочтительно, в их смеси. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) вводят в виде твердого соединения, полученного на стадии (h), в реакционную смесь, полученную на стадии (2.1).

Предпочтительно, если соединение формулы (III) используют вместе с соединением формулы (I) используют в таком молярном отношении, что соединение формулы (III) используют в избытке. Предпочтительно, если указанное молярное отношение находится в диапазоне от более 1:1 до 1,3:1, более предпочтительно от более 1:1 до 1,2:1, еще более предпочтительно от 1,05:1 до 1,15:1, например, 1,1:1.

Температура, при которой проводят реакцию на стадии (2), предпочтительно находится в диапазоне от -20 до +40°C. Более предпочтительно, если реакцию на стадии (2.1) проводят при температуре в диапазоне от -20 до+20°C, более предпочтительно от -15 до 0°C, еще более предпочтительно от -10 до -5°C. Реакцию на стадии (2.2) настоящего изобретения предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -20 до+40°C, более предпочтительно, в первом периоде реакции в диапазоне от -20 до 0°C, более предпочтительно от -15 до 0°C, еще более предпочтительно от -15 до -5°C и в последующем периоде реакции в диапазоне от -5 до +40°C, предпочтительно от 15 до 40°C, более предпочтительно от 25 до 35°C, наиболее предпочтительно 30°C.

Обычно соединение формулы (IV) можно кристаллизовать по меньшей мере из одного подходящего растворителя, например, из ацетонитрила. предпочтительно B контексте настоящего изобретения соединение формулы (IV) предпочтительно кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси. Например, в последующем периоде реакции реакционную смесь, описанную выше, предпочтительно соответствующим образом охлаждают для инициирования кристаллизации соединения формулы (IV), где реакционную смесь предпочтительно охлаждают для инициирования кристаллизации и затем дополнительно охлаждают до температуры в диапазоне от -10 до +5°C, более предпочтительно от -5 до +5°C. Для инициирования кристаллизации можно добавить затравочные кристаллы.

Поэтому настоящее изобретение относится к определенному выше способу, включающему выделение хирального соединения формулы (IV)

из реакционной смеси, полученной на стадии (2).

Как описано выше, указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации. Кроме того, также можно выделить соединение формулы (IV) с помощью хроматографии.

После реакции на стадии (2) получают соответствующим образом выделенное, предпочтительно закристаллизованное соединение формулы (IV).

После выделения из маточного раствора закристаллизованное соединение формулы (IV) можно соответствующим образом промыть по меньшей мере один раз и необязательно высушить.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV), представляющее собой соединение формулы (IVb), предпочтительно представляющее собой соединение формулы (IVd), как это описано в настоящем изобретении кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси предпочтительно содержащей имидазол и растворитель, такой как предпочтительно ДХМ, и с использованием описанных выше периодов и условий проведения реакции.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что в случае, если соединение формулы (IVb), предпочтительно соединение формулы (IVd) кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси, предпочтительно содержащей ДХМ и имидазол, соединение формулы (IVb), предпочтительно соединение формулы (IVd) может кристаллизоваться в виде аддукта

соединение формулы (IVd):имидазол:ДХМ

например, в виде аддукта 1:1:1, где указанный аддукт получают в виде по меньшей мере одной полиморфной формы.

После выделения из маточного раствора закристаллизованное соединение формулы (IVd) можно соответствующим образом промыть по меньшей мере один раз и необязательно высушить. Продукт можно перекристаллизовать из ДХМ и получить такой же аддукт 1:1:1, как описанный выше, или из ацетонитрила и получить аддукт 1:1 с имидазолом.

Методика кристаллизации соединения формулы (IVd) в виде аддукта непосредственно из реакционной смеси, описанная выше, приводит к улучшенному способу, поскольку исключается применение сложных технических требований и он позволяет легко выделить кристаллический продукт и, кроме того, приводит к низким количествам примесей в выделенном продукте, а также к высоким выходам указанного продукта.

В зависимости от конкретных условий кристаллизации и/или компонентов, содержащихся в реакционной смеси, можно получить другие аддукты, каждый из которых может содержаться в виде по меньшей мере одной полиморфной формы.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVa)

или его соли,

в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, R₁ предпочтительно обозначает этил, и

в которой -R обозначает -H или подходящую защитную группу гидроксигруппы, предпочтительно выбранную из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, где -R предпочтительно обозначает -H или защитную группу гидроксигруппы, выбранную из группы, включающей -Si(CH₃)₃ и бензил, -R предпочтительно обозначает -H и где указанное соединение наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IVb)

.

В еще более предпочтительном варианте осуществления не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения формулы (IVb) содержатся в виде соединения формулы (IVc)

наиболее предпочтительно в виде соединения формулы (IVd)

.

В необязательном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию на стадии (2) можно провести в присутствии кислоты, которую используют в стехиометрическом или, предпочтительно, используют в субстехиометрическом количестве. Обычно использующаяся кислота по меньшей мере частично растворима в растворителе или смеси растворителей, использующемся на стадии (2). Наиболее предпочтительно, если кислотой является трифторуксусная кислота (ТФК) или пара-толуолсульфоновая кислота (ПТСК) и трифторуксусная кислота (ТФК) является особенно предпочтительной.

Однако, как указано, реакцию на стадии (2) можно провести при отсутствии трифторуксусной кислоты (ТФК), предпочтительно при отсутствии трифторуксусной кислоты (ТФК) или пара-толуолсульфоновой кислоты (ПТСК), более предпочтительно при отсутствии кислоты.

Как указано выше, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, по сравнению с известными способами получения позаконазола предшествующего уровня техники, характеризуется тем, что его проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph (фенилхлорформиат), предпочтительно при отсутствии сложного эфира галогенированной муравьиной кислоты. Таким образом, исключается использование мутагенных соединений, которые могут быть обнаружены в конечном продукте или в фармацевтической композиции, содержащей такой продукт.

Стадия (3) - нагревание смеси, полученной на стадии (2)

В первом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакционную смесь, полученную на стадии (2), без выделения соединения формулы (IV) направляют на стадию нагревания (3).

Необязательно до нагревания растворитель, содержащийся в реакционной смеси, полученной на стадии (2), можно заменить по меньшей мере одним другим растворителем. Предпочтительно, если реакционная смесь, полученная на стадии (2), содержит растворитель, выбранный из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и диметилформамид (ДМФ), и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ, предпочтительно ДХМ. Если проводят замену растворителя, описанный выше растворитель заменяют на растворитель, позволяющий провести нагревание при соответствующих условиях на стадии (3), подробно описанной ниже в настоящем изобретении. Предпочтительно, если такой растворитель, предпочтительно использующийся для нагревания на стадии (3), выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.

Во втором предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (IV) соответствующим образом выделяют после стадии (2), предпочтительно с помощью кристаллизации. В этом варианте осуществления настоящего изобретения выделенное, предпочтительно закристаллизованное соединение формулы (IV) смешивают с подходящим растворителем до нагревания на стадии (3), где растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.

Температура, до которой такую смесь нагревают на стадии (3) предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 150°C, предпочтительно от 60 до 140°C, более предпочтительно от 70 до 130°C. Типичные температуры находится в диапазоне от 70 до 80 или от 80 до 90, или от 90 до 100, или от 100 до 110, или от 110 до 120, или от 120 до 130°C.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения до нагревания на стадии (3) соединение формулы (IV), содержащееся в реакционной смеси, полученной на стадии (2), с необязательной последующей заменой растворителя, как указано выше, или содержащееся в смеси, полученной соответствующим выделением соединения формулы (IV) и смешиванием выделенного соединения с подходящим растворителем, как указано выше, смешивают и вводят в реакцию с подходящим силилирующим реагентом. Такое смешивание с силилирующим реагентом особенно предпочтительно проводить, если остаток -R, как указано выше, обозначает -H, т.е. в случае, когда гидроксигруппу соединения формулы (III) используют в незащищенном виде.

На силилирующий реагент не налагают специальных ограничений. Возможным силилирующим реагентом является, например, триалкилсилилгалогенид, более предпочтительно триалкилсилилхлорид и/или триалкилсилилйодид, еще более предпочтительно триметилсилилхлорид (TMSC1) и/или триметилсилилйодид (TMSI). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве силилирующего реагента используют бис-триметилсилилацетамид (БСА). В частности, если используют БСА, то реакцию соединения формулы (IV) с силилирующим реагентом необязательно проводят в присутствии подходящей кислоты, предпочтительно кислоты Льюиса, более предпочтительно кремнийсодержащей кислоты Льюиса, предпочтительно триметилсилилйодида (TMSI).

По отношению к соединению формулы (IV) силилирующий реагент предпочтительно используют в избытке. Предпочтительные отношения количества молей силилирующего реагента к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от более 1:1 до 3:1, более предпочтительно от более 1,45:1 до 2,7:1, еще более предпочтительно от более 1,5:1 до 2,1:1, еще более предпочтительно от 1,9:1 до 2,1:1, наиболее предпочтительно 2:1.

По отношению к соединению формулы (IV), кислоту, предпочтительно кислоту Льюиса, предпочтительно используют в субстехиометрическом количестве. Предпочтительные отношения количества молей кислоты Льюиса, предпочтительно TMSI, к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от 0,05 до менее 1:1, предпочтительно от 0,1 до 0,5, более предпочтительно от 0,15 до 0,25, наиболее предпочтительно 0,2.

Как отмечено выше, в случае использования наиболее предпочтительного соединения, КДИ, соединение формулы (IV), полученное после замены растворителя или после кристаллизации и смешивания с растворителем обычно содержит имидазол, обычно в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 4 до 10 мас.%, еще более предпочтительно от 6 до 10 мас.%. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имидазол добавляют к соединению формулы (IV) для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (V). Поэтому, поскольку имидазол уже содержится в соединении формулы (IV) вследствие использования КДИ, необходимо добавить лишь небольшое количество имидазола. На этой стадии имидазол добавляют в таком количестве, чтобы по отношению к соединению формулы (IV) имидазол содержался в избытке, где предпочтительные отношения количества молей имидазола к количеству молей соединения формулы (IV) находятся в диапазоне от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 4:1 до 9,5:1, еще более предпочтительно от 7:1 до 8:1, наиболее предпочтительно 7,5:1.

Наиболее предпочтительно, если имидазол добавляют до смешивания соединения формулы (IV) с силилирующим реагентом, указанным выше.

Из соединения формулы (IV) после нагревания на стадии (3) предпочтительно после добавления имидазола и необязательно после добавления силилирующего реагента, получают соединение формулы (V), предпочтительно содержащееся в растворителе, выбранном из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.

Стадия (4) - экстракция соединения формулы (V)

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (V), содержащееся в указанном выше растворителе, подвергают подходящей жидкостной экстракции.

Для жидкостной экстракции в качестве экстрагирующего реагента предпочтительно используют водный раствор кислоты, где указанный водный раствор кислоты предпочтительно представляет собой водный раствор неорганической кислоты и более предпочтительно водный раствор хлористоводородной кислоты. Концентрация водного раствора неорганической кислоты, предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты, предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 15 мас.%. Температуру, при которой добавляют экстрагирующий реагент, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. Полученные таким образом слои разделяют.

Предпочтительно, если кислый водный слой, который содержит соединение формулы (V), подвергают дополнительной жидкостной экстракции, в которой используют по меньшей мере один подходящий органический растворитель, предпочтительно ДХМ. pH полученного таким образом водного слоя предпочтительно устанавливают находящимся в диапазоне от 0,8 до 1,5, предпочтительно от 1 до 1,2, с помощью подходящего количества по меньшей мере одного подходящего основания, предпочтительно неорганического основания, более предпочтительно неорганического гидроксида, более предпочтительно водного раствора гидроксида натрия. Полученные таким образом слои разделяют.

Предпочтительно, если полученный таким образом органический слой, который содержит соединение формулы (V), подвергают подходящей промывке. Можно использовать любой подходящий промывочный реагент или комбинацию промывочных реагентов. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический слой промывают кислотой, предпочтительно неорганической кислотой, более предпочтительно хлористоводородной кислотой, более предпочтительно водным раствором хлорида водорода, и дополнительно промывают основанием, предпочтительно неорганическим основанием, более предпочтительно гидрокарбонатом щелочного металла, еще более предпочтительно гидрокарбонатом натрия. Предпочтительно, если органический слой сначала промывают кислотой и затем промывают основанием. Полученные таким образом слои разделяют.

Предпочтительно, если полученный таким образом и содержащий соединение формулы (V) органический слой соответствующим образом концентрируют с помощью одной, двух или большего количества отдельных стадии концентрирования, где между двумя последовательными стадиями концентрирования можно добавить по меньшей мере один растворитель, такой как ацетон или метанол, предпочтительно ацетон.

Полученный в заключение концентрированный органический слой предпочтительно смешивают с водой при температуре, которая предпочтительно находится в диапазоне от 15 до 40°C, более предпочтительно от 20 до 30°C. Полученную таким образом суспензию необязательно можно подвергнуть обработке подходящим пористым материалом для удаления оставшихся примесей. В качестве такого подходящего материала, в частности, можно отметить древесный уголь.

После жидкостной экстракции и предпочтительных описанных стадий последующей обработки предпочтительная полученная суспензия содержит соединение формулы (V) в растворе. Соединение формулы (V) предпочтительно надлежащим образом выделяют из указанного выше подходящего пористого материала, например, фильтрованием. Осадок на фильтре, предпочтительно содержащий указанный выше подходящий пористый материал, такой как древесный уголь, предпочтительно промывают подходящим растворителем или смесью растворителей. Подходящими промывочными реагентами являются, например, смеси ацетона или метанола с водой. Фильтрат и промывочные жидкости, содержащие соединение формулы (V), предпочтительно объединяют.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (V) предпочтительно содержащееся в объединенном фильтрате и промывочных жидкостях, предпочтительно кристаллизуют на стадии (5) настоящего изобретения и необязательно выделяют из маточного раствора на стадии (6) настоящего изобретения.

Стадия (5) - кристаллизация соединения формулы (V)

На стадии (5), соединение формулы (V) предпочтительно кристаллизуют в растворителе или в смеси двух или большего количества растворителей.

На растворитель не налагают специальных ограничений при условии, что соединение формулы (V) может кристаллизоваться. Предпочтительно, если кристаллизацию на стадии (5) проводят в растворителе, который выбран из группы, включающей спирты, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простые эфиры, предпочтительно ТГФ, кетоны, предпочтительно ацетон, ацетонитрил и смесь двух или большего количества из них, наиболее предпочтительно смесь с водой, наиболее предпочтительно, если растворителем является метанол в смеси с водой или ацетон в смеси с водой.

В зависимости от использующегося растворителя или растворителей температура, при которой проводят кристаллизацию на стадии (5), предпочтительно находится в диапазоне от -20 до +90°C, более предпочтительно от -10 до +70°C, еще более предпочтительно от 0 до 50°C, еще более предпочтительно от 10 до 40°C.

Необязательно можно добавить затравочные кристаллы соединения формулы (V).

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллизацию проводят в две или большее количество стадий, предпочтительно в три или большее количество стадий. На особенно предпочтительной первой стадии добавляют воду, предпочтительно в объединенный фильтрат и промывочные жидкости, как указано выше. Температура, при которой проводят эту первую стадию, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной второй стадии добавляют затравочные кристаллы соединения формулы (V) и полученную смесь перемешивают, предпочтительно при температуре в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной третьей стадии добавляют воду и полученную смесь перемешивают, предпочтительно при температуре в диапазоне от 10 до 50°C, более предпочтительно от 20 до 40°C. На особенно предпочтительной четвертой стадии перемешиваемую смесь охлаждают до температуры, равной ниже 20°C, предпочтительно до температуры в диапазоне от 0 до ниже 20°C, более предпочтительно от 10 до ниже 20°C.

Стадия (6) - выделение закристаллизованного соединения формулы (V)

Закристаллизованное соединение, полученное таким образом, необязательно соответствующим образом выделяют из растворителя или смеси растворителей на стадии (6) настоящего изобретения. Подходящее выделение предпочтительно проводят фильтрованием. Выделенное закристаллизованное соединение формулы (V), предпочтительно содержащееся в осадке на фильтре, полученном фильтрованием, предпочтительно промывают подходящим растворителем или смесью растворителей. Подходящими промывочными реагентами являются, например, смеси метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, простых эфиров, предпочтительно ТГФ, кетонов, предпочтительно ацетона и ацетонитрила с водой. Температура промывочных реагентов предпочтительно находится в диапазоне от 0 до 10°C, более предпочтительно от 0 до 5°C.

Выделенное и предпочтительно промытое закристаллизованное соединение формулы (V) предпочтительно сушат при подходящих условиях. Сушку закристаллизованного соединения формулы (V) предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 50°C, предпочтительно равной не выше 45°C, при давлении, предпочтительно равном не более 500 мбар, более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар, еще более предпочтительно не более 50 мбар.

Согласно изобретению было установлено, что обычно не требуется дополнительно очищать полученное таким образом закристаллизованное соединение формулы (V) по трудоемким методикам, использующимся в данной области техники, предпочтительно с помощью хроматографии, и что указанное закристаллизованное соединение формулы (V) можно использовать без дополнительной очистки, предпочтительно в качестве фунгицидного средства. Поэтому настоящее изобретение относится к определенному выше способу, в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не подвергают последующей дополнительной стадии очистки с помощью хроматографии.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции, которую особенно предпочтительно получают или можно получить после стадии (5) или стадии (6) настоящего изобретения, указанная композиция содержит, предпочтительно в основном состоит из предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Va)

или его соли, в которой R₁ обозначает алкильный остаток, предпочтительно содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно 2 атома углерода, указанная композиция предпочтительно содержит соединение формулы (Vb)

где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного предпочтительно кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vc)

предпочтительно в виде изомера формулы (Vd)

,

указанная композиция содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединения формулы (Ve)

предпочтительно соединения формулы (Vf)

в которой -R обозначает -CH₂-C₆H₅, -R предпочтительно выбран из группы, включающей -SiR_aR_bR_c и необязательно замещенные алкильные, арильные или алкиларильные остатки, где R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей необязательно подходящим образом замещенные алкильные и арильные остатки, -R более предпочтительно обозначает защитную группу гидроксигруппы. Термин "в основном состоит из" при использовании в этом контексте в настоящем изобретении относится к таким композициям, которые содержат не менее 99,9 мас.%, более предпочтительно не менее 99,99 мас.% соединения формулы (Va) в пересчете на полное содержание соединений формулы (Va) и (Vf).

Поэтому новым эффективным способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно получить композицию, определенную выше, которая не содержит содержащее бензильную защитную группу соединение формулы (V). Особенно предпочтительно получение композиции, которая содержит закристаллизовавшийся позаконазол, который не содержит содержащий бензильную защитную группу позаконазол.

С помощью определенного выше способа, по которому получают позаконазол, обычно получают конкретную полиморфную форму или смесь двух или большего количества полиморфных форм. При желании этот (неочищенный) позаконазол можно перекристаллизовать по меньшей мере один раз и получить только одну из этих полиморфных форм или получить другую полиморфную форму или смесь двух или большего количества других полиморфных форм.

В контексте настоящего изобретения неочищенный позаконазол, указанный выше, предпочтительно перекристаллизовать на первой стадии. Перекристаллизацию особенно предпочтительно проводят из смеси ацетона и воды или из метанола, как это описано в примере 6 в US 6958337.

Опосредуемое растворителем твердофазные превращения дают позаконазол в полиморфной форме IV, как это описано в WO 2010/000668. В предпочтительном варианте осуществления полученный продукт после перекристаллизации, указанной выше, перемешивают в смеси метанола и воды предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов формы IV позаконазола при температуре в диапазоне от 40 до 45°C в течение периода времени, находящегося в диапазоне от 4 до 48 ч. Полученный позаконазол в полиморфной форме IV надлежащим образом выделяют, предпочтительно фильтрованием. Выделенный позаконазол в полиморфной форме IV предпочтительно сушат при подходящих условиях. Сушку предпочтительно проводят при температуре, равной не выше 45°C, предпочтительно равной не выше 40°C при давлении, более предпочтительно равном не более 500 мбар, еще более предпочтительно равном не более 100 мбар, еще более предпочтительно равном не более 75 мбар, еще более предпочтительно не более 50 мбар, более предпочтительно в диапазоне от 30 до 40 мбар.

Поэтому настоящее изобретение также относится к определенному выше способу, в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)

где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, еще более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)

,

перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.

Фунгицидное средство, предлагаемое в настоящем изобретении или которое можно получить или получают способом, предлагаемым в настоящем изобретении, предпочтительно может содержаться в фармацевтической композиции, предпочтительно предназначенной для лечения грибковых инфекций. Такие фармацевтические композиции обычно содержат фунгицидно эффективное количество фунгицидного средства, предпочтительно позаконазола, предпочтительно позаконазола в полиморфной форме IV. Предпочтительно, если фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат определенную выше композицию, которую предпочтительно получают или можно получить после стадии (5) или стадии (6) настоящего изобретения или после перекристаллизации и/или твердофазного превращения, как это описано в настоящем изобретении, указанная композиция содержит, предпочтительно в основном состоит из предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb) и содержит не более 70 мас.част./млн., предпочтительно не более 50 мас.част./млн., более предпочтительно не более 30 мас.част./млн., еще более предпочтительно не более 10 мас.част./млн., указанная композиция предпочтительно не содержит соединение формулы (Ve).

В дополнение к фунгицидно эффективному количеству фунгицидного средства фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, если она не оказывает вредного влияния на характеристики фармацевтической композиции. Примеры типичных фармацевтически приемлемых добавок описаны, например, в WO 2010/000668 A1, стр.13, строки 13-23, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки описаны например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, как это описано, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть твердой или жидкой. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.13, строки 28-36, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемой добавкой также может быть капсулирующий материал. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.14, строки 1-6, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Препаратами, содержащими фунгицидное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно композицией, предлагаемой в настоящем изобретении, могут быть препараты, предназначенные для местного применения, обычно содержащие один или большее количество нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей для местного применения, или другие препараты, такие как обычно описанные для позаконазола. В этом контексте дается ссылка на WO 2010/000668 A1, стр.14, строки 8-19, соответствующее раскрытие и также цитированные в нем патентные документы включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Поэтому настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения грибковых инфекций, содержащей фунгицидно эффективное количество композиции, определенной выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Предпочтительно для случаев, в которых фунгицидным средством полученным в настоящем изобретении, является позаконазол, средство, предпочтительно определенную выше композицию, можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из нарушений, которые можно лечить или предупреждать позаконазолом. Предпочтительно его можно использовать для лечения или предупреждения грибковых инфекций, предпочтительно у млекопитающих, таких как люди. Таким образом, в объем настоящего изобретения также входит способ лечения или предупреждения грибковой инфекции путем введения терапевтически эффективного количества определенной выше композиции нуждающемуся в нем пациенту, а также определенные выше композиции, предназначенные для применения в способе лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций. Определенная выше композиция является подходящей для лечения или предупреждения широкого диапазона инфекций, вызванных патогенными грибами, включая дрожжи, дерматофиты и плесени. Типичные грибковые инфекции, которые можно лечить, раскрыты в WO 2010/000668 A1, от стр.11, строка 29 до стр.12, строка 5, соответствующее раскрытие включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Поэтому настоящее изобретение относится к применению определенной выше композиции в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению определенной выше композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения грибковых инфекций у млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении или предупреждении таких инфекций.

Как указано выше в настоящем изобретении, настоящее изобретение, в частности, характеризуется тем, что для получения соединения формулы (IV), предпочтительно соединение формулы (V), более предпочтительно позаконазола, еще более предпочтительно позаконазола, содержащегося определенной выше композиции, которая в основном не содержит соединения формулы (Ve), используют соединение формулы (IIc). Преимущества применения этого конкретного соединения описаны выше в настоящем изобретении. Поэтому настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (IIc)

для получения фунгицидного средства, предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)

,

наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)

.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фунгицидного средства, предпочтительно получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb), наиболее предпочтительно получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd), в котором используют соединение формулы (IIc).

В целом настоящее изобретение также относится к хиральному соединению, которое можно получить или которое получают способом, предлагаемым в настоящем изобретении, включающим стадии (1.1)-(2), или включающим стадии (1.1)-(3), или включающим стадии (1.1)-(4), или включающим стадии (1.1)-(5), или включающим стадии (1.1)-(6), предпочтительно включающим стадии (1.1)-(2) или включающим стадии (1.1)-(5) или (1.1)-(6).

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Примеры

Пример 1: Синтез соединения формулы (B)

(Пример 1.a) Получение соединения формулы (BB), в которой L=Cl

В 20 мл МТБЭ суспендировали 3,8 г Mg. Температура суспензии равнялась 55°C. Затем добавляли 0,5 г реагента Гриньяра (CH₃)₃Si-CH₂MgCl в МТБЭ из предыдущей партии для сушки системы (если не имелся такой реагент Гриньяра из первой партии, то можно использовать (CH₃)₃Si-CH₂MgCl в диэтиловом эфире (регистрационный №CAS: 13170-43-9), продающийся в виде 1,0 М раствора фирмой Sigma-Aldrich), затем 1,0 мл хлорметилтриметилсилана (СМ-TMS; регистрационный №CAS: 2344-80-1; продающийся фирмой Sigma-Aldrich). Затем в течение 2 ч при температуре, равной 55°C, медленно добавляли раствор 14 мл CM-TMS в 43 мл МТБЭ. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре, равной 55°C, и затем охлаждали до температуры, равной -10°C. Затем добавляли 10,0 г имеющегося в продаже соединения формулы (AA), в которой L=Cl (регистрационный №CAS: 51336-94-8; продающийся фирмой Sigma-Aldrich), в 30 мл МТБЭ и температуру поддерживали в диапазоне от 0 до -10°C. Реакцию останавливали с помощью 20% (мас./об.) водного раствора хлорида аммония. Полученный органический слой промывали с помощью 20% (мас./об.) водного раствора хлорида аммония. Затем этот промытый органический слой промывали водой.

К органическому слою добавляли 11,0 мл концентрированной серной кислоты и температуру поддерживали равной от 25 до 30°C. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре, равной от 45 до 50°C, в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°C и добавляли 25 мл воды и органический слой отделяли. Полученный органический слой экстрагировали 9% (мас./об.) водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали водой. Растворители из промытого органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 9,4 г, что соответствовало 95% от теоретического значения.

(Пример 1.b) Получение соединения формулы (CC), в которой R₁₁=R₂₂=CH₂CH₃

10,0 г Соединения формулы (BB) в виде масла, полученного в примере 1.a, при перемешивании растворяли в 20 мл ДМСО. Затем добавляли 3,2 г чешуек NaOH и 24,0 мл диэтилмалоната. Полученную суспензию перемешивали в течение 5 ч при температуре, равной от 25 до 30°C. Затем, добавляли 100 мл воды и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученный таким образом раствор экстрагировали с помощью 80 мл циклогексана при температуре, равной от 25 до 30°C. После разделения слоев водный слой экстрагировали с помощью 40 мл циклогексана при температуре, равной от 25 до 30°C. Объединенные органические слои промывали 5% (мас./об.) водным раствором NaOH, затем промывали водой. После промывки растворители из органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 15,0 г, что соответствовало 90,0% от теоретического значения.

(Пример 1.c) Получение соединения формулы (DD)

10,0 г Соединения формулы (СС) в виде масла, полученного в примере 1.b, при перемешивании при температуре, равной от 25 до 30°C, растворяли в 120 мл изопропилового спирта и 13,0 мл воды. Полученную смесь охлаждали до температуры, равной от 0 до -5°C. Затем при температуре, равной от 0 до -5°C, добавляли 2,3 г хлорида лития и 2,1 г борогидрида натрия. Полученную суспензию перемешивали при температуре, равной от 25 до 30°C в течение 20 ч. Значение pH перемешиваемой смеси устанавливали равным 1 (измеряли калиброванным pH-метром) путем добавления 4 н. водного раствора HCl. Затем добавляли 20% (мас./об.) водный раствор NaOH до установления значения pH, равного 10 (измеряли калиброванным pH-метром). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем нижний водный слой сливали. Из отделенного органического слоя отгоняли изопропиловый спирт и получали масло. К этому маслу добавляли 100 мл толуола и 100 мл воды и продукт экстрагировали толуольным слоем. Растворители из полученного толуольного слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 6,0 г, что соответствовало 82,0% от теоретического значения.

(Пример 1.d) Получение соединения формулы (EE)

10,0 г Соединения формулы (DD) в виде масла, полученного в примере 1.c, растворяли в 80 мл толуола и охлаждали до -15°C. Затем добавляли 7,4 г бикарбоната натрия, 0,5 г фермента (Novo SP 435; Candida antarctica, Novozym 435, выпускающийся фирмой Nordisk) и 7,9 мл ангидрида изомасляной кислоты. Полученную смесь перемешивали при -15°C в течение 24 ч. Затем твердые вещества отфильтровывали и фильтрат промывали 5% (мае./об.) водным раствором бикарбоната натрия, затем промывали водой. Растворители из полученного органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомый продукт в виде масла. Это масло растворяли в 40 мл н-гептана при температуре от 50 до 60°C. Прозрачный раствор постепенно охлаждали до температуры, равной 10°C. Соединение формулы (EE) кристаллизовали в виде бесцветных кристаллов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и влажный осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл н-гептана. Затем осадок на фильтре сушили при 40°C в вакууме и получали искомое соединение в виде бесцветных кристаллов. Выход составлял 9,2 г, что соответствовало 70,0% от теоретического значения.

(Пример 1.e) Получение соединения формулы (FF), в которой Hal=I

10,0 г Кристаллов, полученных в примере 1.d, при перемешивании растворяли в 80 мл этилацетата. Полученный раствор охлаждали до -15°C добавляли и 21,5 г йода и 7,0 г бикарбоната натрия. Полученную суспензию перемешивали при -15°C в течение 5 ч. Реакцию останавливали с помощью 200 мл 10% (мас./об.) водного раствора сульфита натрия. Органический слой промывали с помощью 100 мл 10% (мас./об.) водного раствора сульфита натрия, затем промывали водой. Растворители из полученного таким образом промытого органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла. Выход составлял 13,5 г, что соответствовало 95,0% от теоретического значения.

(Пример 1.f) Получение соединения формулы (GG)

10,0 г Соединения формулы (FF) в виде масла, полученного в примере 1.e, при перемешивании растворяли в 80 мл ДМСО. Затем при температуре, равной от 25 до 30°C, добавляли 10 г натриевой соли 1,2,4-триазола и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре, равной от 85 до 90°C. Затем смесь охлаждали до температуры, равной от 25 до 30°C, и добавляли 25 мл 5% (мас./об.) водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре, равной от 25 до 30°C. Добавляли 100 мл воды и продукт экстрагировали с помощью 150 мл метилтетрагидрофурана. Полученный таким образом органический слой промывали с помощью 10% (мас./об.) водного раствора хлорида натрия и затем растворители из полученного отделенного органического слоя удаляли путем отгонки при пониженном давлении и получали искомое соединение формулы (GG)

в виде неочищенного масла. Выход составлял 6,0 г, что соответствовало 86,0%

от теоретического значения.

(Пример 1.g) Получение соли с HCl соединения (GG)

10,0 г Соединения формулы (GG) в виде неочищенного масла, полученного в примере 1.f, при перемешивании при температуре, равной от 30 до 40°C, растворяли в 200 мл ацетона. Полученный раствор охлаждали до температуры, равной от 25 до 30°C. Затем в течение 15 мин при температуре, равной от 25 до 30°C, добавляли HCl в МТБЭ (10 мас.%). При перемешивании смеси в течение 15 мин кристаллизовалось твердое вещество. Затем в течение 30 мин медленно добавляли 200 мл МТБЭ. Суспензию охлаждали до температуры, равной от 0 до -5°C, и перемешивали в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали и влажный осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл МТБЭ. После сушки при температуре, равной 70°C, в вакууме получали соль с HCl соединения (GG) в виде бесцветного твердого вещества. Выход составлял 9,5 г, что соответствовало 85,0% от теоретического значения.

Соль с HCl соединения формулы (GG) получали в виде смеси цис-изомера с соответствующим транс-изомером при отношении цис:транс, составляющем 9:1.

(Пример 1.h) Получение соли с HCl соединения формулы (GG) с помощью экстракционной обработки твердого вещества с использованием МИБК и н-бутанола в качестве смеси растворителей

20,0 г Кристаллической соли с HCl соединения формулы (GG), содержащей соль с HCl цис-изомера формулы (GGa)

и соль с HCl транс-изомера формулы (GGb)

при отношении цис:транс, составляющем 9:1 (60 ммоля), полученной, как указано выше в примере 1.g, суспендировали в смеси н-бутанола (50 мл) и МИБК (50 мл). Смесь нагревали при 60°C и эту температуру поддерживали в течение 2 ч. Затем, смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством диэтилового эфира.

Это твердое вещество (14,55 г, 43,9 ммоля) повторно суспендировали в смеси н-бутанола (36,4 мл) и МИБК (36,4 мл). Смесь нагревали при 60°C и эту температуру поддерживали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством диэтилового эфира.

После сушки в вакууме при 45C получали соль с HCl соединения формулы (GG) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества с суммарным выходом за 2 стадии, равным 66%, что соответствовало 10,75 г. Под микроскопом кристаллы обнаруживали двулучепреломление.

Соль с HCl соединения формулы (GG) содержит соль с HCl цис-изомера и соль с HCl транс-изомера при отношении цис:транс, составляющем 99,2:0,8, определенном с помощью ВЭЖХ.

Методика ВЭЖХ для определения чистоты и отношения цис/транс:

Условия Определение с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-детектора Реагенты и оборудование Дигидрофосфат калия Merck Cat. No. 60487305001730 Ортофосфорная кислота (85%) Чистая для анализа, например, (Merck, Cat No 61768205001046) Ацетонитрил Квалификации для ВЭЖХ (например, Merck Cat. No. 61830025001046) Система ВЭЖХ Agilent 1100 series или аналогичная pH-метр например, Metrohm или эквивалентный Приготовление буфера 2,72 г Дигидрофосфата калия растворяют в 1000 мл воды и значение pH устанавливают равным 3,0±0,05 путем добавления разбавленной ортофосфорной кислоты (85%) с использованием pH-метра. Фильтруют через фильтр с отверстиями размером 0,45 мкм (микрометров) и дегазируют. Разбавитель Буфер: Метанол (80:20) об./об. Условия проведения хроматографии Колонка Можно использовать колонку C₁₆, 250 мм×4,6 мм внутренний диаметр 5 мкм, например, Ascentis RP amide или эквивалентную после соответствующей валидации. Система Градиентный режим Температура колонки 40°C Подвижная фаза A Буфер Подвижная фаза B Буфер: Ацетонитрил (30:70) об./об. Скорость потока 2,0 мл/мин Температура инжектирования 25°C Инжектируемый объем 25 мкл (микролитров) Длительность эксперимента 45 мин

Длина волны детектирования 210 нм Система Градиентный режим Программа градиентного режима Время % подвижной фазы B 0 20 5 20 15 40 25 80 28 90 39 90 41 20 45 20

Порошковая рентгенограмма (ПРГ) этого соединения формулы (GG), приведена на фиг.3.

Методика регистрации рентгенограмм:

Образцы анализировали в держателе с нулевым фоном в режиме вращения при условиях окружающей среды. Типичная точность определения значений 2-тета находится в диапазоне примерно ±0,2°2-тета. Таким образом, при использовании большинства дифрактометров при стандартных условиях дифракционный пик, который появляется при 8,6°2-тета, может появиться в диапазоне от 8,4 до 8,8°2-тета.

Параметры прибора:

Условия получения ПРГ:

Прибор X'PERT PRO PANalytical

Ось сканирования гониометрическая

Положение начала [°2-тета] 3,0

Положение завершения [°2-тета] 40,0

Размер шага [°] 0,0170

Длительность шага [с] 100

Тип сканирования непрерывный

Материал анода Cu

Установки генератора 45 кВ, 40 мА

Вращение Да

Оптика падающего пучка

Щели Соллера 0,02 радиана

Тип фокусирующих щелей программируемые щели (фиксировано при 0,5°)

Щели для устранения рассеяния фиксированные щели (1°)

Маска пучка 10 мм (MPD/MRD)

Оптика дифрагирующего пучка

Щель для устранения рассеяния программируемые щели (фиксировано при 0,5°)

Щели Соллера 0,02 радиана

Фильтр никелевый

Детектор X'celerator

Режим сканирование

Длина активного пути 2,122°

(Пример 1.j) Синтез соединения формулы (B)

Суспензию 292,0 г соединения формулы (GG), полученную выше в примере 1.h (ММ (молекулярная масса): 331,75 г/моль; 0,88 моля, диастереоизомерная чистота >99:1; 1,0 экв.), в 2,92 л CH₂Cl₂ получали при температуре массы, равной 12±3°C. К ней при температуре, равной 22±8°C, в течение 60 мин медленно добавляли 142,5 г Et₃N (ММ: 101,19 г/моль, 195,9 мл, 1,41 моля, 1,6 экв.). Смесь охлаждали до температуры массы, равной 12±3°C, и одной порцией добавляли 129,5 г ДМАП (4-диметиламинопиридин; ММ: 122,17 г/моль; 1,06 моля, 1,2 экв.). Затем не менее чем пятью порциями, при температуре массы, равной 22±8°C в течение 60 мин добавляли 185,0 г TsCl (тозилхлорид; ММ: 190,65 г/моль; 0,97 моля; 1,1 экв.). К последнему добавлению температуру массы устанавливали равной 25±3°C и перемешивание розовой суспензии продолжали в течение еще 3 ч при 25±3°C. Реакционную смесь экстрагировали с помощью 1,46 л 10% водного раствора HCl при температуре, равной 25±3°C, затем с помощью 1,46 л 9% водного раствора NaHCO₃ при температуре, равной 25±3°C, затем с помощью 1,46 л H₂O. Органический слой концентрировали примерно до 20% его исходного объема при пониженном давлении при температуре, равной 25±3°C. К концентрату при температуре, равной 25±3°C, в течение 60 мин медленно добавляли 5,83 л гептана (25±3°C). Полученную суспензию охлаждали до 2±3°C и перемешивание продолжали в течение 60 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 2×1,46 л гептана (25±3°C). Продукт сушили при пониженном давлении <50 мбар) при температуре, равной 40°C, в течение ночи пока содержание ДХМ не становилось равным ≤0,1%.

Получали 372,8 г соединения формулы (B) (0,83 моля, выход неочищенного соединения равнялся 94%).

Продукт содержит соединение формулы (B), цис-изомер

и транс-изомер

при отношении цис:транс, составляющем 99,2: 0,8.

Пример 2: Синтез соединения формулы (Ia)

Раствор 297 мг БГТ (бутилированный гидрокситолуол; M=220,35 г/моль; 1,35 ммоля; 500 част./млн) и 727 г соединения формулы (A)

(ММ: 269,35 г/моль; 2,698 моля; 1,0 экв.; полученный, например, в соответствии с примером 1 в EP 1230231 B1 (стр.4)) в 4,7 л ДМСО получали при температуре массы, равной 30±2°C. К нему добавляли раствор (30±2°C) 161,9 г NaOH (ММ: 40,0 г/моль, 4,047 моля, 1,5 экв.) в 161,9 г не содержащей кислорода H₂O при поддержании температуры массы, равной <32°C. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 30±2°C. Затем при температуре массы, равной <32°C, в течение 10 мин добавляли раствор (30±2°C) 1335 г соединения формулы (B), содержащегося в продукте, полученном выше в примере 1 (пример 1.j)

(12,968 моля=1,1 экв., MM=449,48 г/моль), в 6,6 л ДМСО. Значение pH реакционной смеси проверяли после протекания реакции в течение 60 мин и также по меньшей мере через 5 и 8 ч. После перемешивания в течение от 60 до 90 мин при 30±2°C начиналась кристаллизация продукта. Темно-коричневатую тонкодисперсную суспензию перемешивали в течение 10-15 ч при 30±2°C. При минимальной скорости перемешивания начинали добавление 21,8 л H₂O при температуре, равной 30±2°C, и его проводили при постоянной скорости и одновременно температуре реакции позволяли повыситься до 45±5°C. Затем добавляли оставшуюся воду со скоростью, обеспечивающей температуру, равную 45±5°C (суммарная длительность добавления: примерно 60 мин). Затем суспензию охлаждали до 20±2°C за 60 мин и перемешивали в течение еще 60 мин при 20±2°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 8,5 л холодного не содержащего кислорода 1% водного раствора NaOH (5-10°C), затем с помощью 2×8,5 л холодной не содержащей кислорода H₂O (15-10°C), затем с помощью 2×8,5 л изопропанола (22±3°C).

Все операции, являющиеся частью описанной выше процедуры очистки, проводили при избыточном давлении в атмосфере азота.

Влажный неочищенный продукт (примерно 2,44 кг) в 72,7 л ацетонитрила кипятили с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10-15 мин. К полученному раствору добавляли 116 г древесного угля (Ceca Eno) и суспензию перемешивали в течение 10 мин при кипячении с обратным холодильником. Древесный уголь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали с помощью 11,6 л горячего ацетонитрила. При перемешивании желтый фильтрат охлаждали до 20±2°C в течение 1 ч. Кристаллизация начиналась при температуре, равной примерно 60°C. При перемешивании суспензию кристаллов охлаждали до 0±2°C в течение 30 мин и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью 6 л холодного ацетонитрила (≤5°C). Продукт сушили при ≤75°C (предпочтительная температура равнялась 70±5°C) при пониженном давлении ≤55 мбар), пока не обеспечивалось остаточное содержание воды, равное ≤1,4%. Получали 1180 г соединения формулы (Ia)

(ММ: 546,63 г/моль; 2,18 моля, выход неочищенного соединения равнялся 80,0%) в виде кристаллического порошкообразного вещества от белого до желтого цвета.

Пример 3: Синтез соединения формулы (IIIa)

Пример 3.1: Синтез соединения формулы (ii), в которой Y=фенил

a) 1,70 кг Нитрозобензола (ММ: 107,11; 15,9 моля; 1,0 экв.) растворяли в 6,16 л ДХМ путем перемешивания в атмосфере N₂ при температуре, равной 20-25°С.

b) В отдельном сосуде 2,76 кг пропионового альдегида (ММ: 58,08; плотность: 0,798 г/мл; 47,5 моля; 3,0 экв.) и 5,28 л ДХМ в атмосфере N₂ охлаждали до температуры, равной от -6 до -4°C. К полученной смеси добавляли 0,057 кг ледяной уксусной кислоты (ММ: 60,05; плотность: 1,049 г/мл; 0,95 моля; 0,06 экв.) и 0,55 кг D-пролина (ММ: 115,13; 4,75 моля; 0,3 экв.) и тонкодисперсную суспензию.

c) К этой суспензии, полученной на стадии b), добавляли 0,4 л раствора нитрозобензола, полученного на стадии a). О начале реакции свидетельствовало обесцвечивание суспензии и повышение температуры до +3°C в течение 1 мин. Затем оставшийся раствор нитрозобензола (примерно 7 л), раствора нитрозобензола, полученного на стадии a),добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры реакционной смеси, равной от -5 до -3°C. Смесь постепенно темнела и после завершения добавления превращалась в прозрачный раствор. Затем перемешивание продолжали в течение 10 мин, и ВЭЖХ указывала на полное превращение. Соединение формулы (i), в которой Y=фенил, получали в качестве промежуточного продукта с энантиомерной чистотой, выраженной в виде энантиомерного избытка (ЭИ) >98%, т.е. более 99% молекул хирального соединения формулы (i), в которой Y=фенил, содержались в виде изомера формулы (ia), в которой Y=фенил. Энантиомерную чистоту определяли по методике, аналогичной описанной в публикации Brown et al., J. Chem. Soc. 2003,125 (36), 10808-10809 и с использованием Chiralcel OD-H и смеси н-гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента.

d) Затем при 0-5°C добавляли 8,8 л ДХМ, 3,0 кг молекулярного сита, обладающего порами диаметром 0,4 нм (4 Å; выпускается фирмой Aldrich) и 3,14 кг формилгидразина (ММ: 60,06; 52 моля; 3,3 экв.), что приводило к повышению температуры. Перемешивание продолжали при 0-5°C в атмосфере N₂. Через 3 ч ВЭЖХ указывала на полное превращение.

e) Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью 4,4 л ДХМ. Раствор концентрировали до 1/4 его исходного объема при температуре бани, равной <10°C. Затем добавляли 28 л МТБЭ и полученный раствор концентрировали до 1/4 его исходного объема путем отгонки при температуре бани, равной <10°C. Затем полученный органический слой разбавляли с помощью 7 л МТБЭ и 5 раз экстрагировали с помощью 28 л 20% водного раствора хлорида натрия. Затем добавляли 8,8 л ДХМ для азеотропного удаления воды. Полученный раствор концентрировали и получали 12 кг раствора соединения формулы (ii), в которой Y=фенил, в МТБЭ, который содержал 2,86 кг указанного соединения (ММ 207,23; выход 80%).

f) Этот раствор, содержащий соединение формулы (ii), в которой Y=фенил, использовали на следующей стадии (пример 3.2) без дополнительной очистки.

Пример 3.2: Синтез соединений формулы (iii) и (iv), в которой Y=фенил, и R_aa, R_bb и R_cc=метил и R₁=этил

a) 0,887 кг Соединения формулы (ii), полученного в примере 3.1 (ММ: 207,23; 4,28 моля; 1,0 экв.), используемого в виде раствора в МТБЭ (полная масса 290 г), который содержал примерно 2 мас.% H₂O, сушили над 1,54 кг молекулярного сита, обладающего порами диаметром 0,4 нм (4 Å; выпускается фирмой Aldrich) при температуре, равной 20-25°C в течение 30 мин. Таким образом содержание воды уменьшали до значения, равного менее 0,1 мас.%. Затем молекулярное сито удаляли фильтрованием и промывали с помощью 1,7 л МТБЭ. Полученный раствор разбавляли с помощью 16 л МТБЭ. Содержание воды в этом растворе составляло примерно 0,05% (0,5 моля; 0,12 экв.).

b) Затем к фильтрату добавляли 2,8 л БСА (бис-триметилсилилацетамид) (ММ: 203,43; плотность: 0,832 г/мл; 11,5 моля; 2,7 экв.). Полученный раствор перемешивали при 20-25°C. Через 1 ч по данным ¹Н-ЯМР силилирование завершалось. Соединение формулы (iii), в которой Y=фенил и R_aa, R_bb и R_cc=метил, получали в качестве промежуточного продукта.

c) Затем раствор охлаждали до температуры, равной от -70 до -60°C, и 8,65 л раствора этилхлорида магния в ТГФ (2 моль/л; ММ: 88,82; плотность: 0,978 г/мл; 17,3 моля; 4,0 экв.) добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры реакционной смеси, равной от -70 до -60°C. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре, равной -60°C. Затем, температуру повышали до -25°C, и перемешивание продолжали. Через 3 ч ВЭЖХ указывала на полное превращение. Затем реакцию останавливали путем проводимого по каплям добавления 5,5 кг MeOH при температуре, равной -25°C. При остановке смеси давали нагреться до 0-15°C.

d) Полученный органический слой после этого дважды экстрагировали при температуре, равной 20-25°C, с использованием по 30 л 10% водного раствора хлорида аммония и один раз с помощью 30 л 20% водного раствора хлорида натрия. Органический слой (20 кг) содержал примерно 0,89 кг соединения формулы (iv), в которой Y=фенил и R₁=этил (ММ: 237,30; выход 80%), и его использовали на следующей стадии (пример 3.3) без дополнительной очистки.

Пример 3.3: Синтез соединений формулы (III), в которой R=H и R₁=этил, т.е. соединения формулы (IIIa)

a) 0,89 кг Соединения формулы (iv) (ММ: 237,30; 3,76 моля; 1,0 экв.), полученного в соответствии с примером 3.2 и использующегося в виде раствора в МТБЭ (полная масса равна 20 кг), разбавляли с помощью 1 л MeOH при температуре, равной 20-25°C.

b) Затем добавляли 0,9 кг палладия на угле (Pd/C; 5% Pd; 50% воды) и полученный раствор энергично перемешивали при 20-25°C. Реакцию восстановления проводили при давлении H₂, равном 1 атм. Сосуд трижды откачивали и заполняли с помощью H₂ при давлении, равном 1 атм. После перемешивания в течение 1,5 ч в атмосфере H₂ ВЭЖХ указывала на полное превращение. Затем суспензию фильтровали и катализатор промывали с помощью 1,8 л МТБЭ/MeOH (1/1 об./об.). Объединенные фильтраты концентрировали с образованием желтого масла и получали неочищенное соединение формулы (IIIa), содержащее примерно 40% (примерно 0,55 кг) соединения формулы (IIIa).

c) Это масло разбавляли с помощью 13,9 л МТБЭ при температуре, равной 20-25°C, и в полученный раствор добавляли затравочные кристаллы. После перемешивания в течение 1 ч при температуре, равной 20-25°C, получали мелкодисперсную суспензию. Затем добавляли 17 л СНХ (циклогексан), смесь охлаждали до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 3 ч, и получали вязкую суспензию соединения формулы (IIIа). Полученные таким образом кристаллы собирали и промывали с помощью 2,2 л холодной (0°C) смеси МТБЭ и СНХ (1/1 об./об.) и после сушки получали 0,44 кг соединения формулы (IIIa) (ММ 146,19; выход 80%; выход 64% в пересчете на соединение формулы (ii)). Более 99% молекул хирального соединения формулы (IIIа) получали в виде изомера формулы (IIIb).

10,4 г Этого желтого вещества добавляли к 50 мл изопропилацетата и полученную смесь нагревали при температуре, равной от 85 до 89°C, до образования раствора. К желтому раствору добавляли 0,5 г активированного угля и после перемешивания в течение нескольких минут горячую смесь фильтровали и ей при перемешивании давали охладиться примерно до 5°C. После перемешивания в течение от 2 до 3 ч осадившийся продукт отфильтровывали, промывали с помощью 5 мл изопропилацетата и сушили при комнатной температуре в вакууме в течение ночи и получали 8,54 г продукта в виде почти белого твердого вещества (температура плавления от 78 до 80°C), т.е. соединение формулы (IIIa), в которой более 99% молекул указанного соединение получали в виде изомера формулы (IIIb).

Получение затравочных кристаллов, использующихся на этой стадии c):

100 г Неочищенного масла, полученного выше на стадии b), очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 800 г силикагеля 60 (0,063-0,200 мм, Merck) в качестве стационарной фазы и смеси ДХМ/метанол=20/1 в качестве подвижной фазы. Собирали фракции, содержащие искомый продукт в чистом виде, что устанавливали с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) (Merck, силикагель 60 F254, подвижная фаза СНХ/этилацетат=1/1). После выпаривания растворителей полученное твердое вещество перекристаллизовали из диэтилового эфира. Полученные кристаллы собирали и после сушки использовали в качестве затравочных кристаллов (20°C, <100 мбар).

d) ИК-спектр и рентгенограмма приведены на фиг.1 и 2.

Экспериментальные данные получали следующим образом:

Энантиомерную чистоту соединения формулы (IIIa), полученного на стадии c), определяли с помощью ВЭЖХ следующим образом:

Хроматография

Прибор для ВЭЖХ: Agilent 1200

Колонка: Waters XBridge C18, 2,5 мкм, 50×4,6 мм (order no. 186003090)

Система: градиентный режим

Элюент A: буферный раствор pH 7,0

Элюент B: буферный раствор pH 7,0/ацетонитрил=2/8 (об./об.)

Скорость потока: 1,8 мл/мин

Температура печи: 40°C

Инжектируемый объем: 10 мкл (микролитров)

Время остановки: 20 мин

Детектирование: λ (лямбда)=260 нм

Градиентный режим:

t (мин) 0 8 12 14 15 20 % B 10 20 100 100 10 10

Буферный раствор pH 7,0 готовили по следующей методике: растворяли 7,0 мл триэтиламина в 900 мл воды, значение pH устанавливали равным 7,0 с помощью H₃PO₄ и разбавляли до 1000 мл водой.

Раствор реагента готовили по следующей методике: растворяли от 80 до 90 мг (S)-(-)-α-метилбензилизоцианата в ацетонитриле и разбавляли до 1,0 мл ацетонитрилом.

Приготовление образца:

a) Исходный исследуемый раствор готовили по следующей методике:

Растворяли от 38 до 42 мг исследуемого вещества, отвешенного с точностью 0,01 мг, в 1,0 мл ацетонитрила.

b) Исследуемый раствор готовили по следующей методике:

В сосуде для ВЭЖХ смешивали 100 мкл (микролитров) исходного исследуемого раствора и 100 мкл (микролитров) раствора реагента. Выдерживали при комнатной температуре (от 20 до 25°C) в течение 30 мин, добавляли 800 мкл (микролитров) буферного раствора с pH 7,0 и энергично встряхивали. Затем раствор охлаждали в бане со льдом (0°C) в течение еще 30 мин (происходило осаждение реагента) и образец фильтровали через фильтр с отверстиями 0,2 мкм (микрометров) непосредственно в другой сосуд для ВЭЖХ.

Данные инфракрасных спектров (ИК) получали в кювете MKII Golden Gate™ Single Reflection Diamond ATR (ослабленное полное отражение) в спектрометре Bruker Tensor 27 FTIR с разрешением 4 см^-1 при условиях окружающей среды. Для получения спектра количество порошкообразного образца, помещающееся на кончике шпателя, помещали на поверхность алмаза. Затем образец припрессовывали к алмазу сапфировым стержнем и регистрировали спектр. Спектр алмаза без образца использовали в качестве спектра фона. Типичная точность значений волновых чисел находится в диапазоне примерно ±2 см^-1. Таким образом, для большинства инфракрасных спектрометров при стандартных условиях пик в инфракрасном спектре, который появляется при 1716 см^-1, может появиться в диапазоне от 1714 от 1718 см^-1.

Рентгенограммы (порошковые рентгенограммы, ПРРГ, рентгенограммы ПРГ) получали на порошковом дифрактометре Unisantis XMD 300 с детектором положения с использованием оптики с параллельными пучками при следующих условиях: анод трубки: Cu, 40 кВ, 0,8 мА; 3-43° тета/2-тета; одновременное детектирование областей по 10° за шаг с разрешением детектора, равным 1024, длительность подсчета 300 с за шаг. Образцы исследовали при комнатной температуре в стандартном держателе образца на вращающемся устройстве для образца. Типичная точность значений 2-тета находится в диапазоне примерно ±0,2°2-тета. Таким образом, для большинства дифрактометров спектрометров при стандартных условиях дифракционный пик, который появляется при 5,0°2-тета, может появиться в диапазоне от 4,8 до 5,2°2-тета.

ВЭЖХ для определения завершения превращения, указанного в примере 3.1, c) и d), примере 3.2), c) и примере 3.3, b), проводили следующим образом:

Колонка: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150*4,6 мм, 5 мкм (микрометров).

Система: градиентный режим

Буфер: 2,10 г KH₂PO₄+4,28 г K₂HPO₄/2,0 л H₂O, с помощью 85% H₃PO₄ устанавливали значение pH, равное 6,5

Подвижная фаза A: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил, 85/15, об./об.

Подвижная фаза B: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил, 50/50, об./об.

Растворитель: H₂O/ацетонитрил=50/50 об./об.

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура печи: 60°C

Инжектируемый объем: 5-20 мкл (микролитров)

Время остановки: 30 мин

Детектирование: λ (лямбда)=210 нм (детектор Agilent 1200)

Автоматический пробоотборник: 5°C

Градиентный режим: t [мин] 0 20 25 26 30 % B 5 100 100 5 остановка

Приготовление образца:

Раствор образца для ВЭЖХ в примере 3.1), c) готовили по следующей методике: растворяли примерно 100 мкл (микролитров) реакционной смеси в 0,2 мл изопропанола, добавляли примерно 50 мг NaBH₄ и перемешивали в течение 10 мин при температуре, равной 25°C. Экстрагировали с помощью 0,2 мл этилацетата и 0,5 мл 5% буфера KH₂PO₄ (pH 7,0). Разбавляли 50 мкл (микролитров) полученного органического слоя в мерной колбе объемом 10 мл и доводили до метки растворителем. Массы образцов подбирали в соответствии с требованиями прибора.

Раствор образца для ВЭЖХ в примере 3.1), d), примере 3.2), c) и примере 3.3), b) готовили по следующей методике: растворяли примерно 100 мкл реакционной смеси в 2 мл ацетонитрила в мерной колбе объемом 20 мл и доводили до метки растворителем. Массы образцов подбирали в соответствии с требованиями прибора.

Пример 4: Синтез соединения формулы (IVb)

32,63 г Карбонилдиимидазола (соединение формулы (IIc), 1,1 экв., 201,2 ммоля, Sinochem Jiangsu #090506) в атмосфере азота растворяли в 1300 мл ДХМ в реакторе Schmizo объемом 2,0 л и постоянном перемешивании охлаждали до -10°C.

Затем добавляли 100,0 г соединения формулы (Ia), полученного в соответствии с примером 2 (1 экв., 182,9 ммоля), и промывали с помощью еще 300 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 2 ч.

Затем добавляли 30,76 г соединения формулы (IIIa), полученного в примере 3 (1,1 экв., 201,23 ммоля), и промывали с помощью 300 мл ДХМ. Реакционную смесь нагревали при 30°C и затем перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Кристаллизация происходила через 2,5 ч. Затем суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение еще 15 ч при этой температуре. Твердое вещество выделяли с помощью вакуумного фильтрования (время: примерно 15 мин) и затем осадок на фильтре промывали два раза порциями по 100 мл охлажденного льдом ДХМ. Осадок на фильтре сушили (20-25°C, <50 мбар) и затем 129,2 г соединения формулы (IVb) выделяли в виде 1/1/1 совместных кристаллов с имидазолом и ДХМ (MED) (>98,5% площади соединения формулы (IVb) за исключением имидазола определяли с помощью ВЭЖХ, как это описано ниже, выход: 81,5%). Отношение количества соединения формулы (IVb) к количеству имидазола и ДХМ (MED) определяли с помощью ЯМР.

Не менее 99% молекул соединения формулы (IVb) получали в виде изомера формулы (IVd)

.

ИК-спектр и рентгенограмма полученного соединения формулы (IVb) приведены на фиг.4 и 5.

Данные инфракрасных спектров (ИК) и рентгенограммы (порошковые рентгенограммы, ПРРГ) получали по методикам, описанным в примере 3.

Снимали ¹Н-ЯМР и ¹³C-ЯМР спектры соединения формулы (IVb), полученного в примере 4. Получали следующие результаты:

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц):

δ (част./млн.)=0,93-1,02 (m, 3 H), 1,26 (m, 3 H), 1,45 (m, 1 H), 2,06 (m, 2 H), 3,22 (m, 8 H), 3,52-3,80 (m, 4 H), 4,11 (m, 1 H), 4,52 (d, J=16 Гц, 1 H), 4,64 (d, J=16 Гц, 1 H), 5,30 (s, ДХМ (MED)), 6,74-6,93 (m, 8 H), 7,09 (s, 2 H), 7,29-7,39 (m, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,22 (b, 1,5 H), 9,53 (b, 0,5 H) поворотные изомеры.

¹³C-ЯМР (CDCl₃, 75 МГц):

δ (част./млн.)=10,9, 19,7, 21,5, 37,4, 38,8, 49,9, 50,6, 55,9, 67,2, 68,9, 70,7, 84,0, 104,6 (t), 111,4 (q), 115,0, 116,9, 118,3, 122,0, 125,4 (q), 128,5 (q), 130,5, 131,1, 144,5, 145,8, 148,8, 149,0, 151,0, 152,8, 156,4, 157,4 (t), 160,7 (q), 164,3, 164,5.

Методика ВЭЖХ для определения чистоты полученного соединения формулы (IVb):

Колонка: Zorbax Eclipse XDE-C18, Rapid Res., 4,6×50 мм, 1,8 мкм,

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Длина волны: 210 нм

Автоматический пробоотборник: 5°C

Температура печи: 55°C

Элюент A: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил 85/14 (об./об.)

Элюент B: 20 мМ фосфатный буфер pH 6,5/ацетонитрил 25/75 (об./об.)

Градиентный режим: 0 мин/29% B, 10 мин/55% B, 12 мин/100% B, 15 мин/100% B, 15,1 мин/29 B, 17 мин остановка

Приготовление образцов:

Образец (7-10 мг) растворяли в 1/1 смеси ацетонитрила и воды и в случае медленного растворения для его ускорения использовали ультразвуковую ванну.

Пример 5: Синтез соединения формулы (Vb)

50,0 г Соединения формулы (IVb), полученного выше в примере 4 (1 экв., 57,39 ммоля), растворяли в 1600 мл изопропилацетата. К суспензии добавляли 18,66 г имидазол (всего 5,8 экв. вместе с имидазолом, содержащимся в исходном веществе, 332,8 ммоля) и 20,83 г БСА (1,78 экв., 102,4 ммоля, 25,0 мл) и смесь перемешивали в течение 45 мин до получения прозрачного раствора.

Затем добавляли раствора 4,30 г TMSI в ДХМ, содержащего 2,56 г TMSI (0,22 экв., 12,78 ммоля), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (89°C) и перемешивали при этой температуре в течение 19 ч до установления полного превращения соединения формулы (IVb).

При температуре 50-60°C реакционную смесь по каплям добавляли к 500 мл 10%) HCl. Водную фазу отделяли и добавляли 750 мл ДХМ. Затем значение pH устанавливали равным 1,02 путем добавления примерно 225 мл 20% раствора NaOH. Органическую фазу отделяли и промывали с помощью 500 мл 0,1 М HCl, затем промывали с помощью 330 мл 5% раствора бикарбоната натрия. Затем органический растворитель удаляли при пониженном давлении (40°C, 600-20 мбар) и получали 50,71 г соединения формулы (Vb) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетоне и затем добавляли 325 мл воды. К раствору добавляли 10 г древесного угля (Ceca Eno) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем древесный уголь удаляли фильтрованием, осадок на фильтре промывали с помощью 300 мл смеси ацетон/вода (5/1) и получали желтоватый раствор. Раствор нагревали при 27°C и добавляли 1000 мл воды.

Затем добавляли 40 мг затравочных кристаллов (полученных по описанной выше методике с последующей очисткой с помощью хроматографии) и смесь перемешивали в течение 60 мин и получали белую взвесь. Добавляли еще 500 мл воды и смесь перемешивали при 30°C в течение 30 мин, охлаждали до 15°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Затем белое твердое вещество отделяли фильтрованием (G3, d=12 см) и осадок на фильтре промывали с помощью 375 мл смеси ацетон/вода (1/2). Выделенное твердое вещество сушили в вакууме (<45 мбар) при температуре, равной 40°C, в течение 16 ч и получали 32,57 г соединения формулы (Vb) (46,48 ммоля, 81,0%, содержание 98,9%).

Не менее 99% молекул соединения формулы (Vb) получали в виде изомера формулы (Vd)

.

Методика ВЭЖХ для определения отношения количества Vd к количеству Vb:

Колонка: Daicel CHIRALCEL OD, 250×4,6 мм

Система: изократический режим

Элюент: Гексан/этанол/диэтиламин=30/70/0,2 (об./об./об.)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура печи: 39°C

Инжектируемый объем: 15 мкл

Время остановки: 20 мин

Детектирование: λ (лямбда)=260 нм (детектор Agilent 1100)

Автоматический пробоотборник: 39°C

Растворы готовили по следующей методике:

Растворяли от 24 до 27 мг исследуемого вещества, отвешенного с точностью 0,01 мг, в растворителе в мерной колбе объемом 25 мл. Доводили до метки растворителем и энергично встряхивали.

Пример 6: Получение полиморфной формы IV соединения формулы (Vb)

Продукт, полученный в примере 5, превращали в полиморфную форму IV, которая подробно описана в WO 2010/000668.

10,0 г Соединения формулы (Vb), полученного в примере 5, добавляли к 110 мл ацетона и смесь кипятили с обратным холодильником. К горячей суспензии добавляли 33 мл воды и сразу получали прозрачный раствор. Горячий раствор фильтровали и ему давали охладиться до примерно 20°C в течение 45 мин. После выдерживания в холодильнике при температуре, равной примерно 5°C, в течение 17 ч осадившийся продукт отфильтровывали и сушили в вакууме и получали 8,6 г белых иголок. Указанный продукт суспендировали в смеси 160 мл воды и 40 мл метанола. Добавляли 0,9 г затравочных кристаллов формы IV. Указанные затравочные кристаллы получали, как это описано в WO 2010/000668 A1, пример 2, стр.23, строки 16-25, это раскрытие, а также цитированный в нем патентный документ US 6958337 включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Суспензию нагревали при 40°C и перемешивали до завершения превращения в полиморфную форму IV. Затем белую суспензию охлаждали примерно до 10°C и твердое вещество собирали фильтрованием. После промывки с помощью 20 мл воды продукт сушили при комнатной температуре в вакууме и получали 9 г соединения формулы (Vb), полиморфную форму IV, в виде белого порошкообразного вещества.

Перечень цитированных документов

- WO 96/33178

- WO 93/09114

- WO 95/17407

- WO 2006/007540

- Huang et al., Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798

- M. Hepperle et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3359-3363

- US 6355801 B1

- EP 1230231 B1

- US 5403937

- EP 0736030 A1

- WO 2010/000668

- Remington's Pharmaceutical Sciences, 15^th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)

- WO 96/38443

- WO 02/80678

- WO 2005/117831

- WO 99/18097

- US 5972381

- US 5834472

- US 4957730

- Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Ed., Wiley-Interscience (1999)

- Brown et al., J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808-10809

- US 6958337.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IVb), включающему (1.1) использование соединения формулы (Ia) или его соли

(1.2) использование производного фосгена формулы (IIb)

в которой Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;

(1.3) использование соединения формулы (III) или его соли

в которой R₁ обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н;

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)

Изобретение также относится к хиральному соединению формулы (IVb), к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVb) и к соединению формулы (IIc) для получения соединения формулы (IVb) или формулы (IVd). Технический результат: новый нетоксичный способ получения соединения формулы (IVb). 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.

1. Способ получения соединения формулы (IVb), включающий (1.1) использование соединения формулы (Ia)

или его соли;
(1.2) использование производного фосгена формулы (IIb)

в которой Y₁N- и Y₂N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил;
(1.3) использование соединения формулы (III)

или его соли;
в которой R₁ обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н;
(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)

2. Способ по п.1, в котором на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIb) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) соединение формулы (III) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1).

3. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию на стадии (2) проводят при отсутствии соединения формулы Cl-C(=O)-O-Ph, предпочтительно при отсутствии сложного эфира галогенированной муравьиной кислоты.

4. Способ по п.1, в котором на стадии (2), растворителем является полярный апротонный растворитель или смесь двух или большего количества из них, предпочтительно выбранный из группы, включающей дихлорметан ДХМ, тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ.

5. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят при температуре в диапазоне от -20 до +40°С.

6. Способ по п.1, в котором реакцию на стадии (2) проводят в присутствии кислоты, предпочтительно в присутствии кислоты в субстехиометрическом количестве, и эта кислота по меньшей мере частично растворима в растворителе, использующемся на стадии (2), кислотой предпочтительно является трифторуксусная кислота (ТФК).

7. Способ по п.1, в котором соединение формулы (IIb) представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ) формулы (IIc)

8. Способ по п.1, в котором соединение формулы (III) предпочтительно представляет собой кристаллическое соединение

где предпочтительно не менее 95%, предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения содержатся в виде

9. Способ по п.1, в котором на стадии (1.3) соединение формулы (III) получают способом, включающим (а) получение хирального соединения формулы (i)

в которой Y обозначает необязательно замещенный арильный фрагмент, предпочтительно необязательно замещенный фенильный фрагмент, более предпочтительно незамещенный фенил, указанное получение на стадии (а) предпочтительно включает реакцию пропионового альдегида в растворителе с соединением формулы (j)
O=N-Y (j),
предпочтительно с нитрозобензолом, в присутствии каталитической системы предпочтительно содержащей по меньшей мере один органический катализатор, более предпочтительно пролин (Pro), более предпочтительно D-Pro, указанная каталитическая система необязательно дополнительно содержит промотор, предпочтительно производное мочевины, более предпочтительно 1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенилмочевину;
(b) реакцию соединения формулы (i) с H₂N-NH-CHO в растворителе, предпочтительно в дихлорметане (ДХМ), с получением соединения формулы (ii)

(c) выделение соединения формулы (ii) из реакционной смеси, полученной на стадии (b), с помощью жидкостной экстракции, где до стадии (с) предпочтительно проводят замену растворителя;
(d) необязательно реакцию соединения формулы (ii) в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiR_aaR_bbR_cc, с получением соединения формулы (iii)
в которой остатки R_aa, R_bb и R_cc могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки, более предпочтительно алкильные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода;
(е) реакцию соединения формулы (ii) или реакцию соединения формулы (iii) с нуклеофильным соединением, содержащим нуклеофильный остаток R₁, нуклеофильное соединение предпочтительно представляет собой соединение Гриньяра R₁MgX, в котором X предпочтительно выбран из группы, включающей Cl, Br и I, и в котором R₁ означает алкильный остаток, содержащий 2 атома углерода, в растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), МТБЭ и смесь ТГФ и МТБЭ, с получением соединения формулы (iv)

(f) восстановление соединения формулы (iv), предпочтительно путем гидрирования, с получением соединения формулы (III)

(g) необязательно кристаллизацию соединения формулы (III);
(h) необязательно перекристаллизацию соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III), предпочтительно перекристаллизовывают из изопропилацетата;
(i) необязательно реакцию необязательно закристаллизованного соединения формулы (III), в растворителе с силилирующим реагентом, содержащим остаток -SiR_aR_bR_c, с получением соединения формулы (III), в которой R=SiR_aR_bR_c

в которой остатки R_a, R_b и R_c могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно представляют собой алкильные или арильные остатки.

10. Способ по п.9, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул хирального соединения формулы (i), полученного на стадии (а), содержатся в виде

11. Способ по п.1, в котором на стадии (1.1) соединение формулы (Ia) получают способом, включающим
(аа) реакцию соединения формулы (А)

в подходящем растворителе, предпочтительно полярном протонном или полярном апротонном растворителе, более предпочтительно выбранном из группы, включающей диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, метанол, этанол, н-пропанол, и изопропанол,
и в присутствии подходящего основания предпочтительно подходящего неорганического основания, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната, более предпочтительно карбоната, гидроксида и/или гидрокарбоната щелочного металла и/или щелочноземельного металла, с соединением формулы (В)

где растворителем предпочтительно является этанол или ДМСО; и в котором основание предпочтительно выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат калия.

12. Способ по п.11, в котором основанием является гидроксид натрия, который предпочтительно используется в виде водного раствора при концентрации основания, равной не менее 20 мас.%, предпочтительно не менее 45 мас.%.

13. Способ по п.11 или 12, дополнительно включающий
(bb) по меньшей мере однократную перекристаллизацию соединения формулы (Ia), предпочтительно из ацетонитрила и/или воды.

14. Способ по п.1, включающий выделение хирального соединения формулы (IVb)

из реакционной смеси, полученной на стадии (2), указанное выделение предпочтительно проводят с помощью кристаллизации.

15. Способ по п.1, дополнительно включающий
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb)

16. Способ по п.15, в котором смесь, полученную на стадии (2), или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, нагревают до температуры в диапазоне от 60 до 140°С, предпочтительно от 70 до 130°С.

17. Способ по п.15 или 16, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА.

18. Способ по п.15 или 16, в котором до нагревания смесь, полученную на стадии (2), необязательно после замены растворителя, или смесь, полученную смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, смешивают с силилирующим реагентом, предпочтительно триметилсилилхлоридом (TMSCl), триметилсилилйодидом (TMSI) или бис-триметилсилилацетамидом (БСА) или с их комбинацией, предпочтительно TMSI и БСА, и в котором до смешивания с силилирующим реагентом имидазол смешивают в таком количестве, что отношение количества молей имидазола к количеству молей соединения формулы (IVb) находится в диапазоне от 2:1 до 10:1, более предпочтительно от 4:1 до 9,5:1, еще более предпочтительно от 7:1 до 8:1, наиболее предпочтительно 7,5:1.

19. Способ по п.15 или 16, в котором смесь, полученная на стадии (2), содержит растворитель, выбранный из группы, включающей дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ), метилтетрагидрофуран (МеТГФ), ацетонитрил (АН), сложный эфир, предпочтительно бутилацетат (BuAc) или этилацетат (EtAc), и диметилформамид (ДМФ) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно ДХМ или ТГФ, и до нагревания смеси, полученной на стадии (2), указанный растворитель заменяют на другой растворитель, подходящий для использования при температурах по п. 15, указанный другой растворитель предпочтительно выбран из группы, включающей толуол, бензол, сложный эфир насыщенной карбоновой кислоты, предпочтительно изопропилацетат, диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (АН), метилтетрагидрофуран (Ме-ТГФ), метилизобутилкетон (МИБК), диоксан, гексаметилдисилазан (ГМДС) и смесь двух или большего количества из них, предпочтительно толуол или изопропилацетат.

20. Способ по п.15, дополнительно включающий
(4) экстракцию соединения формулы (Vb), предпочтительно с использованием в качестве экстрагирующего реагента водного раствора подходящей кислоты, более предпочтительно водного раствора неорганической кислоты и еще более предпочтительно водного раствора хлористоводородной кислоты.

21. Способ по п. 20, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.

22. Способ по п.1, дополнительно включающий
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе,
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения из растворителя.

23. Способ по п.21 или 22, в котором кристаллизацию на стадии (5) проводят в растворителе, который выбран из группы, включающей спирты, предпочтительно метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простые эфиры, предпочтительно ТГФ, кетоны, предпочтительно ацетон, ацетонитрил и смесь двух или большего количества из них, наиболее предпочтительно смесь с водой, наиболее предпочтительно, если растворителем является метанол в смеси с водой или ацетон в смеси с водой.

24. Способ по п.1 получения позаконазола, включающий
(1.1) использование соединения формулы (Ia)

(1.2) использование соединения формулы (IIc)

(1.3) использование соединения формулы (IIIa)

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IIIb)

(2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIc) и (IIIa) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb)

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)

и/или формулы (Vb)

где не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (Vd)

где на стадии (2),
(2.1) соединения формул (Ia) и (IIc) смешивают и по меньшей мере частично вводят в реакцию в растворителе и получают реакционную смесь;
(2.2) и соединение формулы (IIIa) добавляют к реакционной смеси, полученной на стадии (2.1);
(3) нагревание смеси, полученной на стадии (2), необязательно во время и/или после замены растворителя, или нагревание смеси, полученной смешиванием выделенного хирального соединения формулы (IVb) с растворителем, до температуры в диапазоне от 40 до 150°С с получением соединения формулы (Vb);
(4) экстракцию соединения формулы (Vb) с использованием водного раствора хлористоводородной кислоты в качестве экстрагирующего реагента;
(5) кристаллизацию соединения формулы (Vb) в растворителе;
(6) необязательное выделение закристаллизованного соединения формулы (Vb) из растворителя.

25. Способ по п.21 или 23,
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), не направляют на последующую стадию хроматографической очистки, предпочтительно не направляют на любую последующую стадию очистки, или
- в котором закристаллизованное соединение, полученное на стадии (5) или (6), предпочтительно соединение формулы (Vb)

где предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного кристаллического соединения находятся в виде изомера формулы (Vd)

перекристаллизовывают, предпочтительно из смеси ацетона и воды или из метанола, и затем перемешивают в смеси воды и метанола, предпочтительно в присутствии затравочных кристаллов, указанные затравочные кристаллы содержат кристаллическое соединение формулы (Vd) в полиморфной форме IV.

26. Хиральное соединение, которое можно получить или получают способом по любому из пп.1-14, где хиральное соединение имеет структуру соответствующую формуле (IVb).

27. Необязательно кристаллическое хиральное соединение формулы (IVb)

или его соль.

28. Соединение по п.27, в котором не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, более предпочтительно не менее 99% молекул указанного соединения содержатся в виде соединения формулы (IVd)

29. Применение соединения формулы (IIc)

для получения соединения формулы (IVb) или формулы (IVd), более предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического хирального соединения формулы (Vb)

наиболее предпочтительно для получения предпочтительно кристаллического соединения формулы (Vd)