Патентон — пантеон патентов

(19)

RU

(11)

2 612 509

(13)

C2

(51)

МПК

C07D215/227(2006-01-01)

A61K31/4704(2006-01-01)

A61P1/04(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2015102043, 2013-06-26

(24)

Дата начала отсчета патента

2013-06-26

(22)

дата подачи заявки

2013-06-26

(45)

опубликовано

2017-03-09

(72)

авторы

Чо Еуи-ХванЧой Сунг ДжуЛи Сунг ВуШин Хи ДжонгКвон Хо СеокЛи Джае ВоонгДжу Джеонг ХоКим Хиюн ТаеСонг Воо-ХеонЙоон Джонг БаеПарк Ки СеокПарк Хо ДжоонНам Хо Тае

(73)

патентообладатели

Самджин Фармасьютикал Ко., Лтд.Астек. Ко., Лтд.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Minoru Uchida et al, Studies on 2(1H)-Quinolinone Derivatives as Gastric Antiulcer Active Agents, Chemical and Farmaceutical Bulletin, vol.33, noBeom Soo Shin et al, Oral Absorbtion and Pharmacokinetics of Rebamipide and Rebamipide Lysinate in Rats, Drug Development Pharmacy, volKatsuya Yamasaki et al, Effect of OPC-12759, a Novel Antiulcer Agent, on Chronic and Acute Experimental Gastric Ulcer, and Gastric Secretion in Rats, JapanJPharmacol., 49, стрKMHuttunen et al, Prodrugs - from Serendipity to Rational Design, Pharmacological Rewviews, vol.63, no.3, 2011, стр

НОВЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА РЕБАМИПИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2017 года по МПК C07D215/227 A61K31/4704 A61P1/04 

Описание патента на изобретение RU2612509C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому пролекарству ребамипида, способу его получения и его применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому пролекарству ребамипида, которое сохраняет такую же фармацевтическую эффективность, как и ребамипид, но имеет улучшенную биодоступность, и способу его получения, являющемуся простым способом.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ребамипид, имеющий систематическое название 2-(4-хлорбензоиламино)-3-[2(1H)-хинолон-4-ил]пропионовая кислота, является прекрасным терапевтическим средством при язве пищеварительного тракта, включая язву желудка, острый гастрит и поражение слизистой желудка, индуцированное острым обострением хронического гастрита. Это лекарственное средство выполняет гастропротекторную функцию путем стимулирования биосинтеза PGE2 в слизистой желудка и путем промотирования пролиферации эндотелиальных клеток. Особенно, это лекарственное средство прописывают пациентам с гастритом, индуцированным Helicobacter pylori (pyroli), потому что оно препятствует бактериям прикрепляться к клеткам слизистой желудка и проникать через нее.

Что касается механизма гастропротекторного действия ребамипида, то он основан на двойственном действии усиления защитного фактора и подавлении воспаления. Ребамипид стимулирует биосинтез простагландина для усиления защитных факторов и, среди усилителей защитных факторов, является единственным антиоксидантом, защищающим против Helicobacter-индуцированного воспаления. Таким образом, ребамипид очень эффективно применяется для пациентов с язвой или гастритом, со значительным снижением частоты рецидивов и продолжительности лечения. Предшествующий эксперимент на крысах с индуцированными уксусной кислотой язвами желудка продемонстрировал, что ребамипид уменьшает размеры и частоту рецидивов язвы при улучшении показателя эффективности лечения.

Раскрыто много способов синтеза ребамипида или получения ребамипида высокой чистоты. Например, патент Кореи №10-0669823 раскрывает способ получения 2-(4-хлорбензоиламино)-3-[2(1Н)-хинолинон-4-ил]пропионовой кислоты и ее промежуточного соединения, а патент Кореи №10-1032600 описывает способ получения высокочистого ребамипида, в котором очистка осуществляется в процессе проведения реакций, благодаря чему ребамипид можно получать с высоким выходом и низкими производственными затратами с чистотой 99,95%.

Известно, что, в дополнение к язве желудка, острому гастриту и хроническому гастриту, ребамипид обладает профилактическими и терапевтическими эффектами при ксерофтальмии, раке, остеоартрите и ревматоидном артрите. Кроме того, ребамипид вызывает серьезный интерес в качестве агента для борьбы с ожирением, поскольку недавние исследования продемонстрировали супрессорный эффект ребамипида на ожирение. Таким образом, были разработаны различные фармацевтические композиции на основе ребамипида.

Ребамипид является легкорастворимым в диметилформамиде, малорастворимым в метаноле и этаноле, но почти нерастворимым в эфире и воде. Сообщается, что растворимость ребамипида в воде составляет приблизительно 0,0001% (мас./об.) при pH 3 и приблизительно 0,013% (мас./об.) при pH 7. В соответствии с Биофармацевтической классификационной системой (Biopharmaceutics Classification System, BCS), ребамипид относится к классу IV из-за его низкой растворимости и низкой кишечной проницаемости. При очень низкой абсорбции в систему кровообращения, ребамипид, как сообщается, имеет биодоступность примерно 5%. Вследствие такой плохой абсорбции и биодоступности, фармацевтические композиции, имеющие, как описано выше, различные эффективности, содержат относительно большое количество ребамипида, тем самым создавая для пациентов неудобства при введении и снижая относительную эффективность дозы. Предпринимались различные попытки повысить биодоступность при пероральном введении, в частности попытки, направленные на использование усилителей абсорбции и вспомогательных агентов, или на приготовление различных солевых форм. Выложенная публикация патента Кореи №10-2004-0104020 предлагает ребамипида лизинат, ребамипида аргининат и фармацевтические препараты, содержащие указанные активны вещества в виде фармацевтической композиции, но их абсорбция в организме все еще остается сомнительной. Другие методики эффективного повышения биодоступности ребамипида до настоящего времени не получили заметного развития.

В настоящем изобретении, ребамипид, имеющий очень низкий показатель абсорбции, несмотря на свою терапевтическую эффективность при лечении различных вышеописанных симптомов, предусматривается в виде пролекарства ребамипида, имеющего 25-кратно увеличенный показатель абсорбции по сравнению с самим ребамипидом, и также раскрыты способ его получения и применение пролекарства ребамипида.

ОПИСАНИЕ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового пролекарства ребамипида, имеющего улучшенный показатель абсорбции.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения пролекарства ребамипида с улучшенным показателем абсорбции и применение пролекарства ребамипида.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

В соответствии со своим аспектом, настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат или сольват:

[Химическая формула I]

где X и Y имеют определенные ниже значения.

В соответствии с другим его аспектом, настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения химической формулы I, включающий проведение реакции соединения следующей химической формулы II с соединением следующей химической формулы III:

[Химическая формула II]

[Химическая формула III]

где

X и Y имеют определенные ниже значения и Z обозначает гидроксильную группу, аминогруппу (amino group), группу амина (amine group), атом галогена или отходящую группу.

В соответствии с его дополнительным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита, гиперлипидемии, гипертриглицеринимии, диабета, синдрома раздраженного кишечника и ожирения, содержащую пролекарство ребамипида в качестве активного ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Как было указано выше, новые пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением имеют значительно улучшенные показатели абсорбции в организме. Настоящее изобретение также предусматривает способ получения нового пролекарства ребамипида и применение нового пролекарства ребамипида.

В частности, в случае использования в форме солей, новые пролекарства ребамипида по настоящему изобретению имеют значительно повышенные показатели абсорбции в организме, по сравнению с формами свободной кислоты. Таким образом, даже небольшое количество солей новых пролекарств ребамипида будет эффективным для предотвращения или лечения различных болезней, включая язву желудка, острый гастрит, хронический гастрит, ксерофтальмию, рак, остеоартрит, ревматоидный артрит, ожирение, гиперлипидемию, гипертриглицеринимию, диабет и синдром раздраженного кишечника.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой график зависимости превращения пролекарства ребамипида по Примеру 47 в ребамипид (действующее лекарственное вещество) в цельной крови крысы от времени.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже приведено детальное описание настоящего изобретения.

В соответствии с его аспектом, настоящее изобретение касается пролекарства ребамипида, известного как терапевтическое средство для использования при язве желудка, остром гастрите, хроническом гастрите, ксерофтальмии, раке, остеоартрите и ревматоидном артрите.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, изомер, гидрат или сольват:

[Химическая формула I]

где

X обозначает атом кислорода, атом азота или атом серы; и

Y обозначает радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6-алкила, С1-С6-галоидалкила, (С2-С6-алкилокси)-С1-C6-алкила, (С2-C6-алкенилокси)-С1-С6-алкила, (С1-С6-алкилкарбонилокси)-С1-C6-алкила, (С1-C6-алкилсульфанил)-С1-С6-алкила, (арилсульфанил)-С1-C6-алкила, (арилсульфонил)-С1-С6-алкила, (С1-C6-алкиламино)-С1-C6-алкила, [(С1-C6-алкил)-(С1-C6-алкил)амино]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)(арил)амино]-C1-C6-алкила, {[(С1-С3-алкил)(арил)-С1-С3-алкил]амино}-C1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)(гетероарил)амино]-С1-C6-алкила, (арилкарбониламино)-С1-C6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-C6-алкинила, С2-C6-оксоалкила, С3-С8-циклоалкила, (С3-С8-циклоалкил)-С1-C6-алкила, (С3-С8-циклоалкенил)-С1-С6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкил]-С1-C6-алкила, {[(арил)-С1-С3-алкил]-С3-С8-гетероциклоалкил}-С1-C6-алкила, [(С1-C6-алкилоксикарбонил)-С3-С8-гетероциклоалкил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкилоксикарбонил)-С3-С8-гетероциклоалкил]-С1-C6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-C6-алкенила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкенил]-С1-C6-алкила, (арил)-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)арил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкилокси)арил]-С1-С6-алкила, [(арилокси)арил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкилсульфанил)арил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкилоксикарбонил)арил]-С1-С6-алкила, [(арилоксикарбонил)арил]-С1-C6-алкила, (арил)-С3-С6-алкенила, (гетероарил)-С1-С6-алкила, [(алкилоксикарбонил)гетероарил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероарил]-С1-C6-алкила, [(С3-С8-циклоалкил)гетероарил]-C1-C6-алкила, [(арил)гетероарил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)гетероарил]-С1-C6-алкила, {[(арил)-С1-С3-алкил]гетероарил}-С1-C6-алкила, (С1-С6-алкилоксикарбонил)-С1-С6-алкила, [(С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-C6-алкилоксикарбонил]-С1-C6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкилкарбонил)-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкилкарбонил]-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкилкарбонил]-С1-C6-алкила, [(С3-С8-циклоалкил)оксикарбонилокси]-С1-C6-алкила, [(С3-С8-гетероциклоалкил)оксикарбонилокси]-С1-C6-алкила, (уреидо)-С1-C6-алкила, (арилуреидо)-С1-C6-алкила, [(арил)-(С1-С3-алкилуреидо]-С1-C6-алкила, (С1-С6-алкиламинокарбонил)-С1-C6-алкила, [(С3-С8-гетероциклоалкил)аминокарбонил]-С1-C6-алкила, {[(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкил]аминокарбонил}-С1-C6-алкила, [(С1-С3-алкил)-(С1-С3-алкилокси)аминокарбонил]-С1-C6-алкила и (оксо-С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-C6-алкила,

при условии, что С1-C6-алкильный радикал, С2-C6-алкенильный радикал, С2-С6-алкинильный радикал, С2-С6-оксоалкильный радикал, С3-С8-циклоалкильный радикал, С3-С8-циклоалкенильный радикал, С3-С8-гетероциклоалкенильный радикал, арильный радикал или гетероарильный радикал могут быть замешены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С3-алкила, фтора, хлора, брома, гидрокси, оксо, нитро и циано.

В используемом в данном документе значении, термин "гетероциклоалкил" относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах). В используемом в данном документе значении, термин "гетероциклоалкенил" относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах), и имеющему по крайней мере одну двойную связь в кольце (кольцах). Примеры гетероциклоалкильных или гетероциклоалкенильных радикалов включают азиридин, оксиран, азетидин, оксетан, пирролидин, пирролин, пиразолидин, пиразолин, имидазолидин, имидазолин, триазолидин, оксазолидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тиазолидин, диоксолан, диоксол, оксатиолан, морфолин, тиоморфолин, дитиан, пиперидин, пиперазин, пиран, диоксан и азепан, но не ограничены ими.

Термин "арил", в значении, используемом в контексте настоящего изобретения, должен охватывать бензол, нафталин, антрацен или фенантрен, но не ограничен ими.

В используемом в данном документе значении, термин "гетероарил" относится к фрагменту, имеющему по крайней мере одно ароматическое кольцо, в котором по крайней мере один гетероатом, такой как N, О и S, в виде атома элемента, присутствует в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях. Примеры гетероарильных фрагментов включают пиррол, имидазол, пиразол, триазол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, азепин, индол, бензимидазол, индазол, бензоксазол, бензоизоксазол, бензотиазол, бензотриазол, бензофуран, бензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, нафтиридин, фталазин, бензопиран, бензоксазин, бензотриазин, хроман, хромен, бензодиоксан, атридин, фенотиазин, феноксазин и карбазол, но не ограничены ими.

В настоящем изобретении, X-Y обозначает аминокислоту или сложный С1-С3-алкиловый эфир аминокислоты. Аминокислота включает глицин, лейцин, метионин, валин, аланин, изолейцин, пролин, триптофан, фенилаланин, серии, треонин, аспарагин, глутаминовую кислоту, лизин, гистидин и тирозин.

Иллюстративные неограничительные конкретные примеры соединения химической формулы I включают:

1) метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

2) этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

3) 3-метилбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

4) гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

5) 2-бромэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

6) 2-гидроксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

7) метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

8) 2-метоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

9) 2-винилоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

10) 2-ацетоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

11) 2-метилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

12) 2-фенилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

13) 2-метиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

14) 2-диметиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

15) 2-диметиламино-1-метилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

16) 2-диэтиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

17) 2-диизопропиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

18) 3-диметиламинопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

19) 2-(метилфениламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

20) 2-(бензилэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

21) 2-(бензоксазол-2-илметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

22) 2-бензоиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

23) аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

24) бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

25) 3-метилбут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

26) 3-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

27) 2-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

28) 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

29) циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

30) циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

31) циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

32) циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

33) циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

34) циклопент-3-енилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

35) оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

36) 3-метилоктетан-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

37) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

38) 2-пирролидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

39) тетрагидрофуран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

40) [1,3]диоксолан-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

41) 2-[1,3]-диоксолан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

42) 1-метилпиперидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

43) 1-метилпиперидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

44) 2-пиперидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

45) тетрапедропиран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

46) 2-[1,3]диоксан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

47) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

48) 3-морфолин-4-илпропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

49) 4-морфолин-4-илбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

50) 6-морфолин-4-илгексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

51) (4-метилпиперазин-1-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

52) 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

53) 4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

54) (4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

55) 2-азепан-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

56) 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

57) (2-оксооксазолидин-5-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

58) 4-морфолин-4-ил-цис-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

59) 4-морфолин-4-ил-транс-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

60) 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

61) бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

62) фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

63) 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

64) 3-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

65) 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

66) 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

67) 3-фторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

68) 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

69) 3-цианобензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

70) 3-нитробензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

71) 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

72) 3-феноксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

73) 4-метилсульфанилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

74) (4-метилоксикарбонил)бензил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

75) (3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

76) нафталин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

77) антрацен-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

78) 2-пиррол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

79) (2-этоксикарсонил)фуран-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

80) 2-тиофен-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

81) 2-тиофен-3-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

82) 2-имидазол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

83) 5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

84) 3,5-диметилизоксазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

85) 2-(5-метил-4-фенилоксазол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

86) 2-метилтиазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

87) 2-(4-метилтиазол-5-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

88) пиримидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

89) пиримидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

90) пиримидин-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

91) 2-(пиримидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

92) хинолин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

93) хинолин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

94) 2-(1-метил-1H-индол-3-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

95) бензотиазол-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

96) 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

97) карбазол-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

98) метилкарбамоилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

99) 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

100) 1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

101) 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

102) (метоксиметилкарбамоил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

103) 2-этоксикарбонилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

104) 2-этоксикарбонилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

105) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

106) 2-морфолин-4-илэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионилокси]бутират;

107) 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

108) циклогексилоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

109) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

110) 2-уреидоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионат;

111) 2-(3-фенилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

112) 2-(3-бензилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

113) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовую кислоту;

114) S-метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

115) S-этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

116) S-пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

117) S-бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

118) S-(3-метилбутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

119) S-гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

120) S-(2-диметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

121) S-(2-диэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

122) S-(2-диизопропиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

123) S-(2-диметиламино)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо)-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

124) S-(2-бензоиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат оксалат;

125) S-метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

126) S-(2-бензоилокси)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

127) S-(2-метилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

128) S-(2-фенилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

129) S-(2-бензолсульфонил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

130) S-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

131) S-(2-уреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

132) N,N-диметил-3-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)]-тиокарбамат;

133) S-аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

134) S-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

135) S-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

136) S-циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

137) S-циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

138) S-циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

139) S-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

140) S-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

141) S-(циклопент-3-енил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

142) S-оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

143) S-(тетрагидрофуран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

144) S-(2-пирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

145) S-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)]этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

146) S-([1,3]диоксолан-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

147) S-(2-[1,3]диоксюлан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

148) S-(2-пиперидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

149) S-(1-метилпиперидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

150) S-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

151) S-(2-морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

152) S-(тетрагидропиран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

153) S-(2-[1,3]-диоксан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

154) S-(2-азепан-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

155) S-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

156) S-бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

157) S-фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

158) S-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

159) S-(3-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

160) S-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

161) S-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

162) S-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

163) S-(3-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионат;

164) S-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

165) S-(3-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

166) S-(4-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

167) S-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

168) S-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

169) S-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

170) S-(3-метоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

171) S-(3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионат;

172) S-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

173) S-(пиримидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

174) S-(пиримидин-3-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

175) S-(3-фенилаллил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

176) S-этокси-3-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионат;

177) этил-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]ацетат;

178) [2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]уксусную кислоту;

179) этил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]бутират;

180) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-4-метилпентаноат;

181) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-3-фенилпропионат;

182) этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропионат;

183) диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]пентан-1,5-диоат;

184) диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропиониламино]пентан-1,5-дикарбоновую кислоту;

185) 4-хлор-N-[1-[2-(3H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамид;

186) 4-хлор-N-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)этил]бензамид; и

187) 4-хлор-N-[1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамид.

Пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением могут иметь форму солей и, предпочтительно, фармацевтически приемлемых солей. Соль, наиболее пригодная для настоящего изобретения, представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную с фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Свободная кислота может быть неорганической кислотой или органической кислотой. Примеры органических кислот включают, без ограничений, лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, трифторуксусную кислоту, бензойную кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую (asparatic) кислоту, салициловую кислоту, малоновую кислоту, яблочную кислоту и бензосульфоновую кислоту. Неорганическими кислотами могут быть хлористоводородная кислота, бромноватая (bromic) кислота, серная кислота и фосфорная кислота, без ограничения ими.

В объем настоящего изобретения также входят изомеры соединений химической формулы I. Например, соединения химической формулы I могут иметь асимметричный атом углерода (хиральный центр) и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров, принимающих R- или S-конфигурацию, рацематов, диастереомеров, диастереомерных рацематов или мезо-форм. Эти и другие оптические изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединение химической формулы I может иметь форму сольвата или гидрата, которые также входят в объем настоящего изобретения.

В соответствии с другим его аспектом, настоящее изобретение касается способа получения соединения химической формулы I, включающий проведение реакции соединения, представленного следующей химической формулой II, с соединением, представленным следующей химической формулой III:

[Химическая формула II]

[Химическая формула III]

где

X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает гидроксильную группу, аминогруппу, группу амина, атом галогена или отходящую группу.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Z представляет собой гидрокси, -NH2, Cl, Br, алкилсульфонил или арилсульфонил.

Более детально, соединение по настоящему изобретению может быть получено, как изображено на следующей Схеме реакции 1, но без ограничения ею.

[Схема реакции 1]

(где X обозначает атом кислорода, атом азота или атом серы).

Соединение химической формулы II, которое служит исходным материалом в Схеме реакции 1, может быть синтезировано с использованием способа, раскрытого в патенте США №4578381. Неорганическая соль, используемая в Схеме реакции 1, может быть неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия или карбонат цезия. Реакция может быть проведена при температуре от 10 до 100°C в течение от 1 до 24 ч в растворителе, таком как ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. В Схеме реакции 1, DCC обозначает дициклогексилкарбодиимид; DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин; НОВТ - 1-гидроксибензотриазол; и EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида HCl. Y-OMs или Y-OTs представляет собой сульфонильную группу, такую как алкилсульфонильная группа, например, метансульфонил; или арилсульфонильную группу, такую как пара-толуолсульфонил, бензолсульфонил или 4-нитробензолсульфонил.

В Схеме реакции 1, если X обозначает серу, соединение химической формулы II может быть синтезировано в соответствии со следующей Схемой реакции 2:

[Схема реакции 2]

В Схеме реакции 2, гидросульфид натрия используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, и предпочтительно в количестве от 4 до 5 эквивалентов, в то время как сульфид натрия используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, и предпочтительно в количестве от 2 до 5 эквивалентов. Эта реакция может быть проведена при температуре от 10 до 100°C в течение от 1 до 24 ч, с диметилформамидом, диметилсульфоксидом или ацетонитрилом в качестве растворителя. На схеме реакции NCS обозначает N-хлорсукцинимид.

Более детально, соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с общими экспериментальными протоколами, приведенными ниже.

Экспериментальный протокол А

Соединение химической формулы II растворяют при повышенной температуре в ДМФ (диметилформамид, 8~10 объемов соединения химической (формулы II) и гасят до 0°C. К этой смеси прибавляют DCC (дициклогексилкарбодиимид, 1~1,5 эквивалента) и DMAP (диметиламинопиридин, 0,1~0,3 эквивалента). Когда внутренняя температура стабилизируется, медленно прибавляют спирт или амин (1~1,2 эквивалента). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 4 до 24 ч. Образовавшийся при этом продукт получают путем фильтрации, с последующим удалением ДМФ под вакуумом. После этого, остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид: метанол (9:1, об./об.), получая соединение химической формулы I в виде твердого вещества. При необходимости, проводят перекристаллизацию.

Экспериментальный протокол В

Соединение химической формулы II растворяют при повышенной температуре в ДМФ (диметилформамид, 8~10 объемов соединения химической формулы II) и гасят до 0°C. К этой смеси прибавляют EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HCl, 1~3 эквивалента) и НОВТ (1-гидроксибензотриазол, 1~3 эквивалента). Когда внутренняя температура стабилизируется, медленно прибавляют спирт или амин (1~1,5 эквивалента). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 4 до 24 ч. Образовавшийся при этом продукт получают путем фильтрации, с последующим удалением ДМФ под вакуумом. После этого остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид: метанол (9:1, об./об.), получая соединение химической формулы I в виде твердого вещества. При необходимости, проводят перекристаллизацию.

Экспериментальный протокол С

К соединению химической формулы II поочередно прибавляют ДМФ (диметилформамид, 8-10 объемов соединения химической формулы II), галогенсодержащее соединение (1~1,5 эквивалента) и неорганическую соль (1~2 эквивалента) и для полученной смеси создают условия для протекания реакции при 20-80°C в течение 1~24 ч. После завершения реакции продукт получают путем фильтрации, с последующим удалением ДМФ под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид: метанол (9:1, об./об.), получая соединение химической формулы I в виде твердого вещества. При необходимости, проводят перекристаллизацию.

Экспериментальный протокол D

К соединению химической формулы II поочередно прибавляют ДМФ (диметилформамид, 8~10 объемов соединения химической формулы II), сульфонатное соединение (1~1,5 эквивалента) и неорганическую соль (1~2 эквивалента), и для полученной смеси создают условия для протекания реакции при 20~80°C в течение 1~24 ч. После завершения реакции продукт получают путем фильтрации, с последующим удалением ДМФ под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид: метанол (9:1, об./об.), получая соединение химической формулы I в виде твердого вещества. При необходимости, проводят перекристаллизацию.

Более детально, соединение по Примеру 113, 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовая кислота, может быть получено в соответствии с Экспериментальным протоколом А или В, как описано ниже:

Экспериментальный протокол А

В 400 мл ДМФ (диметилформамид) растворяют 50 г (134,8 ммоль) ребамипида при повышенной температуре и раствор гасят до комнатной температуры. Раствор перемешивают с 28,1 г (1,0 экв., 134,8 ммоль) DCC (дициклогексилкарбодиимид) в течение 30 мин, и затем с 16,0 г (1,0 экв., 134,8 ммоль) NaSH (гидросульфид натрия) при комнатной температуре в течение 15 ч. После завершения реакции к реакционной смеси прибавляют 800 мл воды и затем экстрагируют три раза 800 мл этилацетата. Органическую фазу осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К остатку прибавляют 800 мл этилацетата, после чего перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся при этом осадок фильтруют и высушивают для получения названного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (42,0 г).

Экспериментальный протокол В

В 80 мл ДМФ (диметилформамид) растворяют 10 г (26,97 ммоль) ребамипида при повышенной температуре и раствор гасят до 0°C. Раствор смешивают с 5,69 г (1,1 экв., 29,67 ммоль) EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HCl) и 13,6 г (3,0 экв., 80,9 ммоль) Na2S (сульфид натрия), после чего ледяную баню удаляют и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси прибавляют 160 мл воды и затем экстрагируют три раза 160 мл этилацетата. Органическую фазу осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К остатку прибавляют 200 мл этилацетата, после чего перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся при этом осадок фильтруют и высушивают для получения названного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества (6,5 г).

В то же время соль пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением может быть получена в соответствии с Экспериментальным протоколом Е, приведенным ниже, но без ограничения им.

Экспериментальный протокол Е

Соединение химической формулы I растворяют в диметилсульфоксиде или диметилформамиде (In the compound of Chemical Formula I is dissolved dimethylsulfoxide or dimethylformamide) (3~10 объемов от веса соединения химической формулы I). Прибавляют к раствору органическую кислоту или неорганическую кислоту (1 экв.) и перемешивают, получая соединение химической формулы III в виде твердого вещества.

Имея более высокие показатели абсорбции в организме по сравнению с ребамипидом в форме свободной кислоты, соединение химической формулы I в соответствии с настоящим изобретением может успешно применяться, вместо ребамипида, для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита или ожирения. Поскольку известно или считается, что эти болезни лечатся или поддаются лечению ребамипидом, то пролекарства ребамипида по настоящему изобретению имеют большую вероятность эффективного лечения болезней. Таким образом, в соответствии с его дополнительным аспектом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита или ожирения, содержащую соединение химической формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Фармацевтически эффективная суточная доза составляет от примерно 0,5 мг/кг веса тела до 100 мг/кг веса тела, и предпочтительно, от примерно 1 мг/кг веса тела до 30 мг/кг веса тела ребамипида или его фармацевтически приемлемой соли. Однако фармацевтически эффективная доза может меняться в зависимости от различных факторов, включая тяжесть болезни, возраст пациента, вес, состояние здоровья и пол, путь введения и время введения.

Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую добавку. Термин "фармацевтически приемлемый", в используемом в данном документе значении, касается материалов, относящихся к физиологически совместимым и не вызывающим желудочно-кишечного расстройства, аллергической реакции, такой как головокружение, или аналогичных реакций после введения людям. Добавкой может быть любой материал из носителя, эксципиента и разбавителя, типичными примерами которых являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть использованы наполнитель, антикоагулянт, смазывающее вещество, влагоудерживающие вещества, вкусовой агент, эмульгатор и консервант.

Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде препарата, пригодного для использования при немедленном, постоянном или пролонгированном высвобождении активного ингредиента. Препарат может находиться в форме порошка, гранул, таблеток, эмульсии, сиропа, аэрозоля, мягких или твердых желатиновых капсул, стерильной инъекции или стерильного порошка.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть введена различными путями, включая пероральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный пути. Доза активного ингредиента может быть определена в зависимости от различных факторов, таких как путь введения, возраст пациента, пол и вес, тяжесть болезни, подлежащей лечению и т.д. Фармацевтическая композиция может быть введена в комбинации с соединением, обладающим профилактическим или терапевтическим действием по отношению к болезни, представляющей интерес.

Также, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предусматривается способ предотвращения или лечения болезни, включающий введение соединения химической формулы I нуждающемуся в этом субъекту, причем указанную болезнь выбирают из группы, состоящей из язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита и ожирения.

В соответствии с еще одним его дополнительным аспектом, настоящее изобретение касается использования соединения химической формулы I для предотвращения или лечения язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита или ожирения.

Настоящее изобретение будет более понятно с помощью приведенных далее примеров, предназначенных для иллюстрации, но не ограничивающих настоящее изобретение.

ПРИМЕР 1: Получение метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,36 г (1,5 экв., 0,40 ммоль) метилйодида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,69 (с, 3H), 3,47 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 2: Получение этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,62 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) йодэтана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (м, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,17 (т, 3H).

ПРИМЕР 3: Получение 3-метилбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,60 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-бром-3-метилбутана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,57-1,53 (м, 1Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 0,83 (кв, 6Н).

ПРИМЕР 4: Получение гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-бромгексана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (кв, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,51 (т, 3H), 1,19 (шир.с, 6Н), 0,81 (т, 3H).

ПРИМЕР 5: Получение 2-бромэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,33 г (1,0 экв., 2,69 ммоль) 2-бромэтанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,85 (м, 3H), 7,74 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,44 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,83 (м, 3H), 4,52 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,33 (м, 1Н).

ПРИМЕР 6: Получение 2-гидроксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,50 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-бромэтанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 7: Получение метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,32 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) хлорметилметилового эфира, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,83 (шир.с, 3H), 7,59-7,51 (м, 3H), 7,32 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 5Н).

ПРИМЕР 8: Получение 2-метоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,38 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилметилового эфира, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,24 (с, 3H).

ПРИМЕР 9: Получение 2-винилоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,43 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилвинилового эфира, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,49 (кв, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,36-4,27 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,94-3,84 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 10: Получение 2-ацетоксиэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,49 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилацетата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,36-4,29 (м, 2Н), 4,22418 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,99 (с, 3H).

ПРИМЕР 11: Получение 2-метилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,44 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилметилсульфида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,07 (с, 3H).

ПРИМЕР 12: Получение 2-фенилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,69 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилфенилсульфида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,58 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,39-7,30 (м, 5Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29-3,22 (м, 3H).

ПРИМЕР 13: Получение 2-метиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,24 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) (2-метиламино)этанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,17 (кв, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,14 (кв, 1Н), 2,90 (д, 3H).

ПРИМЕР 14: Получение 2-диметиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,57 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (2-диметиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,43 (м, 2Н), 2,13 (с, 6Н).

ПРИМЕР 15: Получение 2-диметиламино-1-метилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,33 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 1-диметиламино-2-пропанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,15 (дд, 6Н), 1,16 (м, 1Н), 0,89 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 16: Получение 2-диэтиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,69 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(диэтиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 2,48 (кв, 4Н), 0,90 (т, 6Н).

ПРИМЕР 17: Получение 2-диизопропиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,80 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(диизопропиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,91 (с, 6Н).

ПРИМЕР 18: Получение 3-диметиламинопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,33 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 3-диметиламино-1-пропанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,54 (м, 3H), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 2,06 (с, 6Н), 1,66 (м, 2Н).

ПРИМЕР 19: Получение 2-(метилфениламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,49 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 2-(метилфениламино)этанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,59 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,87 (с, 3H).

ПРИМЕР 20: Получение 2-(бензилэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,61 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(бензилэтиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 7,20 (кв, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,22414 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,69-2,64 (м, 2Н), 2,51-2,43 (м, 2Н), 0,92 (т, 3H).

ПРИМЕР 21: Получение 2-(бензоксазол-2-илметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,85 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) бензоксазол-2-ил-(2-хлорэтил)-метиламина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,14 (с, 3H).

ПРИМЕР 22: Получение 2-бензоиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,74 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорэтилбензамида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 7,84-7,77 (м, 5Н), 7,54-7,43 (м, 6Н), 7,29 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,61-3,50 (м, 3H), 3,21 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 23: Получение аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,48 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) аллилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,94-5,84 (м, 1Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 5,22-5,19 (дд, 1Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,63-4,62 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 24: Получение бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,36 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутена, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,78-5,71 (м, 1Н), 5,55-5,48 (м, 1Н), 4,83-4,66 (м, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,65 (т, 3H).

ПРИМЕР 25: Получение 3-метилбут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,42 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-хлор-3-метил-2-бутена, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,26-5,25 (м, 1Н), 4,80477 (м, 1Н), 4,60459 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н), 1,71 (с, 3H), 1,65 (с, 3H).

ПРИМЕР 26: Получение 3-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,84 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) пропаргилтозилата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,81-4,76 (м, 2Н), 3,50-43 (м, 1Н), 3,32-3,26 (м, 3H).

ПРИМЕР 27: Получение 2-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,37 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) хлорацетона, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,95486 (м, 3H), 3,58 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 2,15 (с, 3H).

ПРИМЕР 28: Получение 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,43 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутанона, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,97-4,85 (м, 3H), 3,58 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 2,47 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3H).

ПРИМЕР 29: Получение циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,42 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) хлорциклопентана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,11-5,10 (м, 1Н), 4,71-4,68 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,65-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,55 (м, 5Н).

ПРИМЕР 30: Получение циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,47 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) хлорциклогексана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75-4,70 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,75-1,56 (м, 4Н), 1,44-1,27 (м, 6Н).

ПРИМЕР 31: Получение циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,36 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (хлорметил)циклопропана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,10-1,01 (м, 1Н), 0,51-0,45 (м, 2Н), 0,29-0,23 (м, 2Н).

ПРИМЕР 32: Получение циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,28 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) циклобутанметанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,321 (дд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,774,75 (м, 1Н), 4,05402 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 2,55-2,51 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,83-1,79 (м, 1Н), 1,75-1,69 (м, 3H).

ПРИМЕР 33: Получение циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,37 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) циклогексанметанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,79476 (м, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 1,63-1,55 (м, 5Н), 1,50-1,49 (м, 1Н), 1,18-1,12 (м, 2Н), 1,07-1,03 (м, 1Н), 0,89-0,85 (м, 2Н).

ПРИМЕР 34: Получение циклопент-3-енилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,02 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (циклопент-3-енил)метилтозилата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,77-4,73 (м, 1Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,39-2,35 (м, 2Н), 2,05-2,01 (м, 2Н).

ПРИМЕР 35: Получение оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,37 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)оксирана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (м, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,47431 (м, 3H), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 36: Получение 3-метилоксетан-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,72 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-метил-3-оксетанметилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (д, 3H), 7,58-7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,21 (т, 4Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н).

ПРИМЕР 37: Получение 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию ребамипида 1,0 г (2,69 ммоль) и 0,83 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-пирролидинэтилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,51-2,36 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,99-1,81 (м, 2Н), 1,70-1,51 (м, 4Н).

ПРИМЕР 38: Получение 2-пирролидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,78 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-пирролидинэтилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,41 (д, 4Н), 1,59 (м, 4Н).

ПРИМЕР 39: Получение тетрагидрофуран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,48 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагидрофурана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,12-3,98 (м, 32Н), 3,72-3,58 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 1,93-1,78 (м, 1Н), 1,77-1,72 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 1Н).

ПРИМЕР 40: Получение [1,3]диоксолан-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,49 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлорметил-1,3-диоксолана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 2Н), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 41: Получение 2-[1,3]-диоксолан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,73 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (д, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,89-3,86 (м, 2Н), 3,76-3,72 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н), 1,88 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 42: Получение 1-метилпиперидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,83 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-пиперидинметилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77-4,69 (м, 1Н), 4,094,05 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,33-3,27 (м, 4Н), 2,73-2,67 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,62-1,47 (м, 4Н), 1,41-1,38 (м, 1Н), 1,20-1,15 (м, 1Н).

ПРИМЕР 43: Получение 1-метилпиперидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,74 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-хлорметил-1-метилпиперидина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 7,86-7,81 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,00-3,82 (м, 2Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,05 (с, 3H), 1,77-1,72 (м, 2Н), 1,63-1,39 (м, 4Н), 0,92-0,84 (м, 1Н).

ПРИМЕР 44: Получение 2-пиперидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,74 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,33 (шир.с, 4Н), 1,40 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н).

ПРИМЕР 45: Получение тетрагидропиран-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,54 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагидро-2Н-пирана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,89-3,86 (м, 2Н), 3,82 (д, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,50-1,36 (м, 4Н), 1,21-1,17 (м, 1Н).

ПРИМЕР 46: Получение 2-[1,3]диоксан-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,78 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,95 (дд, 2Н), 3,62-3,56 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,89-1,74 (м, 3H), 1,28 (д, 1Н).

ПРИМЕР 47: Получение 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,75 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(2-хлорэтил)морфолина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,0 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,46 (т, 6Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,01-2,95 (м, 2Н).

ПРИМЕР 48: Получение 3-морфолин-4-илпропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,90 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-(морфолин-4-ил)-пропилметансульфоната HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,81 (д, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,38-3,26 (м, 6Н), 1,89 (м, 2Н).

ПРИМЕР 49: Получение 4-морфолин-4-илбутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,89 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(4-бромбутил)морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (д, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,52 (м, 5Н), 3,36-3,26 (м, 5Н), 1,61-1,54 (м, 4Н).

ПРИМЕР 50: Получение 6-морфолин-4-илгексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,01 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(6-бромгексил)морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,82 (м, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,35-3,27 (м, 2Н), 2,27 (шир.с, 4Н), 2,16 (т, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н), 1,21 (с, 4Н).

ПРИМЕР 51: Получение (4-метилпиперазин-1-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,60 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-хлорметил-4-метилпиперазина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,76-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,31 (м, 6Н).

ПРИМЕР 52: Получение 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,96 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-бензил-4-(2-хлорэтил)пиперазина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83-7,81 (м, 3H), 7,55-7,53 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,26-7,24 (м, 3H), 7,21 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,174,13 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,57-2,48 (м, 4Н), 2,41-2,26 (м, 6Н).

ПРИМЕР 53: Получение 4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,70 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-[4-(3-хлорофенил)пиперазин-1-ил]-бутилтолуолсульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (м, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,91 (шир.с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,56-3,28 (м, 3H), 3,12 (т, 4Н), 2,40 (т, 4Н), 2,28 (т, 2Н), 1,72 (м, 2Н).

ПРИМЕР 54: Получение (4-трет-бутилоксикарбонилпиперазин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,18 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) трет-бутил-4-(2-бромэтил)пиперазин-1-карбоксилата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,25-4,16 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,19 (т, 4Н), 2,74-2,50 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н).

ПРИМЕР 55: Получение 2-азепан-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,80 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(гексаметиленимино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,84 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,57 (м, 4Н), 1,47 (с, 8Н).

ПРИМЕР 56: Получение 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,77 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-бромэтил)пирролидин-2-она, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 3H), 3,32 (т, 2Н), 3,24 (кв, 1Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 1,86-1,78 (м, 2Н).

ПРИМЕР 57: Получение (2-оксооксазолидин-5-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,54 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 5-хлорметил-2-оксазолидинона, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (д, 3H), 7,59-7,49 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,844,79 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,27 (кв, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,52(-3,47 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 2Н).

ПРИМЕР 58: Получение 4-морфолин-4-ил-цис-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,88 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(4-бром-цис-бут-2-енил)морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,76-5,62 (м, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,60 (м, 2Н), 3,52 (т, 4Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н), 2,28 (с, 4Н).

ПРИМЕР 59: Получение 4-морфолин-4-ил-транс-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,88 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(4-бром-транс-бут-2-енил)-морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,75-5,63 (м, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 3,52 (т, 3H), 3,44 (дд, 1Н), 3,39-3,27 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н), 2,28 (с, 3H).

ПРИМЕР 60: Получение 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1)2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,60 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-она, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,82 (м, 3H), 7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,16 (с, 3H).

ПРИМЕР 61: Получение бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,69 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) бензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,37-7,32 (м, 6Н), 7,21 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,16 (кв, 2Н), 4,874,84 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 62: Получение фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,74 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (1-бромэтил)бензола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,19 (м, 6Н), 6,43 (с, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,394,02 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89 (т, 2Н).

ПРИМЕР 63: Получение 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,56 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-метилбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,16 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,21-5,12 (кв, 2Н), 4,84-4,82 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,24 (с, 3H).

ПРИМЕР 64: Получение 3-метилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,56 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-метилбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24-7,20 (кв, 2Н), 7,13-7,09 (м, 3H), 6,45 (с, 1Н), 5,15-5,07 (кв, 2Н), 4,854,81 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,25 (с, 3H).

ПРИМЕР 65: Получение 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,62 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3,4-диметилбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 5,11-5,03 (кв, 2Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,19 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

ПРИМЕР 66: Получение 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,62 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3,5-диметилбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,11-5,01 (кв, 2Н), 4,83-4,82 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н), 2,21 (с, 6Н).

ПРИМЕР 67: Получение 3-фторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,58 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-фторбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,83-7,81 (м, 3H), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (кв, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,18-7,14 (м, 3H), 6,45 (с, 1Н), 5,23-5,15 (кв, 2Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 68: Получение 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,83 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2,5-дифторбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,79 (д, 3H), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32-7,18 (м, 5Н), 6,44 (с, 1Н), 5,20 (кв, 2Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 69: Получение 3-цианобензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,79 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-метилбензилхлорид-3-(бромметил)бензонитрила, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 5Н), 7,67 (д, 1Н), 7,60-7,55 (м, 3H), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,18 (кв, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 70: Получение 3-нитробензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 3-нитробензил бромида 0,87 г (1,5 экв., 4,03 ммоль), с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,18((дд, 1Н), 7,83-7,80 (м, 3H), 7,79 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,35-5,28 (кв, 2Н), 4,884,85 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 71: Получение 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию ребамипида 1,0 г (2,69 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида 0,63 г (1,5 экв., 4,03 ммоль), с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82-7,79 (м, 3H), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,12-5,06 (кв, 2Н), 4,81-4,79 (м, 1Н), 3,75 (с, 3H), 3,46 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 72: Получение 3-феноксибензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,88 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-феноксибензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,81-7,78 (м, 3H), 7,52 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,19 (т, 1Н), 7,121 (т, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,22-5,13 (кв, 2Н), 4,83 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 73: Получение 4-метилсульфанилбензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 4-(метилтио)бензилхлорида 0,69 г (1,5 экв., 4,03 ммоль), с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82-7,80 (м, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,28-7,19 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 5,11 (кв, 2Н), 4,864,80 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 2,47 (с, 3H).

ПРИМЕР 74: Получение (4-метилоксикарбонил)бензил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию ребамипида 1,0 г (2,69 ммоль) и метил-(4-бромметил)бензоата 0,92 г (1,5 экв., 4,03 ммоль), с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,60 (д, 1Н), 7,57-7,48 (м, 4Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,30-5,21 (кв, 2Н), 4,88-4,82 (м, 1Н), 3,84 (с, 3H), 3,50 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 75: Получение (3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,11 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (3-фенилоксикарбонил)-бензилмезилата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,69 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,30 (кв, 2Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 76: Получение нафталин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,71 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (1-хлорметил)нафталина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 7,93-7,82 (м, 7Н), 7,58-7,45 (м, 6Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,29 (кв, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 77: Получение антрацен-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,91 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (9-хлорметил)антрацена, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н), 8,12 (д, 2Н), 7,70 (т, 3H), 7,68-7,45 (м, 7Н), 7,28 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,15 (дд, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 78: Получение 2-пиррол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,70 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-бромэтил)пиррола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,93 (т, 2Н), 4,74-4,73 (м, 1Н), 4,404,35 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 79: Получение (2-этоксикарбонил)фуран-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,76 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) этил-5-(хлорметил)-2-фуранкарбоксилата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,79 (д, 3H), 7,56 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26-5,21 (м, 2Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,27 (т, 3H).

ПРИМЕР 80: Получение 2-тиофен-2-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,83 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-тиофенетилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, 2Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,14 (т, 2Н).

ПРИМЕР 81: Получение 2-тиофен-3-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,83 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-тиофенетилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,42 (кв, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,03 (дд, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,23 (кв, 1Н), 2,90 (т, 2Н).

ПРИМЕР 82: Получение 2-имидазол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,45 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил)имидазола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 83: Получение 5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,68 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 5-хлорметил-3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,79 (д, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,12 (кв, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,63 (с, 3H), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 0,81 (м, 2Н), 0,57 (м, 2Н).

ПРИМЕР 84: Получение 3,5-диметилизоксазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,58 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-хлорметил-3,5-диметилизоксазола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,78 (м, 3H), 7,57 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,99 (кв, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н), 2,36 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).

ПРИМЕР 85: Получение 2-(5-метил-4 фенилоксазол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,07 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(2-бромэтил)-5-метил-4-фенилоксазола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 6Н), 7,30 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,25 (с, 3H).

ПРИМЕР 86: Получение 2-метилтиазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,42 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 2-метил-4-тиазолметанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (д, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,84 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 2,64 (с, 3H).

ПРИМЕР 87: Получение 2-(4-метилтиазол-5-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,46 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 4-метил-5-тиазолэтанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,81 (д, 3H), 7,76 (д, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,24 (кв, 1Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 3H).

ПРИМЕР 88: Получение пиримидин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,86-7,78 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,32-3,41 (м, 1Н).

ПРИМЕР 89: Получение пиримидин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 23-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,74 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,21 (кв, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,33 (м, 1Н).

ПРИМЕР 90: Получение пиримидин-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 4-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,54 (д, 1Н), 7,85 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,32 (м, 3H), 7,21 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,23 (кв, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,38 (м, 1Н).

ПРИМЕР 91: Получение 2-(пиримидин-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,81 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-пиридинэтилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,66-7,51 (м, 5Н), 7,32-7,20 (м, 4Н), 6,42 (с, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 3,34 (д,1Н), 3,18 (д, 1Н), 3,06 (д, 2Н).

ПРИМЕР 92: Получение хинолин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,86 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)хинолина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 7,99 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,39 (м, 1Н).

ПРИМЕР 93: Получение хинолин-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 3-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,87-7,84 (м, 4Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,77 (м, 2Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,23 (кв, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,39 (кв, 2Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,37 (м, 1Н).

ПРИМЕР 94: Получение 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,56 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 3-(2-гидроксиэтил)-1-метилиндола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,34 (кв, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,40-4,27 (м, 2Н), 3,65 (с, 3H), 3,39 (дд, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,98 (т, 2Н).

ПРИМЕР 95: Получение бензотиазол-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,74 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)бензотиазола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,88-7,82 (м, 3H), 7,56 (д, 2Н), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,31 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 3,35 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 96: Получение 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,92 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-(бромметил)-1,4-бензодиоксана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (д, 1Н), 9,09 (дд, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,55-7,50 (м, 3H), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,88-6,81 (м, 4Н), 6,46 (д, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,464,29 (м, 4Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,51-3,47 (м, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н).

ПРИМЕР 97: Получение карбазол-9-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,64 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 9Н-карбазол-9-метанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,53-7,46 (м, 4Н), 7,36 (т, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,18-7,12 (м, 3H), 6,33 (с, 1Н), 4,64 (м, 2Н), 3,09 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н).

ПРИМЕР 98: Получение метилкарбамоилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,43 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлор-N-метилацетамида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,964,90 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,64 (д, 3H).

ПРИМЕР 99: Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,38 ммоль) ребамипида и 1,40 г (1,2 экв., 6,48 ммоль) 1-(2-бромацетил)4-метилпиперазин-1-ия бромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (д, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,93-4,90 (м, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,45-3,42 (м, 4Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,25 (м, 4Н), 2,12 (с, 3H).

ПРИМЕР 100: Получение 1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,38 ммоль) ребамипида и 1,60 г (1,2 экв., 6,48 ммоль) 1-(2-бромбутаноил)-4-метилпиперазин-1-ия бромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,06-4,78 (м, 1Н), 4,52-4,50 (м, 1Н), 3,33-3,30 (м, 4Н), 2,60-2,51 (м, 6Н), 2,16-2,10 (м, 5Н), 1,10 (т, 3H).

ПРИМЕР 101: Получение 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,66 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-хлорацетил)морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,93 (дд, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,58 (шир.с, 4Н), 3,44 (м, 4Н), 3,29 (м, 1Н).

ПРИМЕР 102: Получение (метоксиметилкарбамоил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,55 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,86-7,81 (м, 3H), 7,59-7,51 (м, 3H), 7,33 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,09-4,89 (м, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,63 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,14 (с, 3H).

ПРИМЕР 103: Получение 2-этоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,49 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) этилхлорацетата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,95-4,89 (м, 1Н), 4,81 (кв, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,21 (т, 3H).

ПРИМЕР 104: Получение 2-этоксикарбонилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,55 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) этил-3-хлорпропионата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,77-4,73 (м, 1Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 1,13 (т, 3H).

ПРИМЕР 105: Получение 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,07 г (1,2 экв., 3,23 ммоль) 4-[2-(2-бромацетокси)этил]морфолин-4-ия бромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,53 (м, 3H), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,87-4,80 (м, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н).

ПРИМЕР 106: Получение 2-морфолин-4-илэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионилокси]бутирата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,38 ммоль) ребамипида и 1,8 г (1,2 экв., 6,47 ммоль) этилхлорацетата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,53 (м, 3H), 7,31 (д, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,06-4,78 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 1Н), 3,61-3,24 (м, 8Н), 3,35-3,25 (м, 4Н), 2,54-2,35 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

ПРИМЕР 107: Получение 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,79 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) N-(хлорметил)фталимида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 7,82 (с, 4Н), 7,76-7,70 (м, 3H), 7,52-7,48 (м, 3H), 7,29 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,15 (дд, 1Н).

ПРИМЕР 108: Получение циклогексилоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,77 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) этилхлорметилциклогексилкарбоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (м, 3H), 7,52 (м, 3H), 7,33 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,28-3,49 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,14-1,51 (м, 6Н).

ПРИМЕР 109: Получение 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,38 ммоль) ребамипида и 1,68 г (1,2 экв., 6,47 ммоль) хлорметил-(2-морфолин-4-ил)-этилкарбоната HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,1 г).

1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, 3H), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,26-6,95 (м, 3H), 6,48 (с, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н).

ПРИМЕР 110: Получение 2-уреидоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,67 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) (2-бромэтил)мочевины, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 7,87-7,82 (м, 3H), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,28-3,22 (м, 3H).

ПРИМЕР 111: Получение 2-(3-фенилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 0,98 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-бромэтил)-3-фенилмочевины, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,54 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 3H), 6,88 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,30 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,27 (м, 1Н).

ПРИМЕР 112: Получение 2-(3-бензилуреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 1,0 г (2,69 ммоль) ребамипида и 1,04 г (1,5 экв., 4,03 ммоль) 1-(2-бромэтил)-3-бензилмочевины, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,87-7,82 (м, 3H), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33-7,17 (м, 6Н), 6,52 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 3H), 4,07 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1Н).

ПРИМЕР 113: Получение 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты

В соответствии с Экспериментальным протоколом А или В, названное в заголовке соединение было получено в виде бледно-желтого твердого вещества (200 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,52 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,81 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,11 (кв, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 2,93 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 114: Получение S-метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,10 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) йодметана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,28 (с, 3H).

ПРИМЕР 115: Получение S-этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,21 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) йодэтана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,68 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,86 (кв, 2Н), 1,19 (т, 3H).

ПРИМЕР 116: Получение S-пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,95 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-бромпропана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 1,51 (кв, 2Н), 0,91 (т, 3H).

ПРИМЕР 117: Получение S-бутил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,06 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-бромбутана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,21 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, 3H), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 1,53-1,46 (м, 2Н), 1,35-1,24 (м, 2Н), 0,87 (т, 3H).

ПРИМЕР 118: Получение S-(3-метилбутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,17 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-бром-3-метилбутана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89-2,85 (м, 2Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,42-1,37 (м, 2Н), 0,87 (дд, 6Н).

ПРИМЕР 119: Получение S-гексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,28 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-бромгексана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,21 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,954,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 1,54-1,47 (м, 2Н), 1,34-1,8 (м, 6Н), 0,85 (т, 3H).

ПРИМЕР 120: Получение S-(2-диметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,33 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(диэтиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,16 (с, 6Н).

ПРИМЕР 121: Получение S-(2-диэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,12 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(диметиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 2,97 (т, 2Н), 2,62-2,58 (м, 6Н), 0,98 (т, 6Н).

ПРИМЕР 122: Получение S-(2-диизопропиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,55 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(диизопропиламино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,96-4,91 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,00 (шир.с, 2Н), 2,87 (шир.с, 2Н), 2,51 (шир.с, 2Н), 0,99 (д, 12Н).

ПРИМЕР 123: Получение S-(2-диметиламино)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,22 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-диметиламино-1-пропилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,68 (м, 2Н).

ПРИМЕР 124: Получение S-(2-бензоиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата оксалата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,42 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) N-(2-хлорэтил)бензамида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 7,85-7,83 (м, 4Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, 3H), 3,20 (кв, 1Н), 3,11 (т, 2Н).

ПРИМЕР 125: Получение S-метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,62 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) хлорметилметилового эфира, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,60-7,58 (дд, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,24 (кв, 2Н), 3,22 (с, 3H).

ПРИМЕР 126: Получение S-(2-бензоилокси)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,43 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-хлорэтилбензоата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (кв, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,19 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 127: Получение S-(2-метилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,86 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-хлорэтилметилсульфида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,12-3,08 (м, 2Н), 2,65-2,49 (м, 2Н), 2,11 (с, 3H).

ПРИМЕР 128: Получение S-(2-фенилсульфанил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,68 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-бромэтилфенилсульфида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (дд, 2Н), 7,33 (кв, 3H), 7,25-7,21 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 4,98-4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 3,15-3,07 (м, 4Н).

ПРИМЕР 129: Получение S-(2-бензолсульфонил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,68 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-хлорэтилфенилсульфона, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 3,57-3,47 (м, 3H), 3,17 (кв, 1Н), 3,07-3,02 (м, 2Н).

ПРИМЕР 130: Получение S-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,82 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-хлор-2-бутанона, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,96-4,93 (м, 1Н), 3,91 (д, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,58 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3H).

ПРИМЕР 131: Получение S-(2-уреидо)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,95 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-хлорэтилмочевины, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,14 (т, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,96-4,92 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,93 (т, 2Н).

ПРИМЕР 132: Получение N,N-диметил-S-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)]тиокарбамата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,83 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) диметилкарбамилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,29 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,28-5,22 (м, 1Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 1Н), 2,96 (с, 3H), 2,84 (с, 3H).

ПРИМЕР 133: Получение S-аллил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,94 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) аллилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,32-7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,84-5,74 (м, 1Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 5,12-5,09 (тт, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 3H), 3,21 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 134: Получение S-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,05 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-бром-2-бутена, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, 3H), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,71-5,66 (м, 1Н), 5,46-5,38 (м, 1Н), 4,974,91 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, 3H), 3,20 (кв, 2Н), 1,65 (т, 3H).

ПРИМЕР 135: Получение S-проп-2-инил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,92 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) пропаргил (progargyl) бромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 3,53 (дд, 3H), 3,32 (с, 2Н), 3,21 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 136: Получение S-циклопентил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,81 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) хлорциклопентана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 2Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,64-1,55 (м, 4Н), 1,49 (м, 2Н).

ПРИМЕР 137: Получение S-циклогексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,26 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) бромциклогексана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,20 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,934,88 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 3H), 1,45-1,32 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н).

ПРИМЕР 138: Получение S-циклопропилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,70 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) (хлорметил)циклопропана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 0,98-0,94 (м, 1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,25-0,24 (м, 2Н).

ПРИМЕР 139: Получение S-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,12 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) (бромметил)циклобутана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89 (д, 2Н), 2,46-2,38 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,66 (м, 2Н).

ПРИМЕР 140: Получение S-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,37 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) (бромметил)циклогексана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,78 (д, 2Н), 1,67 (т, 4Н), 1,41 (д, 1Н), 1,40-1,34 (м, 3H), 1,22-1,16 (м, 2Н).

ПРИМЕР 141: Получение S-(циклопент-3-енил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,96 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) (циклопент-3-енил)метилтолуолсульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,38 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64-7,62 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,95-4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,93 (д, 2Н), 2,46-2,43 (м, 3H), 2,00 (дд, 2Н).

ПРИМЕР 142: Получение S-оксиранилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,72 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(хлорметил)оксирана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83-7,72 (м, 3H), 7,57-7,41 (м, 3H), 7,31 (дд, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,87-3,84 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 2,86 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 143: Получение S-(тетрагидрофуран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,94 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) тетрагидрофурфурилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 3,09-2,98 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,54-1,48 (м, 1Н).

ПРИМЕР 144: Получение S-(2-пирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,50 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-пирролидинэтилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58-7,47 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,91 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 2,62-2,50 (м, 6Н), 1,68 (с, 4Н).

ПРИМЕР 145: Получение S-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)]этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,61 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-метил-2-пирролидинэтилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,94-2,80 (м, 2Н), 2,19 (с, 3H), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,75 (м, 1Н), 1,64-1,58 (м, 2Н), 1,50-1,45 (м, 2Н).

ПРИМЕР 146: Получение S-([1,3]-диоксолан-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,30 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-бромметил-1,3-диоксолана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,82-3,78 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13 (д, 2Н).

ПРИМЕР 147: Получение S-(2-[1,3]-диоксолан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,40 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93-4,91 (м, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н).

ПРИМЕР 148: Получение S-(2-пиперидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,43 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пиперидина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, 3H), 7,58-7,48 (м, 3H), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,74-2,67 (м, 2Н), 2,54 (шир.с, 4Н), 1,52-1,44 (м, 4Н), 1,39-1,34 (м, 2Н).

ПРИМЕР 149: Получение S-(1-метилпиперидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом D, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,61 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 1-метил-2-пиперидинметилметансульфоната, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,32 (шир.с, 2Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 2,74-2,71 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 4Н), 2,02-1,97 (м, 1Н), 1,65-1,47 (м, 4Н), 1,24-1,16 (м, 2Н).

ПРИМЕР 150: Получение S-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 2,57 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,53 (дд, 3H), 3,21 (кв, 1Н), 3,14 (шир.с, 4Н), 2,91 (т, 2Н), 2,33 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 2Н).

ПРИМЕР 151: Получение S-(2-морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,44 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 4-(2-хлорэтил)морфолина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,56-3,51 (м, 3H), 3,32 (с, 2Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 152: Получение S-(тетрагидропиран-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,04 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагидро-2Н-пирана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,25 (дд, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,84-2,81 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 1,74 (шир.д, 1Н), 1,60 (д, 1Н), 1,45-1,40 (м, 3H), 1,23-1,16 (м, 1Н).

ПРИМЕР 153: Получение S-(2-[1,3]диоксан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,51 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксана, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93-4,92 (м, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,72-3,66 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 1,87-1,72 (м, 4Н).

ПРИМЕР 154: Получение S-(2-азепан-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинол ин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,54 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(гексаметиленимино)этилхлорида HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,67-2,62 (м, 6Н), 1,56-1,51 (д, 8Н)

ПРИМЕР 155: Получение S-(5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,15 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-она, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,98 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 2,15 (с, 3H).

ПРИМЕР 156: Получение S-бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,33 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) бензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 3H), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,35-7,29 (м, 5Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 3,56(дд,1Н), 3,20 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 157: Получение S-фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,43 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) фенетилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,85-7,79 (м, 3H), 7,62-7,49 (м, 4Н), 7,33-7,16 (м, 6Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,87 (м, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13 (т, 1Н), 2,90-2,73 (м, 2Н).

ПРИМЕР 158: Получение S-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,44 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-метилбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 3H), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 2,27 (с, 3H).

ПРИМЕР 159: Получение S-(3-метилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,44 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-метилбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, 3H), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, 3H), 6,43 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,11 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,27 (с, 3H).

ПРИМЕР 160: Получение S-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,20 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3,4-диметилбензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, 3H), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,22-2,09 (м, 6Н).

ПРИМЕР 161: Получение S-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,47 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 4-фторбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,84-7,72 (м, 3H), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,68-7,64 (кв, 1Н), 7,59-7,48 (м, 4Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,97 (м, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 162: Получение S-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,61 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2,5-дифторбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,97 (м, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 163: Получение S-(3-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,59 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-хлорбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,16 (д, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 164: Получение S-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 2,55 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3,5-дибромбензилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,78 (м, 4Н), 7,59-7,55 (м, 4Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 165: Получение S-(3-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,28 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-цианобензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3H), 7,25 (т, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 166: Получение S-(4-цианобензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,28 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 4-цианобензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,84-7,78 (м, 5Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 167: Получение S-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,21 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-метоксибензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,71 (с, 3H), 3,50 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 168: Получение S-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,21 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 4-метоксибензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 3H), 6,87-6,51 (дд, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,94 (м, 1Н), 4,10 (д, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,56 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 169: Получение S-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,70 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-феноксибензилхлорида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 170: Получение S-(3-метоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,78 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) метил-(3-бромметил)бензоата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,86-7,79 (м, 4Н), 7,64-7,56 (м, 3H), 7,54-7,51 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,23 (д, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,55 (дд, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 3,20 (кв, 2Н).

ПРИМЕР 171: Получение S-(3-фенилоксикарбонил)бензил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом А, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,33 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) фенил-2-гидроксибензоата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,84-7,79 (м, 3H), 7,69 (д, 1Н), 7,59-7,55 (м, 3H), 7,52-7,46 (м, 3H), 7,34-7,28 (м, 4Н), 7,22 (т, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,02-4,99 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,21 (с, 1Н).

ПРИМЕР 172: Получение S-[2-(4-метилтиазол-5-ил)этил]-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 0,89 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) 4-метил-5-тиазолэтанола, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,67 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 3,11-2,99 (м, 4Н), 2,32 (с, 3H).

ПРИМЕР 173: Получение S-(пиримидин-2-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,27 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 2-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,82-7,79 (дд, 2Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,32-7,21 (м, 3H), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 174: Получение S-(пиримидин-3-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,27 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) 3-(хлорметил)пиридина HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 7,83-7,79 (м, 3H), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,36-7,30 (м, 3H), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 175: Получение S-(3-фенилаллил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,52 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) циннамилбромида, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,3 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, 3H), 7,59 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, 3H), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,28-6,23 (м, 1Н), 4,99-4,98 (м, 1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,23 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 176: Получение S-этокси-3-оксопропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом С, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионовой кислоты и 1,06 г (1,5 экв., 7,76 ммоль) этил-3-хлорпропионата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60-7,58 (дд, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 1Н), 3,06 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,17 (т, 3H).

ПРИМЕР 177: Получение этил-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]ацетата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 0,87 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) сложного глицинэтилового эфира HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,63 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,67 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,10 (кв, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,16 (кв, 1Н), 1,19 (т, 3H).

ПРИМЕР 178: Получение [2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]уксусной кислоты

К раствору 1,0 г (2,19 ммоль) этил-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]ацетата в 10 мл диметилформамида прибавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси прибавляют 20 мл воды и экстрагируют три раза 20 мл этилацетата. Полученные при этом органические слои объединяют, осушают над безводным сульфатом магния и концентрируют путем фильтрования. Концентрат кристаллизуют в этилацетате с получением названного в заголовке соединения в виде бледновато-желтого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,14 (кв, 1Н).

ПРИМЕР 179: Получение этил-4-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]бутирата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 1,04 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) этил-4-аминобутирата HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,04 (кв, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,13 (м, 3H), 2,29 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,17 (т, 3H).

ПРИМЕР 180: Получение этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]-4-метилпентаноата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 1,18 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) сложного L-лейцинэтилового эфира HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,62 (д, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,29 (дд, 1Н), 7,22 (кв, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 1,68-1,48 (м, 3H), 1,16 (кв, 3H), 0,92-0,87 (м, 6Н).

ПРИМЕР 181: Получение этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]-3-фенилпропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 1,38 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) сложного фенилаланинэтилового эфира HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (д, 1Н), 8,75 (дд, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 7,55-7,49 (м, 3H), 7,31-7,14 (м, 8Н), 6,46 (с, 1Н), 4,91-4,87 (м, 1Н), 4,60-4,57 (м, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,09 (кв, 1Н), 2,936-2,90 (м, 2Н), 1,13 (т, 3H).

ПРИМЕР 182: Получение этил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропионата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 1,67 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) сложного L-триптофанэтилового эфира HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,60 (д, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,77-8,67 (м, 2Н), 7,90-7,81 (м, 3H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,89-4,87 (м, 1Н), 4,51448 (м, 1Н), 4,12402 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,81 (кв, 1Н), 1,16 (т, 3H).

ПРИМЕР 183: Получение диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]пентан-1,5-диоата

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 1,49 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) сложного диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,61 (д, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,64 (дд, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,50 (м, 3H), 7,31 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,38 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,18 (м, 6Н).

ПРИМЕР 184: Получение диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]пентан-1,5-дикарбоновой кислоты

Из 1,0 г (1,80 ммоль) диэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропиониламино]пентан-1,5-диоата, названное в заголовке соединение синтезируют в виде бледно-желтого твердого вещества таким же способом, как описано в Примере 164 (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,62 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 7,92 (кв, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,52 (м, 3H), 7,32 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,40 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н).

ПРИМЕР 185: Получение 4-хлор-N-[1-[2-(3H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамида

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 0,69 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) гистамина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,64 (д, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,729 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,71 (с, 2Н), 7,55-7,48 (м, 3H), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,62 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,81-4,75 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,18 (кв, 1Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н).

ПРИМЕР 186: Получение 4-хлор-N-[2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)этил]бензамида

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 0,71 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) 1-(2-аминоэтил)пирролидина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,63 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,21 (м, 3H), 2,42 (м, 6Н), 1,64 (м, 4Н).

ПРИМЕР 187: Получение 4-хлор-N-[1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)этил]бензамида

В соответствии с Экспериментальным протоколом В, проводят реакцию 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионовой кислоты и 0,81 г (1,2 экв., 6,20 ммоль) 4-(2-аминоэтил)морфолина, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,5 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,63 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,39 (м, 1Н), 3,19 (м, 3H), 2,31 (м, 6Н).

ПРИМЕР 188: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата гликолята

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,16 г (2,07 ммоль) гликолевой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 5Н), 3,35 (с, 2Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,57-2,47 (м, 4Н), 2,35 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 189: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата лактата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,19 г (2,07 ммоль) молочной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,35-3,26 (м, 5Н), 2,58-2,46 (м, 5Н), 2,35 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 190: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата салицилата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,29 г (2,07 ммоль) салициловой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,76 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,85 (кв, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,32-4,21 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 5Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,78-2,67 (м, 2Н), 2,54 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 191: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата оксалата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,19 г (2,07 ммоль) щавелевой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,87-2,78 (м, 2Н), 2,65 (шир.с, 4Н)

ПРИМЕР 192: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата малоната

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,22 г (2,07 ммоль) малоновой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,19 (с, 2Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,47 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 193: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата малата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,28 г (2,07 ммоль) яблочной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 3H), 7,59-7,57 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 4,26-4,16 (м, 3H), 3,49-3,47 (м, 5Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,63-2,51 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 5Н).

ПРИМЕР 194: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата тартрата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,31 г (2,07 ммоль) винной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,29-4,15 (м, 4Н), 3,51-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,60-2,48 (м, 2Н), 2,37 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 195: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата малеата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,24 г (2,07 ммоль) малеиновой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,8 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,65 (шир.с, 4Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 3,14 (шир.с, 2Н), 2,95 (шир.с, 4Н), 2,51 (т, 2Н).

ПРИМЕР 196: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата фумарата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,16 г (2,07 ммоль) фумаровой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,12 (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,65 (шир.с, 4Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 2,96 (шир.с, 4Н), 2,52 (т, 2Н).

ПРИМЕР 197: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата цитрата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,40 г (2,07 ммоль) лимонной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,7 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,28-4,18 (м, 2Н), 3,50-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,65 (дд, 2Н), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,43 (шир.с, 4Н).

ПРИМЕР 198: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата бензолсульфоната

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,33 г (2,07 ммоль) бензолсульфоновой кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,0 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,62-7,61 (м, 2Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,35-7,30 (м, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,89-4,85 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,54-3,52 (м, 3H), 3,44 (т, 2Н), 3,33 (кв, 1Н), 3,15 (шир.с, 2Н).

ПРИМЕР 199: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата тозилата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,39 г (2,07 ммоль) толуолсульфоновой кислоты моногидрата, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, 3H), 7,59-7,47 (м, 5Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,55-3,29 (м, 6Н), 3,14 (м, 2Н), 2,29 (с, 3H).

ПРИМЕР 200: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата гидрохлорида (hydrochlorate)

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,19 мл (2,07 ммоль) HCl, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,69 (с, 1Н), 11,52 (шир.с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,89-7,86 (м, 3H), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,60-4,47 (м, 2Н), 3,87-3,82 (м, 4Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,60-3,33 (м, 5Н), 3,12 (м, 2Н).

ПРИМЕР 201: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата сульфата

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,20 г (2,07 ммоль) серной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,4 г).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (т, 3H), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,63 (с, 4Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,1 (кв, 1Н), 3,05 (шир.с, 2Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,55 (с, 1Н), 2,51 (с, 1Н).

ПРИМЕР 202: Получение 2-(морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата фосфата (phosphorate)

В соответствии с Экспериментальным протоколом Е, проводят реакцию 1 г (2,07 ммоль) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата и 0,17 г (2,07 ммоль) фосфорной кислоты, с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г).

1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6): δ 11,72 (шир.с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 3H), 7,58-7,57 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77-4,75 (м, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,50-3,47 (м, 5Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,60-2,57 (м, 2Н), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,39 (шир.с, 4Н).

Заместители X и Y, указанные в Примерах 1-202, на основе структурного скелета химической формулы I, сведены в Таблице 1 ниже.

[Химическая формула I]

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Анализ для определения показателей абсорбции в организме пролекарств ребамипида

1. Приготовление стандартных растворов для калибровочной кривой

1) Приготовление растворов ребамипида в МеОН

Навеску ребамипида примерно 5 мг растворяют в 250 мл метанола (МеОН) для получения маточного раствора (20000 нг/мл), из которого готовили растворы ребамипида 1000 нг/мл, 500 нг/мл, 200 нг/мл и 100 нг/мл в МеОН.

2) Приготовление стандартных растворов

В пробирке на 1,5 мл встряхивают 100 мкл каждого из растворов ребамипида в МеОН вместе с 100 мкл чистой плазмы и 300 мкл метанола (МеОН) в течение 5 мин и центрифугируют в течение 5 мин при 10000 об/мин. Для получения стандартных растворов, отбирают 200 мкл каждого супернатанта.

(В качестве холостой пробы используют МеОН, вместо раствора ребамипида в МеОН, и используют виалы со вставками на 250 мкл.)

2. Приготовление растворов образцов

В пробирке на 1,5 мл встряхивают 100 мкл каждого образца крови и 400 мкл МеОН в течение 5 мин и центрифугируют при 10000 об/мин в течение 5 мин. Для использования в качестве раствора образца отбирают объем супернатанта, равный 200 мкл.

3. Информация об образце

В качестве экспериментальных животных использовали крыс SD (Sprague Dawley). Доза контрольного лекарственного препарата ребамипида, вводимая субъектам, составляла 100 мг/кг, в то время как пролекарства, приготовленные в вышеописанных Примерах, вводят в количествах, соответствующих 100 мг/кг ребамипида.

Образцы крови берут у субъекта через 2 ч после введения и выделяют из них сыворотку и хранят при -24°C.

Выделенную сыворотку контролируют для определения концентрации ребамипида в зависимости от времени.

4. Результаты испытаний

В сыворотке животных, которым были введены ребамипид или пролекарства ребамипида, полученные в вышеописанных Примерах, измеряют изменения уровня ребамипида со временем. Результаты сведены в Таблице 2. Как видно из данных Таблицы 2, уровень ребамипида сыворотки был значительно ниже через 2 ч после введения ребамипида в виде свободной кислоты, чем в форме пролекарств в соответствии с Примерами, что указывает на то, что пролекарства в соответствии с настоящим изобретением абсорбируются в организме животных с большей скоростью, чем ремипид (remipide) и полностью превращаются в действующее лекарственное вещество ремипид.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: Гидролиз пролекарства до действующего лекарственного вещества в цельной крови крыс

1. Экспериментальная процедура

Замороженную кровь крысы оттаивают в течение примерно 1 ч на водяной бане при 37°C и гомогенизируют.

Маточный раствор готовят путем растворения 10 мг соединения каждого из Примеров в 1 мл CAN. Необязательно, прибавляют буфер (приготовленный путем смешивания 750 мл раствора 0,58 г Na2HPO4 и 2 г KH2PO4 в 1 л H2O с 250 мл CAN). В пробирке на 4 мл, 40 мкл маточного раствора смешивают до однородного состояния с 2 мл крови путем встряхивания, после чего помещают для хранения на водяную баню при 30 об/мин.

В моменты времени 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин хранения, отбирают образец объемом 200 мкл, разбавляют в 400 мкл CAN, перемешивают на вихревой мешалке в течение 1 мин и центрифугируют в течение 1 мин. Супернатант анализируют методом ВЭЖХ (но, для соединения по Примеру 47, отбор образцов осуществляют в моменты времени 0, 1, 3, 5, 7 и 10 мин хранения). Кроме того, проводят измерение времени, требующегося для превращения пролекарства в действующее лекарственное вещество (ребамипид).

2. Результаты

Результаты эксперимента приведены в Таблице 3 и на Фиг. 1. Времена превращения (периоды полувыведения), требующиеся для превращения пролекарств в ребамипид, перечислены в Таблице 3. На Фиг. 1 приведены графики зависимости скорости превращения пролекарства ребамипида по Примеру 47 в ребамипид от времени.

Как видно из данных, приведенных на Фиг. 1, период полупревращения пролекарства ребамипида в ребамипид составлял 2,57 мин, а полного превращения - примерно 10 мин, причем скорость превращения быстро возрастала, начиная с 3 мин с момента начала отсчета.

Как можно увидеть из Таблицы 3, период полупревращения пролекарства ребамипида по Примеру 47 в ребамипид составлял 2,57 мин, в то время как периоды полупревращения пролекарства ребамипида по другим Примерам составляли менее 2 мин. Соответственно, пролекарства ребамипида в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют высокую способность к превращению в ребамипид (rabamipide) in vivo, тем самым гарантируя высокую фармацевтическую эффективность.

Похожие патенты RU2612509C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО СОЛЬ 1996
  • Язаки Акира
  • Ниино Йосико
  • Охсита Йосихиро
  • Хирао Юзо
  • Амано Хиротака
  • Хайяси Норихиро
  • Курамото Ясухиро
 RU2177945C1
АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОКИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2008
  • Ким Соон Ха
  • Ли Сунг Бае
  • Йоон Сеунг Хиун
  • Чо Ми Киоунг
  • Ким Киоунг Хее
  • Парк Хеуи Сул
  • Ким Хиоунг Дзин
 RU2450001C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 9-АМИНОАКРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Чо Еуи-Хван
  • Чунг Сун-Ган
  • Ли Сун-Хван
  • Квон Хо-Сеок
  • Канг Донг-Воок
 RU2269524C2
КАРБАМОИЛОКСИАРИЛАЛКАНОИЛАРИЛПИПЕРАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ, БЕСПОКОЙСТВА И ДЕПРЕССИИ 2008
  • Квак Бьонг Сунг
  • Мун Хонг Сик
  • И Хан-Джу
  • Канг Йонг Сун
  • Им Дэ Джунг
  • Чэ Юн Хи
  • Чэ Санг Ми
  • Ли Ки Хо
 RU2460731C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПРОТЕИНКИНАЗ 2012
  • Бае Ин Хван
  • Сон Дзунг Беом
  • Хан Санг Ми
  • Квак Еун Дзоо
  • Ким Хо Сеок
  • Сонг Дзи Йоунг
  • Биун Еун Йоунг
  • Дзун Сеунг Ах
  • Ахн Йоунг Гил
  • Сух Квее Хиун
 RU2625799C2
ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА "СУХОГО ГЛАЗА", СОДЕРЖАЩАЯ РЕБАМИПИД ИЛИ ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИК 2014
  • Чо Еуи-Хван
  • Чой Сунг Джу
  • Ли Сунг Ву
  • Шин Хи Джонг
  • Йоон Джонг Бае
  • Парк Ки Сеок
  • Нам Хо Тае
 RU2632107C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИН- ИЛИ НАФТИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1995
  • Чанг Йонг Хонг
  • Янг Кван Ким
  • Джей Хек Чанг
  • Се. Хо Ким
  • Хун Чой
  • До Хюн Нам
  • Джин Хван Квак
  • Йи На Джеонг
  • Джеонг Ин Ох
  • Му Ионг Ким
 RU2120940C1
НОВОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2016
  • Парк, Дзоон, Сеок
  • Йоон, Йоун Дзунг
  • Чо, Мин Дзае
  • Ли, Хо Бин
  • Йоо, Дза Киунг
  • Ли, Бонг Йонг
 RU2675375C1
НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ 2011
  • Ча Ми Янг
  • Канг Сеок Дзонг
  • Ким Ми Ра
  • Ли Дзу Йеон
  • Дзеон Дзи Янг
  • Дзо Миоунг Ги
  • Квак Еун Дзоо
  • Ли Кванг Ок
  • Ха Тае Хее
  • Сух Квее Хиун
  • Ким Маенг Суп
 RU2585177C2
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2003
  • Цуруока Акихико
  • Мацусима Томохиро
  • Мацукура Масаюки
  • Миязаки Казуки
  • Такахаси Кеико
  • Камата Дзюнити
  • Фукуда Йосио
 RU2310651C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 612 509 C2

Реферат патента 2017 года НОВЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА РЕБАМИПИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Изобретение относится к соединению формулы 1

, которое является новым пролекарством ребамипида, а также к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получено новое пролекарство ребамипида, имеющее показатель абсорбции, в 25 раз превышающий соответствующий показатель самого ребамипида, которое может быть применено для профилактики или терапии язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита или ожирения. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 204 прим., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 612 509 C2

1. Соединение, выбранное из соединения, представленного следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли или его изомера:

[Химическая формула I]

где

X обозначает атом кислорода, атом азота или атом серы; и

Y обозначает радикал, выбранный из группы, состоящей из C1-С6-алкила, C1-С6-галоидалкила, (С1-С3-алкилокси)-С1-С6-алкила, (С2-С6-алкенилокси)-С1-С6-алкила, (С1-С6алкилкарбонилокси)-С1-С6-алкила, (С1-С6-алкилсульфанил)-С1-С6-алкила, (арилсульфанил)-С1-С6-алкила, (арилсульфонил)-С1-С6-алкила, (С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкила, [(С1-С6-алкил)-(С1-С6-алкил)амино]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)(арил)амино]-С1-С6-алкила, {[(С1-С3-алкил)(арил)-С1-С3-алкил]амино}-С1-С6-алкила, (арилкарбониламино)-С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, C2-С6-алкинила, С2-С6-оксоалкила, С3-С8-циклоалкила, (С3-С8-циклоалкил)-С1-С6-алкила, (С3-С8-циклоалкенил)-С1-С6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкил]-С1-С6-алкила, {[(арил)-С1-С3-алкил]-С3-С8гетероциклоалкил}-С1-С6-алкила, [(С1-С6-алкилоксикарбонил)-С3-С8-гетероциклоалкил]-С1-С6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-С6-алкенила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкенил]-С1-С6-алкила, (арил)-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)арил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкилокси)арил]-С1-С6-алкила, [(арилокси)арил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкилсульфанил)арил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкилоксикарбонил)арил]-С1-С6-алкила, [(арилоксикарбонил)арил]-С1-С6-алкила, (арил)-С3-С6-алкенила, (гетероарил)-С1-С6-алкила, [(алкилоксикарбонил)гетероарил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероарил]-С1-С6-алкила, [(С3-С8-циклоалкил)гетероарил]-С1-С6-алкила, [(арил)гетероарил]-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)гетероарил]-С1-С6-алкила, (С1-С6-алкилоксикарбонил)-С1-С6-алкила, [(С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-С6-алкилоксикарбонил]-С1-С6-алкила, (С3-С8-гетероциклоалкилкарбонил)-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)-С3-С8-гетероциклоалкилкарбонил]-С1-С6-алкила, [(С3-С8-циклоалкил)оксикарбонилокси]-С1-С6-алкила, (уреидо)-С1-С6-алкила, (арилуреидо)-С1-С6-алкила, [(арил)-(С1-С3-алкилуреидо]-С1-С6-алкила, (С1-С6-алкиламинокарбонил)-С1-С6-алкила, [(С1-С3-алкил)-(С1-С3-алкилокси)аминокарбонил]-С1-С6-алкила и (оксо-С3-С8-гетероциклоалкил)-С1-С6-алкила,

при условии, что С1-С6-алкильный радикал, С2-С6-алкенильный радикал, С2-С6-алкинильный радикал, С2-С6-оксоалкильный радикал, С3-С8-циклоалкильный радикал, С3-С8-циклоалкенильный радикал, С3-С8-гетероциклоалкенильный радикал, арильный радикал или гетероарильный радикал могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С3-алкила, фтора, хлора, брома, гидрокси, оксо, нитро и циано, при этом

гетероциклоалкил относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах);

гетероциклоалкенил относится к неароматическому циклическому фрагменту, содержащему один или несколько гетероатомов, таких как N, О и S, в качестве составных элементов кольца (колец) в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях в кольце (кольцах), и имеющему по крайней мере одну двойную связь в кольце (кольцах);

арил относится к бензолу, нафталину, антрацену или фенантрену;

гетероарил относится к фрагменту, имеющему по крайней мере одно ароматическое кольцо, в котором по крайней мере один гетероатом, такой как N, О и S, в виде атома элемента, присутствует в одном, двух или трех последовательных или несмежных положениях;

причем соединение выбрано из группы, состоящей из:

11) 2-метилсульфанилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

13) 2-метиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

14) 2-диметиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

15) 2-диметиламино-1-метилэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

16) 2-диэтиламиноэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

19) 2-(метилфениламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

21) 2-(бензоксазол-2-илметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

36) 3-метилоксетан-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

38) 2-пирролидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

40) [1,3]диоксолан-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

44) 2-пиперидин-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

47) 2-морфолин-4-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

48) 3-морфолин-4-илпропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

50) 6-морфолин-4-илгексил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

51) (4-метилпиперазин-1-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

55) 2-азепан-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионата;

58) 4-морфолин-4-ил-цис-бут-2-енил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

78) 2-пиррол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

82) 2-имидазол-1-илэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

83) 5-циклопропил-2-метил-2Н-пиразол-3-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

86) 2-метилтиазол-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

90) пиримидин-4-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

94) 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

95) бензотиазол-2-илметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

99) 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

100) 1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пропил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

102) (метоксиметилкарбамоил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

103) 2-этоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

105) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

106) 2-морфолин-4-илэтил-2-[2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионилокси]бутирата;

108) циклогексилоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

109) 2-морфолин-4-илэтоксикарбонилоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

110) 2-уреидоэтил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-пропионата;

115) S-этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионата;

120) S-(2-диметиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

121) S-(2-диэтиламино)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

125) S-метоксиметил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионата;

130) S-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионата;

144) S-(2-пирролидин-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

151) S-(2-морфолин-4-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пропионата;

153) S-(2-[1,3]-диоксан-2-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

154) S-(2-азепан-1-ил)этил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

155) S-(5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-ил)метил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

157) S-фенетил-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-тиопропионата;

161) S-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

168) S-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата;

175) S-(3-фенилаллил)-2-(4-хлорбензоиламино)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)тиопропионата.

2. Соединение по п. 1, в котором соль представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную с фармацевтически приемлемой свободной кислотой.

3. Соединение по п. 2, в котором свободная кислота представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту.

4. Фармацевтическая композиция для профилактики или терапии болезни, содержащая эффективную суточную дозу от 0,5 до 100 мг/кг веса тела пациента соединения по п. 1 в качестве активного ингредиента, где указанную болезнь выбирают из язвы желудка, острого гастрита, хронического гастрита, ксерофтальмии, рака, остеоартрита, ревматоидного артрита, гиперлипидемии, гипертриглицеринимии, диабета, синдрома раздраженного кишечника и ожирения.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, содержащая эффективную суточную дозу предпочтительно от 1 до 30 мг/кг веса тела пациента соединения по п. 1 в качестве активного ингредиента.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2612509C2

Minoru Uchida et al, Studies on 2(1H)-Quinolinone Derivatives as Gastric Antiulcer Active Agents, Chemical and Farmaceutical Bulletin, vol.33, no
Разборный с внутренней печью кипятильник 1922
  • Петухов Г.Г.
 SU9A1
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ПРОМЫВКИ ГЛУБОКИХ НАСОСОВ 1926
  • Богушевский А.А.
 SU3775A1
Факельная камера 2022
  • Геращенко Игорь Олегович
  • Чередниченко Иван Родионович
 RU2791526C1
Beom Soo Shin et al, Oral Absorbtion and Pharmacokinetics of Rebamipide and Rebamipide Lysinate in Rats, Drug Development Pharmacy, vol
Способ обработки медных солей нафтеновых кислот 1923
  • Потоловский М.С.
 SU30A1
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
 SU8A1
Инжектор 1914
  • Башкин З.И.
  • Зяблов А.А.
 SU869A1
Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер 1923
  • Иссерлис И.Л.
 SU2003A1
Katsuya Yamasaki et al, Effect of OPC-12759, a Novel Antiulcer Agent, on Chronic and Acute Experimental Gastric Ulcer, and Gastric Secretion in Rats, Japan
J
Pharmacol., 49, стр
Кинематографический аппарат 1918
  • Игнатовский В.С.
 SU441A1
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
 SU2006A1
Топка с несколькими решетками для твердого топлива 1918
  • Арбатский И.В.
 SU8A1
K
M
Huttunen et al, Prodrugs - from Serendipity to Rational Design, Pharmacological Rewviews, vol.63, no.3, 2011, стр
СУХОЙ ОГНЕТУШИТЕЛЬ 1923
  • Борунский С.Ю.
 SU750A1
ВОДНАЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ СУСПЕНЗИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО РЕБАМИПИДА 2005
  • Мацуда Такакуни
  • Хираока Сого
  • Томохира Юсо
  • Исикава Синити
 RU2398585C2

RU 2 612 509 C2

Авторы

Чо Еуи-Хван

Чой Сунг Джу

Ли Сунг Ву

Шин Хи Джонг

Квон Хо Сеок

Ли Джае Воонг

Джу Джеонг Хо

Ким Хиюн Тае

Сонг Воо-Хеон

Йоон Джонг Бае

Парк Ки Сеок

Парк Хо Джоон

Нам Хо Тае

Даты

2017-03-09—Публикация

2013-06-26—Подача

download Скачать PDF read Похожие патенты