Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло- нов, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами.
Цель изобретения - синтез новых производных триазалонов, обладающих улучшенной противогрибковой активностью по сравнению с интраконазолом.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример 1 .
а) Смесь 200 ч0 глицерина, 90 ч. 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-три- азол-1-ил)-этанола, 600 ч. метансуль- фоновой кислоты и 190 ч. бензола перемешивают сначала при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, используя водоотделитель, и еще в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добян о
ляют по каплям к рагтнору гидрокарбо- ната натрия. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушиваю г, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 4-метил-2-пентаноне. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 80 ч. (67,27) (цис+транс)-2- (2,4-дифторФенил)-2-(1Н-1 ,2,4-три- азол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-метанол а (соединение П-1).
G) Смесь 69 ч. 3,5-динитробензои- ла хлористого, 80 ч. (цис + транс)-2- (2,4-диЛторфенил)-2-(1Н-1,2,4-три- азол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-ме- танола, 400 ч. пиридина и 520 ч. ди- хлорметана перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают водой. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, ис- пользуя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 90 ч. (70,4%) (цис)-2-(2,4-дифторфенил)2-(1Н-
1,2 ,4-гриазол-1-илметил)-,3-диоксо- лан-4-метанол 3,5-линитробензоата (сложный эфир) в виде остатка (соединение П-2) .
в) Смесь 90 ч. (цис)-2-(2,4-ди- фторФенил)-2-( 111-1 ,2,4-триазол-1-ил- меттш)-,З-диоксолан-4-метанол 3,5- динитробензоата (сложный эфир), 16ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия, 800 ч. 1,4-диоксана и 400 ч. воды пе- ремешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют дихчорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтру- ют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 4-метип-2-пентаноне. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 30 ч. (56,0%) цис-2- (2,4-дифторфе пил)-. -(1Н-1,2,4-три
азол-1-илметач) -1 , Т-т,иоксолан-4-мета- нола в виде остатка (соединение П-3).
г) Смесь 1 1 , ч. метансульфонил- хлорида, 25 ч. (2,4-дифторфе- нил)-2-( 1Н-1 , }., 1 риазол-1-илметил)- 1 , 3-диоксолан- ---чм а нола , 300 ч. пиридина и 390 ч. мг; юрметана перемешивают в течешь i при комнатной температуре. -манную смесь выпа.
5 0 5 Q
5 ,
0
5
ривают и остаток обрабатывают хлоро-j формом. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 29,4 ч. (93,2%) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- метанола в виде остатка (соединение П-4).
Аналогично получают щавелевокислую соль (1:1) метансульфоната (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- метанола (соединение П-5).
Пример 2.
а) К перемешиваемому раствору 122,0 ч. (цис + транс)-2-(2,4-дифтор- феннл) -2-( 111-1, 2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола и 1,0 ч. N,Н-ди,метил-4-пиридинамина в 1300 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 121,2 ч. 2-нафталинсульфонил- хлорида в 100 ч. пиридина в течение 2 ч. По завершении добавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают дважды водой и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя хлороформ в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 102,3 ч. (51,0%) (2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан- 4-ил -метшЛ-2-нафталинсульфоната. Т.пл. 139,5°С (соединение П-6).
Пример 3 .
а) Смесь 10 ч. 2,4-дигидро-4- 4- 4-(4-метоксифенил) 1 -пиперазинил - фенил.-ЗН-1, 2, 4-триазол-З-она, 1,5ч. 50/ -ной дисперсии гидрида натрия и 300 ч. диметилсульфоксида перемешивают при 60°С в атмосфере азота до тех пор, пока не прекратится вспенивание. Затем добавляют 5,24 ч. 2-бромпропана и перемешивание продолжают в течение 1 ч при 60°С. После этого добавляют другие 1,5 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратится вспенивание. Затем добавляют другие 5,24 ч. 2-бромпропана и содержимое перемешивают в течение 1 ч при .
Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикаге- дем, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 1-бутанола, получая 5,2 ч. (47%) 2,4-дигидро-4-Г4- 4-(4-метокси- фенил)-1-пиперазинилj-фенил |2-(1-метил этил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-она. Т.пл. 209,5 (соединение П-9).
б) Смесь 4,7 ч. 2,4-дигидро-4- 1.4- 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил1- фенил 2-( 1-метилэтил)-ЗН-1, 2,4-три- азол-3-она и 75 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в смеси метанола и воды. Содержимое нейтрализуют раствором гидрокарбоната и продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в 2-пропаноле, получая 3,9 ч. (86%) 2,5-дигидро-(- 4-Г4-(4-оксифенил)-1-пиперазинилЗ- фенил 2-( 1 -метилэтил)-ЗН-1 ,2,4-три- азол-3-она. Т.пл. 208,4 °С (соединение Л-10).
Аналогично получают
2,4-дигидро-4- 4- 4-(4-оксифенил)- 1-пиперазинил -фенил)-2-( 1-метил про- пил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 187,6°С (соединение П-11);
2,4-дигидро-4 4- 4-(4-оксифенил) 1-пиперазинил|-фенил 2-(3-метилбу- тил)-ЗЧ-1,2,4-т риазол-З-он. Т.пл. 216, (соединение П-12);
2,4-дигидро-4-Ј4- Г4-(4-оксифенил)- 1-пиперазинил7-фенил -5-метил-2-(1- метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 239,9°С (соединение П-13);
1,2,4-триазол-З-он . Т.пл. 202,1°С (соединение ГТ-16).
Б. Получение конечных соединений.
Пример 4.
а)Смесь 9,8 ч. 2,4-днгидро-4- 4- Ј4-(4-оксифенил)-1-пипера зинил -фе- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-три- азол-3-она, 12 ч. метансульфоната
Ю (сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола, 4,2 ч. гидроокиси калия и 135 ч. К,М-диметил- Формамида перемешивают и нагревают в
15 течение 2 ч. при 60°С в атмосфере азо та. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатывают хлороформом. Органический слой высу20 шивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,8 ч. (76,1%) цис-4- 4- (Г2-(2,4-дифторфенил)25 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксола н -ил -метокси -фе нил Т-1 -пиперазинил. -фенил ,4-дигидро-2-( 1- метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З-она, Т.пл. 189,58С (соединение 1).
30 Аналогично получают
цис-4-С4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан -ил -метоксиД-фенил}- 1 -пипера зинил -фенил1-2,4-дигидро- 2,, (1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 211,1dC (соединение 2);
цис-4-Ј4-Ј4- 4- Е-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил1-метокси -фенилJ-1-пи40 перазинилД-фенил -2,4-дигидро-2-( 1 - метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, Т.пл. 218,8°С (соединение 3).
б)К перемешиваемому раствору
6,8 ч. цис-4- 4- 4- (2,4-дифтор ,с фенил)-2-(1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил) 1,3-диоксолан-4-ил1-метоксиЗ фенил}- 1-пиперазинил .-фенилЗ-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З . ....,„она в 80 ч. ацетона добавляют 3,2 ч.
2,4-дигидро-4-{4- Ь-(4-оксифенил)- п метансульфоновой кислоты. После до- 1-пиперазинилЗ-фенил -2-пропил-ЗН-бавления 73 ч. диизопропилового эфи1,2,4-триазол-З-он в виде твердого остатка (соединение П-14);
2-этил-2,4-дигидро-4- Ј4-1f4-(4-оксифенил ) -1-пипера зинилJ-фенил J-3H- 1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 217 С (соединение П-15);
2,4-дигидро-4- 4-(4-оксифенил)- пиперазинил -фенил -2-пентил-ЗН55
ра кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 8,4 ч, (92,0%) метансульфоната (2:5) цис-4- 4-Г4-| - Јр-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- 1,2,4-три,азол-1-илметил)71,3-диоксо1,2,4-триазол-З-он . Т.пл. 202,1°С (соединение ГТ-16).
Б. Получение конечных соединений.
Пример 4.
а)Смесь 9,8 ч. 2,4-днгидро-4- 4- Ј4-(4-оксифенил)-1-пипера зинил -фе- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-три- азол-3-она, 12 ч. метансульфоната
(сложный эфир) цис-2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-метанола, 4,2 ч. гидроокиси калия и 135 ч. К,М-диметил- Формамида перемешивают и нагревают в
5 течение 2 ч. при 60°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают. Остаток обрабатывают водой. Продукт реакции отфильтровывают и обрабатывают хлороформом. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,8 ч. (76,1%) цис-4- 4- (Г2-(2,4-дифторфенил)5 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксола н -ил -метокси -фе нил Т-1 -пиперазинил. -фенил ,4-дигидро-2-( 1- метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З-она, Т.пл. 189,58С (соединение 1).
0 Аналогично получают
цис-4-С4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)- 1,3-диоксолан -ил -метоксиД-фенил}- 1 -пипера зинил -фенил1-2,4-дигидро- 2, (1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он. Т.пл. 211,1dC (соединение 2);
цис-4-Ј4-Ј4- 4- Е-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил1-метокси -фенилJ-1-пи0 перазинилД-фенил -2,4-дигидро-2-( 1 - метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, Т.пл. 218,8°С (соединение 3).
б)К перемешиваемому раствору
6,8 ч. цис-4- 4- 4- (2,4-дифтор- с фенил)-2-(1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил)- 1,3-диоксолан-4-ил1-метоксиЗ фенил}- 1-пиперазинил .-фенилЗ-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1, 2,4-триазол-З
ра кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 8,4 ч, (92,0%) метансульфоната (2:5) цис-4- 4-Г4-| - Јр-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н- 1,2,4-три,азол-1-илметил)71,3-диоксовают в течение 8 ч при 70 С в атмосфере азота. После добавления 200 ч. воды выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и очищают с помощью колоночной хроматографии над си- ликагелем, сначала используя смесь хлороформа и метанола (99,5:0,5 по
этилацетата, гексана и метанола (45: :30:20:5 по объему) в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизуляют ЗОН ч. воды. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают,промывают водой и очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, испольлан-4-ил -метоксиД-фенил -1-пиперази- нил -фенил -2,4-дигидро-2-( 1-метил- пропил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-она. Т.пл. 151,7РС (соединение 4).
Пример 5.Смесь 4 ч. 2,4-ди- - гидро-4- 4- 4-(4-оксифенил)-1-пипер- азинил -фенол -5-метил-2-(1-метилпро пил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-она, 5,6 ч.
(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1 ,2,4)0 объему), а затем смесь хлороформа, триазол-1-илметил)-,З-диоксолан-4- -ил|-метил 2-нафталинсульфоната, 1 ч гранул гидроокиси натрия и 90 ч N,N- -диметилформамида перемешивают в течение 4 ч при 60 С в атмосфере азота.Добав- ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
реакции отфильтровывают и высушивают, получая 10,5 ч. (76%) цис-4- 4- 2-(2,4-дифторфенил-2-( 1Н-имидаэол- 1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил2 метокзуя смесь хлороформа и метанола (99:1 20 си -фенил 1-1-пиперазинил -фенил|-2,4- по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают Остаток кристаллизуют из 2-пропанола Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 4,7 ч. (68,4%) цис- 25 4- 4- 4-П4- 2-(2,А-дисЪторфенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-ди- оксол а н-4-ил -ме токсин-фенил J-1 -пипе- разинил -фенил -2, 4-дигидро-5-метил- 2-(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол- 30 3-она. Т.гш. 157,2°С (соединение 5).
Аналогично пол гчают
цис-4- р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-1риазол-1-илметил- 1 ,3-диоксолан-4-ил -метокси }-фенил - 35 1-пиперазиниа -гЬешг -2, 4-дигидро-2- (3-метилбутнл)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 181,6°С (соединение 6);
цис-4- 4- 4-С4- 2-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-гриазол-1-илметил)- до 1, З-диоксолан-4-и i j-мс гокси З-феиил - 1-пиперазинил нил|-2 ,4-дигидро-2- пропил-ЗН-1,2,4-гриазол-3-он. Т,пл. 178,2°С (соединение 7);
цис-4- 4- 4- 4- 2-(2,4-дифторфе- 45 нил)-2-(1Н-1,2,-трназол- -илметил)- 1 ,3-диоксолан-4-ц- -метил -фенилД-1 - пи пера зи нил -the ui 2- этил -2,4-ди гид- ро-ЗН-1,2,4-триа чо i-3-он, Т.пл f
дигидро-2-(3-метилбутил)-ЗН-1,2,4- триазол-3-она. Т.пл. 205,0 С (соединение 9) .
Аналогично получают
цис-4-Ј4-Ј4- А Ј 2-( 2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-А-ил -метокси -фенил - - гошеразинил2-фенил1-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 180,5°С (соединение 10);
цис-4-Ј4- Л-С4-Ј р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-
1,3-диоксолан-4-илХ-метпксиД-фенил - 1-пиперазинил -фенил -2,4-дигидро-2- пеНтил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, Т.пл„ 172,8°С (соединение 11).
Пример 7. Смесь 4,1 ч. 2,4- дигидро-4- (4-оксифенил)-1-пипе- разинил -фенил}-2-(1,2-диметилпропил)- 34-1,2,4-триазол-З-она, 5,6 ч. цис- р-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1, 2,4- триазол-1 -илметил)-,З-диоксолан-2- ил -метил -2-нафталинсульфоната, 1 ч. гидроксида натрия и 90 ч. М,М-диме- тилформамида перемешивают в течение 5 ч при 70°С в атмосфере азота. После охлаждения смеси к ней добавляют воду. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагепя и смеси три- хлорметана и метанола (п объемном соотношении 99:1) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и отгоняют из них растворите п,. Остаток Дважды растирают с метаноцпм. Продукт отфильтровывают и персКРИ-гаплизовывают из метанола. В резу и, i i P получают
186, (соединоние 8) .
Пример 6. Омесь 8,1 ч. 2,4- дигидро-4-- pt- -( |-окгифенил)-1-пипе- разинилД-фен1п|-- -( 3-метилбутил)-ЗН- 1, 2,4-триазоп-5-iin.i, 10 ч. монохлор- гидрата меганг 1ы1юцага (сложный эфир) пис-.-( 2, -дифгорфенил)-2( 1Н- имидазол-1 -ИЛМРiи г)- 1,З-диоксолан-4- метанола, } ч, IHIIMIUMICH натрия и 90 ч, N ,N-;niMtj i и 1 рмамида перемешивают в течение 8 ч при 70 С в атмосфере азота. После добавления 200 ч. воды выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и очищают с помощью колоночной хроматографии над си- ликагелем, сначала используя смесь хлороформа и метанола (99,5:0,5 по
объему), а затем смесь хлороформа, ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
этилацетата, гексана и метанола (45: :30:20:5 по объему) в качестве элюен- тов. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизу объему), а затем смесь хлороформа, ют из 4-метил-2-пентанона. Продукт
0 си -фенил 1-1-пиперазинил -фенил|-2,4- 5 0
5
о
5
0
5
дигидро-2-(3-метилбутил)-ЗН-1,2,4- триазол-3-она. Т.пл. 205,0 С (соединение 9) .
Аналогично получают
цис-4-Ј4-Ј4- А Ј 2-( 2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-А-ил -метокси -фенил - - гошеразинил2-фенил1-2,4-дигидро-2- (1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-З- он. Т.пл. 180,5°С (соединение 10);
цис-4-Ј4- Л-С4-Ј р-(2,4-дифторфе- нил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-
1,3-диоксолан-4-илХ-метпксиД-фенил - 1-пиперазинил -фенил -2,4-дигидро-2- пеНтил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, Т.пл„ 172,8°С (соединение 11).
Пример 7. Смесь 4,1 ч. 2,4- дигидро-4- (4-оксифенил)-1-пипе- разинил -фенил}-2-(1,2-диметилпропил)- 34-1,2,4-триазол-З-она, 5,6 ч. цис- р-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1, 2,4- триазол-1 -илметил)-,З-диоксолан-2- ил -метил -2-нафталинсульфоната, 1 ч. гидроксида натрия и 90 ч. М,М-диме- тилформамида перемешивают в течение 5 ч при 70°С в атмосфере азота. После охлаждения смеси к ней добавляют воду. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагепя и смеси три- хлорметана и метанола (п объемном соотношении 99:1) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и отгоняют из них растворите п,. Остаток Дважды растирают с метаноцпм. Продукт отфильтровывают и персКРИ-гаплизовывают из метанола. В резу и, i i P получают
3,2 ч. цис-4- 4- 4- 4-Г 2-(2,4-дифтор фенил)-2-(1П-1,2,4-гриазол-1-илметил) 1 ,3-диоксолан-4-ил -метокси -фенил - 1-пиперазинил}-Ленил -2-( 1, 2-димети.1- пропил)-2,4-дигидро- )Н-1 ,2,4-триазол- 3-она. T.nri. 161°C.
В. Фармакологические примеры.
Превосходная противомикробная активность соединений формулы (I) доказывается данными, полученными в следующих опытах.
Пример 8.
а) Локальное лечение вагинального кандидозиса у крыс.
Самки крыс Вистара ilOO г живого веса были подвергнуты удалению яичников и матки и после трех недель выздоровления им были введены подкожно один раз в неделю в течение 3 последовательных недель 100 мкг эстрадио- лового эфира ундециловой кислоты в кунжутном масле. Индуцированный таким образом псевцоэструс контролировали путем микроскопического изучения вагинальных мазков. Пишу и воду оставляли доступными на выбор и по желанию. Крысы были заражены внутриваги- нально 8 Ю- клетками Candida albi- cans, грибка молочницы, культивируемой на бульоне Сабурауда ( Sabouraud) в течение 48 ч при 37°С и разбавленной физиологическим раствором. Дата заражения изменяется от 25 до 32 дней после хирургического вмешательства и зависящим от появления симптомов индуцирования псевдоэструса. Исследуемые лекарства были нанесены локально два раза в день в течение трех последовательных дней, начиная от третьего дня после заражения. Для каждого опыта использовали также плацебо-об- работанные контрольные животные плацебо-лекарственная форма, приготовленная из индифферентного вещества, мля сравнения при исследовании фармакологической активности новых лекарственных препаратов). Результаты были оценены путем взятия вагинальных мазков с помощью стерильных тампонов в продолжении нескольких дней после заражения . Тампоны погружали в бульон Сабурауда в, чашки Петри и инкубировали в течение 48 ч при 37°С. Когда животные давали отрицательный ответ к концу опыта, т.е. если не происходило роста Candida albicans, это объяснялось приемом лекарства, так как1пла- цебо-обработанные контрольные живот
5
0
5
0
5
0
ные давали всегда положительный ответ.
Первая колонка табл. 1 показывает самую низкую локальную концентрацию исследуемого лекарства, которая, как было установлено, была активной вплоть до 7 дней после последнего локального приема (ввода или назначения) лекарства.
б) Локальное лечение микроспории у морских свинок.
Взрослые особи морских свинок-альбиносов были подготовлены путем стрижки их спинок и заражены на поверхности скарифицированной (нарушение целостности кожного покрова путем производства мелких насечек) кожи путем нанесения пяти поперечных порезов длиной 3 см с помощью (заражение) Microsporum canis (штамм RV 14314). Животные были помещены отдельно в клетки из проволочной сетки, а пища и вода были доступны по желанию и на выбор. Исследуемые лекарства вносили локально (местно) один раз в день в течение 14 последовательных дней, начиная с третьего дня после заражения. Для каждого опыта были также подготовлены плацебо-обработан- ные контрольные животные.
Животные были оценены спустя 21 день после заражения путем микроскопического изучения кожи и с помощью культур на агаре Сабурауда, включающем бактериальный антибиотик и соответствующее вещество, чтобы устранить заражение грибками (см. табл.1).
Вторая колонка табл.1 содержит самую низкую локальную концентрацию (%) исследуемого лекарства, при которой не наблюдается поражения и при которой не происходит роста культур.
45
Таблица
1
50
55
Пример 9.
Оральное лечение aspergillosis у мышей.
Швейцарские мыши весом от 23 до г 27 г были заражены грибками Aspergil- lus fumigatus. Животных вылечивали путем принудительного откорма, либо растворителем (полиэтиленгликоль 200), либо соединением формулы (I) в поли- ю этиленгликоле 200 при оральной дозе 2,5; 1,25 и 0,63 мг/кг в течение 5 последовательных дней, начиная со дня заражения. Первое лечение (обработка) проводили непосредственно до зараже- 15 ния. Животные находились под наблюде- нием в течение 28 дней и эффективность действия лекарства была оценена на основе среднего времени выживания в днях. Обработанные раствором животные, зараженные грибками A.fumigatus и служащие в качестве контрольных, имели среднее время выживания, равное 5,33 дням.
В табл. 2 приведено среднее время выживания для некоторых соединений по изобретению и для цис-4-| -Ј4-Ј4- 02-(2,4-дихлорфенил)-2-Г1Н-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4- илЗ-метокси -фенил -1-пиперазинил - фенияД-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил) ЗН-1,2,4-триазол-З-она, известного как интраконаэол.
I
Из табл. 2 следует, что соединения по изобретению превосходят известное соединение. Таблица 2
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей (b-лы I о NCXIK N-- где X - 2,4-дифторфенил; Y - Q - СИ или N; R - С4-Cf алкил или Н, которые обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего фенола ф-лы II с соединением ф-лы III О Ц -TON-R N Y X °5°CHo-W где W - сульфонилоксигруппа, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем известные. Так вагинальный кандидозис у крыс снимается при минимальной концентрации 0,031-0,063% против 0,25 и 0,5%. 6 табл. с SS (Л О 00 СП со
в примере 86.
Минимальные концентрации (%) испытуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в до табл. 3 и 4.
i Таблица 3 г
V F
СН2 Д Г°4
VUHrOO-NO-O-Kl -R N$ Q
2 -СН-СЩ
I3
СН30,063
б -(СН2)2-СН-СН3
СН0,063
Таблица 4
131635900
Продолжение табл.А Способ получения цис-4-J4-(4-J4- 15 С С2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-аэолил..Формулаизобретения
Местное лечение вагинального кандидозиса у крыс.
Использовали тот же метод, что и в примере 8а..
Минимальные концентрации (%) испы-метил}-1,3-диоксолан-4-ил -метокситуемых соединений по изобретению и известных приведены соответственно в
табл. 5 и 6.
N20
Таблица 5
25
фенилJ-1-пиперазинилJ-фенилЗ-триазо- лонов общей формулы I
Ч
N
(HQ-NGN-O-N N-R
Соединение .
R
Вагинальный
где О - азот или СИ:
кандидозис
крыс, мини-R Сд-С -алкил или водород,
мальная кон- ,п отличающийся тем, что фе- центрация, % 3° НОЛ °бщей ФоРмУль. II
з -СН-С2Н5,
СН3 0,031
9 -(СН -СН-СгЦ
СНо° 063
Таблица
r-N
О а
U Продолжение табл. 6
-(сн2 2-сн-снэ
сн,
0,5
Способ получения цис-4-J4-(4-J4- 15 С С2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н)-аэолил.
метил}-1,3-диоксолан-4-ил -метоксифенилJ-1-пиперазинилJ-фенилЗ-триазо-лонов общей формулы I
25
35
о HO- QK-NQN
где R имеет указанные значения, подвергают Q-алкилированию производ- . ньм диоксолана общей формулы
«
СН
F
ч
| Вейганд-Хилъгетаг, Методы эксперимента в органической химии | |||
| М.: Химия, 1968, с | |||
| ЗАО. |
