3,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЙ-(8-АЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-8-ИЛ)-[5-(1Н-ПИРАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОФЕН-3-ИЛ]-МЕТАНОН И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2016 года по МПК C07D401/14 C07D403/14 C07D409/14 C07D417/14 C07D451/04 A61K31/4535 A61K31/46 A61P3/04 A61P3/10 A61P25/00 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка связана с предварительной заявкой на патент США №61/329,453, поданной 29 апреля 2010, содержание которой посредством ссылки включено в настоящую заявку во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в общем относится к области терапевтических соединений. В частности, настоящее изобретение относится к некоторым соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенным пиперидин-1-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, которые, помимо прочего, ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций, как т vitro так и т vivo, для ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа; для лечения нарушений, которые облегчаются при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа; для лечения метаболического синдрома, который включает такие нарушения, как сахарный диабет 2 типа и ожирение, и связанных с ним нарушений, которые включают резистентность к инсулину, гипертонию, расстройства липидного обмена и сердечно-сосудистые нарушения, такие как ишемическая (коронарная) болезнь сердца; для лечения нарушений ЦНС, таких как умеренные когнитивные нарушения и раннее слабоумие, включая болезнь Альцгеймера; и т.д.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящей заявке для того, чтобы более полно описать настоящее изобретение и раскрыть современный уровень развития техники в области, к которой относится настоящее изобретение, цитируется ряд публикаций. Каждая из этих ссылок посредством ссылки включена в настоящее описание во всей полноте в том же объеме, как если бы каждая отдельная ссылка была отдельно и индивидуально включена посредством ссылки.

В настоящем описании, включая нижеследующую формулу изобретения, если из контекста не следует иного, слово «содержать» и варианты, такие как «содержит» и «содержащий», означает включение указанного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.

Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей, и т.п.

Диапазоны в настоящем описании часто выражаются в следующем виде: от "примерно" одного конкретного значения до "примерно" другого конкретного значения. При таком выражении диапазона другой вариант реализации включает от одного конкретного значения до другого конкретного значения. Аналогичным образом, когда значения выражаются в виде приближений с помощью предшествующего "примерно", следует понимать, что данное конкретное значение образует другой вариант реализации.

Это описание включает информацию, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием того, что какая-либо часть из представленной в настоящем описании информации является известным уровнем техники или имеет отношение к заявленному здесь изобретению, или что любая публикация на которую специально или неявно ссылаются представляет собой известный уровень техники.

Глюкокортикоиды (кортизол у человека, кортикостерон у грызунов) являются гормонами, которые регулируют ряд сигнальных путей, участвующих в передаче стрессовых и метаболических сигналов. Они являются антагонистами инсулина и ухудшают инсулинозависимое усвоение глюкозы, увеличивают липолиз и усиливают гликонеогенез в печени. Эти эффекты очевидны при синдроме Кушинга, который обусловлен повышением циркулирующих уровней глюкокортикоидов. Особенности синдрома Кушинга разнообразны и отражают распределение в тканях глюкокортикоидных рецепторов в организме. Они включают группу метаболических (центральное/висцеральное ожирение, резистентность к инсулину, гипергликемия, дислипидемия) и сердечно-сосудистых (гипертония) нарушений, которые при наблюдении у пациентов без синдрома Кушинга составляют метаболический синдром. Эти нарушения придают существенный риск сердечно-сосудистого заболевания. Кроме того, синдром Кушинга связан с психоневрологическими проявлениями, включающие депрессию и когнитивные нарушения. Особенности синдрома Кушинга являются обратимыми при устранении причины избытка глюкокортикоидов.

Известно, что глюкокортикоидная активность контролируется на тканевом уровне путем внутриклеточной трансформации активного кортизола и неактивного кортизона 11β-гидроксистероиддегидрогеназой (смотри, например, Seckl etal., 2001). Эти ферменты существуют в двух различных изоформах. 11β-HSD1, которая катализирует реакцию, активизирующую кортизон, экспрессируется в печени, жировой ткани, мозгу, скелетных мышцах, гладкой мускулатуре сосудов и других органах, в то время, как 11β-HSD2, который инактивирует кортизол, преимущественно экспрессируется в почках. Фармакологическое ингибирование 11β-HSD1 у крыс и человека с карбеноксолоном (смотри, например, Walker et al., 1995) и трансгенное выключение гена у мышей (смотри, например, Котелевцев с соавторами, 1997) приводит к повышению печеночной чувствительности к инсулину и уменьшает глюконеогенез и гликогенолиз, из чего можно сделать вывод, что ингибирование 11β-HSD1 будет полезным при лечении сахарного диабета 2 типа и других синдромов резистентности к инсулину. Кроме того, мыши, у которых отсутствует 11β-HSD1, обладают низким уровнем триглицеридов, повышенным уровнем холестерина ЛПВП и повышенным уровнем аполипопротеина A-I (смотри, например, Morton et al., 2001), что позволяет предположить, что ингибиторы 11β-HSD1 могут быть полезны при лечении атеросклероза.

Наличие связи между 11β-HSD1 и метаболическим синдромом была подтветждена благодаря исследованиям трансгенных мышей и человека. Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 с двумя различными генотипами защищены от диетического ожирения (смотри, например, Morton et al., 2004), в то время, как введение карбеноксолона пациентам с сахарным диабетом 2 типа повышает чувствительность к инсулину (смотри, например, Andrews et al., 2003). Хотя 11β-HSD1 печени оказывает большое влияние на метаболическое заболевание, стало очевидным, что 11β-HSD1 в жировой ткани также играет важную роль в метаболическом заболевании. Мыши с трансгенной избыточной экспрессией 11β-HSD1 в жировой ткани (смотри, например, Masuzaki et al., 2001) имеют более глубокие метаболический синдром и ожирение, по сравнению с мышами со избыточной экспрессией в печени (смотри, например, Paterson et al., 2004). У полных людей активность 11R-HSD1 в жировой ткани увеличивается, но активность фермента в печени уменьшается (смотри, например, Rasketal., 2001). У полных людей с сахарным диабетом 2 типа активность 11β-HSD1 в жировой ткани и в печени увеличивается схожим образом (смотри, например, Stimson et al., 2010).

В ЦНС 11β-HSD1 значительно экспрессируется в областях важных для познания, таких как гиппокамп, лобная кора и мозжечок (смотри, например, Moissmetal., 1990). Повышенный уровень кортизола связан с когнитивной дисфункцией, а глюкокортикоиды имеют целый ряд нейротоксических эффектов. Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 защищены от возрастной когнитивной дисфункции (смотри, например, Yau etal., 2001), в то время, как введение ингибитора 11β-HSD1, карбеноксолона, приводит к улучшению когнитивной функции у пожилых людей и диабетиков 2 типа, у которых наблюдаются выборочные нарушения в вербальной памяти (смотри, например, Sandeep et al., 2004). Таким образом, ингибиторы 11β-HSD1 являются потенциально терапевтически полезными при лечении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, которая характеризуется когнитивным нарушением.

Изоферменты 11β-HSD также экспрессируются на стенке кровеносный сосудов (смотри, например, Уолкер (Walker), с соавторами, 1991; Кристи (Christy) с соавторами, 2003). 11β-HSD1 экспрессируются в стенках кровеносных сосудов, в то время, как 11β-HSD2 экспрессируется в эндотелиальных клетках, где он снижает интенсивность эндотелиальной вазодилатации (смотри, например, Hadoke et al., 2001). Мыши с выключенным геном 11β-HSD1 имеют нормальное функционирование сосудов, но они проявляют повышенный ангионенез в ответ на воспаление или ишемию (смотри, например, Small et al., 2005) и сниженую дополнительную пролиферацию вследствие внутрипросветного артериального повреждения или ангиопластики. Это дает терапевтический потенциал в лечении инфаркта миокарда, поскольку ингибирование 11β-HSD1 может повысить реваскуляризацию ишемизированных тканей, и в лечении окклюзионных атеросклеротических сосудистых заболеваниях.

Исследования показали, что 11β-HSD1 влияет на внутриглазное давление у человека (смотри, например, Rauzetal., 2001). Ингибирование 11β-HSD1 может быть полезно в снижении внутриглазного давления при лечении глаукомы.

Глюкокортикоиды участвуют в регуляции формирования костей и развитии скелета. Лечение здоровых добровольцев карбеноксолоном привело к снижению маркеров резорбции кости, позволяя предположить, что 11β-HSD1 играет роль в резорбции кости (смотри, например, Cooper et al., 2000). 11β-HSD1 ингибиторы можно использовать в качестве защитных агентов в лечении остеопороза.

Определенные соединения, которые ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1), которые являются полезными для лечения, контроля и/или профилактики нарушений (например, заболеваний), которые являются восприимчивыми к ингибированию 11β-HSD1, описаны в международной (РСТ) патентной заявки номер PCT/GB2009/000686, поданной 13 марта 2009 (опубликованной 17 сентября 2009 как WO 2009/112845).

Некоторые соединения нижеприведенной формулы, которые предположительно ингибируют 11β-HSD1, и предположительно пригодны для лечения и профилактики таких заболеваний, как нарушение обмена веществ, в частности, сахарного диабета 2 типа, ожирения и дислипидемии, описаны в WO 2010/023161 А1 (опубликовано 4 марта 2010).

Авторы настоящего изобретения обнаружили особенно предпочтительный класс соединений, которые ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа (11β-HSD1), и которые дополнительно улучшают фармакокинетические свойства и/или свойства микросомальной стабильности, и которые пригодны для лечения, контроля и/или профилактики нарушений (например, заболеваний), которые являются восприимчивыми к ингибированию 11β-HSD1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один аспект настоящего изобретения относится к некоторым соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенного пиперидин-1 -ил)- [5 -(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона (обозначенным в настоящем описании как DSPT соединения), согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей DSPT соединение, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей стадию смешивания DSPT соединения, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования функции (например, в клетке) 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1), in vitro и in vivo, включающему приведение в контакт клетки с эффективным количеством DSPT соединения, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества DSPT соединения, согласно настоящему описанию, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, согласно настоящему описанию, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению DSPT соединения, согласно настоящему описанию, в изготовлении лекарственного средства для применения при лечении.

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения (например, заболевания), которые облегчаются при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1).

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику метаболического синдрома, который включает состояния, такие как сахарный диабет 2 типа и ожирение, и связанные нарушения, включающие резистентность к инсулину, гипертонию, расстройства липидного обмена и сердечно-сосудистые нарушения, такие как ишемическая (коронарная) болезнь сердца.

Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой лечение или профилактику расстройств ЦНС (например, заболевание ЦНС), таких как умеренные когнитивные нарушения и раннее слабоумие, включая болезнь Альцгеймера.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему (а) DSPT соединение, согласно настоящему описанию, предпочтительно представленному в виде фармацевтической композиции в подходящей емкости и/или в подходящей упаковке;

и (b) инструкции по применению, например, письменные инструкции о том, как вводить соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, которое можно получить при помощи способа синтеза, согласно настоящему описанию, или к способу, включающему способ синтеза, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, которое получено при помощи способа синтеза, согласно настоящему описанию, или к способу, включающему способ синтеза, согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к новым промежуточным соединениям, согласно настоящему описанию, которые подходят для применения в способах синтеза согласно настоящему описанию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению таких новых промежуточных соединений, согласно настоящему описанию, в способах синтеза согласно настоящему описанию.

Как будет понятно специалистам в данной области, особенности и предпочтительные варианты реализации одного аспекта настоящего изобретения также относятся и к другим аспектам настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения

Один аспект настоящего изобретения относится к определенным соединениям 3,3-дизамещенным-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона, 3,3-дизамещенным-(6-азабицикло[3.1.1]гепт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона и 4,4-дизамещенным пиперидин-1-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанона (для удобства совместно именуемым в настоящем описании как "DSPT соединения"), которые относятся к нижеприведенным соединениям

1 (8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон 2 (6-Азабицикло [3.1.1]гепт-6-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон 3 Пиперидин-1-ил-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон

Соединения настоящего изобретения характеризуются, по меньшей мере частично, наличием двух заместителей, Y и Q, в пара-положении относительно атома азота пиперидина, как показано ниже.

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают следующие соединения:

(1) Соединение, выбранное из соединений следующей формулы, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

при этом:

-J¹ и -J³ взятые совместно образуют -СН₂СН₂- или -СН₂-; или

-J¹ представляет собой -Н и -J³ представляет собой -Н;

и при этом:

-Q независимо представляет собой С_5-10 гетероарил и имеет n заместителей -R^F;

при этом:

n независимо равен 0, 1, 2 или 3;

и при этом:

каждый -R^F независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -CN, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино;

при этом каждый -R^Z независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил или насыщенный С_3-6 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂, и -OCF₃;

при этом каждый -R^ZZ независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил; и

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазиио, морфолино и ацепино возможно замещен одним или более насыщенным алифатическим C_1-4 алкилом;

и при этом:

-Y независимо представляет собой -Y¹, -Y², -Y³, -Y⁴, -Y⁵, -Y⁶ или -Y⁷;

-Y¹ независимо представляет собой -ОН;

-Y² независимо представляет собой -Y^2A, -Y^2B, -Y^2C или -Y^2D;

-Y³ независимо представляет собой -Y^3A, -Y^3B, -Y^3C или -Y^3d;

-Y⁴ независимо представляет собой -F или -Cl;

-Y⁵ независимо представляет собой -CN;

-Y⁶ независимо представляет собой -NH₂;

-Y⁷ независимо представляет собой -Y^7A, -Y^7B или -Y^7C;

при этом:

-Y^2A независимо представляет собой -OR^YA;

-Y^2B независимо представляет собой -OR^YB;

-Y^2C независимо представляет собой -OR^YC;

-Y^2D независимо представляет собой -OR^YD;

-Y^3A независимо представляет собой -R^YA;

-Y^3B независимо представляет собой -R^YB;

-Y^3C независимо представляет собой -R^YC;

-Y^3D независимо представляет собой -R^YD;

-Y^7A независимо представляет собой -NHR^YA, -NHR^YB, -NHR^YC или -NHR^YD,

-Y^7B независимо представляет собой -NR^YA ₂, -NR^YB ₂, -NR^YC ₂, -NR^YD ₂, -NR^YAR^YB, -NR^YAR^YC, -NR^YAR^YD, -NR^YBR^YC, -NR^YBR^YD или -NR^YCR^YD;

-Y^7C независимо представляет собой ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино и возможно замещен одной или более группами -Y^7X, где каждый -Y^7X независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил;

при этом:

каждый -R^YA независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил;

каждый -R^YB независимо представляет собой насыщенный алифатический гало-C_1-6 алкил;

каждый -R^YC независимо представляет собой насыщенный алифатический гидрокси-Cl_-6 алкил;

каждый -R^YD независимо представляет собой насыщенный С_3-6 циклоалкил;

и при этом:

-R^A1 независимо представляет собой -Н или -R^AA;

-R^A2 независимо представляет собой -Н или -R^AA;

при этом:

каждый -R^AA независимо представляет собой -R^AA1, -R^AA2 или -R^AA3;

при этом:

каждый -R^AA1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;

каждый -R^AA2 независимо представляет собой -F или -Cl;

каждый -R^AA3 независимо представляет собой -CN;

и при этом:

-R^B1 независимо представляет собой -Н или -R^BB;

-R^B2 независимо представляет собой -Н или -R^BB;

при этом:

каждый -R^BB независимо представляет собой -R^BB1, -R^BB2 или -R^BB3;

при этом:

каждый -R^BB1 независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;

каждый -R^BB2 независимо представляет собой -F или -Cl;

каждый -R^BB3 независимо представляет собой -CN;

и при этом:

-R^N независимо представляет собой -Н или -R^NN;

-R^N независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил;

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо пиразола (показано слева на предложенной выше формуле), не конденсировано с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -R^N и -R^B2, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо тиенила (показано посередине вышеприведенной формулы), не конденсировано с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -R^A1 и -R^B1, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Во избежание разночтений предполагается, что кольцо пиперидина или кольцо 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, или кольцо 6-азабицикло[3.1.1]гепт-6-ила (показано справа на предложенной выше формуле), не конденсированы с любыми другими кольцами. Например, предполагается, что -J¹ и -Y, не образуют кольцо с атомами, к которым они присоединены.

Термин "гало-Cl_-6 алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-6 алкилу, который связан с одним или более галогеном, например -F, -Cl, -Br, -I, как, например, в -CF₃ и -CHCF₃.

Термин "гидрокси-С_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-6 алкилу, который связан с одной или более гидроксильной группой, т.е. -ОН, как, например, в -CH₂OH.

Индекс "C_5-10" в термине "C_5-10 гетероарил" относится к количеству (т.е. от 5 до 10) атомов ароматических колец, будь то углерод или гетероатом, которые образуют структуру кольца гетероарильной группы. Таким образом, пиразолил представляет собой пример С₅ гетероарила; пиридил представляет собой пример С₆ гетероарила; бензотиазолил представляет собой пример C₉ гетероарила; а хинолинил представляет собой пример С₁₀ гетероарила.

Группы -J¹ и -J³

(2) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂- или -СН₂-.

(3) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-.

(4) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂-.

(5) Соединение по п.(1), отличающееся тем, что -J³ представляет собой -Н и -J представляет собой -Н.

Группа -Q

(6) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой C_5-1 о гетероарил и имеет n заместителей -R^F.

(7) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, фуразанил, [1,3,4] оксадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1,2,5]тиадиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, 2Н-[1,2,3]триазолил, 4Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,4]триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, бензофуранил, бенз[b]тиенил, индолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил; и имеет n заместителей -R^F.

(8) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бенз[b]тиенил, индолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил или индазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(9) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или бензотиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(10) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой C_5-6 гетероарил и имеет n заместителей -R^F.

(11) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(12) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(13) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(14) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил или пиримидинил; и имеет n заместителей -R^F.

(15) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридил; и имеет n заместителей -R^F.

(16) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(17) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(18) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пирид-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(19) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидинил; и имеет n заместителей -R^F.

(20) Соединение но любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(21) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(22) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиримидин-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(23) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазинил; и имеет n заместителей -R^F.

(24) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазин-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(25) Соединение но любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиридазин-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(26) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразинил; и имеет n заместителей -R^F.

(27) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразин-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(28) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил, пиразолил, оксазолил или тиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(29) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(30) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(31) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(32) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой тиазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(33) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(34) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(35) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(36) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой имидазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(37) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразолил; и имеет n заместителей -R^F.

(38) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-3-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(39) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(40) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой пиразол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(41) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(42) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(43) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-4-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(44) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой оксазол-5-ил; и имеет n заместителей -R^F.

(45) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой бензотиазолил; и имеет n заместителей -R^F.

(46) Соединение по любому из пп. от (1) до (5), отличающееся тем, что -Q независимо представляет собой бензотиазол-2-ил; и имеет n заместителей -R^F.

Индекс n

(47) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0, 1 или 2.

(48) Соединение но любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0, или 1.

(49) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1, 2 или 3.

(50) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1 или 2.

(51) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 0.

(52) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 1.

(53) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 2.

(54) Соединение по любому из пп. от (1) до (46), отличающееся тем, что n независимо равен 3.

Группа -R^F

(55) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^F, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR^Z, -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино.

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и ацепино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С_1-4 алкил группами.

(56) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино или ацепино.

при этом каждый ацетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино и ацепино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С_1-4 алкил группами.

(57) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^F, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR⁷, -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ, -NR^ZZ ₂, пирролидино, пиперидино, пиперазино или морфолино.

при этом каждый пирролидино, пиперидино, пиперазино и морфолино возможно замещен одной или более насыщенными алифатическими С 1-4 алкил группами.

(58) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR², -OCF₃, -NH₂, -NHR^ZZ или -NR^ZZ ₂.

Группа -R^Z

(59) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(60) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил или насыщенный С_3-4 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OCH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(61) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН, -OR^ZZ, -OOH₂F, -OCHF₂ и -OCF₃.

(62) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-6 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(63) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил или насыщенный С_3-4 циклоалкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(64) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил и возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -F, -ОН и -OR^ZZ.

(65) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический C_1-6 алкил или незамещенный насыщенный С_3-6 циклоалкил.

(66) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический C_1-6 алкил.

(67) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический C_1-4 алкил или незамещенный насыщенный С_3-6 циклоалкил.

(68) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-4 алкил.

(69) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, циклопропил или циклобутил.

(70) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu или циклопропил.

(71) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(72) Соединение по любому из пп. от (1) до (58), отличающееся тем, что каждый -R^Z, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

Группа -R^ZZ

(73) Соединение по любому из пп. от (1) до (72), отличающееся тем, что каждый -R^ZZ, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(74) Соединение по любому из пп. от (1) до (72), отличающееся тем, что каждый -R^ZZ, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(75) Соединение по любому из пп. от (1) до (72), отличающееся тем, что каждый -R^ZZ, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^F: некоторые предпочтительные группы

(76) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, циклопропил, -F, -Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -ОН, -ОМе, -OEt, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -NH₂, -NHMe, -NHEt, -NMe₂, -NEt₂ или -NMeEt.

(77) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -ОМе, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

(78) Соединение по любому из пп. от (1) до (54), отличающееся тем, что каждый -R^F, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -F, -Cl, -CF₃, -ОМе, -OCF₃ или -NMe₂.

Группа -Y

(79) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹, -Y², -Y³, -Y⁴ или -Y⁵.

(80) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹, -Y², -Y³ или -Y⁴.

(81) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹, -Y² или -Y³.

(82) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹ или -Y².

(83) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹ или -Y³.

(84) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y¹.

(85) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y².

(86) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y³.

(87) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y⁴.

(88) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y⁵.

(89) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y⁶ или -Y⁷.

(90) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y.

(91) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что -Y независимо представляет собой -Y⁷.

Группа -Y²

(92) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2A -Y^2B или -Y^2C.

(93) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y², в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2A или -Y^2B.

(94) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y², в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2A.

(95) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y², в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2B.

(96) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y², в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2C.

(97) Соединение по любому из пп. от (1) до (91), отличающееся тем, что -Y², в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^2D.

Группа -Y³

(98) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y³, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3A -Y^3B или -Y^3C.

(99) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3A или -Y^3B.

(100) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y³, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3A.

(101) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y³, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3A.

(102) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y³, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3C.

(103) Соединение по любому из пп. от (1) до (97), отличающееся тем, что -Y³, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^3D.

Группа -Y⁴

(104) Соединение по любому из пп. от (1) до (103), отличающееся тем, что -Y⁴, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -F.

(105) Соединение по любому из пп. от (1) до (103), отличающееся тем, что -Y⁴, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Cl.

Группа -Y⁷

(106) Соединение по любому из пп. от (1) до (105), отличающееся тем, что -Y⁷, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^7A или -Y^7B.

(107) Соединение по любому из пп. от (1) до (105), отличающееся тем, что -Y⁷, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^7A.

(108) Соединение по любому из пп. от (1) до (105), отличающееся тем, что -Y⁷, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^7B.

(109) Соединение по любому из пп. от (1) до (105), отличающееся тем, что -Y⁷, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Y^7C.

Группа-Y^7A

(110) Соединение по любому из пп. от (1) до (109), отличающееся тем, что -Y^7A в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NHR^YA, -NHR^YB или -NHR^YC.

(111) Соединение по любому из пп. от (1) до (109), отличающееся тем, что -Y^7A в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NHR^YA, -NHR^YB или -NHR^YD.

(112) Соединение по любому из пп. от (1) до (109), отличающееся тем, что -Y^7A, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NHR^YA или -NHR^YD.

(113) Соединение по любому из пп. от (1) до (109), отличающееся тем, что -Y^7A, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NHR^YA.

Группа-Y^7B

(114) Соединение по любому из пп. от (1) до (113), отличающееся тем, что -Y^7B, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NR^YA ₂, -NR^YB ₂, -NR^YC ₂ или - NR^YD ₂.

(115) Соединение по любому из пп. от (1) до (113), отличающееся тем, что -Y^7B, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NR^YA ₂, -NR^YB ₂ или -NR^YC ₂.

(116) Соединение по любому из пп. от (1) до (113), отличающееся тем, что -Y^7B, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NR^YA ₂ или -NR^YB ₂.

(117) Соединение по любому из пп. от (1) до (113), отличающееся тем, что -Y^7B, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -NR^YA ₂.

Группа -Y^7C

(118) Соединение по любому из пп. от (1) до (117), отличающееся тем, что -Y^7C, в случае, если присутствует, независимо представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино или морфолино и возможно замещен одной или более группами -Y^7X, где каждый -Y^7X независимо представляет собой насыщенный алифатический С 1-4 алкил.

(119) Соединение по любому из пп. от (1) до (117), отличающееся тем, что -Y^7C, в случае, если присутствует, независимо представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, N-метилпиперазино или морфолино.

Группа -R^YA

(120) Соединение по любому из пп. от (1) до (119), отличающееся тем, что каждый -R^YA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический C_1-4 алкил.

(121) Соединение по любому из пп. от (1) до (119), отличающееся тем, что каждый -R^YA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(122) Соединение по любому из пп. от (1) до (119), отличающееся тем, что каждый -R^YA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(123) Соединение по любому из пп. от (1) до (119), отличающееся тем, что каждый -R^YA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(124) Соединение по любому из пп. от (1) до (119), отличающееся тем, что каждый -R^YA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^YB

(125) Соединение по любому из пп. от (1) до (124), отличающееся тем, что каждый -R^YB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический гало-C_1-4 алкил.

(126) Соединение по любому из пп. от (1) до (124), отличающееся тем, что каждый -R^YB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃CF₃, -CH₂CHF₂ или -CH₂CH₂F.

(127) Соединение по любому из пп. от (1) до (124), отличающееся тем, что каждый -R^YB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CF₃, -CHF₂, -CH₂F или -CH₂CF₃.

(128) Соединение по любому из пп. от (1) до (124), отличающееся тем, что каждый -R^YB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CF₃ или -CHF₂.

(129) Соединение по любому из пп. от (1) до (124), отличающееся тем, что каждый -R^YB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CF₃.

Группа -R^YC

(130) Соединение по любому из пп. от (1) до (129), отличающееся тем, что каждый -R^YC, в случае, если присутствует, независимо представляет собой насыщенный алифатический гидрокси-С_1-4 алкил.

(131) Соединение по любому из пп. от (1) до (129), отличающееся тем, что каждый -R^YC, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -СН₂СН₂СН₂ОН, -СН(СН₃)₂OH или -CH₂CH₂CH₂CH₂OH.

(132) Соединение по любому из пп. от (1) до (129), отличающееся тем, что каждый -R^YC, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -CH₂CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂CH₂OH.

(133) Соединение по любому из пп. от (1) до (129), отличающееся тем, что каждый -R^YC, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -CH₂OH, -CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂OH.

(134) Соединение по любому из пп. от (1) до (129), отличающееся тем, что каждый -R^YC, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -СН₂ОН,.

Группа -R^YD

(135) Соединение по любому из пп. от (1) до (134), отличающееся тем, что каждый -R^YD, в случае, если присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.

(136) Соединение по любому из пп. от (1) до (134), отличающееся тем, что каждый -R^YD, в случае, если присутствует, независимо представляет собой циклопропил.

Группа -Y: некоторые предпочтительные группы

(137) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -Me, -Et, -ОН, -ОМе, -OEt, -F, -Cl, -CN, -CH₂CF₃ или -OCH₂CF₃.

(138) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -ОМе, -F, -Cl, -CN или -CH₂CF₃.

(139) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -ОМе, -F, -Cl или -CN.

(140) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -F, -Cl, или -CN.

(141) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -ОМе, -F или -CN.

(142) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -F или -CN.

(143) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН.

(144) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -F.

(145) Соединение по любому из пп. от (1) до (78), отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -CN.

Группы -R^A1 и -R^A2

(146) Соединение по любому из пп. от (1) до (145), отличающееся тем, что:

-R^A1 независимо представляет собой -Н или -R^AA; и

-R^A2 независимо представляет собой -Н.

(147) Соединение по любому из пп. от (1) до (145), отличающееся тем, что:

-R^A1 независимо представляет собой -Н; и

-R^A2 независимо представляет собой -Н или -R^AA.

(148) Соединение по любому из пп. от (1) до (145), отличающееся тем, что:

-R^A1 независимо представляет собой -Н; и

-R^A2 независимо представляет собой -Н.

(149) Соединение по любому из пп. от (1) до (145), отличающееся тем, что:

-R^A1 независимо представляет собой -R^AA; и

-R^A2 независимо представляет собой -R^AA.

Группа-R^AA

(150) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA1 или -R^AA2.

(151) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA1 или -R^AA3.

(152) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA2 или -R^AA3.

(153) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA1.

(154) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA2.

(155) Соединение по любому из пп. от (1) до (149), отличающееся тем, что каждый -R^AA, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^AA3.

Группа -R^AA1

(156) Соединение по любому из пп. от (1) до (155), отличающееся тем, что каждый -R^AA1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂ или -CH₂CHF₃.

(157) Соединение по любому из пп. от (1) до (155), отличающееся тем, что каждый -R^AA1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-4 алкил.

(158) Соединение по любому из пп. от (1) до (155), отличающееся тем, что каждый -R^AA1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(159) Соединение по любому из пп. от (1) до (155), отличающееся тем, что каждый -R^AA1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(160) Соединение по любому из пп. от (1) до (155), отличающееся тем, что каждый -R^AA1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа-R^AA2

(161) Соединение по любому из пп. от (1) до (160), отличающееся тем, что каждый -R^AA2, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -F.

(162) Соединение по любому из пп. от (1) до (160), отличающееся тем, что каждый -R^AA2, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Cl.

Группы-R^B1 и-R^B2

(163) Соединение по любому из пп. от (1) до (162), отличающееся тем, что:

-R^B1 независимо представляет собой -Н или -R^BB; и

-R^B2 независимо представляет собой -Н.

(164) Соединение по любому из пп. от (1) до (162), отличающееся тем, что:

-R^B1 независимо представляет собой -Н; и

-R^B2 независимо представляет собой -Н или -R^BB.

(165) Соединение по любому из пп. от (1) до (162), отличающееся тем, что:

-R^B1 независимо представляет собой -Н; и

-R^B2 независимо представляет собой -Н.

(166) Соединение по любому из пп. от (1) до (162), отличающееся тем, что:

-R^B1 независимо представляет собой -R^BB; и

-R^B2 независимо представляет собой -R^BB.

Группа -R^BB

(167) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^B, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB1 или -R^BB2.

(168) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^BB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB1 или -R^BB3.

(169) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^BB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB2 или -R^BB3

(170) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^BB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB1.

(171) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^BB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB2.

(172) Соединение по любому из пп. от (1) до (166), отличающееся тем, что каждый -R^BB, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -R^BB3.

Группа-R⁸⁸¹

(173) Соединение по любому из пп. от (1) до (172), отличающееся тем, что каждый -R^BB1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂ или -CH₂CHF₃.

(174) Соединение по любому из пп. от (1) до (172), отличающееся тем, что каждый -R^BB1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический C_1-4 алкил.

(175) Соединение по любому из пп. от (1) до (172), отличающееся тем, что каждый -R^BB1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(176) Соединение по любому из пп. от (1) до (172), отличающееся тем, что каждый -R^BB1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(177) Соединение по любому из пп. от (1) до (172), отличающееся тем, что каждый -R^BB1, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа-R⁸⁸²

(178) Соединение по любому из пп. от (1) до (177), отличающееся тем, что каждый -R^BB2, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -F.

(179) Соединение по любому из пп. от (1) до (177), отличающееся тем, что каждый -R^BB2, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Cl.

Группа -R^N

(180) Соединение по любому из пп. от (1) до (179), отличающееся тем, что -R^N независимо представляет собой -Н.

(181) Соединение по любому из пп. от (1) до (179), отличающееся тем, что-R^N независимо представляет собой -R^NN.

Группа -R^NN

(182) Соединение по любому из пп. от (1) до (181), отличающееся тем, что -R^NN, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(183) Соединение по любому из пп. от (1) до (181), отличающееся тем, что -R^NN, в случае, если присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

Ориентация -Y и -Q

(184) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂- или -CH₂CH₂-; и

-Y и мостиковая связь -J¹-J³- находятся по одну сторону пиперидинового кольца;

(185) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂-; и

-Y и мостиковая связь -СН₂- находятся по одну сторону пиперидинового кольца;

как, например:

(186) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-; и

-Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по одну сторону пиперидинового кольца;

как, например:

(187) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂- или -СН₂СН₂-; и

-Y и мостиковая связь -J¹-J³- находятся по разные стороны пиперид кольца;

(188) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂-; и

-Y и мостиковая связь -СН₂- находятся по разные стороны пиперид кольца;

как, например:

(189) Соединение по любому из пп. от (1) до (183), отличающееся тем, что:

-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-; и

-Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по разные стороны пиперидинового кольца;

как, например:

Во избежание разночтений, если не указано иное, предполагается, что случаи, в которых не указана конформация, охватывают обе или все возможные конформации.

Молекулярный вес

(190) Соединение по любому из пп. от (1) до (189), отличающееся тем, что оно имеет молекулярный вес в диапазоне от 341 до 1200.

(191) Соединение по любому из пп. от (1) до (189), отличающееся тем, что нижняя граница диапазона составляет 350, 370, 375,400 или 425.

(192) Соединение по любому из пп. от (1) до (189), отличающееся тем, что верхняя граница диапазона составляет 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 или 450.

(193) Соединение по любому из пп. от (1) до (189), отличающееся тем, что соединение имеет молекулярный вес в диапазоне от 370 до 450.

Примеры некоторых частных вариантов реализации

(194) Соединение по п.(1), выбранное из соединений, имеющих нижеприведенные формулы, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

№ Соединения № синтеза Структура ХХ-01 1 ХХ-02 1 ХХ-03 1 ХХ-04 1 ХХ-05 1 ХХ-06 1

№ Соединения № синтеза Структура ХХ-07 1 ХХ-08 1 ХХ-09 1 XX-10 1 XX-11 1 XX-12 1 XX-13 33

№ Соединения № синтеза Структура XX-14 1 XX-15 1 XX-16 2 XX-17 2 XX-18 1 XX-19 1

№ Соединения № синтеза Структура ХХ-20 1 ХХ-21 1 ХХ-22 1 ХХ-23 1 ХХ-24 1 ХХ-25 1 ХХ-26 1

№ Соединения № синтеза Структура ХХ-27 1 ХХ-28 1 ХХ-29 1 ХХ-30 1 ХХ-31 1 ХХ-32 1

№ Соединения № синтеза Структура ХХ-33 1 ХХ-34 34 ХХ-35 1 ХХ-36 1 ХХ-37 1 ХХ-38 1 ХХ-39 1

№ Соединения № синтеза   ХХ-40 1 ХХ-41 1 ХХ-42 1 ХХ-43 1

(195) Соединение по п.(1), выбранное из соединений, имеющих нижеприведенные формулы, их фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов:

№ Соединения № синтеза Структура YY-01 1

№ Соединения № синтеза Структура YY-02 1 YY-03 1 YY-04 1 YY-05 1 YY-06 1 YY-07 1

№ Соединения № синтеза Структура YY-08 1 YY-09 1 YY-10 1 YY-11 1

Комбинации

Предполагается, что определенные признаки настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть скомбинированы в едином варианте реализации. С другой стороны, различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть обеспечены отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов реализации, относящихся к химическим группам, представленным переменными (например, -J¹, -J³, -Q, n, -R^F, -R^F, -R^Z, -R^ZZ, -Y, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁶, Y⁷, Y^2A, Y^2B, Y^2C, Y^2D, -Y^3A, Y^3B, -Y^3C, -Y^3D, -Y^7A, -Y^7B, Y^7C, -R^YA, -R^YB, -R^YC, -R^YD, -R^A1, -R^A2, -R^AA, -R^AA1, -R^AA2, -R^AA3, -R^B1, -R^B2, -R^BB, -R^BB1, -R^BB2, -R^BB3, -R^N, -R^NN, и т.д.), специально включены в настоящее изобретение и описаны здесь так же, как если бы каждая комбинация была индивидуально и подробно описана, при условии, что такие комбинации включают соединения, которые являются стабильными (т.е., соединения, которые можно выделить, охарактеризовать и испытать на биологическую активность). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленные в вариантах реализации, описывающих такие переменные, также специально охвачены настоящим изобретением и описаны здесь так же, как если бы каждая такая подкомбинация химических групп была индивидуально и подробно раскрыта в настоящем описании.

По существу очищенные формы

Один аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединениям, согласно настоящему описанию, в по существу очищенной форме и/или в форме по существу свободной от загрязнений.

Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма составляет по меньшей мере 50% по весу, например, по меньшей мере 60% по весу, например, по меньшей мере 70% по весу, например, по меньшей мере 80% по весу, например, по меньшей мере 90% по весу, например, по меньшей мере 95% по весу, например, по меньшей мере 97% по весу, например, по меньшей мере 98% по весу, например, по меньшей мере 99% по весу.

Если не указано иное, по существу очищенная форма относится к соединению в любой стереоизомерной или энантиомерной форме. Например, согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма относится к смеси стереоизомеров, т.е., очищенной по сравнению с другими соединениями. Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма относится к одному стереоизомеру, например, оптически чистому стереоизомеру. Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма относится к смеси энантиомеров. Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма относится к эквимолярной смеси энантиомеров (т.е., рацемической смеси, рацемату). Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма относится к одному энантиомеру, например, оптически чистому энаитиомеру.

Согласно одному варианту реализации загрязнения составляют не более 50% по весу, например, не более 40% по весу, например, не более 30% по весу, например, не более 20% по весу, например, не более 10% по весу, например, не более 5% по весу, например, не более 3% по весу, например, не более 2% по весу, например, не более 1% по весу.

Если не указано иное, загрязнениями считают другие соединения, т.е., отличные от стереоизомеров и энантиомеров. Согласно одному варианту реализации загрязнениями считают другие соединения и другие стереоизомеры. Согласно одному варианту реализации загрязнениями считают другие соединения и другие энантиомеры.

Согласно одному варианту реализации по существу очищенная форма является, по меньшей мере, на 60% оптически чистой (т.е., 60% соединения в расчете на моль составляет желаемый стереоизомер или энантиомер, и 40% составляет нежелательный стереоизомер или энантиомер), например, по меньшей мере, на 70% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 80% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 90% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 95% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 97% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 98% оптически чистой, например, по меньшей мере, на 99% оптически чистой.

Изомеры

Определенные соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атроповых, стереоизомерных, таутомерных, конформационных, псевдо-асимметричных или аномерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и транс-формы; Е- и Z-формы; с-, t-, s- и к-формы; эндо- и экзо-формы; R-, S- и мезо-формы; D- и L-формы; d- и l-формы; (+) и (-) формы; кето-, енольные и енолятные формы; син- и анти-формы;

синклинальные и антиклинальные формы; а- и р-формы; аксиальные и экваториальные формы; формы ванны, кресла, твист, конверта и полукресла; и их комбинации, здесь и далее совместно именуемые "изомеры" (или "изомерные формы").

Некоторые DSPT соединения имеют кольцо пиперидина с мостиковой связью -СН₂- (дающей 6-азабицикло[3.1.1]гептановую группу) или с мостиковой связью -СН₂СН₂- (дающей 8-азабицикло[3.2.1]октановую группу). Такие соединения содержат псевдоасимметричный атом углерода, связанный с группами -Q и -Y, и могут существовать в двух изомерных формах. Для удобства, одну изомерную форму определяют, как имеющую обе группы -Y и мостиковую связь (т.е., -СН₂- или -CH₂CH₂-) по одну сторону пиперидинового кольца, а другую изомерную форму определяют, как имеющую группу -Y и мостиковую связь (т.е., -СН₂- или -СН₂СН₂-) по разные сторону пиперидинового кольца.

Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их смеси. Способы получения (например, асимметричный синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографический метод) таких изомерных форм известны в данной области техники или легкодоступны за счет модификации способов, описанных в настоящей заявке, или известных способов известным образом.

Следует обратить внимание на то, что кроме таутомерных форм,, из термина "изомеры" специально исключены, согласно настоящему описанию, структурные (или конституциональные изомеры) изомеры (т.е., изомеры, которые отличаются порядком связей между атомами, а не только положением атомов в пространстве). Например, ссылка на метоксигруппу, -ОСН₃, не должна быть истолкована, как ссылка на его структурный изомер, гидроксиметильную группу, -СН₂ОН. Аналогичным образом, ссылка на ортохлорфенил не должна быть истолкована, как ссылка на его структурный изомер, метахлорфенил. Однако, ссылка на класс структур может включать структурно изомерные формы, входящие в этот класс (например, С 1-7 алкилы включают н-пропил и изо-пропил; бутил, включая н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил, включая орто-, мета- и пара-метоксифенил).

Описанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например, кето-, енольным и енолятным формам, как, например, следующие таутомерные формы: кето/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, N-нитрозо/гидроксиазо и нитро/аци-нитро.

Следует обратить внимание на то, что в термин "изомеры" специально включены соединения с одним или более изотопными замещениями. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, включая ¹Н, ²Н (D) и ³Н (Т); С может находиться в любой изотопной форме, включая ¹²С, ¹³С и ¹⁴С; О может находиться в любой изотопной форме, включая ¹⁶О и ¹⁸О; и тому подобное.

Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их смеси (например, рацемические смеси). Способы получения (например, асимметричный синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографический метод) таких изомерных форм известны в данной области техники или легкодоступны за счет адаптации способов, описанных в настоящей заявке, или известных способов известным образом.

Соли

Может быть целесообразно или желательно получать, очищать и/или обрабатывать соответствующую соль соединения, например, фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Bergeetal.,, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. ScL. Vol.66, pp.1-19.

Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО"), то соль можно получать с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и К⁺, щелочноземельные катионы, такие как Са²⁺ и Mg²⁺, и другие катионы, такие как Al⁺. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е., NH₄ ⁺) и замещенные ионы аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺. Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглюмина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером широко распространенного четвертичного иона аммония является N(CH₃)₄ ⁺.

Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH₂ может быть -NH₃ ⁺), то соль можно получать с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, но не ограничиваются анионами, полученными из следующих неорганических кислот: соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.

Примеры подходящих органических анионов включают, но не ограничиваются анионами, полученными из следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталин карбоновой, изэтиновой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, но не ограничиваются анионами, которые получены из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.

Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает его солевые формы.

Сольваты и гидраты

Может быть целесообразно или желательно получать, очищать и/или обрабатывать соответствующий сольват соединения. Термин "сольват" используется в настоящем описании в общепринятом смысле для обозначения комплекса растворенного вещества (например, соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват для удобства можно называть гидратом, например, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.д.

Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает его формы сольвата и гидрата.

Химически защищенные формы

Может быть целесообразно или желательно получать, очищать и/или обрабатывать соединение в химически защищенной форме. Термин "химически защищенная 4юрма" используется в настоящем описании в общепринятом химическом значении и относится к соединению, в котором одна или более реакционно-способные функциональные группы защищены от нежелательных химических реакций в заданных условиях (например, рН, температура, радиация, растворитель и тому подобные). На практике, для того, чтобы обратимо дезактивировать функциональные группы, которые, при этом, должны быть реакционно-способными в заданных условиях, используют хорошо известные химические способы. В случае химически защищенной формы одна или более реакционно-способные функциональные группы находятся в форме защищенной или защитной групп (также называемых замаскированная или маскирующая группа или заблокированная или блокирующая группа). При защите реакционно-способной функциональной группы, можно проводить реакции с участием других незащищенных реакционно-способных функциональных групп без влияния на защищенную группу; защищенную группу можно удалять, как правило, на последующей стадии без существенного влияния на остальную часть молекулы. Смотри, например, Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Грин (Т. Green) и П. Вутц (Р. Wuts); 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).

Большое разнообразие таких "защитных", "блокирующих" или "маскировочных" способов широко используется и хорошо известно в органическом синтезе. Например, соединение, которое имеет две неэквивалентные реакционно-способные функциональные группы, обе из которых были бы активными в заданных условиях, можно модифицировать таким образом, чтобы "защитить" одну функциональную группу, и, тем самым, сделать неактивной в заданных условиях; защищенное таким образом соединение можно использовать в качестве реагента, который имеет только одну реакционно-способную функциональную группу. После завершения желаемой реакции (с участием других функциональных групп) с защищенной группы можно снять "защиту" для возврата ее исходной функциональности.

Например, гидроксильную группу можно защитить превращением в простой (-OR) или сложный (-OC(=O)R) эфир, как, например: трет-бутил эфир; бензил, бензгидрил (дифенилметил) или тритил (трифенилметил) эфир; триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил эфир; или ацетил эфир (-ОС(=O)СН₃, -ОАс).

Например, альдегидную или кетогруппу можно защищать превращением в ацеталь (R-CH(OR)₂) или кеталь (R₂C(OR)₂), соответственно, в которых карбонильная группа (>С=0) превращается в диэфир (>С(OR)₂) посредством реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидная или кетогруппа легко регенерируется путем гидролиза с использованием большого избытка воды в присутствии кислоты.

Например, аминогруппу можно защищать превращением, например, в амид (-NRCO-R) или уретан (-NRCO-OR), как, например: метил амид (-NHCO-СН₃); бензил амид (-NHCH₂C₆H₅); бензилокси амид (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); трет-бутокси амид (-NHCO-ОС(СН₃)₃, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропокси амид (-NHCO-ОС(СН₃)₂С₆Н₄С₆Н₅, -NH-Bpoc), 9-флуоренилметокси амид (-NH-Fmoc), 6-нитровератрилокси амид (-NH-Nvoc), 2-триметилсилилэтилокси амид (-NH-Teoc), 2,2,2-трихлорэтилокси амид (-NH-Troc), аллилокси амид (-NH-Alloc), 2-(фенилсульфонил)этилокси амид (-NH-Psec); или, в подходящих случаях (например, циклические амины), нитроксильный радикал (>N-O•).

Например, карбоксильную группу можно защитить превращением, например, в сложный эфир, такой как: С_1-7 алкильный сложный эфир (например, метиловый эфир, трет-бутиловый эфир); С_1-7 галоалкильный сложный эфир (например, С_1-7 тригалоалкильный сложный эфир); триС_1-7 алкилсилил-С_1-7 алкильный сложный эфир; или С_5-20 арил-С_1-7 алкильный сложный эфир (например, бензиловый эфир; нитробензиловый эфир); или амид, например, метил амид.

Например, тиоловую группу можно защитить превращением в тиоэфир (-SR), например, бензил тиоэфир; ацетамидометиловый эфир (-S-CH₂NHC(=O)СН₃).

Пролекарства

Может быть целесообразно или желательно получать, очищать и/или обрабатывать соединение форме Пролекарства. Термин "пролекарство", используемый в настоящем описании, относится к соединению, которое при метаболизировании (например, in vivo) приводит к получению желаемого активного соединения. Как правило, пролекарство является неактивным или менее активным, чем желаемое активное соединение, но может иметь лучшие свойства при обработке, введении или метаболические свойства.

Кроме того, некоторые Пролекарства активируют ферментативно с получением активного соединения или соединения, которое при дальнейшей химической реакции приводит к получению активного соединения (например, как в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или других конъюгатов гликозидов, или может представлять собой сложноэфирное производное аминокислоты.

Химический синтез

Несколько способов химического синтеза DSPT соединений настоящего изобретения описаны в настоящем описании. Эти и/или другие хорошо известные способы можно изменять и/или адаптировать известными способами для того, чтобы облегчить синтез дополнительных соединений в рамках настоящего изобретения.

Композиции

Один аспект настоящего изобретения относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей DSPT соединение, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или вспомогательное вещество.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающий смешивание DSPT соединения, согласно настоящему описанию, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.

Применение

DSPT соединения, согласно настоящему описанию, применимо, например, при лечении нарушений (например, заболеваний), которое облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1).

Применение в способах ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1)

Один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством DSPT соединения, согласно настоящему описанию.

Анализы, подходящие для определения ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа описаны в настоящем описании и/или известны в данной области.

В одном варианте реализации способ осуществляется in vitro. В одном варианте реализации способ осуществляется in vivo.

В одном варианте реализации DSPT соединение обеспечивается в форме фармацевтически приемлемой композиции.

Можно обрабатывать любой тип клеток, включая (но не ограничиваясь), жировые, клетки легких, желудочно-кишечного тракта (включая, например, клетки кишечника и толстой кишки), молочных желез (груди), яичников, предстательной железы, печени (гепатические), почек (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга или кожи.

Специалист в данной области может легко определить, способно ли конкретное соединение ингибировать 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа. Например, подходящие анализы описаны в настоящем описании.

Например, образец клеток можно вырастить in vitro, и привести соединение в контакт с этими клетками и наблюдать за воздействием соединения на эти клетки. В качестве примера "воздействия" можно определять морфологический статус клеток (например, живые и мертвые и т.д.). В случае, если установлено, что соединение оказывает воздействие на клетки, это можно использовать в качестве маркера при прогнозировании и диагностике эффективности соединения в способах лечения пациента, имеющего клетки того же клеточного типа.

Применение в способах терапии

Другой аспект настоящего изобретения относится к DSPT соединению, согласно настоящему описанию, для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.

Применение в производстве медикаментов

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению DSPT соединения, согласно настоящему описанию, при производстве медикаментов для применения в лечении.

Согласно одному варианту реализации медикамент включает DSPT соединение. Способы лечения

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества DSPT соединения, согласно настоящему описанию, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Лечение нарушений - Нарушения, облегчаемые при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения (например, заболевания), которое облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа.

Лечение нарушений - Нарушения, характеризующиеся позитивной регуляцией 11β-HSD1 и т.д.

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику нарушения (например, заболевания), которое характеризуется одним или более из: позитивной регуляции 11β-HSD1; позитивной регуляции сигнальных путей опосредованных глюкокортикоидными рецепторами; повышения уровней РЕРСК; других биохимических маркеров, относящихся к избытку глюкокортикоида и резистентности к инсулину.

Лечение нарушений

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику одного или более из следующих нарушений:

(1) Синдром Кушинга;

(2) сахарный диабет 2 типа и нарушение переносимости глюкозы;

(3) синдромы резистентности к инсулину, такие как миотоническая дистрофия, синдром Прадера-Вили, липодистрофия, синдром поликистоза яичников, желудочно-кишечные диабеты и т.д.;

(4) ожирение и избыточный вес;

(5) нарушения липидного обмена, включая дислипидемию;

(6) атеросклероз и его последствия, включая инфаркт миокарда и заболевание периферических сосудов;

(7) метаболический синдром;

(8) стеатогепатит/жировой гепатоз и безалкогольный жировой гепатоз печени;

(9) когнитивное нарушение при диабете 2 типа, непереносимости глюкозы и старении и при психотических расстройствах и прешизофрении;

(10) слабоумие, такого как болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция (включая болезнь Пика), прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Корсакова, болезнь Бинсвангера, ВИЧ-ассоциированная деменция, болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), рассеянный склероз, болезнь двигательных нейронов, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Ниманна-Пика типа С, нормотензивная гидроцефалия и синдром Дауна;

(11) умеренные когнитивные нарушения (когнитивные нарушения без слабоумия);

(12) β-клеточная дисфункция поджелудочной железы;

(13) глаукома;

(14)беспокойство;

(15) депрессия и другие аффективные нарушения; типичная (меланхоличная) и атипичная депрессия; дистимия; послеродовая депрессия; биполярное аффективное расстройство; медикаментозные аффективные расстройства; беспокойство; посттравматическое стрессовое расстройство; паника; фобии;

(16) бред и острый психоз;

(17) воспалительное заболевание;

(18) остеопороз;

(19) инфаркт миокарда, например, для предотвращения дисфункции левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда; и

(20) апоплексический удар, например, для ограничения ишемической потери нейронов после инсульта.

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику одного или более из следующих нарушений:

(1) гипергликемия;

(2) непереносимость глюкозы и нарушение переносимости глюкозы;

(3) резистентность к инсулину;

(4) гиперлипидемия;

(5) гипертриглицеридемия;

(6) гиперхолестеринемия;

(7) низкие уровни липопротеина высокой плотности;

(8) высокие уровни липопротеина низкой плотности;

(9) рестеноз сосудов;

(10) центральное ожирение;

(11) нейродегенеративное заболевание;

(12) ретинопатия;

(13) невропатия;

(14) гипертония;и

(15) другие заболевания, в которых одной из составляющих является резистентность к инсулину.

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику неблагоприятного воздействия глюкокортикоидов, применяемых при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, кожные заболевания, ревматический артрит и другие артропатии, воспалительное заболевание кишечника и гигантоклеточный артрит/ревматическая полимиалгия.

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику метаболического синдрома, который включает нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа и ожирение, и связанные с ним нарушения, включая резистентность к инсулину, гипертонию, нарушения липидного обмена и сердечнососудистые нарушение, такие как ишемическая (коронарная) болезнь сердца.

Согласно одному варианту реализации (например, применение в способах терапии, применение в производстве медикаментов, способы лечения) лечение представляет собой лечение или профилактику расстройств ЦНС (например, заболевания ЦНС), таких как умеренные когнитивные нарушения и раннее слабоумие, включая болезнь Альцгеймера.

Лечение

Термин "лечение", используемый в настоящем описании в контексте лечения нарушения, относится, в общем, к лечению и терапии, человека или животного (например, в ветеринарии), при котором достигаются некоторые желаемые терапевтические эффекты, например, замедление прогрессирования нарушения, снижение темпа прогрессирования, остановка темпа прогрессирования, облегчение симптомов нарушения, уменьшение нарушения и лечение нарушения. Также включается лечение в качестве профилактической меры (например, профилактика). Например, использование в случае пациентов, у которых еще не развилось нарушение, но которые находятся в зоне риска развития нарушения, охватывается термином "лечение".

Например, лечение включает профилактику метаболического синдрома, снижение частоты метаболического синдрома, облегчение симптомов метаболического синдрома и т.д.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем описании, относится к такому количеству соединения или материала, композиции или формы дозирования, включающей соединение, которое является эффективным для получения некоторых желаемых терапевтических эффектов, соразмерных с разумным отношением польза/риск, при введении в соответствии с желаемой схемой лечения.

Комбинированная терапия

Термин "лечение" включает комбинированные лечение и терапию, в которых объединены два или более видов лечения или терапии, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, можно также использовать в комбинационной терапии, например, в сочетании с другими агентами. Примеры лечения и терапии включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарства, антитела (например, как в иммунотерапии), пролекарства (например, как в фотодинамической терапии), GDEPT, ADEPT и т.д.); хирургию; лучевую терапию; фотодинамическую терапию; генную терапию; и контролируемые диеты.

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению, согласно настоящему описанию, в комбинации с одним или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) дополнительными терапевтическими агентами, как описано ниже.

Конкретная комбинация будет назначаться на усмотрение врача, который будет выбирать дозирование, используя его общие знания, и режимы дозирования известные практикующим специалистам.

Агенты (т.е., соединение, согласно настоящему описанию, плюс один или более других агентов) можно вводить одновременно или последовательно и можно вводить в различных индивидуальных дозах и посредством разных способов. Например, при введении последовательно агенты можно вводить через близко расположенные интервалы (например, в течение 5-10 минут) или через большие интервалы (например, 1, 2, 3, 4 или более часов друг от друга, или, при необходимости, даже через большие периоды), точный режим дозирования соразмерен свойствам терапевтического агента(ов).

Агенты (т.е., соединение, согласно настоящему описанию, плюс один или более других агентов) можно объединять вместе в одной лекарственной форме или, наоборот, индивидуальные агенты можно готовить в виде отдельных лекарственных форм и предоставлять вместе в виде набора, при желании с инструкциями для их использования.

Примеры дополнительных агентов/препаратов, которые можно совместно вводить/комбинировать с лечением при помощи DSPT соединений, согласно настоящему описанию, включают следующие:

(1) инсулин и аналоги инсулина;

(2) чувствительные к инсулину агенты, например: агонисты PPAR-γ; агонисты PPAR-α; двойные агонисты PPAR-α/γ; бигуаниды;

(3) терапия, основанная на инкретинах, и миметики инкретина;

(4) сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина;

(5) ингибиторы α-глюкозидазы;

(6) антагонисты рецепторов глюкагона;

(7) GLP-1, аналоги GLP-1 и агонисты GLP-рецептора;

(8) GIP, миметики GIP и агонисты GIP-рецептора;

(9) РАСАР, миметики РАСАР и агонисты РАСАР рецептора 3 типа;

(10) агенты, которые подавляют выход глюкозы в печени, такие как метформин;

(11) агенты, разработанные для снижения абсорбции глюкозы из кишечника, такие как акарбоза;

(12) фосфотирозин ингибиторы фосфатазы 1В;

(13) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы;

(14) активаторы глюкокиназы;

(15) ингибиторы гликогенфосфорилазы;

(16) ингибиторы фруктозо-1,6-бифосфатазы;

(17) активаторы SIRT1;

(18) ингибиторы SGLT2;

(19) ингибиторы глютамин-фруктозо-6-фосфат-амидотрансферазы;

(20) средства для похудения, включая: орлистат, прамлинтид, сибутрамин, фенфлюрамин, фентермин, дексфенфлурамин, антагонисты или обратные агонисты каннабиноидных СВ1 рецепторов, такие как римонабант, антагонисты грелина, антагонисты нейропептидов Y1 или Y5, агонисты рецептора 5-HT_1B, агонисты рецептора 5-НТ_2С, двойные агонисты рецептора 5-HT_1B/2С, агонисты рецептора меланокортина и антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона, бупропион, налтрексон, фентермин, топирамат, аналоги гормона роста и агонисты β3;

(21) агенты анти-дислипидемии, включая: ингибиторы HMG-CoA редуктазы, агонисты PPAR-α, двойные агонисты PPAR-α/γ, секвестранты желчной кислоты, ингибиторы абсорбции подвздошной желчной кислоты, ингибиторы ацил-СоА-холестерин ацилтрансферазы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы белка-переносчика сложных эфиров холестерина, никотиниловый спирт и его аналоги и антиоксиданты;

(22) противовоспалительные агенты, включая: нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, и нестероидные противовоспалительные агенты, такие как гидрокортизон и дексаметазон;

(23) антигипертензивные средства, включая: Р-блокаторы, такие как атенолол и пропранолол; антагонисты кальция, такие как нифедипин; ингибиторы АСЕ, такие как лизиноприл, аптоприл и каптоприл; антагонисты рецепторов ангиотензина, такие как кандесартан, лозартан и цилексетил; диуретические агенты, такие как фуросемид и бензтиазид; α-антагонисты; агенты центрального действия, такие как клонидии, метилдопа и индапамид; ингибиторы ренина; и сосудорасширяющие средства, такие как гидралазин;

(24) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), такие как ситаглиптин и саксаглиптин;

(25) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, включая: донепезил гидрохлорид, ривастигмин и галантамин;

(26) блокаторы NDMA рецептора, в том числе мемантин гидрохлорид;

(27) антагонисты гистамина Н3;

(28) антагонисты 5-НТ₆ рецептора;

(29) агонисты α7 рецептора; и

(30) модуляторы γ-секретазы, в том числе таренфлурбил. Другие применения

DSPT соединения, согласно настоящему описанию, можно также применять в качестве добавок к культуре клеток для ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1) и т.д.

DSPT соединения, согласно настоящему описанию, можно также применять в качестве части анализа in vitro, например, для определения благоприятного действия, оказываемого потенциальному потребителю в результате лечения предложенным соединением.

DSPT соединения, согласно настоящему описанию, можно также применять в качестве стандарта, например, при анализе с целью определения других активных соединений, других ингибиторов 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1) и т.д.

Наборы

Один аспект настоящего изобретения относится к набору, содержащему (а) DSPT соединение, согласно настоящему описанию, или композицию, содержащую DSPT соединение, согласно настоящему описанию, например, предпочтительно обеспеченному в подходящей емкости и/или в подходящей упаковке; и (б) инструкции по применению, например, письменные инструкции о том, как вводить соединение или композицию.

Письменные инструкции могут также включать список показаний, для лечения которых активный ингредиент является подходящим.

Пути введения

DSPT соединение или фармацевтическая композиция, содержащая DSPT соединение, может вводиться субъекту любым удобным путем, системным/периферическим или местным (т.е., в месте желаемого действия).

Пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, при глотании); щечный; подъязычный; трансдермальный (включая, например, полоску, пластыть и т.д.); трансмукозальный (включая, например, полоску, пластырь и т.д.);

интраназальный (например, с помощью назального спрея); глазной (например, с помощью глазных капель); легочный (например, путем ингаляции или инсуффляции с использованием, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, с помощью суппозиториев или клизм); вагинальный (например, с помощью пессария); парентеральный, например, путем инъекции, в том числе подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, интратекальный, интраспинальный, интракапсулярный, субкапсулярный, внутриглазничный, внутрибрюшинный, интратрахеальный, подкожный, внутрисуставный, субарахноидальный и внутригрудинный; путем имплантирования депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.

Субъект/пациент

Субъектом/пациентом могут быть хордовые, позвоночные, млекопитающие, плацентарные млекопитающие, сумчатые (например, кенгуру, вомбат), грызуны (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышиные (например, мышь), зайцеобразные (например, кролик), птичьи (например, птица), собачьи (например, собаки), кошачьи (например, кошка), лошадиные (например, лошадь), свиньи (например, свинья), овцы (например, овца), бычьи (например, коровы), приматы, обезьяноподобные (например, мартышка, бабуин), обезьяны (например, горилла, шимпанзе, орангутанг, гиббон) или человек.

Кроме того, субъектом/пациентом может быть любая их форма развития, например, плод.

Согласно одному предпочтительному варианту реализации субъектом/пациентом является человек.

Составы

Хотя DSPT соединения можно вводить отдельно, желательно представлять это соединение в виде фармацевтического состава (например, композиция, лекарство, медикамент), включающего, по меньшей мере, одно DSPT соединение, согласно настоящему описанию, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами хорошо известными специалистам в данной области, включая, но, не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества, адъюванты, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазки, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, увлажняющие агенты), маскирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Состав может дополнительно содержать другие активные агенты, например, другие терапевтические или профилактические средства.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, как описано выше, и способам получения фармацевтической композиции, включающим смешение, по меньшей мере одного DSPT соединения, согласно настоящему описанию, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами хорошо известными специалистам в данной области, например, носителями, разбавителями, вспомогательными веществами и т.д. Если составы приготовлены в виде дискретных единиц (например, таблеток и т.д.), каждая единица содержит заданное количество (дозу) соединения.

Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в настоящем описании, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, формам дозировки и т.д., которые в рамках медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями субъекта исследования (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, вспомогательной вещество и т.д. также должно быть "приемлемо" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.

Подходящие носители, разбавители, вспомогательные вещества и т.д. можно найти в стандартных фармацевтических текстах, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005.

Составы можно получать любыми способами хорошо известными специалистам в области фармацевтики. Такие способы включают стадию перемешивания соединения с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного перемешивания соединения с носителями (например, жидкими носителями, тонко измельченного твердого носителя и т.д.), а затем, в случае необходимости, формирования продукта.

Состав можно приготовить для обеспечения быстрого или медленного высвобождения; немедленного, замедленного, спланированного по времени или непрерывного высвобождения; или их комбинации.

Составы могут находиться в форме жидкости, растворов (например, водных, безводных), суспензий (например, водных, безводных), эмульсий (например, масло-вводе, вода-в-масле), эликсиров, сиропов, электуариев, жидкостей для полоскания рта, капель, таблеток (включая, например, таблетки, покрытые оболочкой), гранул, порошков, пастилок для рассасывания, пастилок, капсул (включая, например, твердые и мягкие желатиновые капсулы), оболочек, пилюль, ампул, шариков, суппозиториев, пессариев, настоек, гелей, паст, мазей, кремов, лосьонов, масел, пен, спреев или аэрозолей.

Составы, соответственно, могут быть представлены в виде полоски, лейкопластыря, бинта, перевязки и т.п., которые пропитаны одним или более соединениями и, возможно, одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, включая, например, усилители проникновения, проницаемости и абсорбции. Составы также могут быть представлены в форме депо или резервуара.

Соединение можно растворять, суспендировать или смешивать с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Соединение может быть представлено в виде липосом или других микрочастиц, которые предназначены для направленной доставки соединения, например, в компоненты крови или в один или более орган.

Составы, подходящие для перорального введения (например, при глотании), включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), эликсиры, сиропы, электуарии, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, оболочек, пилюль, ампул, шариков.

Составы, подходящие для буккального введения, включают жидкости для полоскания рта, пастилки для рассасывания, пастилки, а также полоски, лейкопластыри, депо и резервуары. Пастилки для рассасывания обычно содержат соединение в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и гуммиарабике или трагаканте. Пастила обычно содержит соединение в инертной матрице, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик. Жидкости для полоскания рта обычно содержат соединение в подходящем жидком носителе.

Составы, пригодные для подъязычного введения, включают таблетки, пастилки для рассасывания, пастилки, капсулы и пилюли.

Составы, пригодные для перорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), жидкости для полоскания рта, пастилки для рассасывания, пастилки, а также полоски, лейкопластыри, депо и резервуары.

Составы, пригодные для неперорального трансмукозального введения, включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, масло-в-воде, вода-в-масле), суппозитории, пессарии, мази, крема, лосьоны, масла, а также полоски, лейкопластыри, депо и резервуары.

Составы, пригодные для трансдермального введения, включают гели, пасты, мази, крема, лосьоны и масла, а также полоски, лейкопластыри, бинты, повязки, депо и резервуары.

Таблетки можно получать традиционными способами, например, прессованием или формированием, по желанию, с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать путем прессования в подходящем аппарате соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, по желанию, смешанного с одним или более связующими веществами (например, повидон, желатин, гуммиарабик, сорбит, трагакант, гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнителями или растворителями (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция); смазочными материалами (например, стеарат магния, тальк, силикагель); разрыхлителями (например, натрия крахмалгликолат, сшитый повидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия); поверхносто-активными или диспергирующими, или увлажняющими агентами (например, лаурилсульфат натрия); консервантами (например, метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота); ароматизаторами, усилителями вкуса и подсластителями. Формованные таблетки можно получать в подходящем аппарате путем формования порошкового соединения, увлажненного инертным растворителем. Таблетки можно, по желанию, покрывать оболочкой или делать шероховатыми и формировать таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение используемого в них соединения, например, гидроксипропилметил целлюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения. Таблетки можно, по желанию, покрывать оболочкой, например, для воздействия на высвобождение, например, кишечнорастворимой оболочкой для обеспечения высвобождения в части кишечника, кроме желудка.

Мазь, как правило, получают из соединения и парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основы.

Кремы, как правило, получают из соединения и кремовой основы вида масло-вводе. При желании, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере, 30% многоатомного спирта, т.е., спирта, имеющего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль и их смеси. Состав для наружного применения может включать соединение, которое увеличивает абсорбцию или проникновение соединения через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей кожного проникновения включают диметилсульфоксид и его аналоги.

Эмульсии, как правило, получают из соединения и масляной фазы, которая, при желании, может содержать только эмульгатор (также известный как эмульгатор), или она может содержать смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или с ними обоими. Гидрофильный эмульгатор предпочтительно включается совместно с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно, чтобы включались и масло, и жир. Вместе, эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ми) составляют, так называемый, эмульгированный воск, а воск вместе с маслом и/или жиром составляет, так называемую, эмульгированную мазевую основу, которая образует масляную диспергированную фазу кремового состава.

Подходящие эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств, так как растворимость соединения в большинстве масел, которые можно использовать в фармацевтических эмульсионных составах, может быть очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, позволяющей избежать утечки из тюбиков или других емкостей. Можно использовать эфиры с прямой или разветвленной цепью, моно- или двухосновные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетиловый стеарат, пропиленглиголь диэфир жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol CAP, причем, последние три из которых являются предпочтительными эфирами. Их можно использовать отдельно или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Кроме того, можно использовать липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.

Составы, пригодные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой жидкость, включают, например, назальные спреи, капли в нос, или путем аэрозольного введения при помощи распылителя, включают водные или масляные растворы соединения.

Соединения, пригодные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают, например, те, что представлены в виде крупного порошка, имеющего размер частиц, например, в диапазоне от примерно 20 до примерно 500 микрон, который вводят в виде порошка для вдыхания, т.е., путем быстрого вдыхания через носовой проход из емкости с порошком, находящейся рядом с носом.

Соединения, пригодные для легочного введения (например, путем ингаляции или инсуффляции), включают те, что представлены в виде аэрозольного спрея в упаковке под давлением с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или других подходящих газов.

Соединения, пригодные для глазного введения, включают глазные капли, в которых соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, особенно, в водном растворителе для соединения.

Соединения, пригодные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей базой, включающей, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы, например, масло какао или салицилат; или в виде раствора или суспензии для лечения клизмой.

Соединения, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов спреев, содержащих в дополнение к соединению таких носителей, которые известны специалистам в данной области, как подходящие.

Соединения, пригодные для парентерального введения (например, путем инъекции), включают водные или безводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых соединение растворено, суспендировано или представлено в ином виде (например, в виде липосом или других микрочастиц). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты, суспендирующие агенты, загустители и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим с кровью (или другой соответствующей телесной жидкостью) предполагаемого пациента. Примеры вспомогательных веществ включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.Примеры подходящих изотонических носителей для использования в таких составах включают физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом. Как правило, концентрация соединения в жидкости составляет от приблизительно 1 нг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, например, от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 1 мкг/мл. Составы могут быть представлены в виде герметичной тары, содержащей стандартную дозу или несколько доз, например, ампул или флаконов, и могут храниться в сублимационном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема растворы и суспензии для инъекций можно получать из стерильных порошков, гранул или таблеток.

Дозировка

Специалисту в данной области понятно, что соответствующие дозы DSPT соединений и композиций, содержащих DSPT соединения, могут меняться от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозы обычно связано с балансировкой уровня терапевтической пользы относительно любого риска или вредных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от целого ряда факторов, включающего, но не ограничивающегося ими, активность конкретного DSPT соединения, способа введения, времени введения, скорости выведения DSPT соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации, тяжести нарушения и вида, пола, возраста, веса, патологического состояния, общего состояния здоровья и медицинской истории пациента. Количество DSPT соединение и способ введения в конечном итоге будет выбран на усмотрение врача, ветеринара или врача-консультанта, хотя обычно дозировка будет выбрана для достижения локальных концентраций в месте действия, которые позволяют достичь желаемого эффекта без возникновения опасных или вредных побочных эффектов.

Введение может осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или периодически (например, в разделенных дозах через подходящие промежутки времени) в течение всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и доз введения хорошо известны специалистам в данной области и будут меняться в зависимости от используемой терапии, цели терапии, целевой клетки(ок) и субъекта лечения. Разовое или множественное введение можно проводить с уровнем дозы и согласно режиму, выбираемым лечащим врачом, ветеринаром или врачом-консультантом.

В общем, подходящая доза DSPT соединения находится в диапазоне от примерно 10 мкг до примерно 250 мг (более типично от примерно 100 мкг до примерно 25 мг) на килограмм веса тела субъекта в день. В случае, если соединение представляет собой соль, сложный эфир, амид, пролекарство и т.п., вводимое количество рассчитывается на основе исходного соединения, и поэтому фактический вес, который будет использоваться, увеличивается пропорционально.

ПРИМЕРЫ

Химический синтез

Следующие примеры приведены исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, согласно настоящему описанию.

Аналитический способ 1

Систему, состоящую из системы Waters Acquity UPLC и колонки Acquity ВЕН С 18 1.7 мкм 100 х 2.1 мм, поддерживали при 40°С. Детектирование достигали при использовании квадрупольного масс-спектрометра Waters Micromass ZQ2000 (электрораспыление, положительный или отрицательный ион), PDA УФ-детектора. Подвижная фаза А: 0,1% водного раствора муравьиной кислоты, мобильная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в MeCN. Скорость потока 0,4 мл/мин: градиент: 0-0,4 мин 5% В; 0,4-6,0 мин 5-95% В; 6-6,8 мин 95% В; 6,8-7,0 мин 95-5% В; 7-8 мин 5% В.

Аналитический способ 2

Систему, состоящую из системы Hewlett Packard HP 1100 LC и колонки Higgins Clipeus 5 мкм С 18 100×3.0 мм, поддерживали при 40°С. Детектирование достигали при использовании тройного квадрупольного масс-спектрометра Waters Quattro Micro (электрораспыление, положительный или отрицательный ион), DAD УФ-детектора и испарительного детектора светорассеяния Sedex ELS 85. Подвижная фаза А: 0,1% водного раствора муравьиной кислоты, мобильная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в МеОН. Скорость потока 1 мл/мин: градиент: 0-1 мин 15% В; 1-13 мин 15-95% В; 13-20 мин 95% В; 20-22 мин 95-15% В; 22-25 мин 15% В.

Аналитический способ 3

Система состояла из системы Hewlett Packard HP 105 0 LC и колонки Luna 3 мкм С 18(2) 30×4.6 мм. Детектирование достигали при использовании одиночного квадрупольного масс-спектрометра Finnigan AQA (электрораспыление, положительный ион), УФ-детектора на диодной матрице и испарительного детектора светорассеяния Sedex ELS 65. Подвижная фаза А: 0,1% водного раствора муравьиной кислоты, мобильная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в МеОН. Скорость потока 2 мл/мин: градиент: 0-0,5 мин 55% В;,0,5-4,5 мин 5-95% В; 4,5-5 мин 95% В; 5,5-6,0 мин 95-5% В.

ЯМР анализ

Спектры протонного магнитный резонанса (ПМР) снимали на спектрометре Varian Unity Inova 400, работающем на частоте 400 МГц.

Сокращения

DAST=Диэтиламиносеры трифторид.

DABCO=1,4-Диазабицикло[2,2,2]октан.

ДХМ=Дихлорметан.

DIPEA=Диизопропилэтиламин.

DIPA=Диизопропиламин.

ДМФА=Диметилформамид.

HATU=(O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат).

HCl=Соляная кислота.

ГМДС=Гексаметилдисилазан.

IMS=Промышленный метилированный спирт.

R.T.=Время удерживания.

ТФК=Трифторуксусная кислота.

ТГФ=Тетрагидрофуран.

s=синглет.d=дублет.t=триплет.m=мультиплет.q=квартет.

Названия соединений определяли при помощи Autonom.

Соединения, содержащие хиральные центры, получали в виде рацемических смесей, если не указано иное.

Соединения, содержащие псевдо-асимметричный центр, выделяли из реакционной смеси в виде одного изомера, если не указано иное.

Если получали смесь из двух псевдо-асимметричных изомеров и не выделяли изомеры, то ее обозначали, как "ПА смесь".

Если такую смесь из двух псевдо-асимметричных изомеров разделяли путем хроматографии с получением индивидуальных изомеров, каждый компонент обозначали, как "ПА изомер 1" и "ПА изомер 2".

Пример синтеза 1

(3-Гидрокси-3-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (ХХ-20)

5-(1Н-Пиразол-4-ил)-тиофен-3-карбоновую кислоту (0,06 г, 0,31 ммоль) и 4-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ол (0,082 г, 0,34 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл). Добавляли HATU (0,13 г, 0,34 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,85 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 N, 3 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остатки очищали путем ВЭЖХ на С 18 картридже, элюируя 40%-70% смесью метанол/вода с 0,1% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом и лиофилизировали от метанола и воды с получением титульного соединения.

ЖХМС m/z 382,08 [М+Н]⁺ R.T.=3,08 мин (аналитический способ 1). ¹Н ЯМР (400 МГц, с16-ДМСО): δ 12,5 (s, шир., 1Н), 8,85 (d, 2Н). 7,9 (s, 2Н), 7,7 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,3 (m, шир., 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,4-2,3 (m, шир., 3Н), 2,1-1,8 (m, шир., 4Н).

Следующие соединения получали из замещенных пиперидинов при использовании аналогичных способов.

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) МС [m/z] [М+Н]⁺ ХХ-01 1 2.40 381.1

№ соединения Структура Аналитический способ R.T.(мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-02 1 3.48 399.1 ХХ-03 1 3.74 416.9 ХХ-04 1 2.93 416.9 ХХ-05 1 3.63 411.1 ХХ-06 1 2.45 411.1 ХХ-07 1 2.28 395.1

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-08 1 2.75 424.2 ХХ-09 1 3.88 449.2 XX-10 1 3.19 395.2 XX-11 1 3.62 409.2 ХХ-12 1 3.60 409.2 XX-14 1 3.85 383.1

№соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ XX-15 1 3.56 383.1 XX-18 1 3.58 390.1 XX-19 1 3.83 404.2 ХХ-21 1 2.76 382.0 ХХ-22 1 2.63 382.1 ХХ-23 1 3.25 416.1

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-24 1 2.80 382.1 ХХ-25 1 3.23 396.2 ХХ-26 1 3.22 391.1 ХХ-27 1 2.66 382.1 ХХ-28 1 2.60 382.1

№ соединения Структура Аналитический способ R.T.(мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-29 1 3.00 387.9 ХХ-30 2 6.89 401.1 ХХ-31 2 7.22 401.1 ХХ-32 2 7.06 401.1 ХХ-33 1 3.37 401.0

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-35 1 3.51 396.1 ХХ-36 1 2.90 387.1 ХХ-37 2 5.90 6.12 371.1 ХХ-38 1 2.22 384.1 ХХ-39 1 2.83 384.1 ХХ-40 2 8.59 437.1

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ ХХ-41 1 3.89 401.2 ХХ-42 1 3.82 401.3 ХХ-43 1 2.96 384.2 YY-01 1 2.15 355.1 YY-02 1 3.37 389.0

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ YY-03 1 3.97 422.9 YY-04 1 3.56 423.0 YY-05 1 4.26 418.9 YY-06 1 2.85 389.0 YY-07 1 2.63 373.0 YY-08 1 3.10 373.0 YY-09 1 4.02 390.9

№ соединения Структура Аналитический способ R.T. (мин) MC [m/z] [M+H]⁺ YY-10 1 2.66 356.0 YY-11 1 2.92 358.0

Данные ЯМР для выбранных соединений показаны ниже.

№ соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): ХХ-01 δ 13,1 (s, шир., 1Н), 8,5 (d, 1H), 8,15 (s, шир. 1H), 7,8 (m, шир., 2Н), 7,65 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,6-2,25 (m, шир., 4Н), 2,0-1,7 (m, шир., 4Н). ХХ-04 ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,55 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, шир., 2Н), 7,75 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,8-4,5 (m, шир., 2Н), 2,9-2,6 (m, шир., 2Н), 2,4-1,8 (m, шир., 6Н). ХХ-05 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,15 (s. 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 4,7-4,4 (m, шир., 2Н), 3,8 (s, 3H), 2,6-2,3 (m, шир., 4Н), 2,05-1,7 (m, шир., 4Н). ХХ-06 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (m, шир., 2Н), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,15 (s, 1H). 4,7-4,4 (m, шир., 2Н), 3,8 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, шир., 4Н), 2,1-1,5 (m, шир., 4Н). ХХ-07 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,35 (d, 1H), 8,0 (m, шир., 2Н), 7,75 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,7-2,3 (m, шир., 4Н), 2,1-1,8 (m, шир., 4Н).

№ соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, в6-ДМСО): ХХ-09 ¹Н ЯМР (400 МГц, (16-ДМСО): δ 13,05 (s. шир., 1Н), 8,9 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 8,15 (s, шир, 1H), 7,8 (s, шир., 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,8-4,4 (m. шир., 2H), 2,7-2,6 (m, шир., 2H), 2,4-2,3 (m, шир., 2H), 2,05-1,75 (m, шир., 4Н). ХХ-23 δ 13,05 (s, шир., 1H), 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,7 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2H), 2,8-2,3 (m, шир., 4Н), 2,01-1,8 (m, шир., 4Н). ХХ-24 δ 13,05 (s, шир., 1H), 8,95 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,5 d, 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,7 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,8-4,6 (m, шир., 2H), 2,6-2,3 (m, шир., 4Н), 2,05-1,8 (m, шир., 4Н). ХХ-26 ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 5 13,1 (s, шир., 1H), 8,9 (d, 2H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,7 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,9-4,5 (m, шир., 2Н), 2,6-2,0 (m, шир., 8Н). ХХ-27 δ 13,1 (s, шир., 1H), 9,15 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,6-2,3 (m, шир., 4Н), 2,1-1,8 (m, шир., 4Н). ХХ-28 ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 8 13,1 (s, шир., 1H), 9,15 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,75-4,35 (m, шир., 2H), 3,0-2,8 (m, шир., 2Н), 2,3-2,0 (m, шир., 2Н),1,8-1,2(т,шир.,4Н). ХХ-29 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1Н), 7,75 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 4,7-4,4 (m, шир., 2H), 2,6-2,2 (m, шир., 4Н), 2,1-1,7 (m, шир., 4Н). ХХ-34 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,15 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 4,8-4,5 (m, шир., 2H), 2,9-2,4 (m, шир., 4Н), 1,9-1,4(m, шир.,4Н). ХХ-36 δ 13,1 (s, шир., 1H), 9,0 (s, 1H), 8,1 (s, шир., 1H), 7,9 (s, шир., 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,7-4,4 (m, шир., 2H), 2,5-2,3 (m, шир., 4Н), 2,1-1,7 (m, шир., 4Н). ХХ-39 δ 13,05 (s, шир., 1H), 8,15 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,2 (2, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,75-4,35 (m, шир., 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,4-1,8 (m, шир., 8Н).

№ соединения. ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): ХХ-40 δ 13,1 (s, шир, 1Н), 8,15 (s, шир., 1Н), 8,1 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (s, шир, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н). 2,8-2,7 (m, шир., 2Н), 2,4-2,2 (m, шир., 2Н),1,9-1,5(т,шир.,4Н). YY-01 δ 12,5 (s, шир., 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (s, шир., 1H), 7,8 (m, шир. 1H), 7,75 (m, шир., 1H), 7,6 (s, 1H), 7,35 (m, шир., 1H), 7,3 (s, 1H), 5,5 (s, шир., 1H), 4,5-3,0 (m, шир., 4Н), 2,2-2,1 (m, шир., 2Н), 1,7-1,5 (m, шир., 2Н). YY-02 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,5 (d, 1H), 8,1 (s, шир., 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,6 (s, 1H), 7,35 (q, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,4-3,0 (m, шир., 4Н), 2,3-2,2 (т, 2Н), 2,0-1,9 (m, шир., 2Н). YY-03 ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-AMCO): δ 13,05 (s, шир., 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,8 (s, шир., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,4-3,2 (m, шир., 4Н), 2,2-2,1 (m, шир., 2Н), 2,1-1,9 (m, шир., 2Н). YY-04 δ 13,1 (s, шир., 1H), 8,75 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,1 (s, шир., 1H), 7,8 (s, шир., 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (q, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,45 (s, шир., 1H), 4,5-3,0 (m, шир, 4Н), 2,3-2,1 (m, шир., 2Н), 1,9-1,7 (m, шир., 2Н). YY-07 δ 13,0 (s, шир, 1H), 8,5 (d, 1H), 8.45 (d, 1H). 7,95 (шир, 2Н), 7,65 (q, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,5-3,0 (m, шир, 4Н), 2,2-2,0 (m, шир., 2Н), 1,8-1,6 (m, шир., 2Н). YY-08 δ 13,1 (s, шир, 1H), 8,4 (т.1H), 8,1 (s, шир., 1H), 7,8 (s, шир, 1H), 7,7 (q, 1H), 7,55 (s, 1H), 7.45 (т, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,4-3,0 (m, шир., 4Н), 2,2-2,1 (m, шир., 2Н), 2,0-1,8 (m, шир., 2Н). YY-09 ¹Н ЯМР (400 МГц, d6^MCO): δ 13,1 (s, шир, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,1 (s, шир, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, шир, 1H), 7,6 (s, 1H). 7,5 (q, 1H). 7,3 (s, 1H), 4,5-3,0 (m, шир, 4Н), 2,2-2,1 (m, шир, 4Н). YY-10 δ 12,8 (s, шир, 1H). 9,8 (d, 2Н), 7,9 (s, шир, 2Н), 7,5 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,95 (s, шир, 1H). 4,1-3,9 (m, шир, 2Н), 3,5-3.4 (m, шир., 2Н), 2,2-2,1 (m, шир., 2Н), 1,9-1,75 (m, шир., 2Н). YY-11 δ 13,2 (s, шир, 1H), 9,9 (d, 2Н), 7,95 (s, шир., 2Н), 7,6 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,4-3,0 (m, шир., 4Н), 2,4-2,1 (m, шир, 4Н).

Пример синтеза 2

[3-Фтор-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (ПА изомер 1: ХХ-16) и [3 -Фтор-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (ПА изомер 2: ХХ-17)

5-(1Н-Пиразол-4-ил)-тиофен-3-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,2 ммоль) и 3-фтор-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан (ПА смесь) (0,058 г, 0,2 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,144 мл, 0,89 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 N, 3 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остатки очищали путем ВЭЖХ на С 18 картридже, элюируя 40%-70% смесью метанол/вода с 0,1% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом и лиофилизировали от метанола и воды с получением титульного соединения.

ПА изомер 1: ХХ-16: ЖХМС m/z 397,2 [М+Н]⁺ R.T.=3,93 мин (аналитический способ 1). ¹Н ЯМР (400 МГц, (d6-ДМСО): δ 13,05 (s, шир., 1Н), 8,45 (d, 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (q, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,9-2,8 (m, шир., 2Н), 2,6-2,3 9 (m, шир., 5H), 1,9-1,6 (m, шир., 4Н).

ПА изомер 2: ХХ-17: ЖХМС m/z 397,2 [М+Н]⁺ R.T.=3,79 мин (аналитический способ 1). ¹Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ 13,05 (s, шир., 1H), 8,4 (d, 1H), 8,15 (s, шир., 1H), 7,85 (s, шир., 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (q, 1H), 4,8-4,4 (m, шир., 2Н), 2,8-1,8 (m, шир., 11Н).

Пример синтеза 3

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 1,1 мл, 2,77 ммоль) по каплям добавляли к раствору трибутилстаннанил-пиримидина (1 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при -78°С.Добавляли трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 часов. Добавляли насыщенный раствор водного хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-30% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом и лиофилизировали от метанола и воды с получением титульного соединения (0,14 г). ЖХМС m/z 306,2 [М+Н]⁺. R.T.=3,44 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 4

3-Пиримидин-2-ил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоиовой кислоты (0,13 г, 0,426 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и удаляли растворитель выпариванием под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,113 г). ЖХМС m/z 206,1 [М+Н]⁺. R.T. = 0,34 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлориды следующего замещенного пиперидина получали по способам, аналогичным используемым при получении 3-пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорида:

4-Пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ол

Пример синтеза 5

Трет-бутиловый эфир 3-(3-фтор-пиридин-2-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 1,1 мл, 2,77 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бром-3-фтор-пиридина (0,4 г, 2,27 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли по каплям трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,51 г, 2,27 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа перед нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь опускали в лед, подкисляли уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Оставшийся водный раствор подщелачивали 1 М гидроксидом натрия, экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Метанол (10 мл) и борогидрид натрия (0,14 г) добавляли к остаткам и перемешивал в течение 2 часов для уменьшения содержания любого непрореагировавшего кетона. Выпаривали растворитель под вакуумом, к остаткам добавляли ДХМ и органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,25 г). ЖХМС m/z 323 [М+Н]⁺ R.T.=4,67 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 6

3-(3-Фтор-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-(3-фтор-пиридин-2-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,775 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и удаляли растворитель выпариванием под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,225 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, (d6-ДМСО): δ 9,4 (шир., 1Н), 8,85 (s, 1Н), 7,8-7,7 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,7 (шир.), 4,05 (шир., 2Н), 2,65-2,55 (m, шир., 2Н), 2,45-2,40 (m, шир., 2Н), 2,3-2,2 (m, шир., 2Н), 2,0-1,9 (m, шир., 2Н).

Гидрохлориды следующих замещенных пиперидинов получали по способам, аналогичным используемым при получении 3-(3-фтор-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорида:

3-Пиримидин-5-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-(3-Трифторметил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол 3-Трифторметил-2',3',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,4'] бипиридинил-4' -ол 3'-Фтор-2,3,5,6-тетрагидро-1Н[4,4']бипиридинил-4-ол 3-Фтор-2',3',5',6'-тетрагидро-1^'Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол 2',3',5',6'-Тетрагидро-1^'Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол

Пример синтеза 7

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октаи-8-карбоновой кислоты (ПА изомер 1) и трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (ПА изомер 2)

н-Бутиллитий (2,5 М в гексане, 0,33 мл, 0,81 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бром-4-метил-тиазола (0,13 г, 0,74 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли по каплям трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,88 ммоль) в диэтиловом эфире (1,5 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа перед нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь опускали в лед, подкисляли уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Оставшийся водный раствор подщелачивали 1 М гидроксидом натрия, экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Метанол (10 мл) и борогидрид натрия (0,14 г) добавляли к остаткам и перемешивали в течение 2 часов для уменьшения содержания любого непрореагировавшего кетона. Выпаривали растворитель под вакуумом, к остаткам добавляли ДХМ и органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смесью этилацетат/пентан. Фракции, содержащие два желаемых продукта, концентрировали под вакуумом с получением титульных соединений.

ПА изомер 1: (0,13 г). ЖХМС m/z 325 [М+Н]⁺. R.T.=3,62 мин (аналитический способ 3).

ПА изомер 2: (0,07 г). ЖХМС m/z 325 [М+Н]⁺. R.T.=3,51 мин (аналитический способ 3).

Следующие замещенные пиперидины получали по способам, аналогичным используемым при получении ПА изомера 1 и ПА изомера 2 трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты:

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(5-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты ПА изомер 1 Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(5-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты ПА изомер 2

Пример синтеза 8 3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол ПА изомер 1 гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир ПА изомера 1 3-гидрокси-3-(4-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоиовой кислоты (0,13 г, 0,775 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и удаляли растворитель выпариванием под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,1 г).

Гидрохлориды следующих замещенных пиперидинов получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида ПА изомера 1 3-(4-метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола:

3-(4-Метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол ПА изомер 2 3-(5-Метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол ПА изомер 1 3-(5-Метил-тиазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол ПА изомер 2

Пример синтеза 9

Трет-бутиловый эфир 3-(3-хлор-пиридин-2-ил)-3-гидрокси-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты

DABCO (0,421 г, 3,7 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере азота. По каплям добавляли бутиллитий (2,5 М, 0,15 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут, а затем охлаждали до -65°С.Медленно добавляли 3-хлорпиридин (0,342 мл, 1,1 ммоль) и перемешивали раствор в течение 30 минут перед добавлением трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Метанол (10 мл) и борогидрид натрия (0,148 г, 1,2 ммоль) добавляли к остаткам и перемешивали в течение 45 минут для уменьшения содержания любого непрореагировавшего кетона. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, перемешивали в течение 30 минут и выпаривали растворители под вакуумом. Добавляли воду и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,370 г). ЖХМС m/z 285,3 [М+Н]⁴". R.T.=4,85 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 10 3-(3-Хлор-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3 -(3 -хлор-пиридин-2-ил)-3 -гидрокси-азабицикло [3.2.1] октан -8-карбоновой кислоты (0,115 г, 0,34 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и удаляли растворитель выпариванием под вакуумом. Продукт реакции использовали без дальнейшей очистки. ЖХМС m/z 239,3 [М+Н]⁺. R.T.=1,62 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 11

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 2,5 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-метил имидазола (0,193 г, 2,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -78°С.Добавляли трет-бутиловый эфир 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,55 г, 2,45 ммоль) в диэтиловом эфире (2,5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа при -78°С перед нагреванием до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,12 г). ЖХМС m/z 308,2 [М+Н]⁺. R.T.=2,14 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 12

3-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,12 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и удаляли растворитель выпариванием под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,09 г), которое использовали без дальнейшей очистки.

Гидрохлориды следующих замещенных пиперидинов получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола:

3-Тиазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-Бензотиазол-2-ил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-ол 3-(2-Метилпиразол-3-ил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-ол

Пример синтеза 13

8-Бензил-3-(5-бром-пиримидин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

н-Бутиллитий (2,5 М, 1,2 мл, 3,00 ммоль) по каплям добавляли к раствору диизопропиламина (0,406 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь добавляли к раствору 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (0,64 г, 3,0 ммоль) и 5-бромпиримидина (0,477 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при 0°С.Добавляли воду и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-50% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения. ЖХМС m/z 374,2 [М+Н]⁺. R.T.=2,06 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 14

3-(5-Бром-пиримидин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-3-ол

8-Бензил-3-(5-бром-пиримидин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (0,90 г, 2,4 ммоль) растворяли в IMS (20 мл) и воде (1 мл). Добавляли в атмосфере азота палладиевый катализатор на углеродном носителе (10%, 0,40 г). Добавляли формиат аммония (1,5 г, 24 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Смесь оставляли охлаждаться, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остатки пропускали через SCX картридж, элюируя 2 М аммиаком в метаноле с получением титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,30 г).

Пример синтеза 15

8-Бензил-3-пиразин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

н-Бутиллитий (1,7 М, 1,18 мл, 2,00 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-иодо пиразина (0,1 мл, 1,00 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 30 минут. Раствор 8-бензил-8-азабицикло[3.2. ^октан-Зона (0,19 г, 0,88 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 1 часа при -78°С.Смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1:1 смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,06 г). ЖХМС m/z 296,3 [М+Н]⁺. R.T.=1,97 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 16 3-Пиразин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

8-Бензил-3-пиразин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол (0,25 г, 0,85 ммоль) растворяли в IMS (10 мл) и воде (1 мл). Добавляли в атмосфере азота палладиевый катализатор на углеродном носителе (10%, 0,1 г). Добавляли формиат аммония (0,58 г, 9,2 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь оставляли охлаждаться, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остатки пропускали через SCX картридж, элюируя 2 М аммиаком в метаноле с получением титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,11 г). ЖХМС m/z 206,2 [М+H]⁺. R.T.=0,34 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 17

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-(3-метил-пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Трет-бутиллитий в пентане (1,7 М, 3,8 мл, 6,46 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-иод-3-метилпиразина (0,7 г, 3,18 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере азота при -50°С и перемешивали в течение 30 минут. Раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,88 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 1 часа при -50°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,1 г) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. ЖХМС m/z 320,2 [М+Н]⁺. R.T.=3,35 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 18

3-(3-Метил-пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

Трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-(3-метил-пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,41 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения. ЖХМС m/z 220,1 [М+Н]⁺. R.T.=0,34 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 19

Трет-бутиловый эфир 3-(5-хлор-пиримидин-4-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 1,2 мл, 3,00 ммоль) по каплям добавляли к раствору диизопропиламина (0,406 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь добавляли к раствору 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,675 г, 3,0 ммоль) и 5-хлорпиримидина (0,343 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли воду и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-30% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,14 г). ЖХМС m/z 340,3 [М+Н]⁺. R.T.=3,70 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 20 3-(5-Хлор-пиримидин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутилового эфира 3-(5-хлор-пиримидин-4-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,41 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения. ЖХМС m/z 240,3 [M+H]⁺. R.T.=0,36 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 21

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 2,4 мл, 6,0 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-бромпиридина (0,57 мл, 6,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 30 минут. Раствор 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (1,3 г, 5,78 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям и перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-50% смесью этилацетат/пентан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,62 г). ЖХМС m/z 305,3 [М+H]⁺. R.T.=2,50 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 22

3-Пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,8 г, 2,6 ммоль) растворяли в ТФК (3 мл) и ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, выпаривали растворитель под вакуумом и пропускали остатки через SCX картридж, элюируя 2 М аммиаком в метаноле с получением титульного соединения. ЖХМС т/г 205,2 [М+Н]⁺. R.T.=0,38 мин (аналитический способ 3).

Следующие замещенные пиперидины получали по способам, аналогичным используемым при получении 3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола:

3-(6-Метокси-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-(3-Метокси-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-(3-Метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-(6-Диметиламино-пиридин-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол 4-(3-Хлор-4-пиридил)пиперидин-4-ол

Пример синтеза 23

ПА смесь трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-оксазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Комплекс борана с ТГФ (1 М, 4,5 мл, 4,5 ммоль) добавляли к раствору оксазола (0,3 мл, 4,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа при -78°С.Добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 1,8 мл, 4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,675 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 10% раствор уксусной кислоты в IMS (10 мл), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры, а затем - до 40°С в течение 30 минут. Выпаривали растворитель под вакуумом, к остаткам добавляли воду и этилацетат, экстрагировали органические слои, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-60% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,3 г) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХМС m/z 295,2 [М+Н]⁺. R.T.=3,07 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 24

ПА смесь гидрохлорида 3-оксазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-оксазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,3 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 4 мл).

Смесь перемешивали в течение 1 часа и выпаривали растворитель под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,28 г). ЖХМС m/z 195,2 [М+Н]⁺. R.T.=0,35 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 25

ПА изомер 1 трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и ПА изомер 2 трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (1,8 мл, 4,5 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,76 мл, 4,5 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -30°С, нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения до -78°С, по каплям добавляли раствор 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,675 г, 3,0 ммоль) и пиридазина (0,29 мл, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали с этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 60-100% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие два желаемых продукта, концентрировали под вакуумом с получением титульных соединений.

ПА изомер 1: ЖХМС m/z 306,3 [М+Н]⁺. R.T.=2,91 мин (аналитический способ 3).

ПА изомер 2: ЖХМС m/z 306,3 [М+Н]⁺. R.T.=2,78 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 26

ПА изомер 1 гидрохлорида 3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,22 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2,5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и выпаривали растворитель под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,22 г). ЖХМС m/z 206,2 [М+Н]⁺. R.T.=0,35 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлорид следующего замещенного пиперидина получали по способам, аналогичным используемым при получении ПА изомера 1 гидрохлорида 3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола:

3-Пиридазин-3 -ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол ПА изомер 2

Пример синтеза 27

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-тиазол-4-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

2,4-Дибромтиазол (1,1 г, 4,52 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли к раствору н-бутиллития (2,5 М, 2 мл, 5 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при -78°С и перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли триметилсилил хлорид (0,57 мл, 4,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 0,5 часа, затем добавляли еще н-бутиллития (2,5 М, 2 мл, 5 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,9 г, 4 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) и перемешивали в течение 0,5 часа перед нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали с этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-30% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,22 г). ЖХМС m/z 311,3 [М+Н]⁺. R.T. - 3,05 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 28

3-Тиазол-4-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-тиазол-4-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,22 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2,5 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 45°С и выпаривали растворитель под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,20 г). ЖХМС m/z 211,1 [М+Н]⁺. R.T.=0,35 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 29

Трет-бутиловый эфир 3-(3-хлор-пиридин-4-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 3,88 мл, 9,7 ммоль) по каплям добавляли к раствору диизопропиламина (1,43 мл, 10,13 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере азота при -78°С, нагревали до 0°С, перемешивали в течение 30 минут, а затем повторно охлаждали до -78°С.Смесь затем прибавляли к раствору 3-хлорпиридина (0,83 мл, 8,81 ммоль) в ТГФ (12 мл) и перемешивали в течение 1,5 часов. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2,1]октан-8-карбоновой кислоты (1,98 г, 8,81 ммоль) в ТГФ (12 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, отделяли органические слои, промывали более насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смесью этилацетат/пентан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,34 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,48 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,38 (m, шир, 2Н), 3,05-2,80 (m, шир., 2Н), 2,28-2,0 (шир, 5Н), 1,6-1,5 (m, шир., 2Н), 1,49 (s, 9H).

Пример синтеза 30

3-(3-Хлор-пиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

Трет-бутиловый эфир 3-(3-хлор-пиридиы-4-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,34 г, 1,0 ммоль) растворяли в ТФК (1 мл) и ДХМ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, выпаривали растворитель под вакуумом и пропускали остатки через SCX картридж, элюируя 2 М аммиаком в метаноле с получением титульного соединения (0,24 г, 1,0 ммоль). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (s, 1Н), 8,46 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 3,74 (m, шир., 2Н), 2,79-2,71 (m, шир, 2Н), 2,25-2,17 (m, шир., 3Н), 1,98-1,85 (m, шир., 3Н), 1,70-1,62 (m, шир., 2Н).

Пример синтеза 31

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиримидин-5-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (2,5 М, 1,8 мл, 4,5 ммоль) по каплям добавляли к раствору 5-бромопиримидина (0,668 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,675 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, отделяли органические слои, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% смесью метанол/этилацетат. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,14 г). ЖХМС m/z 306 [М+Н]⁺. R.T.=2,89 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 32

3-Пиримидин-5-ил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-3-пиримидин-5-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,46 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 45°С, добавляли ДХМ (3 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения. ЖХМС m/z 206,3 [М+Н]⁺. R.T.=2,90 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 33

[3-(3-Хлор-пиридин-2-ил)-3-фтор-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (ПА смесь) (XX-13)

[3-(3-Хлор-пиридин-2-ил)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (0,17 г, 0,41 ммоль) в ДХМ (4 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота, добавляли DAST (0,216 мл, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбонада натрия и ДХМ, отделяли органические слои, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1-6% смесью метанол/ДХМ. Затем дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ на С 18 картридже, элюируя 5%-98% смесью метанол/вода с 0,1% муравьиной кислоты/ Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,07 г). ЖХМС m/z 418,9 [M+H]⁺. R.T.=4,05/4,14 мин (аналитический способ 1).

Пример синтеза 34

(3-Фтор-3-тиазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (ПА изомер 1) (ХХ-34)

(3-Гидрокси-3-тиазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[5-(1Н-пиразол-4-ил)-тиофен-3-ил]-метанон (0,09 г, 0,23 ммоль) в ДХМ (30 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота, добавляли DAST (0,04 мл, 0,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбонада натрия и ДХМ, отделяли органические слои, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Фракцию, содержащую желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,012 г). ЖХМС m/z 389,1 [М+Н]⁺. R.T.=8,05 мин (аналитический способ 2).

Пример синтеза 35

Трет-бутиловый эфир 3-фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (ПА изомер 1) и трет-бутиловый эфир 3-фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (ПА изомер 2)

Добавляли DAST (0,3 мл, 2,26 ммоль) добавляли к ДХМ (15 мл) и охлаждали смесь до -78°С в атмосфере аргона. Затем добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,55 г) в ДХМ (5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукты экстрагировали ДХМ. Органический раствор промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% смесью диэтиловый эфир/пентан. Фракции, содержащие желаемые продукты, концентрировали под вакуумом с получением титульных соединений.

ПА изомер 1 (0,056 г): ЖХМС m/z 307 [М+Н]⁺. R.T.=4,16 мин (аналитический способ 3).

ПА изомер 2 (0,127 г): ЖХМС m/z 307 [М+Н]⁺. R.T.=3,89 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 36

3-Фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан (ПА изомер 1)

Трет-бутиловый эфир 3-фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (ПА изомер 1) (0,056 г) растворяли в ДХМ (1 мл) и ТФК (5 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов, а затем выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток загружали в SCX-2 картридж и промывали ДХМ и метанолом, а затем элюирировали аммиаком (2 М в метаноле). Выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 207 [М+Н]⁺. R.T.=0,37 мин (аналитический способ 3).

Следующие замещенные пиперидины получали по способам, аналогичным используемым при получении ПА изомера 1 3-фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло [3.2.1] октана:

3-Фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1] октан ПА изомер 2 3-Фтор-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан ПА смесь 3-Фтор-3-пиридазин-3-ил-8-азабицикло [3.2.1]октан ПА изомер 1 3-Фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан ПА изомер 1 3-Фтор-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан ПА изомер 2

Пример синтеза 37

3-Метокси-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид

К раствору трет-бутилового эфира 3-гидрокси-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,4 г) в ДМФА (12 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисп. в минеральном масле, 0,06 г) и перемешивали смесь в течение 0,5 часа. Добавляли йодистый метил (0,125 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли гидрид натрия (60% дисп. в минеральном масле, 0,06 г) и йодистый метил (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли воду (70 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, а затем выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 25% смесью этилацетат/гексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,09 г).

Пример синтеза 38

3-Метокси-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-метокси-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,09 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°С, добавляли ДХМ (3 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 233,1 [М+Н]⁺. R.T.=1,72 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлориды следующих замещенных пиперидинов получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида 3-метокси-3-(3-метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октана:

3-Метокси-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан 3-Этокси-3-пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан

Пример синтеза 39

Трет-бутиловый эфир 3-циано-3-тиазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир 3-циано-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,15 г) и 2-хлор-1,3-тиазол (0,09 г, 0,75 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл). Смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям ГМДС лития (1 М в ТГФ; 0,89 мл). После 5 минут смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и через 0,5 часа добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, продукты экстрагировали этилацетатеом. Органический раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 30% смесью этилацетат/гексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,2 г).

Пример синтеза 41

3-Тиазол-2-ил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонитрил гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-циано-3-тиазол-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,2 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°С. Выпаривали растворитель под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 220,1 [М+Н]⁺. R.T.=0,58 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлориды следующих замещенных пиперидинов получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида 3-Тиазол-2-ил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонитрила:

3-Пиридин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрил 3-(3-Метил-пиридин-2-ил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-карбонитрил 3-Пиримидин-2-ил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонитрил

Пример синтеза 41

Трет-бутиловый эфир 3 -хлор-4' -гидрокси-3',4',5',6' -тетрагидро-2' Н- [2,4'] бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

DABCO (0,31 г, 2,75 ммоль) в диэтиловом эфире (11 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере азота. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М, 1,0 мл, 2,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут.Температуру снижали до -65°С, медленно добавляли 3-хлорпиридин (0,284 мл, 2,5 ммоль), перемешивали в течение 30 минут, а затем в течение 30 минут добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,5 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл). Добавляли хлорид аммония и смесь экстрагировали этилацетатеом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,18 г). ЖХМС m/z 313,3 [М+Н]⁴'. R.T.=4,51 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 42 3-Хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-1¹Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3-хлор-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,18 г) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и выпаривали растворитель под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,15 г). ЖХМС m/z 213,1 [М+Н]⁺. R.T.=0,79 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлорид следующего замещенного пиперидина получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида 3-хлор-2',3',5',6'-тетрагидро-1 ¹Н-[2,4']бипиридинил-4'-ола:

3,5-Дихлор-2',3',5',6'-тетрагидро-1¹Н-[2,4'] бипиридинил-4'-ол

Пример синтеза 43

Трет-бутиловый эфир 3-хлор-4'-фтор-3',4',5',6'-тетрагидро-2¹Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

К раствору DAST (0,837 мл, 6,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°С медленно добавляли трет-бутиловый эфир 3-хлор-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (1,8 г, 5,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем при 0°С добавляли DAST (0,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли гидрокарбонат натрия (насыщ. вод.) и ДХМ, отделали органические слои, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,13 г).

Пример синтеза 44

3-Хлор-4'-фтор-2',3',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,4']бипиридинил гидрохлорид

Трет-бутиловый эфир 3 -хлор-4' -хлор-3',4',5',6' -тетрагидро-2' Н- [2,4'] бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,13 г, 0,41 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в диоксане (4 N, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут и выпаривали растворитель под вакуумом. Твердое вещество растирали с эфиром с получением титульного соединения (0,10 г). ЖХМС m/z 215,28 [М+Н]⁺. R.T.=1,87 мин (аналитический способ 3).

Гидрохлорид следующего замещенного пиперидина получали по способам, аналогичным используемым при получении гидрохлорида 3-хлор-4'-фтор-2',3',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,4'] бипиридинила:

2-(4-Фтор-пиперидин-4-ил)-пиримидин

Пример синтеза 45

Трет-бутиловый эфир 3,6-дихлор-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

н-Бутиллитий (1,7 М, 1 мл) по каплям добавляли к раствору 2,5-дихлор-пиридина (2,0 г, 13,57 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере азота при -78°С и перемешивали в течение 1 часа. По каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира 4- оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,69 г, 13,57 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) при -78°С, реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа и нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,44 г).

Пример синтеза 46

Трет-бутиловый эфир 3-хлор-6-этил-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты

Тетракис-трифенилфосфин (0,083 г, 0,072 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3,6-дихлор-4'-гидрокси-3',4',5',6' -тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,72 ммоль) и углекислого калия (0,2 г, 1,44 ммоль) в ДМФА (4 мл). Триэтилборан в ТГФ (1 М, 0,79 мл, 0,79 ммоль) добавляли с помощью шприца в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 минут. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и разделяли между ДХМ и водой. Отделали органические слои, промывали 15% хлоридом лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% смесью этилацетат/циклогексан. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (0,086 г). ЖХМС m/z 241,3 [М+Н]⁺. R.T.=5,20 мин (аналитический способ 3).

Пример синтеза 47

3-Хлор-6-этил-2',3',5',6'-тетрагидро-1¹Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол

Трет-бутиловый эфир 3-хлор-6-этил-4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты (0,086 г, 0,25 ммоль) растворяли в ТФК (1 мл) и ДХМ (1 мл). Смесь охлаждали в течение 20 минут, выпаривали растворитель под вакуумом и пропускали остатки через SCX картридж, элюируя 2 М аммиаком в метаноле с получением титульного соединения (0,052 г). ЖХМС m/z 243,25 [М+Н]⁺. R.T.=2,45 мин (аналитический способ 3).

Биологические способы Клеточное in vitro исследование ингибирования фермента 11β-HSD1

Соединения тестировали при помощи сцинтилляционного анализа сближения (SPA) в соответствии со следующим протоколом:

НЕК293 клетки целенаправленно трансфицировали конструкцией, содержащей ген полной длины, кодирующий человеческий фермент 11β-HSD1 с получением НЕК293/11Р-HSD1 клеток. Клетки обычно культивировали в DMEM, содержащей 10% зародышевой сыворотки теленка, 1% глутамина и 1% пенициллина и стрептомицина. Перед исследованием клетки высеивали по 2×10⁴ клеток на лунку в 96-луночные покрытые поли-D-лизином планшеты с плоским дном и инкубировали в 5% CO₂, 95% О₂ при 37°С в течение 24 часов. Среду в каждой лунке удаляли непосредственно перед исследованием.

Соединения для тестирования растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и последовательно разбавляли водой, содержащей 10% ДМСО. Разбавленные соединения в объеме 10 мкл добавляли в лунки 96-луночного микропланшета с V-образным дном. Готовили раствор DMEM, содержащий 1% глутамина, 1% пинициллина и стрептомицина и 22 нМ насыщенный тритием кортизон, и добавляли 90 мкл в каждую лунку планшета для исследования. Этот раствор (100 мкл/лунка) переносили на планшет, содержащий клетки. Затем планшет инкубировали в 5% СО₂, 95% 02 при 37°С в течение 24 часов.

После инкубации 50 мкл исследуемого раствора переносили в каждую лунку 96-луночного сцинтилляционного микропланшета. Готовили смесь, состоящую из антимышиных Ysi SPA гранул, предварительно смешанную с антителами антикортизола в исследуемом буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,0; 300 мМ NaCl; I мМ ЭДТА, 5% глицерина), и добавляли 50 мкл к каждой лунке сцинтилляционного микропланшета. На микропланшет наносили клейкую ленту и планшет осторожно встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем недолго крутили на центрифуге с медленной скоростью. Планшет анализировали на сцинтилляционном счетчике для 96-луночных микропланшетов. Для расчета процента ингибирования к планшету добавляли серии лунок, которые демонстрировали максимум и минимум исследования: один набор, содержащий субстрат без клеток (минимум), и другой набор, содержащий субстрат и клетки без любого соединения (максимум).

Расчет значений средней ингибирующей концентрации (1С5о) для соединений осуществляли с использованием GraphPad Prism®. Строили кривые зависимости "доза- ответ" в виде парциального ингибирования и данные аппроксимировали четырехпараметрическим логистическим уравнением.

Клеточное in vitro исследование ингибирования фермента 11β-HSD2

Для измерения ингибирования 11P-HSD2 использовали клетки СНО, целенаправленно трансфицированные геном полной длины, кодирующим человеческий фермент 11P-HSD2. Исследования проводили в 96-луночных планшетах, содержащих 1×10⁵ клеток на лунку. Контрольные образцы и соединения высеивали, как описано выше, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 1%. Для начала исследования 90 мкл раствора HAMS F-12 среды, содержащей 1% глутамина, 1% пинициллина и стрептомицина и 22 нМ насыщенный тритием кортизон, и добавляли в каждую лунку планшета для исследования. Затем планшет инкубировали в 5% CO₂, 95% O₂ при 37°С в течение 16 часов.

Исследуемые растворы переносили в стеклянные пробирки и в каждую пробирку добавляли 20 мл этилацетата. Каждую пробирку тщательно перемешивали и верхний слой, содержащий насыщенный тритием стероид, переносили в чистую стеклянную пробирку. Растворитель выпаривали при размещении пробирок в нагревательный блок при 65°С в токе азота. Добавляли 20 мкл этанола к каждому высушенному образцу и кратковременно встряхивали. Каждый образец наносили на пластину ТСХ с силикагелем и пластину сушили. Пластину помещали вертикально в стеклянный сосуд, содержащий 92% хлороформа: 8% этанола, и оставляли для подъема растворителя по пластине. Пластину высушивали, помещали в камеру для визуализации и накрывали пластиной, обработанной тритием, для визуализации в течение 1-2 дней. Ингибирование фермента в каждом образце определяли путем измерения интенсивности пятен субстрата и продукта при помощи прибора Phospho-imager.

Значения IC50 для ингибиторов определяли, как описано выше для 11β-HSD1.

In vitro исследование микросомальной стабильности печени человека

Для того, чтобы предсказать in vivo метаболизм соединений, определяли стабильность соединений, инкубированных in vitro с микросомами печени человека. Препараты микросом печени человека хранили при -80°С и размораживали во льду перед использованием. Размороженные микросомы разбавляли до концентрации 2 мг/мл в 50 мМ фосфате натрия, рН 7,4. Соединения сравнения и исследуемые соединения получали в виде 10 мМ маточных растворов в 100% ДМСО и разбавляли до 1 мМ в ацетонитриле перед использованием. Каждое соединение тестировали в трех экземплярах следующим образом:

4 мкл тестового или эталонного соединения добавляли в лунку 24-луночного микропланшета и добавляли 0,5 мл 4 мМ NADPH. Затем планшет переносили в шейкер на 10 минут при комнатной температуре. 30 мкл раствора соединение/NADPH переносили в лунку 96-луночного микропланшета и инкубировали при 37°С в течение 5 минут.30 мкл микросом печени человека (предварительно выдержанные при 37°С в течение 5 минут) добавляли в лунки, содержащие раствор соединения/NADPH, и инкубировали планшет в течение выбранного периода времени (обычно 0 или 30 минут). Реакцию останавливали добавлением 60 мкл ледяной 300 мкМ трихлоруксусной кислоты. Планшет центрифугировали при 100 оборотах в минуту в течение 5 минут при комнатной температуре и надосадочную жидкость переносили в лунку нового 96-луиочного микропланшета с V-образным дном для масс-спектрометрического анализа.

Образцы анализировали при помощи тандемного масс-спектрометра TSQ Quantum Discovery и жидкостного хроматографа Surveyor (Thermo, Hemel-Hempstead, UK.). 10 мкл каждого образца вводили в подвижную фазу, состоящую из 60%: 40% метанола: 5 мМ ацетата аммония при скорости потока 0,5 мл/мин. Использовали колонку BDS hypersil, С 18, 50 X 2.1 мм с 5 мкм размером частиц.

Каждое соединение исследовали при напряжении распыляемого пучка электронов, составляющем 3000 В, температуре капилляра, равной 300°С, и при заданных параметрах тубусной линзы, CID и масс ионов продуктов.

Измеряли площадь пика для каждого соединения в трех экземплярах для образцов, соответствующих 0 и 30 минутам, и записывали среднее для каждого. Рассчитывали оставшийся после 30 минут процент, как средняя площадь пика образца после 30 минут деленная на среднюю площадь пика при 0 минут.RSD составлял 10% или меньше для каждого соединения.

Действие и распределение в тканях при пероральном введении крысам

Уровни циркулирующей плазмы и распределение в тканях конкретных соединений определяли после перорального введения соединения (10 мг/кг) самцам крыс Спрага-Доули. Крыс (n=3 в группе) отбирали через 1, 4 и 6 часов после дозирования и забирали кровь туловища и ткани (печени, жировые и головного мозга). Образцы крови через 30 минут и 2 часа после дозирования отбирали путем надреза хвоста у 4-часовых и 6-часовых крыс, соответственно.

Соединение трижды экстрагировали из плазмы (полученной из крови на стадии центрифугирования при высокой скорости) с добавлением в образец 1 мкг стандартного соединения с использованием этилацетата. Экстракты сушили в атмосфере азота и повторно суспендировали в смеси 60% метанола: 40% ацетата аммония (5 мМ).

Известный вес ткани гомогенизировали в 3 объемах буфера Кребса. Соединение трижды экстрагировали этилацетатом из надосадочной жидкости при низкоскоростном вращении с добавлением 1 мкг стандартного соединения. Экстракты сушили в атмосфере азота и повторно суспендировали в смеси 60% метанола: 40% ацетата аммония (5 мМ).

Образцы из плазмы и тканей анализировали при помощи тандемного масс-спектрометра TSQ Quantum Discovery и жидкостного хроматографа Surveyor (Thermo, Hemel-Hempstead, UK). 10 мкл каждого образца вводили в подвижную фазу, состоящую из 60%: 40% метанола: 5 мМ ацетата аммония при скорости потока 0,5 мл/мин. Использовали колонку BDS hypersil, С 18, 50×2.1 мм с 5 мкм размером частиц.

Каждое соединение исследовали при напряжении распыляемого пучка электронов, составляющем 3000 В, температуре капилляра, равной 300°С, и при заданных параметрах тубусной линзы, CID и масс ионов продуктов.

Определяли площадь пика для каждого соединения и внутреннего стандарта и рассчитывали концентрацию соединения на грамм ткани или мл плазмы путем сравнения отношения площади пика со стандартной кривой.

Фармакокинетика у крыс

Определяли фармакокинетические параметры конкретных соединений после внутривенного (1 мк/кг) или орального (5 мг/кг) введения самцам крыс Спрага-Доули. Дозируемый раствор готовили смешением каждого соединения с 2% ДМСО, 38% ПЭГ-400 и 60% (0,9%) NaCl. Перед введением растворы пропускали через 0,2 мкм фильтры.

После дозирования и в целевых временных точках отбирали образцы крови из латеральной хвостовой вены и переносили их в пробирки, предварительно обработанные ЭДТА. Образцы крови анализировали на исходное соединение путем ЖХМС и определяли количество оставшегося исходного соединения. Анализ без учета компартментов применяли к данным при использовании программы WinNonlin™ для определения фармакокинетических параметров для каждого соединения.

Биологические данные

In vitro данные клеточного ингибирования фермента

С использованием клеточных in vitro исследований ингибирования фермента, описанных выше, были протестированы следующие соединения: ХХ-01-ХХ-43 и YY-01 -YY-11.

Все протестированные соединения имеют IC₅₀ менее 10 мкм. Большинство соединений имеют IC₅₀ менее 500 нм. Многие соединения имеют IC₅₀ менее 100 нм.

В целом, отношение IC₅₀ для 11β-HSD2 и для 11β-HSD1 составляет, по меньшей мере, десять или больше, а в большинстве случаев составляет сто или более. Например, данные для некоторых соединений представлены в следующей таблице.

Таблица 1 Данные клеточного in vitro ингибирования фермента №соединения IC₅₀ для 11β-HSD1 (НЕК293) IC₅₀ для 11β-HSD2(CHO) YY-02 49 нМ (*41 нМ) >10,000 нМ YY-06 28 нМ >10,000 иМ ХХ-01 21нМ(*28нМ) >10,000 нМ ХХ-03 12 нМ >10,000 нМ ХХ-07 3 нМ >10,000 нМ XX-13 31 нМ >10,000 нМ XX-16 9 нМ >10,000 нМ XX-18 15нМ >10,000 нМ ХХ-20 67 нМ (*42 нМ) >10,000 нМ ХХ-24 37 нМ >10,000 нМ ХХ-29 33 нМ(*31нМ) >10,000 нМ ХХ-43 47 нМ (*50 нМ) >10,000 нМ

(*) Эти значения 1С5о представляют собой среднее, по меньшей мере, для двух индивидуальных экспериментов.

Следующие соединения имеют 1С5о для 11β-HSD1 (НЕК293) меньше или равную 100 нм (0,1 мкм): ХХ-01, ХХ-03, ХХ-04, ХХ-05, ХХ-06, ХХ-07, ХХ-08, ХХ-09, ХХ-10, ХХ-11, ХХ-12, ХХ-13, ХХ-14, ХХ-15, ХХ-16, ХХ-17, ХХ-18, ХХ-19, ХХ-20, ХХ-23, ХХ-24, ХХ-26, ХХ-27, ХХ-29, ХХ-32, ХХ-33, ХХ-35, ХХ-36, ХХ-37, ХХ-41, ХХ-42, ХХ-43, YY-02 и YY-06.

Следующие соединения имеют 1С5о для 11β-HSD1 (НЕК293) больше или равную 100 нм (0,1 мкм) и меньше или равную 500 нм (0,5 мкм): ХХ-25, ХХ-30, ХХ-31, ХХ-34, ХХ-39, ХХ-40, YY-03, YY-04, YY-05, YY-07 и YY-09.

Следующие соединения имеют IC₅₀ для 11β-HSD1 (НЕК293) больше или равную 500 нм (0,5 мкм) и меньше или равную 10 мкм: ХХ-02, ХХ-21, ХХ-22, ХХ-28, ХХ-38, YY-01, YY-08, YY-10 и YY-11.

Данные микросомальной стабильности печени человека

Данные для некоторых соединений представлены в следующей таблице.

Таблица 2 Данные микросомальной стабильности печени человека № соединения % исходного соединения, оставшегося после 30 мин^(a) YY-02 ++ YY-06 ++ YY-07 +++ YY-09 +++ ХХ-01 +++ XX-13 ++ XX-18 +++ ХХ-20 +++ ХХ-27 +++ ХХ-29 +++ ХХ-35 ++ ХХ-36 +++ ХХ-37 +++ ХХ-43 +++

^(a) Исходное соединение, оставшееся после 30 минут: 0-30%+; 31 - 60%++; 61-100%+++.

Соединения, которые вводят in vivo, как правило, подвергаются метаболизму, который происходит, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в кишечнике. Метаболизм соединений обычно приводит к образованию полярных частиц, которые удаляются из организма быстрее, чем исходное соединение. Одним из способов увеличения концентрации соединения в организме является замедление его метаболизма в печени (и кишечнике) и, следовательно, уменьшение его выведения из организма. Если соединение вводят перорально и происходит метаболизм в стенках кишечника, замедление метаболизма соединения может также увеличить его абсорбцию через кишечник, что приведет к увеличению биодоступности при пероральном введении.

Инкубирование соединений с микросомами печени человека обычно используют для предсказания метаболизма соединений in vivo. Соединения, имеющие высокую микросомальную стабильность, часто являются предпочтительными, так как эта стабильность часто связана с улучшенным фармакокинетическим профилем соединений in vivo с микросомами печени человека, широко применяемым для предсказания метаболизма соединений in vivo. Соединения, имеющие высокую микросомальную стабильность, часто являются предпочтительными, так как эта стабильность часто связана с улучшенным фармакокинетическим профилем соединений in vivo.

Большинство DSPT соединений, тестируемых в исследованиях микросомальной стабильности у человека, имеют высокую микросомальную стабильность (остается 61 -100% исходного соединения). Меньше соединений имеют умеренную микросомальную стабильность (остается 31 - 60% исходного соединения) и еще меньше имеют низкую микросомальную стабильность (0-30%).

Данные фармакокинетики у крыс

Данные для некоторых соединений представлены в следующей таблице:

Таблица 3 Данные фармакокинетики у крыс № соединения Cl^(b) %F^(c) ХХ-20 + +++ ХХ-29 + +++

^(b) Клиренс плазмы (С1, мл/мин/кг): 0-25+; 26-50++, >51+++.

^(с) % биодоступности (%F): 0-20+; 21-40++; 41-100+++.

У большинства тестируемых DSPT соединений клиренс плазмы (Cl) составляет меньше, чем 25 мл/мин/кг, а биодоступность (% F) составляет более 40%.

Данные по плазме и тканям у крыс

Данные для некоторых соединений представлены в следующей таблице:

Таблица 4 Данные по плазме и тканям у крыс № соединения Плазма C_max ^(d) Печень C_max ^(e) YY-02 +++ +++ ХХ-01 +++ ++ ХХ-20 +++ +++ ХХ-24 ++ ++ ХХ-29 ++ ++ ХХ-36 +++ ++

^(d) Максимум концентрации в плазме (C_max, нг/мл): 0-500+; 501-1000++; >1001+++.

^(е) Максимум концентрации в печени (C_max, нг/г): 0-3000+, 3001-5000++, >5001+++.

Высокое содержание соединения в плазме необходимо для поддержания его доставки к тканям в организме, в то время, как высокое содержание в ткани необходимо для поддержания ингибирования фермента 11β-HSD1 в определенных тканях, таких как, жировая, ткани печени и головного мозга.

Большинство тестируемых DSPT соединений присутствует в тканях печени, головного мозга и жировой ткани; концентрация в плазме составляет более 1000 нг/мл; а концентрация в печени превышает 3000 нг/г ткани.

Приведенные выше примеры описывают принципы, предпочтительные варианты реализации и режимы реализации настоящего изобретения. Однако, изобретение не ограничивается рассмотренными вариантами реализации. Вместо этого, выше описанные варианты реализации следует рассматривать, как иллюстративные, а не ограничивающие, и следует иметь ввиду, что специалисты в данной области могут вносить изменения в эти варианты реализации, не выходя за рамки настоящего изобретения.

Ссылки

Выше приведен ряд публикаций с целью более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и существующего уровня техники, к которой относится изобретение. Полный список ссылок приведен ниже. Каждая из этих ссылок включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте, в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылка была в специально и отдельно включена посредством ссылки.

Р.К. Эндрюс (Andrews, R.C.), с соавторами, 2003, "Effects of the 1 Ibeta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes," J. Clin. Endocrinol. Metab.. Vol.88, pp.285-291.

К. Кристи (Christy, С.), с соавторами, 2003, "Glucocorticoid action in mouse aorta;

localisation of 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and effects on responses to glucocorticoids in vitro," Hypertension. Vol.42, pp.580-587.

M.C. Купер (Cooper, M.S.), с соавторами, 2000, "Expression and functional consequences of

11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human bone," Bone, Vol.27, pp.375-381.

Экхард (Eckhardt) с соавторами, 2010, "Aryl- and Heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use", international patent publicaton number WO 2010/023161 Al published 04 March 2010.

M. Экхард (Eckhardt, M.), с соавторами, 2010, "Aryl- and Heteroarylcarbonyl Derivatives of Substituted Nortropanes, Medicaments Containing Such Compounds and Their Use", international patent application publication number WO 2010/023161 Al published 04 March 2010.

П.В.Ф. Хадоке (Hadoke, P.W.F.), с соавторами, 2001, "Endothelial cell dysfunction in mice after transgenic knockout of type 2, but not type 1, 11 p-hydroxysteroid dehydrogenase," Circulation. Vol.104, pp.2832-2837.

И.В. Котелевтцев (Kotelevtsev, Y.V.), с соавторами, 1997, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice show attenuated glucocorticoid inducible responses and resist hyperglycaemia on obesity and stress," Proc. Natl. Acad. Sci.. Vol.94, pp.14924-14929

X. Масузаки (Masuzaki, H.), с соавторами, 2001, "A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome," Science. Vol.294, pp.2166-2170.

М.П. Мойсан (Moisan, M.P.), с соавторами, 1990, "11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase bioactivity and messenger RNA expression in rat forebrain: localization in hypothalamus, hippocampus, and cortex," Endocrinology. Vol.127, pp.1450-1455.

Н.М. Мортон (Morton, N.M.), с соавторами, 2001, "Improved lipid and lipoprotein profile, hepatic insulin sensitivity, and glucose tolerance in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 null mice," J. Biol. Chem.. Vol.276, pp.41293-41300.

Н.М. Мортон (Morton, N.M.), с соавторами, 2004, "Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 deficient mice;' Diabetes. Vol.53, pp.931-938.

Д.М. Паттерсон (Paterson, J.M.), с соавторами, 2004, "Metabolic syndrome without obesity: hepatic overexpression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice," Proc. Natl. Acad. Sci.. Vol.101, pp.7088-7093).

E. Раек (Rask, E.), с соавторами, 2001, "Tissue-specific dysregulation ofcortisol metabolism in human obesity," J. Clin. Endocrinol. Metab.. Vol.86, pp.1418-1421.

С.Рац (Rauz, S.), с соавторами, 2001, "Expression and putative role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes within the human eye," Investigative Opthalmology & Visual Science. Vol.42, pp.2037-2042.

Т.К. Сэндип (Sandeep, T.C.), с соавторами, 2004, "11 p-hydroxysteroid dehydrogenase

inhibition improves cognitive function in healthy elderly men and type 2 diabetics," Proc. Natl. Acad. Sci.. Vol.101, pp.6734-6739.

Д.Р. Секль (Seckl, J.R.), Б.Р. Уолкер (Walker, B.R.), 2001, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 - a tissue-specific amplifier ofglucocorticoid action," Endocrinology. Vol.142, pp.1371-1376.

Г.Р. Смолл (Small, G.R.), с соавторами, 2005, "Preventing local regeneration of glucocorticoids by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enhances angiogenesis," Proc. Natl. Acad. Sci.. Vol.102, pp.12165-12170.

P.Г. Стимсон (Stimson, R.H.), с соавторами, 2010, "Extra-adrenal cortisol production in obese men with type two diabetes mellitus - how big is the therapeutic target for 1 IpHSD1 inhibitors?" 92^nd Annual Meeting of the Endocrine Society, San Diego, USA.

Б.Р. Уолкер (Walker, B.R.), с соавторами, 1991, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase in vascular smooth muscle and heart: implications for cardiovascular responses to glucocorticoids." Endocrinology, Vol.129, pp.3305-3312.

Б.Р. Уолкер (Walker, B.R.), с соавторами, 1995, "Carbenoxolone increases hepatic insulin sensitivity in man: a novel role for 11-oxosteroid reductase in enhancing glucocorticoid receptor activation," J. Clin. Endocrinol. Metab.. Vol.80, pp.3155-3139.

Webster с соавторами, 2009, "Amido-thiophene compounds and their use", international patent publicaton number WO 2009/112845 Al published 17 September 2009.

С.П. Вебстер (Webster, S.P.), с соавторами, 2009, "Amido-Thiophene Compounds and Their Use", international patent application publication number WO 2009/112845 Al published 17 September 1999.

Д.Л.В. Яу (Yau, J.L.W.), с соавторами, 2001, "Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learning impairments," Proc. Natl. Acad. Sci.. Vol.98, pp.4716-4721.

Изобретение относится к соединениям следующей формулы или его фармацевтически приемлемым солям:

при этом: -J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-; -Q независимо представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F; или -Q независимо представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F; -n независимо равен 0, 1, 2 или 3; каждый -R^F независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR^Z, -OCF₃, -NH₂, -NHR^Z или -NR^Z ₂; при этом каждый -R^Z, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-4 алкил; -Y независимо представляет собой -ОН, -OR^YA, -F, -Cl или -CN; -R^YA независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил; -R^A1 независимо представляет собой -Н или -R^AA; -R^A2 независимо представляет собой -Н или -R^AA; каждый -R^AA независимо представляет собой -R^AA1, -F, -Cl или -CN; каждый -R^AA1 представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F; -R^B1 независимо представляет собой -Н или -R^BB; -R^B2 независимо представляет собой -Н или -R^BB; каждый -R^BB независимо представляет собой -R^BB1, -F, -Cl или -CN; каждый -R^BB1 представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F; -R^N независимо представляет собой -Н или -R^NN; и -R^NN представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил; которые являются ингибиторами 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-HSD1). 6 н. и 57 з.п. ф-лы., 4 табл., 47 пр.

1. Соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемая соль:

при этом
-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-;
-Q независимо представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F;
или
-Q независимо представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F;
-n независимо равен 0, 1, 2 или 3;
-каждый -R^F независимо представляет собой -R^Z, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OR^Z, -OCF₃, -NH₂, -NHR^Z или -NR^Z ₂;
при этом каждый -R^Z, если присутствует, независимо представляет собой незамещенный насыщенный алифатический С_1-4 алкил;
-Y независимо представляет собой -ОН, -OR^YA, -F, -Cl или -CN;
-R^YA независимо представляет собой насыщенный алифатический С_1-6 алкил;
-R^A1 независимо представляет собой -Н или -R^AA;
-R^A2 независимо представляет собой -Н или -R^AA;
каждый -R^AA независимо представляет собой -R^AA1, -F, -Cl или -CN;
каждый -R^AA1 представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;
-R^B1 независимо представляет собой -Н или -R^BB;
-R^B2 независимо представляет собой -Н или -R^BB;
каждый -R^BB независимо представляет собой -R^BB1, -F, -Cl или -CN;
каждый -R^BB1 представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил и возможно замещен одной или более группами -F;
-R^N независимо представляет собой -Н или -R^NN; и
-R^NN представляет собой насыщенный алифатический С_1-4 алкил.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
-R^A1 представляет собой -Н; и
-R^A2 представляет собой -Н.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что:
-R^B1 представляет собой -Н; и
-R^B2 представляет собой -Н.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что -R^N представляет собой -Н.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что -Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по одну сторону пиперидинового кольца.

6. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что -Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по разные стороны пиперидинового кольца.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -Q представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

8. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что -Q представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

9. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что -Q представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

10. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что -Q представляет собой пирид-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

11. Соединение п. 1, отличающееся тем, что -Q представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

12. Соединение п. 4, отличающееся тем, что -Q представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что -Q представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

14. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что -Q представляет собой пиримидин-2-ил и имеет n заместителей -R^F.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -ОН, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

16. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

17. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

18. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

19. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

20. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

21. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

22. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что:
n независимо равен 0 или 1; и
каждый -R^F независимо представляет собой -Me, -Et, -F, -Cl, -CF₃, -OH, -OMe, -OCF₃, -NH₂, -NHMe или -NMe₂.

23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

24. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

25. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

26. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

27. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

28. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что Y независимо представляет собой -ОН, -OMe, -F или -CN.

29. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

30. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

31. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

32. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

33. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

34. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

35. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

36. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

37. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

38. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что Y представляет собой -ОН.

39. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

40. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

41. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

42. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

43. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

44. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

45. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

46. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

47. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

48. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что Y представляет собой -F.

49. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-;
-Q представляет собой пирид-2-ил;
-Y представляет собой -F;
-R^A1 представляет собой -Н;
-R^A2 представляет собой -Н;
-R^B1 представляет собой -Н;
-R^B2 представляет собой -Н; и
-R^N представляет собой -Н;
при этом -Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по одну сторону пиперидинового кольца.

50. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:
-J¹ и -J³, взятые совместно, образуют -СН₂СН₂-;
-Q представляет собой пирид-2-ил;
-Y представляет собой -F;
-R^A1 представляет собой -Н;
-R^A2 представляет собой -Н;
-R^B1 представляет собой -Н;
-R^B2 представляет собой -Н; и
-R^N представляет собой -Н;
при этом -Y и мостиковая связь -СН₂СН₂- находятся по разные стороны пиперидинового кольца.

51. Соединение по п. 1, выбранное из соединений следующих формул, или его фармацевтически приемлемая соль:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.

52. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения, которое облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, содержащая соединение по любому из пп. 1-51 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

53. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по любому из пп. 1-51 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

54. Способ ингибирования 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа в клетке, in vitro или in vivo, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-51.

55. Соединение по любому из пп. 1-51 для применения в способе лечения или профилактики нарушения организма человека или животного, где указанное нарушение облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа посредством терапии.

56. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику: умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия или болезни Альцгеймера.

57. Соединение по п. 55, отличающееся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику:
(1) Синдрома Кушинга;
(2) диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы;
(3) синдрома резистентности к инсулину, миотонической дистрофии, синдрома Прадера-Вилли, липодистрофии, желудочно-кишечного диабета;
(4) ожирения, избыточного веса;
(5) нарушения липидного обмена, включая дислипидемию;
(6) атеросклероза, заболевания периферических сосудов;
(7) метаболического синдрома;
(8) стеатогепатита/жирового гепатоза или безалкогольного жирового гепатоза печени;
(9) когнитивного нарушения при диабете 2 типа, непереносимости глюкозы и старении и при психотических расстройствах и прешизофрении;
(10) слабоумий, таких как болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция (включая болезнь Пика), прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Корсакова, болезнь Бинсвангера, ВИЧ-ассоциированная деменция, болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), рассеянный склероз, болезнь двигательных нейронов, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Ниманна-Пика типа С, нормотензивная гидроцефалия и синдром Дауна;
(11) умеренного когнитивного нарушения (когнитивного нарушения без слабоумия);
(12) β-клеточной дисфункций поджелудочной железы;
(13) глаукомы;
(14) беспокойства;
(15) депрессии или другого аффективного нарушения; типичной (меланхоличной) или атипичной депрессии; дистимии; послеродовой депрессии; биполярного аффективного расстройства; медикаментозного аффективного расстройства; беспокойства; посттравматического стрессового расстройства; паники; фобии;
(16) бреда, острого психоза;
(17) воспалительного заболевания;
(18) остеопороза;
(19) инфаркта миокарда; или
(20) апоплексического удара;
или:
(1) гипергликемии;
(2) непереносимости глюкозы или нарушения переносимости глюкозы;
(3) резистентности к инсулину;
(4) гиперлипидемии;
(5) гипертриглицеридемии;
(6) гиперхолестеринемии;
(7) низких уровней липопротеина высокой плотности;
(8) высоких уровней липопротеина низкой плотности;
(9) рестеноза сосудов;
(10) центрального ожирения;
(11) нейродегенеративного заболевания;
(12) ретинопатии;
(13) невропатии;
(14) гипертонии; или
(15) других заболеваний, в которых одной из составляющих является резистентность к инсулину;
или:
неблагоприятного воздействия, связанного с применением глюкокортикоидов при лечении воспалительного заболевания, астмы, хронической обструктивной болезни легких, кожного заболевания, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника или гигантоклеточного артрита/ревматической полимиалгии;
или:
метаболического синдрома, такого как диабет 2 типа, ожирение, резистентность к инсулину, гипертония, нарушение липидного обмена, сердечно-сосудистое нарушение или ишемическая (коронарная) болезнь сердца;
или:
расстройства ЦНС, умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия, болезни Альцгеймера.

58. Применение соединения по любому из пп. 1-51 в производстве медикамента для лечения или профилактики нарушения организма человека или животного, где указанное нарушение облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа посредством терапии.

59. Применение по п. 58, отличающееся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику: умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия или болезни Альцгеймера.

60. Применение по п. 58, отличающееся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику:
(1) Синдрома Кушинга;
(2) диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы;
(3) синдрома резистентности к инсулину, миотонической дистрофии, синдрома Прадера-Вилли, липодистрофии, желудочно-кишечного диабета;
(4) ожирения, избыточного веса;
(5) нарушения липидного обмена;
(6) атеросклероза, заболевания периферических сосудов;
(7) метаболического синдрома;
(8) стеатогепатита/жирового гепатоза или безалкогольного жирового гепатоза печени;
(9) когнитивного нарушения при диабете 2 типа, непереносимости глюкозы или старении или при психотическом расстройстве или прешизофрении;
(10) слабоумия, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции (включая болезнь Пика), прогрессирующего супрануклеарного паралича, синдрома Корсакова, болезни Бинсвангера, ВИЧ-ассоциированной деменции, болезни Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), рассеянного склероза, болезни двигательных нейронов, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Ниманна-Пика типа С, нормотензивной гидроцефалии, синдрома Дауна;
(11) умеренного когнитивного нарушения (когнитивного нарушения без слабоумия);
(12) β-клеточной дисфункции поджелудочной железы;
(13) глаукомы;
(14) беспокойства;
(15) депрессии или другого аффективного нарушения; типичной (меланхоличной) или атипичной депрессии; дистимии; послеродовой депрессии; биполярного аффективного расстройства; медикаментозного аффективного расстройства; беспокойства; посттравматического стрессового расстройства; паники; фобии;
(16) бреда, острого психоза;
(17) воспалительного заболевания;
(18) остеопороза;
(19) инфаркта миокарда; или
(20) апоплексического удара;
или:
(1) гипергликемии;
(2) непереносимости глюкозы или нарушения переносимости глюкозы;
(3) резистентности к инсулину;
(4) гиперлипидемии;
(5) гипертриглицеридемии;
(6) гиперхолестеринемии;
(7) низких уровней липопротеина высокой плотности;
(8) высоких уровней липопротеина низкой плотности;
(9) рестеноза сосудов;
(10) центрального ожирения;
(11) нейродегенеративного заболевания;
(12) ретинопатии;
(13) невропатии;
(14) гипертонии; или
(15) другого заболевания, при котором одной из составляющих является резистентность к инсулину;
или:
неблагоприятного воздействия, связанного с применением глюкокортикоидов при лечении воспалительного заболевания, астмы, хронической обструктивной болезни
легких, кожного заболевания, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника или гигантоклеточного артрита/ревматической полимиалгии;
или:
метаболического синдрома, такого как диабет 2 типа, ожирение, резистентность к инсулину, гипертония, нарушение липидного обмена, сердечно-сосудистое нарушение или ишемическая (коронарная) болезнь сердца;
или:
расстройства ЦНС, умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия, болезни Альцгеймера.

61. Способ лечения или профилактики нарушения организма человека или животного, где указанное нарушение облегчается при ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-51.

62. Способ по п. 61, отличающийся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику: умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия или болезни Альцгеймера.

63. Способ по п. 61, отличающийся тем, что лечение или профилактика представляет собой лечение или профилактику:
(1) Синдрома Кушинга;
(2) диабета 2 типа, нарушения переносимости глюкозы;
(3) синдрома резистентности к инсулину, миотонической дистрофии, синдрома Прадера-Вилли, липодистрофии, желудочно-кишечного диабета;
(4) ожирения, избыточного веса;
(5) нарушения липидного обмена;
(6) атеросклероза, заболевания периферических сосудов;
(7) метаболического синдрома;
(8) стеатогепатита/жирового гепатоза или безалкогольного жирового гепатоза печени;
(9) когнитивного нарушения при диабете 2 типа, непереносимости глюкозы или старении или при психотическом расстройстве или прешизофрении;
(10) слабоумия, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции (включая болезнь Пика), прогрессирующего супрануклеарного паралича, синдрома Корсакова, болезни Бинсвангера, ВИЧ-ассоциированной деменции, болезни Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), рассеянного склероза, болезни двигательных нейронов, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Ниманна-Пика типа С, нормотензивной гидроцефалии, синдрома Дауна;
(11) умеренного когнитивного нарушения (когнитивного нарушения без слабоумия);
(12) β-клеточной дисфункции поджелудочной железы;
(13) глаукомы;
(14) беспокойства;
(15) депрессии или другого аффективного нарушения; типичной (меланхоличной) или атипичной депрессии; дистимии; послеродовой депрессии; биполярного аффективного расстройства; медикаментозного аффективного расстройства; беспокойства; посттравматического стрессового расстройства; паники; фобии;
(16) бреда, острого психоза;
(17) воспалительного заболевания;
(18) остеопороза;
(19) инфаркта миокарда; или
(20) апоплексического удара;
или:
(1) гипергликемии;
(2) непереносимости глюкозы или нарушения переносимости глюкозы;
(3) резистентности к инсулину;
(4) гиперлипидемии;
(5) гипертриглицеридемии;
(6) гиперхолестеринемии;
(7) низких уровней липопротеина высокой плотности;
(8) высоких уровней липопротеина низкой плотности;
(9) рестеноза сосудов;
(10) центрального ожирения;
(11) нейродегенеративного заболевания;
(12) ретинопатии;
(13) невропатии;
(14) гипертонии; или
(15) другого заболевания, при котором одной из составляющих является резистентность к инсулину;
или:
неблагоприятного воздействия, связанного с применением глюкокортикоидов при лечении воспалительного заболевания, астмы, хронической обструктивной болезни легких, кожного заболевания, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника или гигантоклеточного артрита/ревматической полимиалгии;
или:
метаболического синдрома, такого как диабет 2 типа, ожирение, резистентность к инсулину, гипертония, нарушение липидного обмена, сердечно-сосудистое нарушение или ишемическая (коронарная) болезнь сердца;
или:
расстройства ЦНС, умеренного когнитивного нарушения, раннего слабоумия, болезни Альцгеймера.