Способ лечения онихомикоза методом фотодинамической терапии Российский патент 2025 года по МПК A61N5/67 A61K31/00 A61K31/10 A61P31/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к лазерной терапии в микологии, и может быть использовано для лечения и профилактики онихомикозов.

Онихомикозы являются распространенными грибковыми инфекциями ногтей, которые требуют комплексного лечения. Основным методом терапии является медикаментозное воздействие, включая применение антимикотиков системного и местного действия.

Для лечения микозов ногтей широко применяются антимикотики системного действия, однако их использование может быть ограничено рядом противопоказаний. Местное лечение также является важным компонентом терапии, включая применение специальных препаратов, таких как 5% лак и 0,25% крем аморолфина, 8% лак циклопирокса в сочетании с 1% кремом или 1% раствором циклопирокса, 1% крем тербинафина, 1% крем нафтифина, 1% крем эконазола, 1% крем изоконазола, 2% крем кетоконазола, 1% крем и раствор клотримазола и другие.

Для онихомикозов можно применять хирургическое удаление ногтевой пластины или использовать специализированные средства, например крем бифоназол для поэтапного удаления пластины [Степанова Ж.В. Современное лечение онихомикоза. РМЖ. 1998;20:5].

Однако данные способы могут быть малоэффективными с учетом длительности заболевания, площади поражения и выраженности гиперкератоза, а также иметь ряд противопоказаний и побочных реакций.

Известен комбинированный способ лечения онихомикоза, включающий чистку ногтевой пластины педикюрным аппаратом с одновременным назначением орунгала по методике пульс-терапии по 400 мг в сутки в течение 7 дней с последующим 3-недельным перерывом, а также нанесением лечебного лака «лоцерила». Этот способ помогает уменьшить травматизацию ногтевого ложа, исключить кровотечение [RU 2311211 С2, Самарский областной кожновенерологический диспансер, 27.11.2007].

Альтернативой фармакотерапии онихомикозов и одним из дополнительных средств в комплексном лечении является фотодинамическая терапия, представляющая собой облучение светом пораженной ногтевой пластины, на которую предварительно наносится фотосенсибилизатор. В результате воздействия лазером или светоизлучающим диодом длиной волны, соответствующей максимуму поглощения выбранного фотосенсибилизирующего агента, происходит локальное образование активных форм кислорода, вызьшающих гибель грибов [Bhatta А.K., Keyal U., Wang X.L. Photodynamic therapy for onychomycosis: A systematic review. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2016 Sep; 15:228-35. doi: 10.1016/j.pdpdt.2016.07.010].

Известна методика фотодинамической терапии онихомикозов с использованием толуидинового синего в качестве фотосенсибилизатора и облучением светоизлучающим диодом с длиной волны 620-630 нм. [ПАКТ, Hahn Medical Systems, Германия. Цитировано в Интернете: https://www.hahnmedicalsvstems.com/?page_id=77&lang=en]. Однако толуидиновый синий не применялся с длиной волны 650-670 нм, обеспечивающей наибольшую эффективность проникновения фотосенсибилизатора в ткани [Беликов А.В., Федорова Ю.В., Козлова А.Д., Смирнов С.И. Лазерная доставка и спектральное исследование современного хлоринсодержащего препарата для лечения онихомикоза при лазерном воздействии с длиной волны 450 нм. Оптика и спектроскопия. 2022; 6: 672].

Известно использование геля-фотосенсибилизатора в смеси с 50% раствором димексида, однако данное изобретение относится к восстановительному лечению в травматологии, хирургии, неврологии и используется с целью устранения болевого, воспалительного, отечного синдрома, разработки движений в суставах у больных с последствиями и осложнениями поражений опорно-двигательной системы [RU 2233678 C2, Российский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена, 03.05.2001].

Известен способ фотодинамической терапии онихомикозов, заключающийся в применении красителей бриллиантового зеленого и толуидинового синего в качестве фотосенсибилизатора и облучении светом длины волны 650-670 нм в течение 15 минут. Данная процедура проводилась в течение 5 дней подряд и имела выраженный фунгицидный эффект invitro и invivo [RU 2808558 C1, Помыткин, 29.11.2023]. Однако зачастую применения фотодинамической терапии в лечении онихомикозов бывает недостаточно, требуется комплексный подход к лечению микоза ногтей. Кроме того, ограничение применения фото динамической терапии обусловлено недостаточным проникновением и поверхностным действием фотосенсибилизатора, особенно в условиях значительного гиперкератоза ногтевой пластины.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является метод фотодинамической терапии микозов кожи, слизистых и ногтей, заключающийся в том, что на пораженные участки кожи наносят фотосенсибилизатор для наружного применения в дозе 0,2-0,4 грамма на 1 см² экспозицией 0,5-3 часа под светонепроницаемой повязкой с дальнейшим облучением светом лазера с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения использованного фотосенсибилизатора, при дозе световой энергии от 200 до 400 Дж/см² [RU 2429033 C1, "Межотраслевое объединение "Лазер и Здоровье", 20.09.2011]. Данный способ широко охватывает световую методику лечения микологических пациентов без предварительной обработки ногтевой пластины в случаях онихомикоза. Авторами предложены 0,1%-ный гель Радахлорина, 20%-ная мазь 5-аминолевулиновой кислоты и 0,5%-ный гель-пенетратор Фотодитазин в качестве фотосенсибилизатора, которые требуют большой длительности экспозиции до 3 часов, что ограничивает применение метода в амбулаторной клинической практике. В указанном аналоге описано воздействие фотодинамической терапии онихомикозов на предотвращение рецидива заболевания, однако отсутствует описание влияния указанной методики фотодинамической терапии на скорость микологического излечения и рост ногтевой пластины.

Изобретение направлено на ускорение сроков лечения онихомикоза, уменьшение количества циклов медикаментозных противогрибковых препаратов, увеличение скорости наступления микологического излечения и отрастания визуально клинически здоровой ногтевой пластины, повышение удобства для пациентов, в чем и состоит технический результат.

Способ лечения онихомикоза включает удаление пораженной ногтевой пластины с помощью педикюрного аппарата и проведением фотодинамической терапии (ФДТ) с нанесением на ногтевые ложа 0,4-0,5 мл на 1 см² геля-фотосенсибилизатора в смеси с раствором димексида из расчета 10% к объему геля, то есть на 1 мл геля добавляется 0,1 мл препарата «Димексид». Осуществляется экспозиция от 10 до 20 минут с дальнейшим облучением светом лазера с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения использованного фотосенсибилизатора при дозе световой энергии 100 Дж/см². При этом в качестве фотосенсибилизатора используют производные хлорина е6 в дозе 0,4-0,5 мл на 1 см² с экспозицией 15-20 минут и облучением с длиной волны 630-670 нм или 2% водный раствор метиленового синего в дозе 0,4 мл на 1 см² с экспозицией 15 минут и облучением с длиной волны 630-670 нм.

Предлагаемый способ лечения онихомикозов осуществляют следующим образом.

На начальном этапе проводится аппаратная чистка пораженных ногтевых пластин. После обработки обеих ног антисептическим раствором металлическим бором с поперечной насечкой и мелкой металлической фрезой для педикюрного аппарата очищаются ногтевые пластины от гиперкератотических масс до ногтевого ложа по краю здоровой ткани ногтевой пластины.

Использование аппарата для педикюра позволяет безболезненно, бескровно и без предварительной подготовки удалить пораженные участки ногтей вместе с гиперкератотическими массами, не затронув их неповрежденные части.

После повторной обработки антисептическим раствором на пораженные ногтевые пластины и участки ногтевого ложа наносят 0,4-0,5 мл на 1 см² фотосенсибилизатора в смеси с раствором димексида (диметилсульфоксид концентрат 99% для приготовления раствора для наружного применения) из расчета 10% к объему геля, то есть на 1 мл геля добавляется 0,1 мл препарата «Димексид». Применение раствора димексида способствует более глубокому проникновению фотосенсибилизатора в кожу, вследствие чего повышению эффективности фотодинамической терапии и значительному увеличению скорости микологического излечения. Затем через 10-20 минут экспозиции излишки последнего удаляют ватно-марлевой салфеткой и обрабатывают пораженные участки светом лазера, с длиной волны соответствующей максимуму поглощения использованного фотосенсибилизатора при дозе световой энергии 100 Дж/см². Воздействие осуществляют бесконтактно в течение 8,5 минут на одну ногтевую пластину.

Аппаратная чистка ногтевых пластин проводится один раз в месяц в рамках комбинированной терапии онихомикоза до отрастания здоровых ногтевых пластин. Проведение ФДТ без аппаратной чистки ногтевых пластин не рекомендовано в связи с низкой пенетрацией геля в случае гиперкератотически измененной ногтевой пластины. Сеансы ФДТ рекомендовано проводить кратностью 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раз в две недели в течение второго и третьего месяца лечения. Одновременно пациент получает наружную антимикотическую терапию и системную терапию при КИОТОС более 6. Сроки медикаментозного лечения и схемы подбираются индивидуально с учетом клинической картины, КИОТОС, длительного заболевания и анамнестических данных.

Предлагаемый способ лечения онихомикоза позволяет сократить сроки лечения, уменьшить количество циклов медикаментозных противогрибковых препаратов у пациентов с КИОТОС больше 6, увеличить скорость наступления микологического излечения и визуального отрастания здоровой ногтевой пластины.

Способ апробирован на 15 пациентах. В сравнении с ними 5 человек получали описанное выше лечение без включения в методику ФДТ наружного применения раствора димексида. В группе сравнения наблюдалось значительное увеличение сроков микологического излечения.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами из клинической практики.

ПРИМЕР 1. Клинический случай 1 из группы сравнения. Больная Н. 20 год. Жалобы на утолщение ногтевой пластины четвертого пальца правой стопы. Площадь поражения - 100% ногтевой пластины. Считает себя больной в течение 3 месяцев. На основании данных анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований пациентке поставлен диагноз: Онихомикоз IV пальца правой стопы, поверхностная форма, нормотрофический тип. КИОТОС 2.

Проведено лечение: 1. Аппаратная чистка пораженной ногтевой пластины с кратностью 1 раз в месяц.

2. ФДТ с нанесением производного хлорина е6, «Фотодитазин» на основе глюкаминовой соли хлорина е6 с содержанием активного вещества 0,3-0,5%), изготовленный в соответствии с ТУ 4-19-162-92 (соответствует санитарным правилам СанПиН 1.2681-97 (Санитарно-эпидемиологическое заключение №77.99.03.915.Д.008729.12.03 от 03.12.2003 г.)) в дозе 0,4 мл на 1 см² с экспозицией 15 минут и облучением аппаратом фототерапевтическим светодиодным красного излучения «АФС» (ООО «Полироник») с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 минут при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см². Данный источник лазерного облучения имеет соответствующе сертификаты и регистрационные номера в Государственном реестре медицинской аппаратуры. Проведено 8 сеансов ФДТ в течение 3 месяцев с кратностью 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раз в две недели в течение второго и третьего.

На контрольном осмотре через 2 месяца отмечается улучшение внешнего вида ногтевой пластины, появление зоны роста визуально здоровой ногтевой пластины (1-2 мм), лабораторное микроскопическое исследование на грибы положительное. На контрольном осмотре через 6 месяцев более половины ногтевой пластины приобрели естественный вид за счет продолжающегося роста, лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное.

ПРИМЕР 2. Клинический случай 2 из основной группы. Больная И. 21 год. Жалобы на утолщение ногтевой пластины четвертого пальца левой стопы. Площадь поражения - 100% ногтевой пластины. Считает себя больной в течение 6 месяцев. На основании данных анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований пациентке поставлен диагноз: Онихомикоз IV пальца левой стопы, поверхностная форма, нормотрофический тип. КИОТОС 2.

Проведено лечение: 1. Аппаратная чистка пораженной ногтевой пластины с кратностью 1 раз в месяц.

2. ФДТ с нанесением производного хлорина е6, «Фотодитазин» на основе глюкаминовой соли хлорина е6 с содержанием активного вещества 0,3-0,5%), изготовленный в соответствии с ТУ 4-19-162-92 (соответствует санитарным правилам СанПиН 1.2681-97 (Санитарно-эпидемиологическое заключение №77.99.03.915.Д.008729.12.03 от 03.12.2003 г.)) в смеси с раствором димексида ((диметилсульфоксид концентрат 99% для приготовления раствора для наружного применения) из расчета 10%) к объему геля, то есть на 1 мл геля добавляли 0,1 мл препарата «Димексид») в дозе 0,4 мл на 1 см² с экспозицией 15 минут и облучением аппаратом фототерапевтическим светодиодным красного излучения «АФС» (ООО «Полироник») с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 минут при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см². Данный источник лазерного облучения имеет соответствующе сертификаты и регистрационные номера в Государственном реестре медицинской аппаратуры. Проведено 8 сеансов ФДТ в течение 3 месяцев с кратностью 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раз в две недели в течение второго и третьего.

На контрольном осмотре через 2 месяца отмечается значительное улучшение внешнего вида ногтевой пластины, появление зоны роста визуально здоровой ногтевой пластины (4-5 мм), лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное. На контрольном осмотре через 6 месяцев вся ногтевая пластины приобрела естественный вид за счет продолжающегося роста; контрольное лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное.

Сравнительный анализ двух условно равноценных клинических примеров (по полу, возрасту, анамнестическим и клиническим признакам) подтверждает преимущество описанного метода ФДТ в лечении онихомикозов. Продемонстрировано значительное увеличение скорости микологического излечения (до 2 месяцев), роста визуально клинически здоровой ногтевой пластины.

ПРИМЕР 3. Клинический случай 3 из основной группы. Больная В. 48 лет

Жалобы на утолщение, деформацию и пожелтение всех ногтевых пластин правой и левой стопы. Площадь поражения - 100%. Считает себя больной в течение 2 лет. На основании данных анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований пациентке поставлен диагноз: Онихомикоз всех пальцев правой и левой стопы, тотальная форма, КИОТОС 24.

Проведено лечение: 1. Аппаратная чистка пораженной ногтевой пластины с кратностью 1 раз в месяц.

2. ФДТ с нанесением производного хлорина е6: геля-пенетратора «ЭЛОФИТ®» (ФСР 2009/04697 в реестре медицинских изделий Гель для светотерапевтических процедур «ЭЛОФИТ®» по ТУ 9398-001-18589401-20151. В состав препарата «ЭЛОФИТ®» в качестве активных компонентов входят: 0,5% - Хлорин е6 ди(N-метилгюкоминат); 1% - гиалуроновая кислота и 0,1%) - медный комплекс хлорофиллина) в смеси с раствором димексида ((диметилсульфоксид концентрат 99%о для приготовления раствора для наружного применения) из расчета 10% к объему геля, то есть на 1 мл геля добавляли 0,1 мл препарата «Димексид») в дозе 0,5 мл на 1 см² с экспозицией 15 минут и облучением аппаратом фототерапевтическим светодиодным красного излучения «АФС» (ООО «Полироник») с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 минут при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см² на каждую ногтевую пластину. Данный источник лазерного облучения имеет соответствующе сертификаты и регистрационные номера в Государственном реестре медицинской аппаратуры. Проведено 8 сеансов ФДТ в течение 3 месяцев с кратностью 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раз в две недели в течение второго и третьего.

3. Системная антимикотическая терапия (итраконазол 400 мг в сутки в течение 7 дней с 21-дневным перерывом, всего 2 курса).

4. Наружная антимикотическая терапия (1% раствор клотримазола, 1% крем тербинафин) в течение 6 месяцев.

На контрольном осмотре через 2 месяца отмечается значительное улучшение внешнего вида ногтевых пластин, появление зоны роста визуально здоровых ногтевых пластин (около 4-6 мм), лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное. На контрольном осмотре через 6 месяцев ногтевые пластины приобрели естественный вид за счет продолжающегося роста, контрольное лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное.

ПРИМЕР 4. Клинический случай 4 из основной группы. Больной Н. 66 лет.

Жалобы на утолщение, деформацию и пожелтение ногтевых пластин первого пальца правой и левой стопы, площадь поражения - 100% ногтевой пластины первого пальца правой и левой стопы. Считает себя больным в течение 3 лет. На основании данных анамнеза, клинической картины и лабораторных исследований пациенту поставлен диагноз: Онихомикоз первых пальцев правой и левой стопы, тотальная форма, КИОТОС 16.

Проведено лечение: 1. Аппаратная чистка пораженной ногтевой пластины с кратностью 1 раз в месяц.

2. ФДТ с нанесением 2% водного раствора метиленового синего с раствором димексида ((диметилсульфоксид концентрат 99% для приготовления раствора для наружного применения) из расчета 10% к объему геля, то есть на 1 мл геля добавляли 0,1 мл препарата «Димексид») в дозе 0,4 мл на 1 см² с экспозицией 10 минут и облучением аппаратом фототерапевтическим светодиодным красного излучения «АФС» (ООО «Полироник») с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 минут при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см² на каждую пораженную ногтевую пластину. Данный источник лазерного облучения имеет соответствующе сертификаты и регистрационные номера в Государственном реестре медицинской аппаратуры. Проведено 8 сеансов ФДТ в течение 3 месяцев с кратностью 1 раз в неделю в течение первого месяца и 1 раз в две недели в течение второго и третьего.

3. Системная антимикотическая терапия (два месяца тербинафина в ежедневной дозе 250 мг).

4. Наружная антимикотическая терапия (1% раствор клотримазола, 1% крем тербинафин) в течение 6 месяцев.

На контрольном осмотре через 2 месяца отмечается значительное улучшение внешнего вида ногтевых пластин, появление зоны роста визуально здоровых ногтевых пластин (4-6 мм), лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное. На контрольном осмотре через 6 месяцев ногтевые пластины приобрели естественный вид за счет продолжающегося роста, контрольное лабораторное микроскопическое исследование на грибы отрицательное.

Приведенные клинические примеры демонстрируют значительное увеличение скорости микологического излечения (до 2 месяцев), роста визуально клинически здоровой ногтевой пластины, сокращение сроков медикаментозного лечения системными противогрибковыми препаратами (достаточно 2 курсов).

Изобретение относится к медицине, а именно к лазерной терапии, микологии. Может использоваться для лечения онихомикоза. Способ выполняется методом фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизатора смеси раствора демиксида и производных хлорина е6 или 2% водного раствора метиленового синего. Перед осуществлением лечения предварительно оценивают онихомикоз по индексу КИОТОС. Далее удаляют пораженную ногтевую пластину прибором для аппаратного маникюра, после чего на кожу ногтевых пластин и ложа наносят фотосенсибилизатор на 10-20 минут. По окончании экспозиции оказывают воздействие лазерным излучением с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 минут при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см². Курс процедур состоит из 6-10 сеансов в течение трех месяцев. При выявлении индекса КИОТОС более 6 дополнительно проводят курс системной антимикотической терапии интраконозолом или тербинафином. Способ прост, позволяет сократить сроки лечения онихомикоза. 4 пр.

1. Способ лечения онихомикоза методом фотодинамической терапии, включающий нанесение фотосенсибилизатора и воздействие лазерным излучением, отличающийся тем, что предварительно проводят оценку онихомикоза по индексу КИОТОС, далее проводят удаление пораженной части ногтевых пластин прибором для аппаратного педикюра, после чего наносят на кожу ногтевых пластин и ложа аппликации геля-фотосенсибилизатора в смеси с раствором димексида из расчета 0,1 мл димексида на 1 мл геля-фотосенсибилизатора в количестве 0,4-0,5 мл на 1 см² с экспозицией от 10 до 20 минут с последующим воздействием лазерным излучением с длиной волны 630-670 нм в течение 8,5 мин при выходной мощности оптического элемента 700 мВт и дозе световой энергии 100 Дж/см², при курсе процедур 6-10 сеансов в течение трех месяцев.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аппаратную обработку ногтевых пластин проводят один раз в месяц до отрастания здоровых ногтевых пластин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют производные хлорина е6.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют 2% водный раствор метиленового синего.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно при индексе КИОТОС более 6 проводят курс системной антимикотической терапии: два курса итраконазолом в дозе 400 мг в день в течение 7 дней с трёхнедельным перерывом или два месяца тербинафина в ежедневной дозе 250 мг.