Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается пиразольного соединения, обладающего SGLT1 ингибирующим действием, или его фармацевтической приемлемой соли, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в фармацевтике.
Предшествующий уровень техники
Известно, что SGLT1 (т.е, натрий-зависимый переносчик глюкозы 1) вносит большой вклад во всасывание глюкозы и галактозы в тонком кишечнике. Сообщалось, что дефицит SGLT1 вызывает у людей синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Кроме того, подтверждено, что экспрессия SGLT1 в тонком кишечнике повышена у пациентов, страдающих диабетом, и считается, что усиленное всасывание сахара у пациентов, страдающих диабетом, вызвана повышенной экспрессией SGLT1 в тонком кишечнике.
На основе этих данных ожидается, что ингибитор SGLT1 будет нормализовывать уровень глюкозы в крови, поскольку он блокирует всасывание сахара в тонком кишечнике. Поэтому ингибитор SGLT1 рассматривается как эффективное средство от диабета и диабетических осложнений, вызванных гипергликемией, в особенности ретинопатии, нефропатии и нейропатии, которые известны как микроангиопатия, и сердечнососудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и облитерирующего атеросклероза, которые известны как макроангиопатия. Кроме того, он рассматривается как эффективное средство от ожирения, действующее посредством подавления притока глюкозы в организм (непатентные литературные источники 1 и 2).
Кроме того, SGLT1 экспрессируется в клетках сердечной мышцы. Известно, что GLUT1 и GLUT4 (переносчик глюкозы 4 типа) обычно принимают участие в процессе поступления глюкозы в клетки сердечной мышцы, и что вклад SGLT1 в этот процесс небольшой. Однако экспрессия SGLT1 индуцируется в сердечной мышце мышей, которым вводили мутировавшие гены PRKAG2 (гамма 2 субъединицы AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа)), который является геном, ответственным за наследственную гипертрофическую кардиомиопатию (миокардоз гликоген-аккумулированного типа), или у мышей, которые проходили лечение от ишемии миокарда, и сообщалось, что SGLT1 вносит вклад во всасывание глюкозы в клетках сердечной мышцы при указанных патологиях. Полагают, что глюкоза, поглощаемая при посредстве SGLT1, избыточно накапливается или метаболизируется в клетках сердечной мышцы и ослабляет эти клетки. Для ранней мышиной модели сообщалось, что накопление гликогена в сердечной мышце ингибируется флоризином, который представляет собой неселективный ингибитор SGLT.
Принимая это во внимание, полагают, что SGLT1 ингибитор проявляет активность против гипертрофической кардиомиопатии и ишемической болезни сердца посредством ингибирования всасывания избытка глюкозы в клетках сердечной мышцы (Непатентные литературные источники 3 и 4).
SGLT1 стабилизируется рецепторами эпидермального фактора роста (т.е. поверхностными белками во многих типах раковых клеток) в раковых клетках. Известно, что переносчики глюкозы, молочной кислоты и аминокислот и т.д. участвуют в поставке питательных веществ раковым клеткам, и особенно это касается транспорта глюкозы, SGLT1 и GLUT1 поставляют глюкозу в раковые клетки непрерывно. Когда глюкоза не поступает в течение продолжительного периода времени, клетки разрушаются по механизму аутофагии.
Зная это, считают, что SGLT1 ингибитор ингибирует поступление глюкозы в раковые клетки и демонстрирует противораковую активность (Непатентные литературные источники 5 и 6).
Поскольку поступающие с пищей углеводы распадаются до моносахаридов в желудочно-кишечном тракте и всасываются в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, не так много Сахаров достигают нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Однако когда вводятся лекарственные средства, замедляющие или подавляющие всасывание глюкозы, или при приеме большого количества устойчивых полисахаридов, непереваренные сахара удерживаются в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, и непереваренные сахара, удерживающиеся в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, вызывают осмотическую диарею.
Количество моносахаридов в нижних отделах желудочно-кишечного тракта повышается вследствие подавления всасывания глюкозы SGLT1 ингибитором. Поэтому считается, что SGLT1 ингибитор эффективно борется с констипацией.
Непатентные документы
[Непатентный литературный источник 1] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8
[Непатентный литературный источник 2] Nature. 1991; 350(6316): 354-6
[Непатентный литературный источник 3] J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4): 683-92
[Непатентный литературный источник 4] Cardiovasc Res. 2009; 84(1): 111-8
[Непатентный литературный источник 5] Cancer Cell. 2008, 13: 385-93
[Непатентный литературный источник 6] Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение
Задачей настоящего изобретения является разработка пиразольного соединения, которое может применяться в качестве лекарственного средства, имеющего SGLT1-ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемой соли, и содержащей его фармацевтической композиции.
Способы решения поставленных задач
Настоящее изобретение касается следующего:
Пункт 1: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленное следующей общей формулой [I]:
где
Цикл Cy представляет собой
(1) C6-10 арил,
(2) C3-8 циклоалкил или
(3) C3-8 циклоалкенил,
n1 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R1 представляет собой
(1) атом галогена,
(2) гидрокси-группу,
(3) карбокси-группу,
(4) C1-6 алкильную группу,
(5) C1-6 алкокси-группу,
(6) C3-6 циклоалкильную группу,
(7) галоген C1-6 алкильную группу,
(8) гидрокси C1-6 алкильную группу,
(9) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(10) галоген C1-6 алкокси-группу или
(11) карбокси C1-6 алкокси-группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R1 все могут быть одинаковыми или разными, R2 представляет собой
(1) С1-8 алкильную группу,
(2) С3-8 циклоалкил C1-6 алкильную группу,
(3) C6-10 арил C1-6 алкильную группу,
(4) насыщенную гетероцикло C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-членный или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(5) C3-8 циклоалкильную группу,
(6) галоген C1-6 в алкильную группу,
(7) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(8) галоген C3-8 циклоалкильную группу,
(9) С6-10 арильную группу (данная С6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) C1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы), или
(10) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-членный или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 C1-6 алкильными группами),
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
m равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3 представляет собой
(1) C1-6 алкильную группу или
(2) гидрокси С1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, R3 все могут быть одинаковыми или разными,
Ха представляет собой
(1) связь или
(2) N-R4 (R4 представляет собой
(а) атом водорода или
(b) C1-6 алкильную группу), и
Xb представляет собой
(1) NH или
(2) атом кислорода,
при условии, что, когда Ха представляет собой N-R4, Xb не является атомом кислорода.
Пункт 2: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 1, где Xb представляет собой NH.
Пункт 3: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 1 или 2, где цикл Cy представляет собой C6-10 арил.
Пункт 4: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 3, где цикл Cy представляет собой фенил.
Пункт 5: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 1-4, где R1 представляет собой
(1) атом галогена,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) C1-6 алкокси-группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу,
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу или
(6) галоген C1-6 алкокси-группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R1 все могут быть одинаковыми или разными.
Пункт 6: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 1-5,
где R2 представляет собой C6-10 арильную группу (данная С6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) С1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы).
Пункт 7: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 6, где R2 представляет собой фенильную группу (данная фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) C1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы).
Пункт 8: Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 9: SGLT1 ингибитор, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7.
Пункт 10: Средство для лечения или профилактики диабета, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7.
Пункт 11: Средство для лечения или профилактики диабета по Пункту 10, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 12: Способ ингибирования SGLT1, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7.
Пункт 13: Способ лечения или профилактики диабета, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7.
Пункт 14: Способ по Пункту 13, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 15: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7 для изготовления SGLT1 ингибитора.
Пункт 16: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 1-7 для изготовления средства для лечения или профилактики диабета.
Пункт 17: Применение по Пункту 16, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 18: Набор для продажи, содержащий
(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 в качестве действующего вещества, и
(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.
Пункт 19: Упаковка для продажи, содержащая
(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 1-7 в качестве действующего вещества, и
(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.
Пункт 20: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные общей формулой [Ib]:
где
Цикл Cy представляет собой
(1) C6-10 арил,
(2) C3-8 циклоалкил или
(3) C3-8 циклоалкенил,
n1 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R1a представляет собой
(1) атом галогена,
(2) гидрокси-группу,
(3) карбокси-группу,
(4) С1-6 алкильную группу,
(5) С2-8 алкенильную группу,
(6) С2-8 алкинильную группу,
(7) С1-6 алкокси-группу,
(8) С3-6 циклоалкильную группу,
(9) галоген C1-6 алкильную группу,
(10) гидрокси C1-6 алкильную группу,
(11) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(12) галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(13) C1-6 алкилсульфонил C1-6 алкильную группу,
(14) галоген C1-6 алкилсульфонил C1-6 алкильную группу,
(15) галоген C1-6 алкиламино C1-6 алкильную группу,
(16) C3-6 циклоалкил С2-6 алкинильную группу
(17) галоген C1-6 алкокси-группу,
(18) карбокси C1-6 алкокси-группу,
(19) C1-6 алкилсульфанильную группу,
(20) C1-6 алкилсульфонильную группу,
(21) галоген C1-6 алкилсульфонильную группу,
(22) C1-8 алкилкарбонильную группу,
(23) C1-6 алкилоксикарбонильную группу,
(24) группу формулы:
где
R5 представляет собой
(a) атом водорода или
(b) C1-6 алкильную группу, и
R6 представляет собой
(a) C1-6 алкильную группу или
(b) галоген C1-6 алкильную группу,
(25) насыщенную гетероцикло C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы) или
(26) насыщенную гетероцикло окси C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, R1a все могут быть одинаковыми или разными, R2a представляет собой
(1) С1-8 алкильную группу,
(2) C3-8 циклоалкил C1-6 алкильную группу,
(3) C6-10 арил C1-6 алкильную группу,
(4) насыщенную гетероцикло C1-6 в алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(5) C3-8 циклоалкильную группу,
(6) галоген C1-6 алкильную группу,
(7) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(8) галоген C3-8 циклоалкильную группу,
(9) C6-10 арильную группу (данная C6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) гидрокси-группы,
(c) C1-6 алкильной группы,
(d) С2-8 алкенильной группы,
(e) С2-6 алкинильной группы,
(f) C1-6 алкокси-группы,
(g) галоген C1-6 алкильной группы,
(h) C1-6 алкокси C1-6 алкильной группы,
(i) галоген C1-6 алкокси-группы,
(j) гидрокси C1-6 алкокси-группы,
(k) C1-6 алкокси C1-6 алкокси-группы,
(l) карбокси C1-6 алкокси-группы,
(m) C6-10 арил C1-6 алкокси-группы,
(n) C1-6 алкилсульфанил C1-6 алкокси-группы,
(о) C1-6 алкилсульфонил C1-6 в алкокси-группы,
(р) C6-10 арил C1-6 алкокси C1-6 алкокси-группы,
(q) насыщенной гетероцикло C1-6 алкокси-группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-2 C1-6 алкильными группами),
(r) насыщенной гетероцикло окси группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(s) C3-8 циклоалкилокси-группы,
(t) C1-6 алкоксикарбонилокси-группы и
(u) C1-6 алкилсульфонильной группы), или
(10) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 C1-6 алкильными группами), и
Цикл Cya представляет собой группу, выбранную из следующих:
(1) группа формулы:
где
m2 равен 1, 2 или 3,
m3 равен 1, 2 или 3,
n3 равен 1 или 2,
(2) группа формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(3) группа формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(4) группа формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(5) группа формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(6) группа формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2, и
(7) группа формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, R3a все могут быть одинаковыми или разными,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует C3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют C3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
Пункт 21: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cya выбран из следующих:
(1) группа формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(2) группа формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(3) группа формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(4) группа формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2, и
(5) группа формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3a может быть одинаковым или разным,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
Пункт 22: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cya выбран из следующих:
(1) группа формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более, и
(2) группа формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3a может быть одинаковым или разным,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
Пункт 23: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где Цикл Cya выбран из следующих:
(1) группа формулы:
где
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4, и
(2) группа формулы:
где
n2 равен 0 или 1,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, и
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
Пункт 24: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-23, где цикл Cy представляет собой С6-10 арил.
Пункт 25: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 24, где цикл Cy представляет собой фенил.
Пункт 26: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-25, где R1a представляет собой
(1) атом галогена,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) C1-6 алкокси-группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу,
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(6) галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу или
(7) галоген C1-6 алкокси-группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3, или 4, R1a все могут быть одинаковыми или разными.
Пункт 27: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Пунктов 20-26,
где R2a представляет собой C6-10 арильную группу (данная С6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) C1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы).
Пункт 28: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 27,
где R2a представляет собой фенильную группу (фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) C1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы).
Пункт 29: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Пункту 20, где соединение выбрано из следующих формул:
и
Пункт 30: Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 и фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 31: SGLT1 ингибитор, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29.
Пункт 32: Средство для лечения или профилактики диабета, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29.
Пункт 33: Средство для лечения или профилактики диабета по Пункту 32, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 34: Способ ингибирования SGLT1, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29.
Пункт 35: Способ лечения или профилактики диабета, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29.
Пункт 36: Способ по Пункту 35, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 37: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29 для изготовления SGLT1 ингибитора.
Пункт 38: Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из Пунктов 20-29 для изготовления средства для лечения или профилактики диабета.
Пункт 39: Применение по Пункту 38, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
Пункт 40: Набор для продажи, содержащий
(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 в качестве действующего вещества, и
(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.
Пункт 41: Упаковка для продажи, содержащая
(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Пунктов 20-29 в качестве действующего вещества, и
(b) листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, указывающий, что данная фармацевтическая композиция может применяться или должна применяться для лечения или профилактики сахарного диабета II типа.
Эффект изобретения
Поскольку пиразольное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению имеет SGLT1 ингибирующее действие, его можно применять для лечения и/или профилактики диабета, ожирения, осложнений от диабета (например, ретинопатии, нефропатии и нейропатии, которые известны как микроангиопатия, а также сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца и облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, которые известны как макроангиопатия), гипертрофической кардиомиопатии, ишемической болезни сердца, рака и констипации.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Далее приведены определения терминов, применяемых в настоящем описании.
Термин "необязательно замещенный" включает оба случая: когда замещаемое положение в рассматриваемой группе замещено и не замещено (незамещенное). В настоящем тексте термин «незамещенный» означает случай, когда все замещаемые положения в рассматриваемой группе заняты атомами водорода.
Например, термин "необязательно замещенный 1-4 C1-6 алкильными группами" включает оба случая: когда замещаемые положения в рассматриваемой группе замещены 1-4 C1-6 алкильными группами и не замещены (незамещенный), и каждый заместитель может быть одинаковым или разным.
Если не указано иное, определение каждой группы применимо к случаю, когда данная группа является фрагментом других групп или заместителем.
Термин "атом галогена" включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.
Предпочтительным является атом фтора или атом хлора.
Термин "C1-8 алкильная" группа означает насыщенную углеводородную группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-8 атомов углерода, и термин "C1-6 алкильная" группа означает насыщенную углеводородную группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-6 атомов углерода.
В данную группу входят, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил.
Предпочтительной является C1-6 алкильная группа. Более предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, гексил и 3,3-диметилбутил.
Особенно предпочтительными являются метил, этил, пропил, н-бутил и изопентил.
Термин "С2-8 алкенильная" группа означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-8 атомов углерода.
В качестве данной группы можно указать, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-этилвинил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-изопропилвинил, 2,4-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2,4-гексадиенил, 1-метил-1-пентенил, 3,3-диметилбутенил (а именно, 3,3-диметилбут-1-енил).
Предпочтительной является С2-6 алкенильная группа. Более предпочтительными являются 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил и 3,3-диметилбут-1-енил.
Термин "С2-6 алкинильная" группа означает углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-6 атомов углерода, и "С2-8 алкинильная группа" означает углеводородную группу содержащую по меньшей мере одну тройную связь, с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 2-8 атомов углерода. В частности, можно указать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, изопропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-1-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 1-этилэтинил, 3,3-диметилбутинил (а именно, 3,3-диметилбут-1-инил).
Предпочтительной является С2-6 алкинильная группа. Более предпочтительной является 3,3-диметилбут-1-инил.
Термин "C1-6 алкокси" группа означает алкокси-группу с линейной цепочкой или разветвленной цепочкой, содержащей 1-6 атомов углерода.
В эту группу входят, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси группы.
Предпочтительной является C1-4 алкокси-группа. Более предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, изопентилокси (а именно, 3-метилбутокси), неопентилокси (а именно, 2,2-диметилпропокси), 1,1-диметилпропокси и 3,3-диметилбутокси группы.
Термин "C6-10 арильная" группа означает ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-10 атомов углерода.
В эту группу входят, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.
Предпочтительным является фенил.
Термин "C3-8 циклоалкильная" группа означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, и "C3-6 циклоалкильная" группа означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую 3-6 атомов углерода.
В эту группу входят, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Предпочтительной является C3-7 циклоалкильная группа. Более предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин "C3-8 циклоалкенильная" группа означает моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода и включающую одну или больше двойных связей.
В эту группу входят, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Предпочтительной является C3-6 циклоалкенильная группа. Более предпочтительным является циклогексенил. Особенно предпочтительным является 1-циклогексенил.
Термин "насыщенный гетероцикл" означает группу, содержащую 4-6-членный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, в дополнение к атомам углерода, и в которой число атомов, составляющих цикл, составляет от 4 до 6, предпочтительно от 5 до 6.
В эту группу входят, например, пирролидинил, пирролидино (1-пирролидинил и др.), пиперидинил, пиперидино (1-пиперидинил и др.), морфолинил, морфолино (4-морфолинил и др.), тиоморфолинил, тиоморфолино (4-тиоморфолинил и др.), пиперазинил, пиперазино (1-пиперазинил и др.), тетрагидропиранил ((R)-тетрагидропиран-3-ил, (S)-тетрагидропиран-3-ил и др.), тетрагидрофуранил ((R)-тетрагидрофуран-3-ил, (S)-тетрагидрофуран-3-ил и др.), оксетанил и др.
Предпочтительной является насыщенная гетероциклильная группа с 5-6 членами в цикле, содержащая один гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, в дополнение к атомам углерода. Более предпочтительными являются тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил и пирролидинил. Особенно предпочтительными являются (R)-тетрагидропиран-3-ил, (S)-тетрагидропиран-3-ил, 4-тетрагидропиранил, (R)-тетрагидрофуран-3-ил, (S)-тетрагидрофуран-3-ил, оксетан-3-ил и 1-пирролидинил.
Термин "галоген C1-6 алкильная" группа означает "C1-6 алкильную" группу по приведенному выше определению, замещенную 1-13 "атомами галогена" по приведенному выше определению. Когда имеет место замещение несколькими атомами галогена, каждый атом галогена может быть одинаковым или разным. Предпочтительной является группа, которая замещена 1-6 "атомами галогена". Более предпочтительной является группа, которая замещена 1-6 атомами фтора.
В эту группу входят, например, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, пентафторэтил и 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил.
Предпочтительной является галоген C1-4 алкильная группа. Более предпочтительны 1,1-дифторэтил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и 3,3,3-трифторпропил.
Термин "гидрокси C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой гидрокси группа(группы) являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, моно-замещенная гидроксильной группой.
В эту группу входят, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 4-гидроксибутил, 1-гидрокси-2,2-диметилбутил, 5-гидроксипентил и 6-гидроксигексил.
Предпочтительной является гидрокси С1-4 алкильная группа. Более предпочтительными являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил и 1-гидрокси-2,2-диметилбутил.
Термин "C1-6 алкокси C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "C1-6 алкокси" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя C1-6 алкокси-группами, каждая C1-6 алкокси-группа может быть одинаковой или разной.
В эту группу входят, например, метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, изобутоксиметил, трет-бутоксиметил, (R)-втор-бутоксиметил, (S)-втор-бутоксиметил, 2-метоксиэтил, (R)-1-пропоксиэтил, (S)-1-пропоксиэтил, 1-этилпропоксиметил, 1-метокси-1-метилэтил, 1,2-диметоксиэтил, 2,2-диметилпропоксиметил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 1-метил-1-пропокси-этил, 2-изопропоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 2,3-диэтоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 5-этоксипентил, 6-метоксигексил, 6-этоксигексил, пентилоксиметил и гексилоксиметил.
Предпочтительной является C1-4 алкокси C1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, изобутоксиметил, 1-метокси-1-метилэтил, 2-изопропоксиэтил, трет-бутоксиметил, (R)-втор-бутоксиметил, (S)-втор-бутоксиметил, 1-этилпропоксиметил, (R)-1-пропоксиэтил, (S)-1-пропоксиэтил, 1-этокси-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, 2,2-диметилпропоксиметил, 2-метокси-1,1-диметилэтил и 1-метил-1-пропокси-этил.
Термин "C3-8 циклоалкил C1-6 в алкильная" группа означает группу, в которой "C3-8 циклоалкил" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению.
Когда замещение осуществлено двумя C3-8 циклоалкильными группами, каждая C3-8 циклоалкильная группа может быть одинаковой или разной.
В эту группу входят, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил, 2-циклооктилэтил, 3-циклопропилпропил, 3,3-дициклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 2-циклогексилпропил, 3-циклогексилпропил, 3-циклогептилпропил, 3-циклооктилпропил, 4-циклопропилбутил, 4-циклобутилметил, 4-циклопентилбутил, 4-циклогексилбутил, 4-циклогептилбутил, 4-циклооктилбутил, 5-циклопропилпентил, 5-циклобутилпентил, 3-циклопентилпентил, 5-циклопентилпентил, 5-циклогексилпентил, 5-циклогептилпентил, 5-циклооктилпентил, 6-циклопропилгексил, 6-циклобутилгексил, 6-циклопентилгексил, 6-циклогексилгексил, 6-циклогептилгексил и 6-циклооктилгексил.
Предпочтительной является C3-6 циклоалкил C1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются циклогексилметил, 2-циклопентилэтил и 2-циклогексилэтил.
Термин "C3-6 циклоалкил С2-6 алкинильная" группа означает группу, в которой "C3-6 циклоалкил" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "С2-6 алкинильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя C3-6 циклоалкильными группами, каждая C3-6 циклоалкильная группа может быть одинаковой или разной. Предпочтительной группой является С2-6 алкинильная группа, моно-замещенная C3-6 циклоалкильной группой.
В качестве данной группы можно указать например, циклопропилэтинил, циклобутилэтинил, циклопентилэтинил, циклогексилэтинил, циклопропил-1-пропинил.
Предпочтительным является C3-6 циклоалкил С2-4 алкинил. Более предпочтительным является циклопропилэтинил.
Термин "C6-10 арил C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "C6-10 арил" группу(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению.
Когда замещение осуществлено двумя C6-10 арильными группами, каждая C6-10 арильная группа может быть одинаковой или разной.
В эту группу входят, например, бензил, нафтилметил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 2-нафтилэтил и 3,3-дифенилпропил.
Предпочтительной является C6-10 арил C1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются бензил и 2-фенилэтил.
Термин "насыщенная гетероцикло C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "насыщенная гетероцикло" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя насыщенными гетероцикло группами, каждая насыщенная гетероцикло группа может быть одинаковой или разной.
В эту группу входят, например, (1-пирролидинил)метил (а именно, пирролидин-1-илметил), (1-пиперидинил)метил, (4-морфолинил)метил, (4-тиоморфолинил)метил, (1-пиперазинил)метил, (4-тетрагидропиранил)метил, 2-(1-пирролидинил)этил, 2-(1-пиперидинил)этил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-тиоморфолинил)этил, 2-(1-пиперазинил)этил, 2-(4-тетрагидропиранил)этил и 2-(4-тетрагидропиранил)пропил. Предпочтительной является насыщенная гетероцикло С1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются (4-тетрагидропиранил)метил, пирролидин-1-илметил, 2-(1-пирролидинил)этил и 2-(4-тетрагидропиранил)этил.
Термин "галоген C1-6 в алкокси" группа означает группу, содержащую 1-13 "атомов галогена" по приведенному выше определению, которые являются заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено несколькими атомами галогена, все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительной является группа, замещенная 1-6 "атомами галогена". Более предпочтительной является группа, замещенная 1-6 атомами фтора.
В эту группу входят, например, фторметокси, хлорметокси, бромметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 1,1-дифтор-2-метилпропокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, пентафторэтокси и 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтокси группы.
Предпочтительной является галоген C1-4 алкокси-группа. Другой предпочтительной группой является галоген C1-6 алкокси-группа, где галогены представляют собой 1-3 атомов фтора. Более предпочтительными являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси и 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтокси группы.
Термин "гидрокси C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой гидрокси-группа(группы) являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, моно-замещенная гидрокси-группой.
В качестве данной группы можно указать, например, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидрокси-1-метилэтокси, 1,2-дигидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 1-гидрокси-2,2-диметилпропокси, 4-гидроксибутокси, 1-гидрокси-2,2-диметилбутокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси группы.
Предпочтительной является гидрокси C1-4 алкокси-группа. Более предпочтительной является 2-гидроксиэтокси-группа.
Термин "карбокси C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой карбокси-группа(группы) являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, моно-замещенная а карбокси-группой.
В эту группу входят, например, карбоксиметокси, 2-карбоксиэтокси, 3-карбоксипропокси, 2-карбокси-1-метилэтокси, 4-карбоксибутокси, 5-карбоксипентилокси и 6-карбоксигексилокси.
Предпочтительной является карбокси C1-4 алкокси-группа. Более предпочтительной является карбоксиметокси-группа.
Термин "C1-6 алкокси C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "C1-6 алкокси" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя C1-6 алкокси-группами, каждая C1-6 алкокси-группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать, например, метоксиметокси, этоксиметокси, н-пропоксиметокси, изобутоксиметокси, трет-бутоксиметокси, (R)-втор-бутоксиметокси, (S)-втор-бутоксиметокси, 2-метоксиэтокси, (R)-1-пропоксиэтокси, (S)-1-пропоксиэтокси, 1-этилпропоксиэтокси, 1-метокси-1-метилэтокси, 1,2-диметоксиэтокси, 2,2-диметилпропоксиметокси, 2-метокси-1,1-диметилэтокси, 1-метил-1-пропокси-этокси, 2-изопропоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2,3-диэтоксипропокси, 4-метоксибутокси, 5-метоксипентилокси, 5-этоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, 6-этоксигексилокси, пентилоксиметокси, гексилоксиметокси группы.
Предпочтительной является C1-3 алкокси С2-4 алкокси-группа. Более предпочтительной является 2-метоксиэтокси-группа.
Термин "C6-10 арил C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "C6-10 арил" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя C6-10 арильными группами, каждая C6-10 арильная группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать, например, бензилокси, нафтилметилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, 2-нафтилэтилокси, 3,3-дифенилпропокси группы.
Предпочтительной является C6-10 арил С1-3 алкильная группа. Более предпочтительна бензилокси-группа.
Термин "галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "галоген C1-6 алкокси" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкил" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя галоген C1-6 алкокси-группами, каждая галоген C1-6 алкокси-группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать например фторметоксиметил, хлорметоксиметил, бромметоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-хлорэтоксиметил, 2-бромэтоксиметил, 3-фторпропоксиметил, 3-хлорпропоксиметил, 4-фторбутоксиметил, 4-хлорбутоксиметил, 1,1-дифторэтоксиметил, 2,2-дифторэтоксиметил, 1,1-дифторпропоксиметил, 2,2-дифторпропоксиметил, 3,3-дифторпропоксиметил, 1,1-дифтор-2-метилпропоксиметил, трифторметоксиметил, 2,3-бис трифторметоксипропил, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 3,3,3-трифторпропоксиметил, 4,4,4-трифторбутоксиметил, пентафторэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этоксиметил, 1-(трифторметокси)этил, 1-метил-2,3-бис-трифторметоксипропил, 1-(2,2,2-трифторэтокси)этил, 1-(3,3,3-трифторпропокси)этил, 1-(4,4,4-трифторбутокси)этил, 1-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтокси)этил, 2-(трифторметокси)этил, 2-(2,2,2-трифторэтокси)этил, 2-(3,3,3-трифторпропокси)этил, 2-(4,4,4-трифторбутокси)этил, 2-(2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этокси)этил, 1-метил-1-(трифторметокси)этил, 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтокси)этил, 1-метил-1-(3,3,3-трифторпропокси)этил, 1-метил-1-(4,4,4-трифторбутокси)этил, 1-метил-1-(2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этокси)этил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этоксиметил, 3,3,3-трифтор-2-(трифторметил)пропоксиметил, 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутоксиметил, 1,1-диметил-3,3,3-трифторпропоксиметил, 2,2-диметил-3,3,3-трифторпропоксиметил, 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутоксиметил, 1,1-диметил-4,4,4-трифторбутоксиметил, 2,2-диметил-4,4,4-трифторбутоксиметил, 3-метил-4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутоксиметил, 2-метил-3,3,3-трифтор-2-трифторметил-пропоксиметил.
Предпочтительной является галоген С1-4 алкокси С1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются трифторметоксиметил, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 3,3,3-трифторпропоксиметил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этоксиметил и 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этоксиметил.
Термин "галоген C3-8 циклоалкильная" группа означает группу, в которой 1-15 "атомов галогена" по приведенному выше определению являются заместителями в "C3-8 циклоалкильной" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, замещенная 1-2 "атомами галогена".
Когда замещение осуществлено несколькими атомами галогена, все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.
В эту группу входят, например, 2-фторциклопропил, 2-хлорциклопропил, 3-фторциклобутил, 3-хлорциклобутил, 3-фторциклопентил, 3-хлорциклопентил, 4-фторциклогексил, 4-фторциклогептил, 5-фторциклооктил, 2,2-дифторциклопропил, 2,2-дихлорциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 3,3-дихлорциклобутил, 3,3-дифторциклопентил, 3,3-дихлорциклопентил, 4,4-дифторциклогексил и 4,4-дихлорциклогексил.
Предпочтительной является галоген C3-6 циклоалкильная группа. Другой предпочтительной группой является галоген C3-8 циклоалкильная группа, в которой атомами галогена являются 1-3 атома фтора. Более предпочтительным является 4,4-дифторциклогексил.
Термин "C1-6 алкил сульфанильная" группа означает сульфанильную группу, замещенную "C1-6 алкильной" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, пентилсульфанил, 1,1-диметилпропилсульфанил, 2,2-диметилпропилсульфанил, гексилсульфанил.
Предпочтительным является изобутилсульфанил.
Термин "C1-6 алкил сульфонильная" группа означает сульфонильную группу, замещенную "C1-6 алкильной" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил (а именно, пропан-2-сульфонил), н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил (а именно, 2-метилпропан-1-сульфонил), втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил (а именно, 2-метил-пропан-2-сульфонил), пентилсульфонил, 1,1-диметилпропилсульфонил, гексил сульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил (а именно, 2,2-диметилпропан-1-сульфонил).
Предпочтительными являются пропан-2-сульфонил, 2-метилпропан-1-сульфонил, 2-метил-пропан-2-сульфонил и 2,2-диметилпропан-1-сульфонил.
Термин "галоген C1-6 алкил сульфонильная" группа означает сульфонильную группу, замещенную "галоген C1-6 алкильной" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, 2-фторэтансульфонил, 2-хлорэтан сульфонил, 2-бромэтансульфонил, 3-фторпропансульфонил, 3-хлорпропансульфонил, 4-фторбутансульфонил, 4-хлорбутансульфонил, 1,1-дифторэтансульфонил, 1,1-дифторпропансульфонил, 1,1-дифтор-2-метилпропансульфонил, трифторметансульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, 3,3,3-трифторпропансульфонил, 4,4,4-трифторбутансульфонил, пентафторэтансульфонил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил этансульфонил.
Предпочтительными являются 2,2,2-трифторэтансульфонил и 3,3,3-трифторпропансульфонил.
Термин "C1-8 алкил карбонильная" группа означает карбонильную группу, замещенную "C1-8 алкильной" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, ацетил, пропионил, 2,2-диметилпропионил, бутирил, 3-метилбутирил, 2,2-диметилбутирил, пентаноил, 4-метилпентаноил, 3,4-диметилпентаноил, гептаноил, нонаноил.
Предпочтительными являются 2,2-диметилбутирил и 2,2-диметилпропионил.
Термин "C1-6 алкилокси карбонильная" группа означает карбонильную группу, замещенную "C1-6 алкокси" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 1-этилпропоксикарбонил, гексилоксикарбонил.
Термин "C1-6 алкокси карбонилокси" группа означает карбонилокси-группу, замещенную "С1-6 алкокси" группой по приведенному выше определению.
В качестве данной группы можно указать, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси, изобутоксикарбонилокси, втор-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, пентилоксикарбонилокси, изопентилоксикарбонилокси, 2-метил бутоксикарбонилокси, 1,1-диметилпропоксикарбонилокси, неопентилоксикарбонилокси, 3,3-диметилбутоксикарбонилокси, 1-этилпропоксикарбонилокси, гексилоксикарбонилокси группу.
Предпочтительной является С1-4 алкокси карбонилокси-группа. Более предпочтительной является трет-бутоксикарбонилокси группа. Предпочтительным является трет-бутоксикарбонил.
Термин "С1-6 алкил сульфонил C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "С1-6 алкил сульфонил" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя С1-6 алкил сульфонильными группами, каждая C1-6 алкил сульфонильная группа может быть одинаковой или разной. Предпочтительной является группа, моно-замещенная С1-6 алкил сульфонильной группой.
В качестве данной группы можно указать, например, метилсульфонилметил и этилсульфонилметил (а именно, этансульфонилметил), пропилсульфонилметил, изопропилсульфонилметил (а именно, пропан-2-сульфонилметил), н-бутилсульфонилметил, изобутилсульфонилметил (а именно, 2-метилпропан-1-сульфонилметил), втор-бутилсульфонилметил, трет-бутилсульфонилметил (а именно, 2-метил-пропан-2-сульфонилметил), пентилсульфонилметил, 1,1-диметилпропилсульфонилметил, гексилсульфонилметил, 2,2-диметилпропилсульфонилметил (а именно, 2,2-диметилпропан-1-сульфонилметил), 1-этилсульфонилэтил (а именно, 1-этансульфонилэтил), 1-изопропилсульфонилэтил (а именно, 1-(пропан-2-сульфонил)-этил), 2-этилсульфонилэтил (а именно, 2-этансульфонилэтил), 2-изопропилсульфонилэтил (а именно, 2-(пропан-2-сульфонил)-этил), 2,3-бис-метансульфонилпропил, 2,3-бис-метансульфонил-1-метилпропил и др.
Предпочтительной является C1-4 алкил сульфонил C1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются этансульфонил-метил и пропан-2-сульфонилметил.
Термин "галоген C1-6 алкил сульфонил C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "галоген C1-6 алкил сульфонильная" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя галоген C1-6 алкил сульфонильными группами, каждая галоген C1-6 алкил сульфонильная группа может быть одинаковой или разной. Предпочтительной является группа, моно-замещенная галоген C1-6 алкил сульфонильной группой.
В качестве данной группы можно указать, например, 2-фторэтансульфонилметил, 2-хлорэтансульфонилметил, 2-бромэтансульфонилметил, 3-фторпропансульфонилметил, 3-хлорпропансульфонилметил, 4-фторбутансульфонилметил, 4-хлорбутансульфонилметил, 1,1-дифторэтансульфонилметил, 1,1-дифторпропансульфонилметил, 1,1-дифтор-изобутансульфонилметил, трифторметансульфонилметил, 2,2,2-трифторэтансульфонилметил, 3,3,3-трифторпропансульфонилметил, 4,4,4-трифторбутансульфонилметил, пентафторэтансульфонилметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этансульфонилметил, 1-трифторметансульфонилэтил, 1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-этил, 1-(3,3,3-трифторпропансульфонил)-этил, 1-(4,4,4-трифторбутансульфонил)-этил, 1-(2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этансульфонил)-этил, 2-трифторметансульфонилэтил, 2-(2,2,2-трифторэтан-сульфонил)-этил, 2-(3,3,3-трифторпропансульфонил)-этил, 2-(4,4,4-трифторбутансульфонил)-этил, 2-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтансульфонил)-этил, 1-метил-1-трифторметансульфонилэтил, 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-этил, 1-метил-1-(3,3,3-трифторпропансульфонил)-этил, 1-метил-1-(4,4,4-трифторбутансульфонил)-этил, 1-метил-1-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтансульфонил)-этил, 2,3-бис(2,2,2-трифторэтансульфонил)пропил, 1-метил-2,3-бис(2,2,2-трифторэтансульфонил)пропил.
Предпочтительной является галоген С1-4 алкил сульфонил С1-3 алкильная группа. Предпочтительным является 2,2,2-трифтор этансульфонилметил.
Термин "C1-6 алкил сульфанил C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "С1-6 алкил сульфанильная" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя С1-6 алкил сульфанильными группами, каждая С1-6 алкил сульфанильная группа может быть одинаковой или разной. Предпочтительной является группа, моно-замещенная C1-6 алкил сульфанильной группой.
В качестве данной группы можно указать, например, 2-метилсульфанилэтокси, 2-этилсульфанилэтокси, 2-пропилсульфанилэтокси, 2-изопропилсульфанилэтокси, 2-н-бутилсульфанилэтокси, 2-изобутилсульфанилэтокси, 2-втор-бутил сульфанилэтокси, 2-трет-бутилсульфанилэтокси, 2-пентилсульфанилэтокси, 2-(1,1-диметилпропилсульфанил)этокси, 2-(2,2-диметилпропилсульфанил)этокси, 2-гексилсульфанилэтокси, 3-метилсульфанилпропокси, 3-этилсульфанилпропокси, 3-пропилсульфанилпропокси, 3-изопропилсульфанилпропокси, 3-н-бутилсульфанилпропокси, 3-изобутилсульфанилпропокси, 3-втор-бутилсульфанилпропокси, 3-трет-бутилсульфанилпропокси, 3-пентилсульфанилпропокси, 3-(1,1-диметилпропилсульфанил)пропокси, 3-(2,2-диметилпропилсульфанил)пропокси, 3-гексилсульфанилпропокси, 2-метил-3-метилсульфанилпропокси, 2-метил-3-изопропилсульфанилпропокси, 2-метил-3-(2,2-диметилпропилсульфанил)-пропокси, 2,3-бис-метилсульфанилпропокси, 1-метил-2,3-бис-метилсульфанилпропокси группы.
Предпочтительной является С1-3 алкил сульфанил C2-4 алкокси-группа. Более предпочтительной является 3-метилсульфанилпропокси-группа.
Термин "С1-6 алкил сульфонил C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "C1-6 алкилсульфонильная" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя С1-6 алкил сульфонильными группами, каждая С1-6 алкил сульфонильная группа может быть одинаковой или разной.
Предпочтительной является группа, моно-замещенная С1-6 алкил сульфонильной группой.
В качестве данной группы можно указать например, 2-метилсульфонилэтокси, 2-этилсульфонилэтокси, 2-пропилсульфонилэтокси, 2-изопропилсульфонилэтокси, 2-н-бутилсульфонилэтокси, 2-изобутилсульфонилэтокси, 2-втор-бутилсульфонилэтокси, 2-трет-бутилсульфонилэтокси, 2-пентилсульфонилэтокси, 2-(1,1-диметилпропилсульфонил)этокси, 2-(2,2-диметилпропилсульфонил)этокси, 2-гексилсульфонилэтокси, 3-метилсульфонилпропокси, 3-этилсульфонилпропокси, 3-пропилсульфонилпропокси, 3-изопропилсульфонилпропокси, 3-н-бутилсульфонилпропокси, 3-изобутилсульфонилпропокси, 3-втор-бутилсульфонилпропокси, 3-трет-бутилсульфонилпропокси, 3-пентилсульфонилпропокси, 3-(1,1-диметилпропилсульфонил)пропокси, 3-(2,2-диметилпропилсульфонил)пропокси, 3-гексилсульфонилпропокси, 2-метил-3-метилсульфонилпропокси, 2-метил-3-изопропилсульфонилпропокси, 2-метил-3-(2,2-диметилпропилсульфонил)-пропокси, 2,3-бис-метилсульфонилпропокси, 1-метил-2,3-бис-метилсульфонилпропокси группы.
Предпочтительной является С1-3 алкил сульфонил С2-4 алкокси-група. Более предпочтительной является 3-метансульфонилпропокси-группа.
Термин "галоген C1-6 алкиламино C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой амино-группа, в которой "галоген C1-6 алкильная" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями, является одним или двумя заместителями в "С1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Предпочтительной является группа, моно-замещенная амино-группой, в которой галоген C1-6 алкильная группа является моно-замещенной.
В качестве данной группы можно указать например, 2-фторэтиламинометил, 2-хлорэтиламинометил, 2-бромэтиламинометил, 3-фторпропиламинометил, 3-хлорпропиламинометил, 4-фторбутиламинометил, 4-хлорбутиламинометил, 1,1-дифторэтиламинометил, 1,1-дифторпропиламинометил, 1,1-дифтор-2-метилпропиламинометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, 4,4,4-трифторбутиламинометил, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламинометил, 1-(2,2,2-трифторэтиламино)-этил, 2-(2,2,2-трифторэтиламино)-этил, 1-метил-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-этил, бис-(2,2,2-трифторэтил) аминометил.
Предпочтительной является галоген С1-3 алкиламино С1-3 алкильная группа. Более предпочтительным является 2,2,2-трифторэтиламинометил.
В качестве "С3-8 циклоалкилокси" группы можно указать, например, циклопропилокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси группы.
Предпочтительной является С3-6 циклоалкилокс-группа. Более предпочтительной является циклопентилокси и циклобутокси группы.
Термин "насыщенная гетероцикло окси" группа означает группу, в которой химически допустимый атом углерода в "насыщенной гетероциклической" группе по приведенному выше определению связан с атомом кислорода.
В качестве данной группы можно указать, например, оксетан-3-илокси, тетрагидрофуран-3-илокси, (R)-тетрагидрофуран-3-илокси, (S)-тетрагидрофуран-3-илокси, тетрагидропиран-3-илокси, (R)-тетрагидропиран-3-илокси, (S)-тетрагидропиран-3-илокси, тетрагидропиран-4-илокси, пирролидин-3-илокси, пиперидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, тетрагидротиопиран-4-илокси группы.
Предпочтительной является оксетан-3-илокси группа.
Термин "насыщенная гетероцикло окси C1-6 алкильная" группа означает группу, в которой "насыщенная гетероцикло окси" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкильной" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя насыщенными гетероцикло окси группами, каждая насыщенная гетероцикло окси группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать например, оксетан-3-илоксиметил, тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (R)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, тетрагидропиран-3-илоксиметил, (R)-тетрагидропиран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидропиран-3-илоксиметил, тетрагидропиран-4-илоксиметил, пирролидин-3-илоксиметил, пиперидин-3-илоксиметил, пиперидин-4-илоксиметил, тетрагидротиопиран-4-илоксиметил, 1-(оксетан-3-илокси)-этил, 1-(тетрагидропиран-4-илокси)-этил, 2-(оксетан-3-илокси)-этил, 2-(тетрагидропиран-4-илокси)-этил и др.
Предпочтительной является насыщенная гетероцикло окси С1-3 алкильная группа. Более предпочтительными являются оксетан-3-илоксиметил, (R)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (R)-тетрагидропиран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидропиран-3-илоксиметил и тетрагидропиран-4-илоксиметил.
Термин "насыщенная гетероцикло C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "насыщенная гетероцикло" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя насыщенными гетероциклическими группами, каждая насыщенная гетероциклическая группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать например, (3-пирролидинил)метокси (а именно, пирролидин-3-илметокси), (4-пиперидинил)метокси, оксетан-3-илметокси, (4-тетрагидропиранил)метокси, 2-(1-пирролидинил)этокси, 2-(1-пиперидинил)этокси, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-(4-тиоморфолинил)этокси, 2-(1-пиперазинил)этокси, 2-оксетан-3-илэтокси, 2-(4-тетрагидропиранил)этокси, 2-(4-тетрагидропиранил)пропокси группы.
Предпочтительной является насыщенная гетероцикло C1-3 алкокси-группа. Более предпочтительной является оксетан-3-илметокси группа.
Термин "С6-10 арил C1-6 алкокси C1-6 алкокси" группа означает группу, в которой "С6-10 арил C1-6 алкокси" группа(группы) по приведенному выше определению являются одним или двумя заместителями в "C1-6 алкокси" группе по приведенному выше определению. Когда замещение осуществлено двумя С6-10 арил C1-6 алкокси-группами, каждая С6-10 арил C1-6 алкокси-группа может быть одинаковой или разной.
В качестве данной группы можно указать, например, 2-бензилоксиэтокси, 2-нафтилметилоксиэтокси, 2-(1-фенилэтилокси)-этокси, 2-(2-фенилэтилокси)-этокси, 2-(2-нафтилэтилокси)-этокси, 2-(3,3-дифенилпропокси)-этокси, 3-бензилоксипропокси, 3-нафтилметилоксипропокси, 3-(1-фенилэтилокси)-пропокси, 3-(2-фенилэтилокси)-пропокси, 3-(2-нафтилэтилокси)-пропокси, 3-(3,3-Дифенилпропокси)-пропокси, 3-бензилокси-2-метилпропокси, 2,3-бис-бензилоксипропокси группы.
Предпочтительной является С6-10 арил С1-3 алкил С1-3 алкокси-группа. Более предпочтительной является 2-бензилоксиэтокси группа.
Случай, когда в "-(СН2)m-Xa-(C=O)-" Ха представляет собой "связь", означает "-(CH2)m-(C=O)-".
В общей формуле [I], R3 необязательно является заместителем у атомов углерода в гетероцикле в рамках химической допустимости, и не является заместителем у гетероатомов.
В общей формуле [Ib], R3a и R3b в гетероциклах, указанных на семи видах формул для цикла Cya, необязательно являются заместителями у атомов углерода в гетероцикле в рамках химической допустимости, и не являются заместителями у гетероатомов.
В случае, когда цикл Cya соответствует формуле:
следующая формула:
является примером соединения, описанного фразой "когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены".
В случае, когда цикл Cya соответствует формуле:
и R3b представляет собой C1-6 алкил, следующая формула:
является примером соединения, описанного фразой "R3b необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и соседним с ним атомом углерода".
Предпочтительные варианты каждой группы в соединении (далее по тексту также именуется "соединение по настоящему изобретению"), представленном общей формулой [I] описаны ниже.
Предпочтительным вариантом цикла Cy является С6-10 арил. Предпочтительными вариантами цикла Cy являются фенил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-циклогексенил. Более предпочтительный цикл Cy представляет собой фенил.
Предпочтительным примером n1 являются 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительно, n1 равен 1.
Предпочтительным вариантом R1 является
(1) атом галогена,
(2) гидрокси-группа,
(3) карбокси-группа,
(4) С1-5 алкильная группа,
(5) С1-4 алкокси-группа,
(6) С3-6 циклоалкильная группа,
(7) галоген С1-4 алкильная группа,
(8) гидрокси С1-4 алкильная группа,
(9) С1-4 алкокси С1-3 алкильная группа,
(10) галоген С1-4 алкокси-группа или
(11) карбокси С1-4 алкокси-группа,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все R1 могут быть одинаковыми или разными.
Другой предпочтительный вариант R1 представляет собой:
(1) атом галогена,
(2) С1-6 алкильную группу,
(3) C1-6 алкокси-группу,
(4) галоген С1-6 алкильную группу,
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу или
(6) галоген C1-6 алкокси-группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все R1 могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительным примером R1 является фтор, хлор, гидрокси-группа, карбокси-группа, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метилпропил, 1,1-диметилпропил, этокси-группа, циклопропил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, гидроксиметил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси или карбоксиметокси группа.
Предпочтительным вариантом R2 является
(1) С1-6 алкильная группа,
(2) С3-6 циклоалкил С1-3 алкильная группа,
(3) С6-10 арил С1-3 алкильная группа,
(4) насыщенная гетероцикло C1-3 алкильная группа (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(5) С3-7 циклоалкильная группа,
(6) галоген С1-4 алкильная группа (галогены представляют собой 1-3 атома фтора),
(7) С1-4 алкокси С1-3 алкильная группа,
(8) галоген С3-8 циклоалкильная группа (галогены представляют собой 1-3 атома фтора),
(9) фенильная группа (фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из следующих:
(a) атом галогена,
(b) С1-3 алкильная группа,
(c) С1-3 алкокси-группа и
(d) карбокси С1-3 алкокси-группа), или
(10) насыщенная гетероциклическая группа (насыщенный гетероцикл представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 С1-3 алкильными группами).
Другой предпочтительный вариант R2 представляет собой С6-10 арильную группу (данная С6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из следующих:
(a) атом галогена,
(b) С1-6 алкильная группа,
(c) С1-6 алкокси-группа и
(d) карбокси С1-6 алкокси-группа).
Предпочтительные примеры. R2 представляют собой этил, пропил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, гексил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бензил, 2-фенилэтил, 4-тетрагидропиранилметил, 2-(4-тетрагидропиранил)этил, 2-(1-пирролидинил)этил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4-дифторциклогексил, 2-изопропоксиэтил, 2-циклопентилэтил, фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-карбокси метоксифенил, 4-тетрагидропиранил и 2,6-диметил-4-тетрагидропиранил.
Более предпочтительный R2 представляет собой фенильную группу.
Предпочтительным примером n2 является 0, 1 или 2.
Более предпочтительный n2 равен 0 или 1.
Предпочтительным примером m является 0, 1 или 2.
Предпочтительным примером R3 является метил, этил или 2-гидроксиэтил.
Предпочтительным примером Ха является связь, NH или N-метил.
Более предпочтительный Ха представляет собой связь.
Предпочтительным примером Xb является NH.
Предпочтительным примером R4 является атом водорода или метил.
Предпочтительные варианты каждой группы в соединении (далее по тексту также именуется "соединение по настоящему изобретению"), представленном общей формулой [Ib] описаны ниже.
Предпочтительным вариантом цикла Cy является С6-10 арил. Предпочтительными вариантами цикла Cy являются фенил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-циклогексенил. Более предпочтительный цикл Cy представляет собой фенил.
Предпочтительным примером n1 является 1, 2, 3 или 4. Более предпочтительным n1 является 1 или 2.
Предпочтительный вариант R1a представляет собой
(1) атом галогена,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) C1-6 алкокси-группу,
(4) С3-6 циклоалкильную группу,
(5) галоген C1-6 алкильную группу,
(6) гидрокси С1-6 алкильную группу,
(7) С1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(8) галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(9) С1-6 алкилсульфонил С1-6 алкильную группу,
(10) галоген С1-6 алкиламино C1-6 алкильную группу,
(11) галоген C1-6 алкокси-группу,
(12) карбокси С1-6 алкокси-группу,
(13) насыщенную гетероцикло C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы) или
(14) насыщенную гетероцикло окси С1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все R1a могут быть одинаковыми или разными.
Другой предпочтительный вариант R1a представляет собой
(1) атом галогена,
(2) С1-6 алкильную группу,
(3) С1-6 алкокси-группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу,
(5) С1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(6) галоген С1-6 алкокси-группу или
(7) галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все R1a могут быть одинаковыми или разными.
Другой предпочтительный вариант R1a представляет собой
(1) атом галогена,
(2) С1-6 алкильную группу,
(3) галоген C1-6 алкокси-группу или
(4) галоген С1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все R1a могут быть одинаковыми или разными.
Предпочтительные примеры R1a представляют собой хлор, фтор, гидрокси-группу, карбокси-группу, метил, этил, н-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, 1,1-дифторпропил, 1,1-диметилпропил, 2-метилпропил, 3,3-диметилбут-1-енил, 3,3-диметил бут-1-инил, этокси, пропокси, 1,1-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, 3,3-диметилбутокси, трет-бутокси, 3-метилбутокси, циклопропил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифтор-2-метилпропил, 1,1-дифторпропил, гидроксиметил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 1-гидрокси-2,2-диметилбутил, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, изобутоксиметил, трет-бутоксиметил, (R)-втор-бутоксиметил, (S)-втор-бутоксиметил, 1-этилпропоксиметил, (R)-1-пропоксиэтил, (S)-1-пропоксиэтил, 1-этокси-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, 2,2-диметилпропоксиметил, 2-метокси-1,1-диметилэтил, 1-метил-1-пропокси-этил, трифторметоксиметил, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 3,3,3-трифтор пропоксиметил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-метил-1-трифторметил-этоксиметил, этансульфонилметил, пропан-2-сульфонилметил, 2,2,2-трифтор этансульфонилметил, 2,2,2-трифторэтил аминометил, циклопропилэтинил, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, карбоксиметокси, изобутилсульфанил, пропан-2-сульфонил, 2-метилпропан-1-сульфонил, 2-метил-пропан-2-сульфонил, 2,2-диметилпропан-1-сульфонил, 2,2,2-трифторэтансульфонил, 3,3,3-трифторпропансульфонил, 2,2-диметилбутирил, 2,2-диметилпропионил, трет-бутоксикарбонил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, метилпропилкарбамоил, 2,2,2-трифторэтилкарбамоил, изопропилметилкарбамоил, пирролидин-1-илметил, (R)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидрофуран-3-илоксиметил, (R)-тетрагидропиран-3-илоксиметил, (S)-тетрагидропиран-3-илоксиметил, оксетан-3-илоксиметил и тетрагидропиран-4-илоксиметил.
Более предпочтительные примеры R1a представляют собой н-бутил, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтоксиметил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этоксиметил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил.
Предпочтительный вариант R2a представляет собой
(1) С6-10 арильную группу (данная С6-10 арильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из следующих:
(a) атом галогена,
(b) гидрокси-группа,
(c) С1-6 алкильная группа,
(d) C2-8 алкенильная группа,
(e) С2-6 алкинильная группа,
(f) С1-6 алкокси-группа,
(g) галоген C1-6 алкильная группа,
(h) С1-6 алкокси С1-6 алкильная группа,
(i) галоген С1-6 алкокси-группа,
(j) гидрокси С1-6 алкокси-группа,
(k) С1-6 алкокси C1-6 алкокси-группа,
(l) карбокси С1-6 алкокси-группа,
(m) С6-10 арил C1-6 алкокси-группа,
(n) С1-6 алкилсульфанил C1-6 алкокси-группа,
(о) С1-6 алкил сульфонил С1-6 алкокси-группа,
(p) С6-10 арил С1-6 алкокси С1-6 алкокси-группа,
(q) насыщенная гетероцикло С1-6 алкокси-группа (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы и необязательно замещен 1-2 C1-6 алкильными группами),
(r) насыщенная гетероцикло окси группа (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
(s) С3-8 циклоалкилокси группа,
(t) С1-6 алкоксикарбонилокси-группа и
(u) С1-6 алкилсульфонильная группа), или
(2) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещен 1-4 С1-6 алкильными группами).
Предпочтительные примеры R2a представляют собой этил, пропил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилбутил, гексил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бензил, 2-циклопентилэтил, 2-фенилэтил, 4-тетрагидропиранилметил, 2-(4-тетрагидропиранил)этил, 2-(1-пирролидинил)этил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2-изопропоксиэтил, 4,4-дифторциклогексил, фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 3-пропилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил,4-изопропилфенил, 3-изобутилфенил, 3-(3,3-диметил-бутил)фенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(2-метилпропенил)-фенил, ((Е)-3-пропенил)-фенил, 3-(3,3-диметилбут-1-инил)-фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 4-пропоксифенил, 2-изопропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-метоксиметилфенил, 3-изопропоксиметил-фенил, 3-трифторметокси-фенил, 4-трифторметокси-фенил, 4-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил, 4-(3,3,3-трифтор-пропокси)-фенил, 3-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил, 3-(2-гидроксиэтокси)-фенил, 3-(2-метоксиэтокси)-фенил, 3-карбоксиметоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 3-(3-метилсульфанилпропокси)-фенил, 3-(3-метансульфонилпропокси)-фенил, 3-(2-бензилоксиэтокси)-фенил, 3-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил, 3-(оксетан-3-илокси)-фенил, 3-циклопентилоксифенил, 3-циклобутоксифенил, 3-трет-бутоксикарбонилоксифенил, 3-метансульфонилфенил, 4-тетрагидропиранил, 2,6-диметил-4-тетрагидропиранил, 4-фтор-2-метил-фенил, 4-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-фенил, 4-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-фенил, 2-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-фенил, 2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)-фенил, 2-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-фенил, 2-фтор-3-метокси-фенил, 4-фтор-3-метокси-фенил, 2-фтор-5-метокси-фенил, 3-фтор-5-метокси-фенил, 3-этокси-4-фтор-фенил, 3-этокси-2-фтор-фенил, 5-этокси-2-фтор-фенил, 3-этокси-5-фтор-фенил, 4-фтор-3-изопропоксифенил, 2-фтор-5-изопропоксифенил, 3-фтор-5-изопропоксифенил, 2-фтор-3-изопропоксифенил и 4-фтор-3-пропокси-фенил.
Более предпочтительные примеры R2a представляют собой фенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил и 4-фторфенил.
Предпочтительный пример n2 представляет собой 0, 1 или 2. Более предпочтительно, n2 равен 0 или 1.
Предпочтительный пример m2 представляет собой 1 или 2, и предпочтительный пример m3 представляет собой 1 или 2, при условии, что сумма m2 и m3 равна 3 или 4.
Предпочтительный пример m4 представляет собой 1 или 2, и предпочтительный пример m5 представляет собой 0, 1 или 2, при условии, что сумма m4 и m5 представляет собой 2, 3 или 4.
Предпочтительный пример m6 представляет собой 0 или 1 и предпочтительный пример m7 равен 0, 1 или 2, при условии, что сумма m6 и m7 равен 1 или 2.
Предпочтительный пример m8 представляет собой 1.
Предпочтительный пример m9 представляет собой 1.
Предпочтительные примеры цикла Cya представляют собой
или 
Другими предпочтительными примерами цикла Cya являются
или 
Более предпочтительными примерами цикла Cya являются
или
Предпочтительный пример R3a представляет собой гидрокси-группу, метил, этил или 2-гидроксиэтил.
Более предпочтительный пример R3a представляет собой метил.
Предпочтительный пример R3b представляет собой гидрокси-группу, метил, этил, 2-гидроксиэтил, циклопропильную группу, которая образуется соединением двух метальных групп, присоединенных к одному атому углерода, с атомом углерода, к которому они присоединены, или циклопропильную группу, которая образуется соединением двух метальных групп с соседними атомами углерода, к которым они присоединены.
Более предпочтительный пример R3b представляет собой метил.
Предпочтительный пример R4b представляет собой атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, карбоксиметил, 2,2,2-трифторэтил или 2-метоксиэтил.
Более предпочтительный пример R4b представляет собой атом водорода.
Частный предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [I], где цикл Cy представляет собой фенил, n1 равен 1, 2, 3 или 4, Xb представляет собой NH, и соединение представлено общей формулой [II]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из символов имеет описанное выше значение.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [I], где цикл Cy представляет собой фенил, n1 равен 1, 2, 3 или 4, n2 равен 0, m равен 1, Ха представляет собой связь, и Xb представляет собой NH, и соединение представлено общей формулой [III]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из символов имеет описанное выше значение.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [I], где цикл Cy представляет собой фенил, n1 равен 1, 2, 3 или 4, n2 равен 1, m равен 1, Ха представляет собой связь, и Xb представляет собой NH, и соединение представлено общей формулой [IV]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из символов имеет описанное выше значение.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [I], где цикл Cy представляет собой фенил, n1 равен 1, 2, 3 или 4, n2 равен 0, m равен 2, Ха представляет собой связь, и Xb представляет собой NH, и соединение представлено общей формулой [V]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и каждый из символов имеет описанное выше значение.
Частный предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [VI]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [VII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [VIII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение общей формулы [IX]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [X]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XI]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XIII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XIV]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения, и соединение представляет собой соединение общей формулы [Ib], где цикл Cy представляет собой фенил, и цикл Cya представлен формулой:
.
Частным предпочтительным вариантом соединения по настоящему изобретению является соединение, представленное общей формулой [XV]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения.
Частным предпочтительным вариантом соединения по настоящему изобретению является соединение, представленное общей формулой [XVI]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XVII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения.
Частным предпочтительным вариантом соединения по настоящему изобретению является соединение, представленное общей формулой [XVIII]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения.
Другой предпочтительный вариант соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное общей формулой [XIX]:
где n1' равен 0, 1, 2 или 3, и остальные символы имеют указанные выше значения.
"Фармацевтически приемлемая соль" соединения по настоящему изобретению может представлять собой любую неядовитую соль соединения по настоящему изобретению и включает любые типы солей, например, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием и соль с аминокислотой.
В качестве соли с неорганической кислотой, включены, например, соль с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой.
В качестве соли с органической кислотой, включены, например, соль с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
В качестве соли с неорганическим основанием включены, например, натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, магниевая соль и соль аммония.
В качестве соли с органическим основанием включены, например, соли с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином и меглумином.
В качестве соли с аминоксилотой включены, например, соли с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.
В соответствии с известными методами, каждую соль можно получить реакцией соединения по настоящему изобретению с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой.
Различные "изомеры" существуют для соединения по настоящему изобретению. Например, Е изомер и Z изомер существуют в качестве геометрических изомеров. Когда имеется асимметрический атом углерода, их наличие приводит к существованию энантиомеров и диастереомеров как стереоизомеров соединений по настоящему изобретению. Если имеется аксиальная асимметрия, это вызывает наличие стереоизомеров по этому признаку. В некоторых случаях, соединение по настоящему изобретению может существовать в форме таутомеров. Поэтому все перечисленные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения, представленные общими формулами [I] и [Ib], или их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в форме "сольватов". "Сольват" означает соединения, представленные общими формулами [I] и [Ib], или их фармацевтически приемлемые соли, с которыми скоординированы молекулы растворителя. Предпочтителен фармацевтически приемлемый сольват. Сольват включает, например, гидрат, этанолят, диметилсульфоксидный сольват соединений, представленных общими формулами [I] и [Ib], или их фармацевтически приемлемых солей. В частности, можно указать полугидрат, моногидрат, дигидрат или моноэтанолят соединения, представленного общими формулами [I] и [Ib], или моногидрат натриевой соли соединения, представленного общими формулами [I] и [Ib], или 2/3-этанолят его дигидрохлорида. Сольват можно получить в соответствии с известными способами.
Соединение по настоящему изобретению может быть мечено изотопами (например, 2Н, 3Н, 14С, 35S).
В качестве соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, предпочтительно в значительной степени очищенное соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению. Более предпочтительны соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению с чистотой выше 80%.
В настоящем изобретении, пролекарства соединений, представленных общими формулами [I] и [Ib], также могут выступать в роли пригодных к применению лекарственных средств. "Пролекарство" означает производное соединения по настоящему изобретению, которое содержит химически или метаболически разрушаемую группу, и при введении в живой организм данное производное дает оригинальное соединение и оказывает оригинальное лекарственное действие после разрушения, например, в ходе гидролиза, сольволиза или разрушения в физиологических условиях. В число данных производных включены также комплекс и соль, не образованные ковалентными связями. Пролекарство применяется, например, для улучшения всасывания при пероральном введении или для направления в целевой орган. В качестве положения для модификации с образованием пролекарства, включены функциональные группы с высокой реакционной способностью, такие как гидрокси-группа, карбокси-группа и амино-группа в соединении по настоящему изобретению.
Модифицирующие группы для гидрокси-группы включают, в частности, ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, пальмитоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диметиламинометилкарбонильную группу, сульфо-группу, аланильную группу, фумарильную группу и др. Также в их число включены 3-карбоксибензоильная группа и 2-карбоксиэтилкарбонильная группа в форме натриевой соли.
Модифицирующие группы для карбокси-группы включают, в частности, метальную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изо-бутильную группу, трет-бутильную группу, пивалоилоксиметильную группу, карбоксиметильную группу, диметиламинометильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, бензильную группу, фенильную группу, о-толильную группу, морфолиноэтильную группу, N,N-диэтилкарбамоилметильную группу, фталидильную группу и др.
Модифицирующие группы для амино-группы включают, в частности, трет-бутильную группу, докозаноильную группу, пивалоилметилокси-группу, аланильную группу, гексилкарбамоильную группу, пентилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонильную группу, тетрагидрофуранильную группу и пирролидилметильную группу и др.
Поскольку соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению имеет SGLT1-ингибирующую активность, его можно применять для лечения и/или профилактики различных заболеваний или состояний, на которые, как ожидается, может положительно повлиять управление активностью SGLT1, например, диабет, ожирение, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия и нейропатия, известные как микроангиопатия, а также нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца и облитерирующий артериосклероз, которые известны как макроангиопатия), гипертрофическая кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, рак и констипация. Диабет предпочтительно представляет собой сахарный диабет II типа.
"Ингибирование SGLT1" означает ингибирование работы SGLT1 и исчезновение или снижение активности, и, например, означает ингибирование работы SGLT1 в условиях, описанных ниже в примерах испытаний. Предпочтительное "ингибирование SGLT1" означает "ингибирование человеческой SGLT1". Предпочтительным "ингибитором SGLT1" является "ингибитор человеческой SGLT1".
"Лечение" означает облегчение или снятие симптомов заболевания и/или сопутствующих симптомов.
"Профилактика" означает способ замедления или предотвращения наступления симптомов или заболевания и/или сопутствующих симптомов, способ охраны пациента от приобретения симптомов или заболевания, или способ уменьшения риска проявления у пациента симптомов или заболевания.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают надлежащим смешиванием соединения или его фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению по меньшей мере с одним или больше видами фармацевтически приемлемых носителей и др., в подходящих количествах и в соответствии с методами, известными в области приготовления медицинских препаратов. Количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению в фармацевтической композиции меняется в зависимости от вида дозированной формы, дозировки и т.д., но составляет, например, 0.1-100% веса всей фармацевтической композиции.
"Фармацевтические композиции" включают препараты для перорального применения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пилюли, сиропы, эмульсии и суспензии, и препараты для парэнтерального применения, такие как препараты для наружного применения, суппозитории, инъекции, офтальмологические растворы, интраназальные средства и средства для введения в легкие.
"Фармацевтически приемлемые носители" включают различные общеизвестные органические или неорганические вещества, например такие вещества в твердых препаратах, как наполнители, разрыхлители, связующие средства, скользящие вещества и смазывающей вещества, и вещества в жидких препаратах, такие как растворители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, изотонирующие средства, буферные средства и успокоительные. При необходимости используют такие добавки, как консерванты, антиоксиданты, красители и подсластители.
"Носители" включают, например, лактозу, белый сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кармеллозу кальция, карбокси-метил-крахмал натрия, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и смолу акации.
"Разрыхлители" включают, например, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, карбокси-метил-крахмал натрия, кросс-кармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил целлюлозу и кристаллическую целлюлозу.
"Связующие средства" включают, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил целлюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый сахар, декстрин, крахмал, желатин, кармеллозу натрия и смолу акации.
"Скользящие вещества" включают, например, светлую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния.
"Смазывающие вещества" включают, например, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
"Растворители" включают, например, очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло, кукурузное масло и оливковое масло.
"Солюбилизаторы" включают, например, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.
"Суспендирующие средства" включают, например, бензалкония хлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу и глицерил моностеарат.
"Изотонирующие средства" включают, например, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия и D-маннит.
"Буферные средства" включают, например, динатрия гидрофосфат, натрия ацетат, карбонат натрия и натрия цитрат.
"Успокоительные средства" включают, например, бензиловый спирт.
"Консерванты" включают, например, этил парагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, натрия дегидроацетат и сорбиновую кислоту.
"Антиоксиданты" включают, например, натрия сульфит и аскорбиновую кислоту.
"Красители" включают, например, пищевые красители (например, Пищевой Красный No.2 или No.3, Пищевой Желтый No.4 или No.5) и бета-каротин.
"Подсластители" включают, например, сахарин натрия, глицирризинат дикалия и аспартам.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться млекопитающим, отличным от человека (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кроликам, кошкам, собакам, свиньям, коровам, лошадям, овцам, обезьянам), и людям перорально или парэнтерально (например, наружно, ректально, внутривенно) в терапевтически эффективном количестве. Хотя понятие "терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от пациента, заболевания, симптомов, лекарственной формы, способа введения, например дозировка в случае перорального введения взрослым пациентам (вес: более 60 кг), страдающим диабетом (сахарный диабет II типа и др.) находится обычно в диапазоне от около 1 мг до 1 г в день, при использовании в качестве действующего вещества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Такое количество можно вводить пациенту один или несколько раз в день.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению в качестве действующего вещества или активатора, и наборы (набор для введения, лечения и/или профилактики), упаковки (упакованные продукты и др.) и медицинский набор (и/или контейнер), содержащие листок-вкладыш с информацией о фармацевтической композиции, который указывает, что данная фармацевтическая композиция может или должна применяться для лечения и/или профилактики, также могут применяться на практике. Такой набор, упаковка и медицинский набор могут выпускаться с одним или более контейнерами, наполненными одним или более действующими веществами и другими лекарственными средствами, или лекарственным средством (или компонентом) для описанных выше фармацевтических композиций. В качестве примеров такого набора, упаковки и медицинского набора, могут быть включены наборы для коммерческого использования, надлежащим образом направленные на лечение и/или профилактику целевого заболевания, и упаковки для коммерческого использования. В качестве листка-вкладыша, входящего в состав такого набора, упаковки или медицинского набора, могут выступать документы государственного органа, регулирующего производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, и документы, подтверждающие одобрение государственным органом производства, применения или продажи продукта, имеющего отношение к лечению людей. В упомянутый выше набор, упаковку или медицинский набор может также входить упакованный продукт, кроме того может входить инструкция по проведению надлежащей стадии лечения, кроме того может входить инструкция по проведению лечения и/или профилактики с более предпочтительным лекарственным средством, включая лечение и профилактику целевого заболевания.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут использоваться в соответствии с общими методами, применяемыми в настоящее время в области медицины, в комбинации (далее по тексту именуется «комбинированной терапией») с одним или больше другими лекарственными средствами (далее по тексту именуется «сопутствующим лекарственным средством»).
Временной режим введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не имеет ограничений. Их можно вводить пациенту в виде комбинированного лекарственного средства, или их можно вводить пациенту одновременно или через определенный интервал времени. Можно применять фармацевтический набор, отличающийся тем, что он состоит из фармацевтической композиции по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства. Дозировка сопутствующего лекарственного средства должна соответствовать дозировке при клиническом применении, и ее необходимо надлежащим образом подбирать в зависимости от пациентов, заболевания, симптомов, лекарственной формы, способов введения, времени введения, комбинации. Метод введения сопутствующего лекарственного средства не ограничивается каким-либо определенным образом, и соединение или его соль по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средства необходимо просто объединить.
Сопутствующее лекарственное средство включает, например,
(1) средство терапии и/или профилактики дислипидемии,
(2) средство терапии и/или профилактики ожирения,
(3) средство терапии и/или профилактики диабета,
(4) средство терапии и/или профилактики диабетического осложнения, и
(5) средство терапии и/или профилактики гипертензии,
и любое или несколько из перечисленных средств и соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению могут применяться в комбинации.
В качестве примера, далее проиллюстрирован способ получения Соединений по настоящему изобретению, и способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению не ограничивается перечисленными примерами.
Если не указано иное, эффективные методы получения можно осуществлять на практике с внесением изменений, таких как: введение любых защитных групп в любые функциональные группы при необходимости, и последующее удаление защитных групп на последующих стадиях; на каждой стадии, работа с любыми функциональными группами в форме предшественников и превращение их в соответствующие целевые функциональные группы на подходящей стадии; изменение порядка стадий синтеза; при необходимости, применение реагентов, отличных от приведенных ниже, для ускорения протекания реакции, и т.д.
На каждой стадии, обработку реакционной смеси можно проводить общеизвестными методами, и выделение и очистку можно при необходимости осуществлять путем выбора или комбинации общеизвестных методик, таких как кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, разделение жидкостей, колоночная хроматография на силикагеле и препаративная ВЭЖХ, при необходимости. В зависимости от конкретной ситуации, можно проводить следующую стадию с сырым продуктом реакции, без промежуточного выделения и очистки.
Метод синтеза 1
Способ получения соединения общей формулы [1] показан ниже как "Метод синтеза 1-1" и "Метод синтеза 1-2".
Метод синтеза 1-1
где каждый символ имеет описанные выше значения.
(Стадия 1)
Соединение [I] можно получить реакцией Соединения [1] или его соли с Соединением [2] в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки.
Предпочтительный конденсирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид(ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC⋅HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (РуВОР), дифенилфосфорил азид и др.
Предпочтительная добавка представляет собой 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), N-гидроксисукцинимид (HOSu). При необходимости, 4-диметиламинопиридин и др. можно добавлять в качестве добавки и т.д.
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как пиридин, ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Когда применяется соль Соединения [1], реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как органическое основание, такое как триэтиламин; или соли щелочного металла, такой как карбонат натрия.
Альтернативно, Соединение [1] можно получить путем предварительного превращения Соединения [2] в его ацилхлорид и т.д., и затем проводя реакцию полученного соединения с Соединением [1] в присутствии основания.
Соединение [2] может быть коммерчески доступным, или его можно получить с примененением описанного ниже Метода синтеза 3 или общеизвестным способом.
Метод синтеза 1-2
где PN1 представляет собой защитную группу для амино-группы; предпочтительный PN1 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу; и каждый из остальных символов имеет указанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [4] можно получить реакцией Соединения [1] или его соли с Соединением [3] в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки.
Предпочтительный конденсирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид(ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC⋅HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (РуВОР), дифенилфосфорил азид и др.
Предпочтительная добавка представляет собой 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) и др. При необходимости, 4-диметиламинопиридин и др. можно добавлять в качестве добавки и т.д.
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как пиридин, ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Когда применяется соль Соединения [1], реакцию можно проводить в присутствии основания такого как органическое основание, такое как триэтиламин; или соли щелочного металла, такой как карбонат натрия.
Альтернативно, Соединение [4] можно получить путем предварительного превращения Соединение [3] в его ацилхлорид и т.д., и затем проводя реакцию полученного соединения с Соединением [1] в присутствии основания.
Соединение [3] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [5] или его соль можно получить удалением PN1 из Соединения [4] в ходе общеизвестной реакции снятия защиты. Реакцию снятия защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида PN1. Например, когда PN1 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, Соединение [5] или его соль можно получить обработкой Соединения [4] в растворителе в кислых условиях при комнатной температуре. Соединение [5] может быть выделено в виде соли или в свободной форме после нейтрализации.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как этанол; простой эфир, такой как 1,4-диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; или смесь перечисленных растворителей.
Предпочтительной кислотой, применяющейся в данной реакции, является хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота.
(Стадия 3)
Соединение [Ia] можно получить путем превращения диамино-группы Соединения [5] или его соли в мочевинную группу.
Реагенты, применяемые в данной реакции, включают, например, диэтил карбонат, диэтил пирокарбонат, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), хлороформиат и др., предпочтительно 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI).
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; полярный растворитель, такой как пиридин, ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Когда применяется соль Соединения [5], реакцию можно проводить в присутствии основания такого как органическое основание, такое как триэтиламин; или соли щелочного металла, такой как карбонат натрия.
Когда Соединение [I] или Соединение [Ia] имеет энантиомер или геометрический изомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или диастереомерно чистого соединения или такого соединения, полученного общеизвестным способом. Альтернативно, оптически активное соединение или единственный диастереомер Соединения [I] или Соединения [Ia] можно получить надлежащим разделением и очисткой во время процесса получения. Соединение, претерпевающее выделение и очистку, включает Соединение [I] или Соединение [Ia] и др. Способ разделения и очистки включает, например, колоночную хроматографию или препаративный ВЭЖХ.
Способ получения соединения, представленного общей формулой [Ib] проиллюстрирован в описанном далее Методе синтеза 1-3.
Метод синтеза 1-3
где каждый символ имеет описанные выше значения. (Стадия 1)
Аналогично Методу синтеза 1-1 Стадия 1, можно получить Соединение [Ib] или его соль.
Соединение [2d] или его соль может быть коммерчески доступным, или его можно получить описанным далее Методом синтеза 3 или общеизвестным способом.
Когда Соединение [Ib] имеет энантиомер или геометрический изомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или диастереомерно чистого соединения, или такого соединения, полученного общеизвестным способом. Альтернативно, оптически активное соединение или единственный диастереомер Соединения [Ib] можно получить разделением и очисткой во время процесса получения. Соединение, претерпевающее выделение и очистку, включает Соединение [Ib] и др. Способ разделения и очистки включает, например, колоночную хроматографию, препаративный ВЭЖХ.
Метод синтеза 2
Способ получения Соединения [1] показан ниже как Метод синтеза 2-1-2-3''.
Метод синтеза 2-1
где каждый символ имеет описанные выше значения.
(Стадия 1)
Соединение [9] можно получить введением Соединения [8] в реакцию Виттига или в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса в растворителе в присутствии основания.
Предпочтительный реагент, применяющийся в реакции Виттига, представляет собой (цианометил)трифенилфосфония хлорид, и предпочтительный реагент, применяющийся в реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса, представляет собой диэтил цианометилфосфонат.
Основание включает, например, органическое основание, такое как триэтиламин; или основание на базе щелочного металла, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия и лития гексаметилдисилазид (LiHMDS), предпочтительно трет-бутоксид калия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от -78°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Соединение [8] может быть коммерчески доступным или получено общеизвестным способом.
(Стадия 2)
Соединение [11] или его соль можно получить реакцией Соединения [9] с Соединением [10] или его солью в растворителе в присутствии основания.
Основание, применяемое в данной реакции, включает, например, органическое основание, такое как триэтиламин; и основание на базе щелочного металла, такое как гидрид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или лития гексаметилдисилазид (LiHMDS), предпочтительно этоксид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой спиртовой растворитель, такой как этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 150°C, предпочтительно примерно от 20°C до 100°C.
Соединение [10] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 3)
Соединение [1] или его соль можно получить реакцией Соединения [11] или его соли с окислителем в растворителе.
Предпочтительный окислитель представляет собой 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), п-хлоранил, Oxone (зарегистрированное торговое название), диоксид марганца, активированный уголь, газообразный кислород и др.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как диоксан; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; углеводородный растворитель, такой как толуол; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 150°C, предпочтительно примерно от 20°C до 150°C.
Метод синтеза 2-2
где PN2 представляет собой атом водорода или защитную группу для амино-группы; предпочтительно, два PN2s объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 2,5-диметилпиррол; L1 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом брома или атом иода; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [13] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 3 Метода синтеза 2-1.
Соединение [12] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [14] можно получить введением PN2 в амино-группу Соединения [13] или его соли в ходе стандартной реакции постановки защиты. Реакцию постановки защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого типа PN2. Например, когда два PN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,5-диметилпиррол, Соединение [14] можно получить реакцией с 2,5-гександионом в растворителе в кислых условиях.
Применяемая в данной реакции кислота включает, например, конц. хлористоводородную кислоту, конц. серную кислоту, амидосерную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту или уксусную кислоту, предпочтительно уксусную кислоту.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорэтан; или смесь перечисленных растворителей. Альтернативно, органическая кислота, такая как уксусная кислота, может использоваться в качестве растворителя.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 150°C, предпочтительно примерно от 20°C до 120°C.
(Стадия 3)
Соединение [15] можно получить введением L1 в Соединение [14] в растворителе в присутствии основания. Например, когда L1 представляет собой атом иода, Соединение [15] можно получить иодированием в растворителе в присутствии основания.
Основание, применяемое в данной реакции, включает, например, н-бутиллитий, лития гексаметилдисилазид, или лития тетраметилпиперидид, предпочтительно н-бутиллитий.
Иодирующий агент включает, например, иод, монохлорид иода, N-иодсукцинимид или 1-хлор-2-иодэтан, предпочтительно иод.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от -100°C до 40°C, предпочтительно примерно от -78°C до 20°C.
(Стадия 4)
Соединение [16] или его соль можно получить удалением PN2 из Соединения [15] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида PN2. Например, когда два PN2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2,5-диметилпиррол, Соединение [16] или его соль можно получить обработкой Соединения [15] в растворителе в присутствии гидроксиламина. Соединение [16] может быть выделено в виде соли, или в свободной форме после нейтрализации.
Предпочтительный растворитель представляет собой спиртовой растворитель, такой как этанол; воду; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 40°C до 150°C, предпочтительно примерно от 80°C до 130°C.
(Стадия 5)
Соединение [1] или его соль можно получить реакцией Соединения [16] или его соли с Соединением [17] в ходе реакции Сузуки. Например, Соединение [1] или его соль можно получить реакцией Соединения [16] или его соли с Соединением [17] в растворителе при нагревании в присутствии основания и палладиевого катализатора.
Палладиевый катализатор, применяемый в данной реакции, включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий или комплекс (бис(дифенилфосфино)-ферроцен)палладий дихлорид-метиленхлорид.
Основание, применяемое в данной реакции, включает фосфат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и триэтиламин и др.
Предпочтительный растворитель представляет собой простой эфир, такой как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол; углеводородный растворитель, такой как толуол, н-гексан и ксилол; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил; или смесь перечисленных растворителей с водой.
Соединение [17] может быть коммерчески доступным или получено общеизвестным способом. Альтернативно, реакции на данной стадии можно проводить с применением сложного эфира бороновой кислоты.
Используя Соединение [12а] и Соединение [17а] соответственно вместо Соединения [12] и Соединения [17], Соединение [1а] можно получить аналогично Методу синтеза 2-2.
где Соединение [17a] представляет собой сложный эфир бороновой кислоты, и каждый символ имеет описанные выше значения.
Соединение [12а] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
Соединение [17а] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом. Реакции на данной стадии можно проводить с применением бороновой кислоты.
Реагент, применяемый для получения Соединения [17а], включает следующие реагенты.
Например, когда цикл Cy представляет собой С6-10 арильную группу, замещенную уходящей группой (предпочтительно, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, п-толуолсульфонилокси-группой, метансульфонилокси-группой или трифторметансульфонилокси-группой) в дополнение к R1a, включены палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия, хлорид палладия и трис(дибензилиденацетон)дипалладий; фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил; соединения бора, такие как бис(пинаколато)дибор; основания, такие как ацетат калия, карбонат натрия и карбонат калия.
Например, когда цикл Cy представляет собой С6-10 арильную группу, которая не имеет заместителей, отличных от R1a, включены иридиевые реагенты, такие как ди-μ-метоксобис(1,5-цикло)(октадиен)дииридий; бипиридиновые соединения, такие как 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин и 4,4'-диметокси-2,2'-бипиридин; соединения бора, такие как бис(пинаколато)дибор.
Метод синтеза 2-3
где PN2 представляет собой атом водорода или защитную группу для амино-группы, предпочтительно, два PN2 объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 2,5-диметилпиррол; L1 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом брома или атом иода; L2 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом хлора, атом брома, атом иода, дигидроксиборильную группу, п-толуолсульфонилокси-группу или метансульфонилокси-группу; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [19] можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 2 Метода синтеза 2-2.
(Стадия 2)
Соединение [14] можно получить реакцией Соединения [19] с Соединением [20] в растворителе.
Например, когда R2 представляет собой С1-8 алкильную группу или С3-8 циклоалкильную группу и L2 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода, п-толуолсульфонилокси-группу или метансульфонилокси-группу, Соединение [14] можно получить реакцией Соединения [19] с Соединением [20] в растворителе в присутствии основания.
Основание, применяемое в данной реакции, включает, например, гидроксид калия, карбонат калия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, предпочтительно гидрид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; спиртовой растворитель, такой как этанол; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 80°C.
Например, когда R2 представляет собой С6-10 арильную группу, и L2 представляет собой атом брома или атом иода, Соединение [14] можно получить реакцией Соединения [19] с Соединением [20] в растворителе в присутствии а металл-содержащего реагента, лиганда и основания.
Металл-содержащий реагент, применяемый в данной реакции, включает, например, иодид меди (I), оксид меди (I), хлорид кобальта (II), марганца (II) хлорид или железа (III) хлорид, предпочтительно оксид меди (I).
Лиганд, применяемый в данной реакции, включает, например, салицилальдоксим, транс-1,2-циклогександиамин, 8-хинолинол, 1,10-фенантролин, L-пролин, и предпочтительно 8-хинолинол.
Основание, применяемое в данной реакции, включает, например, гидроксид калия, трифосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, предпочтительно карбонат цезия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол; полярный растворитель, такой как ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 20°C до 150°C, предпочтительно примерно от 80°C до 130°C.
Например, когда R2 представляет собой С6-10 арильную группу, и L2 представляет собой дигидроксиборильную группу, Соединение [14] можно получить реакцией Соединения [19] с Соединением [20] в растворителе в присутствии медь-содержащего реагента и основания на воздухе при комнатной температуре.
Предпочтительный медь-содержащий реагент, применяемый в данной реакции, представляет собой ацетат меди (II) и оксид меди (I).
Предпочтительное основание, применяемое в данной реакции, представляет собой органическое основание, такое как пиридин и триэтиламин.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан и хлороформ; или смесь перечисленных растворителей.
Соединение [20] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 3)
Соединение [15] можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 3 Метода синтеза 2-2.
(Стадия 4)
Соединение [16] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 4 Метода синтеза 2-2.
(Стадия 5)
Соединение [1] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 5 Метода синтеза 2-2.
Применяя Соединение [20а] и Соединение [17а] соответственно вместо Соединения [20] и Соединение [17], можно получить Соединение [1а] аналогично Методу синтеза 2-3.
где каждый символ имеет описанные выше значения.
Соединение [20а] или его соль может быть коммерчески доступным, или оно может быть получено общеизвестным способом.
Реакцию на этой стадии можно проводить, используя бороновую кислоту вместо Соединения [17а].
Метод синтеза 3
Способ получения Соединения [2] показан ниже как Методы синтеза 3-1 - 3-3.
Метод синтеза 3-1
где PC1 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; PN3 представляет собой защитную группу для амино группы, предпочтительно 2,4-диметоксибензильную группу; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3 в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [23] можно получить реакцией Соединения [21] с Соединением [22] в растворителе.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 20°C до 150°C, предпочтительно примерно от 80°C до 130°C.
Соединение [21] может быть коммерчески доступным, или его можно получить на Дополнительной Стадии 1, описанной ниже, или общеизвестным способом. Соединение [22] может быть коммерчески доступным или получено общеизвестным способом.
Дополнительная стадия 1
где PC1 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; m1 равен 0, 1, 2 или 3; L3 представляет собой уходящую группу, предпочтительно, атом брома; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3 в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
Дополнительная стадия 1-1
Соединение [26] можно получить введением L3 в Соединение [25]. Например, когда L3 представляет собой атом брома, Соединение [26] можно получить бромированием в растворителе в присутствии инициатора радикальной реакции.
Предпочтительный инициатор радикальной реакции представляет собой азобисизобутиронитрил (AIBN).
Предпочтительный бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид (NBS).
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан и тетрахлорид углерода.
Температура реакции обычно составляет примерно от 20°C до 130°C, предпочтительно примерно от 40°C до 100°C.
Соединение [25] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
Дополнительная стадия 1-2
Соединение [21а] можно получить введением R3 в Соединение [26]. Например, Соединение [21а] можно получить реакцией Соединения [26] с реактивом Гриньяра в растворителе в присутствии добавки.
Предпочтительной добавкой является гексаетилфосфор триамид (НМРА).
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от -78°C до 40°C, предпочтительно примерно от -20°C до 25°C.
Реагент Гриньяра может быть коммерчески доступен или может быть получен известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [24] или его соль можно получить удалением PC1 из Соединения [23] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида РС1. Например, когда РС1 представляет собой метальную группу, Соединение [24] или его соль можно получить путем гидролиза Соединения [23] в растворителе в присутствии основания.
Основание включает, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, калия гидроксид, метоксид натрия, предпочтительно гидроксид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; вода; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
(Стадия 3)
Соединение [2а] или его соль можно получить удалением PN3 из Соединения [24] или его соли в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятая защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида PN3. Например, когда PN3 представляет собой 2,4-диметоксибензильную группу, Соединение [2а] или его соль можно получить путем обработки кислотой в растворителе в присутствии добавки.
Кислота включает, например, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Добавка включает, например, анизол и триэтилсилан; предпочтительно анизол.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан; углеводородный растворитель, такой как толуол; вода; или смесь перечисленных растворителей. Альтернативно, органическая кислота, такая как трифторуксусная кислота может использоваться в качестве растворителя.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 130°C, предпочтительно примерно от 25°C до 80°C.
Когда Соединение [2а] имеет геометрические изомеры, единственный диастереомер можно получить надлежащим разделением и очисткой во время процесса получения. Соединение, претерпевающее выделение и очистку, включает Соединение [23] и др. Способ разделения и очистки включает, например, колоночную хроматографию или препаративный ВЭЖХ. Альтернативно, разделение и очистка могут проводиться после повышения диастереомерного избытка предпочтительной конфигурации путем выдерживания Соединения [23] в основных условиях.
Энантиомеры по асимметрическому атому углерода в α-положении к карбокси-группе Соединения [2а] можно разделить и очистить в виде единственного диастереомера путем введения хирального остатка, с получением оптически активного соединения. Например, Соединения [2а_хиральный_1] и [2а_хиральный_2] можно получить с применением (R)-4-бензил-2-оксазолидинона в качестве хиральной добавки для Соединения [24] или его соли, как показано ниже в Дополнительной стадии 2.
Дополнительная стадия 2
где атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3 в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Дополнительная стадия 2-1)
Соединение [27_хиральный_1] и Соединение [27_хиральный_2] можно получить реакцией Соединения [24] или его соли с (R)-4-бензил-2-оксазолидиноном в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. На этой стадии Соединение [27_хиральный_1] и Соединение [27_хиральный_2] можно разделить и очистить методом колоночной хроматографии на силикагеле.
Предпочтительный конденсирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид(ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC⋅HCl) и др.
Предпочтительной добавкой является 4-диметиламинопиридин и др.
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ и др.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Альтернативно, Соединение [27_хиральный_1] и Соединение [27_хиральный_2] можно получить путем предварительного превращения Соединение [24] в его ацилхлорид и др., и затем проводя реакцию полученного соединения с (R)-4-бензил-2-оксазолидиноном в присутствии основания.
Дополнительная стадия 2-2
Соединение [24_хиральный_1] или его соль (или Соединение [24_хиральный_2] или его соль) можно получить реакцией Соединения [27_хиральный_1] (или Соединения [27_хиральный_2]) в растворителе в присутствии основания и водного раствора пероксида водорода.
Основание, применяемое в данной реакции, включает, например, гидроксид натрия, гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран; вода; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 50°C, предпочтительно примерно от 0°C до 25°C.
Дополнительная стадия 2-3
Соединение [2а_хиральный_1] или его соль (или Соединение [2а_хиральный_2] или его соль) можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 3 Метода синтеза 3-1.
Метод синтеза 3-2
где атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3 в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [29] или его соль можно получить обработкой Соединения [28] или его соли бромом, с последующим добавлением основания, в растворителе.
Основание включает, например, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, триэтиламин, предпочтительно гидрокарбонат натрия или карбонат натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, тетрахлорид углерода; воду.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 100°C, предпочтительно примерно от 25°C до 80°C.
Соединение [28] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [2b] или его соль можно получить восстановлением Соединения [29] или его соли каталитическим гидрированием в растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода.
Металлический катализатор включает, например, палладий на угле, родий на оксиде алюминия, Никель Ренея, катализатор Адамса, предпочтительно палладий на угле.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; воду, или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 25°C до 80°C, предпочтительно примерно от 25°C до 50°C.
Метод синтеза 3-3
где PN4 представляет собой защитную группу для амино группы, предпочтительно бензилоксикарбонильную группу; PC3 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; R4a представляет собой C1-6 алкильную группу; L4 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом галогена; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3 в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [31] или его соль можно получить введением Соединения [30] или его соли в реакцию перегруппировки Хоффмана в присутствии основания и брома, с последующей реакцией внутримолекулярной циклизации в растворителе.
Основание включает, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, предпочтительно гидроксид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как 1,4-диоксан; воду; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от -78°C до 100°C, предпочтительно примерно от -40°C до 80°C.
Соединение [30] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [32] можно получить введением PC3 в карбокси-группу из Соединения [31] или его соли в ходе стандартной реакции постановки защиты. Реакцию постановки защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого типа PC3. Например, PC3 представляет собой трет-бутильную группу, Соединение [32] можно получить путем предварительного превращения Соединения [31] в его ацилхлорид в растворителе и др., и затем проводя реакцию полученного соединения с трет-бутиловым спиртом в присутствии основания.
Реагент, применяемый в данной реакции, представляет собой, например, тионилхлорид, оксалил хлорид, оксихлорид фосфора, предпочтительно оксихлорид фосфора.
Основание включает, например, органический амин, такой как триэтиламин и пиридин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, предпочтительно пиридин.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 130°C, предпочтительно примерно от 25°C до 80°C.
(Стадия 3)
Соединение [34] можно получить перегруппировкой PN4 из Соединения [32], с последующим введением R4a в перегруппированное соединение в растворителе в присутствии основания.
Предпочтительным основанием является гидрид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 80°C, предпочтительно примерно от 0°C до 25°C.
Соединение [33] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 4)
Соединение [35] можно получить удалением PN4 из Соединения [34] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида PN4. Например, когда PN4 представляет собой бензилоксикарбонильную группу, Соединение [35] можно получить восстановлением Соединения [34] каталитическим гидрированием в растворителе в присутствии палладиевого катализатора в атмосфере водорода.
Палладиевый катализатор включает, например, палладий на угле, гидроксид палладия (II), предпочтительно палладий на угле.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 25°C до 80°C, предпочтительно примерно от 25°C до 50°C.
(Стадия 5)
Соединение [2c] или его соль можно получить удалением PC3 из Соединения [35] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защиты можно проводить с применением подходящих условий для каждого вида PC3. Например, когда PC3представляет собой трет-бутильную группу, Соединение [2с] можно получить обработкой Соединения [35] в растворителе в кислых условиях.
Кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, простой эфир, такой как 1,4-диоксан; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; сложный эфир, такой как этилацетат; спиртовой растворитель, такой как метанол; воду; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0°C до 80°C, предпочтительно примерно от 0°C до 40°C.
Когда Соединение [2c] имеет энантиомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или с применением продукта, полученного из него общеизвестным методом.
Метод синтеза 3-4
где атомы углерода, помеченные символом * в формуле, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне, каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [37] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 1 Метода синтеза 3-3.
Соединение [36] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [2d] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 4 Метода синтеза 3-3.
Когда Соединение [2d] имеет энантиомер, синтез можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или с применением продукта, полученного из него общеизвестным методом.
Метод синтеза 3-5
где PN5 представляет собой защитную группу для амино группы, предпочтительно бензилоксикарбонильную группу; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [2е] или его соль можно получить реакцией Соединения [38] или его соли в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, предпочтительно гидроксид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как 1,4-диоксан; воду; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 100°C, предпочтительно примерно от 25 до 50°C.
Соединение [38] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
Когда Соединение [2е] имеет энантиомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или с применением продукта, полученного из него общеизвестным методом.
Метод синтеза 3-6
где РС4 представляет собой защитную группу для карбокси группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [40] можно получить введением Соединения [39] или его соли в реакцию перегруппировки Курциуса, с последующей внутримолекулярной реакцией циклизации в растворителе.
Реагент, применяемый в данной реакции, включает, например, дифенилфосфорил азид.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; спиртовой растворитель, такой как этанол и трет-бутанол; простой эфир, такой как 1,4-диоксан; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 40 до 140°C, предпочтительно примерно от 80 до 120°C.
Соединение [39] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [2е] или его соль можно получить удалением РС4 из Соединения [40] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа РС4, например, когда РС4 представляет собой бензильную группу, Соединение [2е] или его соль можно получить восстановлением Соединения [40] каталитическим гидрированием в присутствии палладиевого катализатора в растворителе в атмосфере водорода.
Палладиевый катализатор включает, например, палладий на угле, гидроксид палладия (II), предпочтительно палладий на угле.
Предпочтительный растворитель представляет собой спиртовой растворитель, такой как метанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 25 до 80°C, предпочтительно примерно от 25 до 50°C.
Когда Соединение [2е] имеет энантиомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или с применением продукта, полученного из него общеизвестным методом.
Метод синтеза 3-7
где РС5 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [42] можно получить реакцией Соединения [41] с Соединением [22] в растворителе. Соединение [22] само может использоваться в качестве растворителя.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 20 до 150°C, предпочтительно примерно от 80 до 130°C.
Соединение [41] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
Соединение [22] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [43] можно получить превращением амино-группы и гидрокси-группы в Соединении [42] в карбаматную группу в растворителе.
Реагент, применяемый в данной реакции, включает, например, диэтилкарбонат, диэтилпирокарбонат, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), хлороформиат, предпочтительно 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI).
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; углеводородный растворитель, такой как толуол; полярный растворитель, такой как пиридин, ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 100°C, предпочтительно примерно от 0 до 40°C.
(Стадия 3)
Соединение [2f] или его соль можно получить удалением PN3 и РС5 из Соединения [43] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PN3 и PC5 и, например, когда PN3 представляет собой 2,4-диметоксибензильную группу и РС5 представляет собой трет-бутильную группу, Соединение [2f] или его соль можно получить путем обработки кислотой в присутствии добавки в растворителе.
Кислота включает, например, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Добавка включает, например, анизол, триэтилсилан, предпочтительно анизол.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан; углеводородный растворитель, такой как толуол; воду; или смесь перечисленных растворителей. Органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, можно саму применять в качестве растворителя.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 130°C, предпочтительно примерно от 25 до 80°C.
Метод синтеза 3-8
где РС6 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; L6 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом хлора или атом брома; атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [45] можно получить реакцией Соединения [44] с Соединением [22] в растворителе. Соединение [22] само может использоваться в качестве растворителя.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; спиртовой растворитель, такой как этанол и трет-бутанол; полярный растворитель, такой как ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 20 до 150°C, предпочтительно примерно от 80 до 130°C.
Соединение [44] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [47] можно получить реакцией Соединения [45] с Соединением [46] в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, органический амин, такой как триэтиламин и пиридин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, предпочтительно триэтиламин.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; полярный растворитель, такой как ацетонитрил; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от -20 до 130°C, предпочтительно примерно от 0 до 80°C.
Соединение [48] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 3)
Соединение [48] можно получить реакцией Соединения [47] в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; трет-бутоксид калия, гидрид натрия, предпочтительно трет-бутоксид калия.
Растворитель включает, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; спиртовой растворитель, такой как трет-бутанол; полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 130°C, предпочтительно примерно от 25 до 80°C.
(Стадия 4)
Соединение [59] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 2 Метода синтеза 3-1.
(Стадия 5)
Соединение [2g] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 3 Метода синтеза 3-1.
Энантиомер по асимметрическому атому углерода в альфа-положении к карбокси-группе Соединения [2g] можно получить по методике, аналогичной описанной в Дополнительной стадии 2 Метода синтеза 3-1.
Метод синтеза 3-9
где PC7 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; PC8 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; PC9 представляет собой защитную группу для карбокси-группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу; PN6 представляет собой защитную группу для амино группы, предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу; PN7 представляет собой защитную группу для амино группы, предпочтительно бензилоксикарбонильную группу: L7 представляет собой уходящую группу, предпочтительно атом хлора или атом брома: атомы углерода, помеченные символом *, могут быть необязательно замещены заместителем R3a в химически приемлемом диапазоне; каждый из остальных символов имеет описанное выше значение.
(Стадия 1)
Соединение [52] или его соль можно получить реакцией Соединения [50] или его соли с Соединением [51] в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, органический амин, такой как триэтиламин и пиридин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, предпочтительно карбонат калия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; полярный растворитель, такой как ацетонитрил; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 130°C, предпочтительно примерно от 25 до 80°C.
Соединение [50] или его соль может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом. Соединение [51] может быть коммерчески доступно или может быть получено известным способом.
(Стадия 2)
Соединение [53] или его соль можно получить удалением PC8 из Соединения [52] или его соли в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PC8, например, когда PC3 представляет собой трет-бутильную группу, Соединение [53] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 5 Метода синтеза 3-3.
(Стадия 3)
Соединение [54] или его соль можно получить введением PN6 в амино-группу Соединения [53] или его соль в ходе стандартной реакции постановки защиты. Реакцию постановки защиты можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PN6, например, когда PN6 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, Соединение [54] или его соль можно получить реакцией с ди-трет-бутил дикарбонатом в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, органический амин, такой как триэтиламин и пиридин; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, предпочтительно триэтиламин.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; полярный растворитель, такой как ацетонитрил; воду; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 130°C, предпочтительно примерно от 25 до 50°C.
(Стадия 4)
Соединение [55] можно получить введением Соединения [54] или его соли в реакцию перегруппировки Курциуса в присутствии спирта в растворителе.
Реагент, применяемый в данной реакции, включает, например, дифенилфосфорил азид.
Спирт, применяемый в данной реакции, включает, например, бензиловый спирт, трет-бутанол, предпочтительно бензиловый спирт.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, углеводородный растворитель, такой как толуол; простой эфир, такой как 1,4-диоксан; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 25 до 140°C, предпочтительно примерно от 80 до 120°C.
(Стадия 5)
Соединение [56] или его соль можно получить удалением PN7 и РС9 с Соединения [55] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PN7 и РС9, например, когда PN7 представляет собой бензилоксикарбонильную группу и РС9 представляет собой бензильную группу, Соединение [58] или его соль можно получить восстановлением Соединения [57] каталитическим гидрированием в присутствии металлического катализатора в растворителе в атмосфере водорода.
Металлический катализатор включает, например, палладий на угле, палладиевую чернь, гидроксид палладия (II), предпочтительно палладий на угле.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, сложный эфир, такой как этилацетат, воду или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 25 до 80°C, предпочтительно примерно от 25 до 50°C.
(Стадия 6)
Соединение [57] можно получить реакцией Соединения [56] или его соли в присутствии конденсирующего агента и добавки в растворителе.
Предпочтительный конденсирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC⋅HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (РуВОР) или дифенилфосфорил азид и др.
Предпочтительная добавка представляет собой 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) и др.. 4-диметиламинопиридин и др. могут быть при необходимости добавлены в качестве добавки.
Предпочтительный растворитель представляет собой галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; полярный растворитель, такой как пиридин, ацетонитрил и N,N-диметилформамид; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 100°C и предпочтительно примерно от 0 до 40°C.
Когда применяется соль Соединения [56] в кислотой, реакцию можно проводить в присутствии основания, включая органическое основание, такое как триэтиламин; соль щелочного металла, такую как карбонат натрия; и др.
(Стадия 7)
Соединение [2h] или его соль можно получить удалением PC7 из Соединения [57] в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PC7. Например, когда РС7 представляет собой метальную группу, Соединение [2h] или его соль можно получить путем гидролиза Соединения [57] в присутствии основания в растворителе.
Основание включает, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, предпочтительно гидроксид натрия.
Предпочтительный растворитель представляет собой, например, спиртовой растворитель, такой как метанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; вода; или смесь перечисленных растворителей.
Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 100°C, предпочтительно примерно от 0 до 40°C.
Когда Соединение [2h] имеет энантиомер, реакцию можно проводить с применением коммерчески доступного оптически активного соединения или с применением продукта, полученного из него общеизвестным методом.
Когда применяется Соединение [2h] или его соль, Соединение [Ib] или его соль можно получить по той же методике, как описано в Методе синтеза 1-3, с последующим удалением PN6 в ходе стандартной реакции снятия защитной группы. Реакцию снятия защитной группы можно проводить в подходящих условиях для каждого типа PN6. Например, когда PN6 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, Соединение [Ib] или его соль можно получить по методике, аналогичной описанной в Стадии 2 Метода синтеза 1-2.
Примеры
Синтезы Соединений или их фармацевтически приемлемых солей по настоящему изобретению проиллюстрированы ниже в Примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается только ими.
Стереохимия в химических структурных формулах соединений частично приведена в виде аббревиатур в Примерах.
В Примерах применялись следующие приборы и условия.
Условия ВЭЖХ 1
Приготовление растворителя А: Натрия дигидрофосфат дигидрат (2.34 г) растворяли в воде (3000 мл) и доводили значение pH до 2.6 с помощью фосфорной кислоты (1.02 мл). Прибор: ВЭЖХ система SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 ммϕ × 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: (растворитель А) 10 мМ фосфатный (натриевый) буфер (pH 2.6), (растворитель В) ацетонитрил
Растворитель А: Растворитель В=60:40 постоянно (12 минут поток)
Скорость потока: 0.5 мл/мин
Детектирование: УФ (220 нм)
Условия ВЭЖХ 2
Приготовление растворителя А: Натрия дигидрофосфат дигидрат (2.34 г) растворяли в воде (3000 мл) и доводили значение pH до 2.6 с помощью фосфорной кислоты (1.02 мл). Прибор: ВЭЖХ система SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R 4.6 ммϕ × 150 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: (растворитель А) 10 мМ фосфатный (натриевый) буфер (pH 2.6), (растворитель В) ацетонитрил
Растворитель А: Растворитель В=50:50 постоянно (12 минут поток)
Скорость потока: 0.5 мл/мин
Детектирование: УФ (220 нм)
Условия ВЭЖХ 3
Прибор: ВЭЖХ система SHIMADZU CORPORATION High Performance Liquid Chromatograph Prominence
Колонка: DAICEL CHIRALCEL OD 4.6 ммϕ × 250 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: (растворитель А) н-гексан, (растворитель В) 2-пропанол
Растворитель А: Растворитель В=10:90 постоянно (30 минут поток)
Скорость потока: 0.3 мл/мин
Детектирование: УФ (254 нм)
Применяли ЯМР анализ на рабочей частоте 400 МГц.
[Синтез 1]: Синтез 4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
(1) (Z)-2-Бромметил-2-бутендиовой кислоты диметиловый эфир
К раствору (Z)-2-метил-2-бутендиовой кислоты диметилового эфира (15.3 г) в тетрахлориде углерода (300 мл) добавляли N-бромсукцинимид (25.8 г) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (319 мг), и смесь перемешивали в течение 36 часов при кипячении. После охлаждения смеси до комнатной температуры, нерастворимый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=1/0 до 18/1), получая указанное в заголовке соединение (19.6 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.83 (с, 3Н), 3.88 (с, 3Н), 4.72 (с, 2Н), 6.84 (с, 1H).
(2) 2-Метил-3-метиленянтарной кислоты диметиловый эфир
К раствору диметилового эфира (Z)-2-бромметил-2-бутендиовой кислоты (19.3 г) и гексаметилфосфортриамида (70 мл) в диэтиловом эфире (200 мл) прикапывали метил магния бромид (1.12 М раствор в тетрагидрофуране, 100 мл) в течение 1 часа при -20°C и перемешивали еще 1 час. К полученной реакционной смеси добавляли 6М водный раствор хлористоводородной кислоты (18 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл). Полученный органический слой промывали водой дважды, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия один раз, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/хлороформ - 1/1 - 0/1), получая указанное в заголовке соединение (9.92 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.38 (д, 3Н, J=7.2 Гц), 3.62 (кв, 1H, J=7.2 Гц), 3.69 (с, 3Н), 3.77 (с, 3Н), 5.72 (с, 1H), 6.34 (с, 1Н).
(3) Смесь метилового эфира (цис)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и метилового эфира (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
К раствору диметилового эфира 2-метил-3-метиленянтарной кислоты (9.81 г) в толуоле (100 мл) добавляли 2,4-диметоксибензиламин (9.72 г), и смесь перемешивали в течение 3 дней при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/хлороформ = 1/1 - 0/1), получая указанное в заголовке соединение (14.2 г).
1H-ЯМР (CDCl3) цис δ: 1.13 (д, 3Н, J=7.5 Гц), 2.75-2.86 (м, 1Н), 3.22-3.34 (м, 2Н), 3.48-3.56 (м, 1Н), 3.69 (с, 3Н), 3.80 (ушир. с, 6Н), 4.41 (д, 1H, J=14.4 Гц), 4.47 (д, 1Н, J=14.4 Гц), 6.42-6.48 (м, 2Н), 7.13-7.17 (м, 1Н). транс δ: 1.30 (д, 3Н, J=6.6 Гц), 2.66-2.80 (м, 2Н), 3.31-3.43 (м, 2Н), 3.71 (с, 3Н), 3.80 (с, 6Н), 4.41 (д, 1Н, J=14.4 Гц), 4.45 (д, 1Н, J=14.4 Гц), 6.41-6.47 (м, 2Н), 7.10-7.15 (м, 1Н).
(4) (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору смеси метилового эфира (цис)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и метилового эфира (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (14.2 г) в метаноле (150 мл) добавляли метоксид натрия (примерно 5М раствор в метаноле, 28 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов и затем нагревали до 55°C и перемешивали в течение 3 часов. К полученному реакционному раствору добавляли метоксид натрия (примерно 5М раствор в метаноле, 10 мл), и смесь перемешивали при 55°C в течение еще 2 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (50 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении для удаления метанола. К полученному остатку добавляли 2М водный раствор хлористоводородной кислоты (105 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (14.0 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.32 (д, 3Н, J=6.6 Гц), 2.69-2.84 (м, 2Н), 3.35-3.46 (м, 2Н), 3.80 (с, 6Н), 4.43 (с, 2Н), 6.41-6.47 (м, 2Н), 7.10-7.15 (м, 1Н).
(5) Оптически активное соединение (R)-4-бензил-3-[(транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинон
К раствору неочищенного продукта (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (14.0 г) в хлороформе (60 мл) последовательно добавляли (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (8.15 г), WSC⋅HCl (9.70 г), 4-диметиламинопиридин (2.81 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1 - 1/3), получая указанное в заголовке соединение (низкополярный компонент 11.4 г, высокополярный компонент 10.1 г).
1H-ЯМР (CDCl3) низкополярный компонент δ: 1.31 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.77-2.85 (м, 1Н), 2.94-3.03 (м, 1Н), 3.19-3.30 (м, 2Н), 3.51-3.58 (м, 1Н), 3.79 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 3.96-4.03 (м, 1Н), 4.19-4.23 (м, 2Н), 4.41 (д, 1H, J=15.8 Гц), 4.49 (д, 1Н, J=15.8 Гц), 4.63-4.70 (м, 1Н), 6.42-6.46 (м, 2Н), 7.10-7.21 (м, 3Н), 7.27-7.37 (м, 3Н). высокополярный компонент δ: 1.26 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.67-2.75 (м, 1Н), 2.97-3.08 (м, 1Н), 3.15-3.24 (м, 1Н), 3.63-3.93 (м, 8Н), 4.17-4.28 (м, 3Н), 4.36-4.56 (м, 2Н), 4.63-4.73 (м, 1Н), 6.39-6.56 (м, 2Н), 7.11-7.21 (м, 3Н), 7.27-7.39 (м, 3Н).
(6) Оптически активное соединение (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору моногидрата гидроксида лития (1.26 г) в воде (30 мл) прикапывали 30 вес.% водный раствор пероксида водорода (7.0 мл) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 10 минут. К полученному реакционному раствору добавляли тетрагидрофуран (30 мл), затем прикапывали раствор низкополярного компонента (R)-4-бензил-3-[(транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинона (11.4 г) в тетрагидрофуране (90 мл), после чего смесь перемешивали еще 1 час. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор гидросульфита натрия (7.18 г) в воде (50 мл), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 час. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат = 1/1 - 1/2, хлороформ/метанол = 5/1), получая неочищенное указанное в заголовке соединение (8.11 г). Анализ твердого продукта методом ВЭЖХ в условиях 1 показал, что изомер с меньшим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 5.7 минут) Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 6.5 минут) Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить следующим методом.
(6)-(1)Диастереомерная соль оптически активного соединения (транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиола
(Транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (1.0 г), (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол (434 мг), ацетонитрил (10 мл) и воду (0.9 мл) смешивали и перемешивали при кипячении до растворения. Полученный смешанный раствор перемешивали при 50°C в течение 6 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший твердый осадок из полученного смешанного раствора выделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (6 мл) и сушили при пониженном давлении, получая твердый продукт 1 указанного в заголовке соединения (572 мг). Анализ твердого продукта 1 методом ВЭЖХ в условиях 1 показал, что изомер с меньшим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 5.7 минут)
Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 6.5 минут)
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.11 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.43-2.53 (м, 1Н), 2.55-2.64 (м, 1Н), 2.85-2.92 (м, 1Н), 3.14-3.22 (м, 2Н), 3.27 (дд, 1H, J=9.3, 9.3 Гц), 3.38 (дд, 1Н, J=11.3, 4.8 Гц), 3.73 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 4.19 (д, 1Н, J=14.5 Гц), 4.29 (д, 1Н, J=14.5 Гц), 4.73 (д, 1Н, J=6.0 Гц), 6.46 (дд, 1Н, J=8.1, 2.4 Гц), 6.54 (д, 1Н, J=2.4 Гц), 6.97 (д, 1Н, J=8.1 Гц), 7.61 (д, 2Н, J=8.5 Гц), 8.19 (д, 2Н, J=8.5 Гц).
Рентгеноструктурный анализ кристалла, полученного перекристаллизацией твердого продукта 1 из метилизобутилкетона, показал, что данный кристалл представляет собой диастереомерную соль (3R,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиола.
(6)-(2)(3R,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
Диастереомерную соль (3R,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты и (1R,2R)-(-)-2-амино-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиола (10.0 г) смешивали с этилацетатом (38 мл), гидросульфатом калия (2.4 г) и водой (38 мл) и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Органический слой отделяли, и отделенный водный слой снова дважды экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2-пропанол (2.2 мл) и диизопропиловый эфир (45 мл), и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством диизопропилового эфира и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.3 г). Анализ полученного твердого продукта методом ВЭЖХ в условиях 1 показал, что изомер с меньшим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 5.7 минут) Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 6.5 минут) (7) (3R,4R)-4-Метил-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К неочищенному продукту (3R,4R)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (8.11 г) добавляли анизол (3.76 мл) и трифторуксусную кислоту (40 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2.23 г). К полученному твердому продукту добавляли этанол (8 мл), и смесь кипятили до растворения, после чего раствор перемешивали при комнатной температуре. Выпавший из смешанного раствора твердый осадок собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством охлажденного этанола и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.36 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.10 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.40 (д.кв, 1Н, J=9.0, 7.3 Гц), 2.83 (ддд, 1H, J=9.0, 8.6, 7.6 Гц), 3.22 (дд, 1Н, J=10.0, 7.6 Гц), 3.37 (дд, 1Н, J=10.0, 8.6 Гц), 7.66 (с, 1Н), 12.58 (с, 1Н).
Также, высокополярный компонент (R)-4-бензил-3-[(транс)-1-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинон (10.1 г) вводили в аналогичные реакции и подвергали такой же обработке, как описано выше, получая (38,48)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (1.53 г) в виде оптического изомера указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.10 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.40 (д.кв, 1Н, J=9.0, 7.3 Гц), 2.83 (ддд, 1Н, J=9.0, 8.6, 7.6 Гц), 3.22 (дд, 1H, J=10.0, 7.6 Гц), 3.37 (дд, 1Н, J=10.0, 8.6 Гц), 7.66 (с, 1Н), 12.58 (с, 1Н).
[Синтез 2]: Пример 1: Синтез ((3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 1-Фенил-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламина (50.0 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл) и 1,4-диоксане (500 мл) добавляли 3,4,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон (84.0 г) при охлаждении на ледяной бане в течение 20 минут, и смесь перемешивали при комнатной температуре 4.5 часа. В реакционную смесь добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (400 мл) при охлаждении на ледяной бане в течение 25 минут, и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Полученную смесь фильтровали через целит для удаления нерастворимых частиц и элюировали этилацетатом (250 мл × 3), и затем фильтрат экстрагировали этилацетатом (300 мл). Полученный органический слой последовательно промывали водой (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл). Отделенный водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (300 мл). К объединенному органическому слою добавляли безводный сульфат натрия (50 г) и силикагель (50 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Полученную смесь фильтровали с силикагелем (100 г) через целит и элюировали этилацетатом (250 мл × 3). Фильтрат упаривали, к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (500 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием, дважды промывали диизопропиловым эфиром (100 мл) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12.2 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.81 (ушир.с, 2Н), 5.85 (д, 1Н, J=2.4 Гц), 7.16-7.19 (м, 1Н), 7.38-7.40 (м, 2Н), 7.55-7.57 (м, 2Н), 7.69 (д, 1Н, J=2.4 Гц).
(2) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол
К раствору 1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (32.7 г) в уксусной кислоте (330 мл) добавляли 2,5-гександион (25 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, уксусную кислоту упаривали при пониженном давлении, затем добавляли толуол (100 мл), и смесь упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 100/1 - 20/1), получая указанное в заголовке соединение (41.8 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.90 (с, 2Н), 6.39 (д, 1Н, J=2.4 Гц), 7.29-7.31 (м, 1Н), 7.46-7.48 (м, 2Н), 7.72-7.73 (м, 2Н), 7.98 (д, 1H, J=2.4 Гц).
(3) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-иод-1-фенил-1Н-пиразол
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразола (14.6 г) в тетрагидрофуране (80 мл), охлажденному до -78°C, добавляли н-бутиллитий (1.6М раствор в н-гексане, 24 мл) в течение 5 минут, и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. В полученную смесь добавляли раствор иода (15.7 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 10 минут, и смесь перемешивали еще 1.5 часа. В полученную смесь последовательно добавляли воду (5 мл) и насыщенный водный раствор гидросульфита натрия (30 мл), и затем смесь нагревали до 0°C, добавляли еще воду (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и небольшим количеством метанола и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13.0 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.88 (с, 2Н), 6.55 (с, 1Н), 7.44-7.53 (м, 3Н), 7.57-7.60 (м, 2Н).
(4) 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-иод-1-фенил-1Н-пиразола (12.2 г) в смеси этанол/вода (2/1,180 мл) последовательно добавляли гидроксиламмония хлорид (46.6 г) и триэтиламин (9.3 мл), и смесь перемешивали при 95°C в течение 72 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (80 мл), и затем смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1), получая указанное в заголовке соединение (9.1 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.77 (ушир.с, 2Н), 6.01 (с, 1Н), 7.35-7.51 (м, 5Н).
(5) 1-Фенил-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (605 мг) в диметиловом эфире этиленгликоля (12 мл) последовательно добавляли 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (481 мг), 2М водный раствор карбоната натрия (6 мл), трициклогексилфосфин (119 мг), ацетат палладия (48 мг), и смесь перемешивали 2 часа при кипячении. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/эти л ацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (298 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.79 (ушир.с, 2Н), 5.95 (с, 1Н), 7.04 (с, 1H), 7.13-7.34 (м, 8Н).
(6) (3R,4R)-4-Метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламина (79 мг) в N,N-диметилформамиде (0.8 мл) последовательно добавляли (3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (46 мг), полученную в Синтезе 1, HOBt⋅H2O (57 мг) и WSC⋅HCl (71 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученному реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (63 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.08 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.55 (ддд, 1Н, J=9.3, 8.8, 8.8 Гц), 3.04 (д.кв, 1H, J=9.3, 7.3 Гц), 3.23 (дд, 1Н, J=8.8, 8.8 Гц), 3.45 (дд, 1Н, J=8.8, 8.8 Гц), 7.03 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 7.26 (т, 2Н, J=6.7 Гц), 7.35-7.45 (м, 5Н), 7.52 (т, 1H, J=8.0 Гц), 7.68 (с, 1Н), 10.99 (с, 1Н).
(7) Кристаллический (3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил] амид
Указанное в заголовке соединение растворяли в этилацетате при 90°C и перекристаллизовывали добавлением гептана при той же температуре, получая кристаллы указанного в заголовке соединения. Кроме того, соответствующую кристаллическую форму суспендировали в воде при 100°C как описано выше, получая другую кристаллическую форму указанного в заголовке соединения.
[Синтез 3]: Пример 2: Синтез ((3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-(4-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил] амида)
(1) Смесь (Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилонитрила и (Z)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилонитрила
К суспензии (цианометил)трифенилфосфония хлорида (2.89 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (942 мг) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. К полученному реакционному раствору добавляли 3-трифторметоксибензальдегид (1.33 г) при охлаждении на ледяной бане, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному реакционному раствору добавляли н-гексан (20 мл), и нерастворимый осадок отфильтровывали, затем фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 10/1), получая указанное в заголовке соединение (1.28 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) (Е)-изомер δ: 5.92 (1Н, д, J=16.8 Гц), 7.27-7.49 (5Н, м).
(Z)-изомер δ: 5.55 (1H, д, J=12.0 Гц), 7.12 (1H, д, J=12.0 Гц), 7.35-7.52 (2Н, м), 7.60 (1Н, с), 7.79 (1Н, д, J=8.0 Гц).
(2) 1-(4-Фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору смеси (Е)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилонитрила и (Z)-3-(3-(трифторметокси)фенил)акрилонитрила (1.28 г) в этаноле (13 мл) последовательно добавляли 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (979 мг) и этоксид натрия (20 вес.% в этаноле, 5.0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при кипячении. Полученный реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, затем добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1 - 1/1), получая указанное в заголовке соединение (1.29 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.79 (дд, 1H, J=16.3, 8.8 Гц), 3.41 (дд, 1Н, J=16.3, 11.0 Гц), 3.98 (с, 2Н), 4.83 (дд, 1Н, J=11.0, 8.8 Гц), 6.72-6.87 (м, 4Н), 7.14 (д, 1H, J=7.9 Гц), 7.25 (с, 1Н), 7.32 (д, 1H, J=7.7 Гц), 7.38 (дд, 1Н, J=7.9, 7.7 Гц).
(3) 1-(4-Фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламина (1.29 г) в толуоле (10 мл) добавляли активированный уголь (pH 5-8, 0.64 г), и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере кислорода при кипячении. После охлаждения до комнатной температуры, активированный уголь отфильтровывали через целит, элюируя этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диизопропилового эфира и н-гексана, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (652 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.78 (ушир.с, 1H), 5.95 (с, 1Н), 6.97-7.05 (м, 3Н), 7.13-7.21 (м, 4Н), 7.334 (т, 1Н, J=8.0 Гц).
(4) (3R,4R)-4-Метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-(4-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламина (90 мг) в N,N-диметилформамиде (0.9 мл) добавляли (3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (50 мг), полученную в Синтезе 1, HOBt⋅Н2О (61 мг) и WSC⋅HCl (77 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. В полученную смесь добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (80 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.08 (д, 3Н, J=7.1 Гц), 2.54 (д.кв, 1Н, J=9.3, 7.1 Гц), 3.04 (ддд, 1H, J=9.3, 9.2, 8.4 Гц), 3.23 (дд, 1Н, J=9.2, 8.6 Гц), 3.44 (дд, 1H, J=8.6, 8.4 Гц), 7.03 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.25-7.38 (м, 6Н), 7.53 (дд, 1Н, J=8.2, 7.9 Гц), 7.68 (с, 1H), 10.98 (с, 1Н).
[Синтез 4]: Пример 3: Синтез ((3R, 4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-(3-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразол
К раствору 3-аминопиразола (100 г) в уксусной кислоте (1000 мл) добавляли 2,5-гександион (148 мл), и смесь перемешивали в течение 2.4 часа при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1000 мл), и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой (1000 мл) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (183 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.00 (с, 6Н), 5.74 (с, 2Н), 6.27 (д, 1Н, J=2.1 Гц), 7.84 (д, 1Н, J=2.1 Гц), 12.90 (с, 1H).
(2) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразола (6.8 г) в N-метил-2-пирролидоне (68 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (27.4 г), 8-хинолинол (1.2 г), оксид меди (I) (0.6 г) и 1-фтор-3-иодбензол (7.4 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли толуол (80 мл), и затем смесь фильтровали через целит. После добавления 1М водного раствора гидроксида натрия (80 мл) к фильтрату, смесь экстрагировали толуолом. Полученный органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=9/1), получая указанное в заголовке соединение (10.4 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.90 (с, 2Н), 6.41 (д, 1Н, J=2.6 Гц), 6.97-7.02 (м, 1H), 7.39-7.45 (м, 1H), 7.48-7.49 (м, 1Н), 7.49-7.52 (м, 1H), 7.97 (д, 1H, J=2.6 Гц).
(3) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(3-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразола (10.4 г) в тетрагидрофуране (100 мл), охлажденному до -78°C, добавляли н-бутиллитий (1.6М раствор в н-гексане, 31 мл) в течение 10 минут, и затем смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси прикапывали раствор иода (12.4 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 10 минут, и смесь перемешивали еще 30 минут. К полученной смеси последовательно добавляли 20 вес.% водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор аммиака, и затем смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь н-гексан/этилацетат (2/1), и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.5 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.88 (с, 2Н), 6.56 (с, 1Н), 7.15-7.19 (м, 1H), 7.35-7.37 (м, 1H), 7.41-7.50 (м, 2Н).
(4) 1-(3-Фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(3-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразола (4.5 г) в смеси этанол/вода (2/1, 81 мл) последовательно добавляли гидроксиламмония хлорид (16.3 г) и триэтиламин (3.3 мл), и смесь перемешивали при 95°C в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (3.2 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.78 (ушир.с, 2Н), 6.03 (с, 1Н), 7.05-7.09 (м, 1Н), 7.26-7.29 (м, 1Н), 7.32-7.43 (м, 2Н).
(5) 1-(3-Фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(3-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (263 мг) в диметиловом эфире этиленгликоля (5 мл) последовательно добавляли 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (197 мг), 2М водный раствор карбоната натрия (2.5 мл), трициклогексилфосфин (49 мг), ацетат палладия (20 мг), и смесь перемешивали в течение 2 часов при кипячении. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (234 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.82 (ушир.с, 2Н), 5.96 (с, 1Н), 6.92-7.02 (м, 3Н), 7.05-7.07 (м, 1Н), 7.17-7.38 (м, 4Н).
(6) (3R,4R)-4-Метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-(3-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-(3-фторфенил)-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламина (68 мг) в N,N-диметилформамиде (0.7 мл) последовательно добавляли (3R,4R)-4-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (38 мг), полученную в Синтезе 1, HOBt⋅Н2О (46 мг) и WSC⋅HCl (58 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученному реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (33 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.08 (д, 3Н, J=7.3 Гц), 2.54 (д.кв, 1Н, J=9.3, 7.3 Гц), 3.04 (ддд, 1Н, J=9.3, 8.9, 8.5 Гц), 3.23 (дд, 1Н, J=8.9, 8.7 Гц), 3.45 (дд, 1Н, J=8.7, 8.5 Гц), 7.04 (с, 1Н), 7.05-7.07 (м, 1Н), 7.14-7.18 (м, 2Н), 7.22-7.26 (м, 1Н), 7.39-7.48 (м, 3Н), 7.56 (т, 1Н, J=8.0 Гц), 7.68 (с, 1H), 11.03 (с, 1H).
[Синтез 5]: Синтез (R) и (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
(1) 1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору итаконовой кислоты (65.3 г) в толуоле (400 мл) добавляли раствор 2,4-диметоксибензиламина (84.0 г) в толуоле (100 мл), и смесь перемешивали в течение 15 часов при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (600 мл), и смесь перемешивали. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и небольшим количеством этилацетата, и затем сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (127 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (м, 2Н), 3.20 (дт, 1Н, J=17.3, 7.6 Гц), 3.49-3.53 (м, 2Н), 3.80 (с, 6Н), 4.40 (д, 1H, J=14.6 Гц), 4.46 (д, 1H, J=14.6 Гц), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.14 (т, 1Н, J=4.5 Гц).
(2) Оптически активное соединение (R)-4-бензил-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинон
К раствору 1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (31.7 г) в хлороформе (300 мл) последовательно добавляли (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (20.0 г), WSC⋅HCl (23.8 г) и 4-диметиламинопиридин (6.90 г) при охлаждении на ледяной бане, смесь перемешивали в течение 15 минут, нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 часов. Полученную реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1 - 1/9), получая указанное в заголовке соединение (низкополярный компонент 26.4 г, высокополярный компонент 13.3 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) низкополярный компонент δ: 2.72-2.83 (м, 3Н), 3.27 (дд, 1Н, J=13.4, 3.5 Гц), 3.46-3.57 (м, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 4.15-4.29 (м, 3Н), 4.40-4.48 (м, 2Н), 4.61-4.69 (м, 1H), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.12-7.21 (м, 3Н), 7.27-7.37 (м, 3Н). высокополярный компонент δ: 2.62-2.72 (м, 2Н), 2.86 (дд, 1Н, J=16.9, 5.8 Гц), 3.17 (дд, 1Н, J=13.4, 3.2 Гц), 3.40 (дд, 1H, J=10.4, 5.1 Гц), 3.66 (дд, 1Н, J=10.4, 8.8 Гц), 3.72 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 4.16-4.26 (м, 3Н), 4.40 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 4.50 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 4.61-4.69 (м, 1H), 6.40-6.45 (м, 2Н), 7.11-7.17 (м, 3Н), 7.27-7.34 (м, 3Н).
(3) Оптически активное соединение 1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору моногидрата гидроксида лития (3.29 г) в воде (50 мл) прикапывали 30 вес.% водный раствор пероксида водорода (17.5 мл) при охлаждении на бане со смесью соли и льда, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученному реакционному раствору добавляли тетрагидрофуран (30 мл), затем прикапывали раствор низкополярного компонента (R)-4-бензил-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинона (26.4 г) в тетрагидрофуране (150 мл), и смесь перемешивали еще 1 час. К полученному реакционному раствору медленно добавляли раствор гидросульфита натрия (18.7 г) в воде (60 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры, удаляли баню и затем эктрагировали этилацетатом (100 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат = 1/1-1/2, хлороформ/метанол = 5/1), получая указанное в заголовке соединение (14.3 г). Анализ полученного твердого продукта методом ВЭЖХ в условиях 2 показал, что изомер с меньшим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 4.1 мин)
Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 4.6 мин)
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (м, 2Н), 3.20 (дт, 1Н, J=17.3, 7.6 Гц), 3.49-3.53 (м, 2Н), 3.80 (с, 6Н), 4.40 (д, 1H, J=14.6 Гц), 4.46 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.14 (т, 1Н, J=4.5 Гц).
(4) Оптически активное соединение 5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К оптически активному соединению 1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоте (14.3 г) добавляли анизол (8.4 мл) и трифторуксусную кислоту (100 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.96 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.26-2.40 (м, 2Н), 3.18-3.28 (м, 1Н), 3.30-3.35 (м, 1Н), 3.40-3.47 (м, 1Н), 7.64 (с, 1H), 12.58 (с, 1Н); [α]D25+37 (с 0.10, СН3ОН).
Было показано, что полученное соединение представляло собой (R)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту, путем сравнения удельного вращения данного соединения со значением, описанным в литературе (Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3241-3249).
Также, высокополярный компонент (R)-4-бензил-3-[1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинон вводили в те же реакции и подвергали такой же обработке, как описано выше, получая (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (2.83 г) в виде оптического изомера.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.26-2.40 (м, 2Н), 3.18-3.28 (м, 1Н), 3.30-3.35 (м, 1Н), 3.40-3.47 (м, 1H), 7.64 (с, 1Н), 12.58 (с, 1Н); [α]D25 -40 (с 0.10, СН3ОН).
[Синтез 6]: Пример 4: Синтез ((R)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил] амида)
(1) (R)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-3-иламина (40 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в N,N-диметилформамиде (0.3 мл) последовательно добавляли (R)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (24 мг), полученную в Синтезе 5, HOBt⋅H2O (29 мг) и WSC⋅HCl (36 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (45 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.35-2.42 (м, 2Н), 3.31-3.54 (м, 3Н), 7.01 (с, 1H), 7.08 (с, 1Н), 7.22-7.28 (м, 2Н), 7.32-7.46 (м, 5Н), 7.52 (т, 1Н, J=8.0 Гц), 7.64 (с, 1Н), 10.90 (с, 1Н).
[Синтез 7]: Синтез оптически активного соединения 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты
(1) 2-Метиленпентандиовой кислоты диметиловый эфир
К раствору 2,8,9-триизопропил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло(3,3,3)ундекана (4.62 г) в тетрагидрофуране (180 мл) прикапывали раствор метилакрилата (40.5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре, и затем смесь перемешивали в течение ночи. Полученный реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, затем добавляли диизопропиловый эфир, н-гексан и хлороформ к полученному остатку, и смесь снова упаривали при пониженном давлении. К выпавшему твердому остатку добавляли диизопропиловый эфир, смесь перемешивали и затем отфильтровывали нерастворимый осадок. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 9/1 - 4/1), получая указанное в заголовке соединение (19.2 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.53 (тд, 2Н, J=7.6, 1.3 Гц), 2.65 (т, 2Н, J=7.6 Гц), 3.67 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 5.61 (кв, 1H, J=1.3 Гц), 6.20 (д, 1H, J=1.3 Гц).
(2) 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир
К раствору диметилового эфира 2-метиленпентандиовой кислоты (19.2 г) в толуоле (195 мл) добавляли 2,4-диметоксибензиламин (16.6 мл), и смесь перемешивали в течение 3 дней при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем промывали 1М водным раствором хлористоводородной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (26.8 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.93-2.05 (м, 1H), 2.08-2.17 (м, 1Н), 2.40-2.50 (м, 1Н), 2.52-2.62 (м, 1Н), 2.74-2.83 (м, 1Н), 3.45 (д, 2Н, J=7.4 Гц), 3.68 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 4.54 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 4.62 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 6.44-6.48 (м, 2Н), 7.15-7.19 (м, 1Н).
(3) 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновая кислота
К раствору неочищенного продукта метилового эфира 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (26.8 г) в смеси метанол/тетрагидрофуран (1/1, 174 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (174 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. К полученному реакционному раствору добавляли 1М водный раствор хлористоводородной кислоты (174 мл), смесь перемешивали. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15.1 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.77-1.90 (м, 1H), 1.95-2.06 (м, 1Н), 2.25-2.41 (м, 2Н), 2.75-2.86 (м, 1H), 3.31 (д, 2Н, J=7.1 Гц), 3.74 (с, 3Н), 3.78 (с, 3Н), 4.34 (д, 1H, J=15.2 Гц), 4.43 (д, 1Н, J=15.2 Гц), 6.47 (дд, 1Н, J=8.4, 2.4 Гц), 6.56 (д, 1Н, J=2.4 Гц), 7.00 (д, 1Н, J=8.4 Гц), 12.56 (ушир.с, 1Н).
(4) Оптически активное соединение 5-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-1-(2,4-диметоксибензил)пиперидин-2-он
К раствору 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (3.39 г) в хлороформе (15 мл) последовательно добавляли (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (2.04 г), WSC⋅HCl (2.44 г) и 4-диметиламинопиридин (706 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат = 4/1 - 1/1), получая указанное в заголовке соединение (низкополярный компонент 3.37 г, высокополярный компонент 2.72 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) низкополярный компонент δ: 1.91-2.02 (м, 1H), 2.14-2.24 (м, 1Н), 2.50-2.66 (м, 2Н), 2.73-2.81 (м, 1H), 3.18-3.25 (м, 1Н), 3.34-3.41 (м, 1Н), 3.51-3.60 (м, 1Н), 3.78 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 3.84-3.93 (м, 1H), 4.05-4.20 (м, 2Н), 4.53-4.65 (м, 3Н), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.14-7.38 (м, 6Н). Высокополярный компонент 1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.92-2.14 (м, 2Н), 2.47-2.67 (м, 3Н), 3.14-3.23 (м, 1Н), 3.44-3.59 (м, 2Н), 3.77 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 3.91-4.01 (м, 1Н), 4.14-4.26 (м, 2Н), 4.54-4.68 (м, 3Н), 6.42-6.49 (м, 2Н), 7.15-7.21 (м, 3Н), 7.25-7.35 (м, 3Н).
(5) Оптически активное соединение 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновая кислота
К раствору моногидрата гидроксида лития (316 мг) в воде (10 мл) прикапывали 30 вес.% водный раствор пероксида водорода (1.8 мл) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 10 минут. К полученному реакционному раствору добавляли тетрагидрофуран (10 мл), затем прикапывали раствор низкополярного компонента 5-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-1-(2,4-диметоксибензил)пиперидин-2-она (3.37 г) в тетрагидрофуране (20 мл), и смесь перемешивали еще 1 час. К полученному реакционному раствору прикапывали водный раствор гидросульфита натрия (1.81 г), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 30 минут. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.36 г). Анализ полученного твердого продукта методом ВЭЖХ в условиях 2 показал, что изомер с меньшим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 4.5 мин)
Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 6.6 мин)
(6) Оптически активное соединение 6-оксопиперидин-3-карбоновая кислота
К оптически активному соединению 1-(2,4-диметоксибензил)-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоте (1.36 г) добавляли анизол (758 мкл) и трифторуксусную кислоту (10 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (628 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.75-1.88 (м, 1Н), 1.91-2.01 (м, 1Н), 2.11-2.24 (м, 2Н), 2.66-2.73 (м, 1Н), 3.21-3.32 (м, 2Н), 7.45 (с, 1H), 12.51 (ушир.с, 1H).
Также, высокополярный компонент 5-((R)-4-бензил-2-оксоксазолидинон-3-карбонил)-1-(2,4-диметоксибензил)пиперидин-2-она вводили в те же реакции и подвергали такой же обработке, как описано выше, получая оптический изомер указанного в заголовке соединения (485 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.75-1.88 (м, 1H), 1.91-2.01 (м, 1Н), 2.11-2.24 (м, 2Н), 2.66-2.73 (м, 1H), 3.21-3.32 (м, 2Н), 7.45 (с, 1H), 12.51 (ушир.с, 1Н).
[Синтез 8]: Пример 5: Синтез оптически активного соединения (6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 1-Бром-3-пропилбензол
К раствору 3-бромпропиофенона (25 г) в трифторуксусной кислоте (250 мл) прикапывали триэтилсилан (94 мл) при охлаждении на ледяной бане в течение 20 минут, и смесь перемешивали еще 20 минут. Полученный реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении и снова упаривали при пониженном давлении после добавления толуола. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан), получая указанное в заголовке соединение (16.6 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.95 (т, 3Н, J=7.4 Гц), 1.64 (т.кв, 2Н, J=7.7, 7.4 Гц), 2.57 (т, 2Н, J=7.7 Гц), 7.08-7.13 (м, 1Н), 7.13-7.18 (м, 1H), 7.30-7.35 (м, 2Н).
(2) 3-Пропилбензальдегид
К раствору 1-бром-3-пропилбензола (16.6 г) в тетрагидрофуране (83 мл), охлажденному до -78°С, прикапывали н-бутиллитий (2.66М раствор в н-гексане, 34 мл) в течение 9 минут, и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору прикапывали N,N-диметилформамид (7.7 мл) в течение 6 минут, и смесь перемешивали еще 20 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (23 мл) в течение 5 минут, и затем смесь перемешивали после нагрева до комнатной температуры. В полученный смешанный раствор добавляли воду (83 мл), затем 6М водный раствор хлористоводородной кислоты (12 мл), и затем смесь экстрагировали н-гексаном (80 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (14.0 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.95 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.68 (т.кв, 2Н, J=7.7, 7.3 Гц), 2.67 (т, 2Н, J=7.7 Гц), 7.42-7.47 (м, 2Н), 7.67-7.72 (м, 2Н), 9.98-10.01 (м, 1H).
(3) Смесь (Е)-3-(3-пропилфенил)акрилонитрила и (Z)-3-(3-пропилфенил)акрилонитрила
К суспензии (цианометил)трифенилфосфония хлорида (34 г) в тетрагидрофуране (110 мл) порциями добавляли трет-бутоксид калия (13 г) при охлаждении на ледяной бане, и затем смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор неочищенного продукта 3-пропилбензальдегида (14.0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 7 минут при охлаждении на ледяной бане, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В полученную смесь добавляли н-гексан (280 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане, и затем нерастворимый осадок отфильтровывали через целит и элюировали н-гексаном (840 мл). К остатку, полученному упариванием фильтрата, добавляли смесь н-гексан/этилацетат (5/1, 120 мл), и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок отфильтровывали через целит и элюировали смесью растворителей н-гексан/этилацетат (10/1). Фильтрат упаривали, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 25/1), получая указанное в заголовке соединение (11.4 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) (Е)-изомер δ: 0.95 (т, 3Н, J=7.5 Гц), 1.65 (т.кв, 2Н, J=7.7, 7.5 Гц), 2.60 (т, 2Н, J=7.7 Гц), 5.87 (д, 1Н, J=16.5 Гц), 7.22-7.41 (м, 5Н). (Z)-изомер 6: 0.95 (т, 3Н, J=7.5 Гц), 1.67 (т.кв, 2Н, J=7.7, 7.5 Гц), 2.64 (т, 2Н, J=7.7 Гц), 5.42 (д, 1Н, J=12.1 Гц), 7.11 (д, 1Н, J=12.1 Гц), 7.23-7.42 (м, 2Н), 7.58-7.66 (м, 2Н).
(4) 1-Фенил-5-(3-пропилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламин
К перемешиваемому раствору этоксида натрия (20 вес.% в этаноле, 31 мл) в этаноле (66 мл) прикапывали фенилгидразин (6.4 мл) при комнатной температуре, и затем смесь перемешивали в течение 40 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор смеси (Е)-3-(3-пропил фенил)акрилонитрила и (Z)-3-(3-пропилфенил)акрилонитрила (11.1 г) в этаноле (33 мл), и затем смесь перемешивали в течение ночи при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл). После этого pH реакционного раствора доводили до 7 добавлением 6М водного раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении на ледяной бане. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол, и смесь сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол и снова упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (18.6 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (т, 3Н, J=7.5 Гц), 1.61 (т.кв, 2Н, J=7.7, 7.5 Гц), 2.56 (т, 2Н, J=7.7 Гц), 2.78 (дд, 1H, J=16.3, 8.5 Гц), 3.41 (дд, 1Н, J=16.3, 11.3 Гц), 3.96 (с, 2Н), 4.90 (дд, 1Н, J=11.3, 8.5 Гц), 6.67-6.72 (м, 1Н), 6.80-6.87 (м, 2Н), 7.02-7.37 (м, 6Н).
(5) 1-Фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору неочищенного продукта 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-иламина (18.6 г) в толуоле (185 мл) добавляли активированный уголь (pH 5-8, 9.29 г), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере кислорода при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем активированный уголь отфильтровывали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в толуоле (185 мл) и к полученному раствору добавляли свежий активированный уголь (pH 5-8, 9.29 г), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере кислорода при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем активированный уголь отфильтровывали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1 - 1/1), получая указанное в заголовке соединение (8.68 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.82 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.49 (т.кв, 2Н, J=7.6, 7.3 Гц), 2.47 (т, 2Н, J=7.6 Гц), 3.75 (с, 2Н), 5.90 (с, 1H), 6.96-7.00 (м, 1Н), 7.02-7.12 (м, 2Н), 7.15-7.30 (м, 6Н).
(6) Оптически активное соединение 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (56 мг) в тетрагидрофуране (1.5 мл) последовательно добавляли оптически активное соединение 6-оксопиперидин-3-карбоновую кислоту (43 мг), полученную в Синтезе 7 (является производным низкополярного компонента 5-((R)-4-бензил-2-оксоксазолидин-3-карбонил)-1-(2,4-диметоксибензил)пиперидин-2-она), HOBt⋅H2O (46 мг) и WSC⋅HCl (58 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (50 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.77 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.44 (т.кв, 2Н, J=7.5, 7.3 Гц), 1.83-2.03 (м, 2Н), 2.12-2.30 (м, 2Н), 2.46 (т, 2Н, J=7.5 Гц), 2.84 (тт, 1Н, J=10.7, 3.6 Гц), 3.24-3.31 (м, 2Н), 6.89 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.06 (д, 1H, J=7.7 Гц), 7.17 (д, 1H, J=7.7 Гц), 7.19-7.43 (м, 6Н), 7.51 (с, 1Н), 10.83 (с, 1H).
[Синтез 9]: Синтез (R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты и (S)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты
(1) (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир
К раствору гидроксида натрия (743 мг) в воде (15 мл) прикапывали бром (318 мкл) при охлаждении на ледяной бане в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору добавляли Z-D-аспарагин (1.5 г), затем смесь нагревали до 55°C и перемешивали 3 часа. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и дважды промывали диэтиловым эфиром (15 мл). К полученному водному слою прикапывали 6М водный раствор хлористоводородной кислоты до достижения значения pH 1. Полученный смешанный раствор оставляли при 4°C на ночь. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.1 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 3.22 (дд, 1H, J=10.0, 3.3 Гц), 3.65 (дд, 1Н, J=10.0, 10.2 Гц), 4.68 (дд, 1Н, J=10.2, 3.3 Гц), 5.16 (д, 1H, J=14.8 Гц), 5.19 (д, 1Н, J=14.8 Гц), 7.29-7.39 (м, 5Н), 7.57 (с, 1Н), 13.25 (ушир.с, 1H).
(2) (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир 5-трет-бутиловый эфир
К раствору (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензилового эфира (534 мг) в хлороформе (2.6 мл) последовательно добавляли пиридин (1.0 мл) и трет-бутиловый спирт (1.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали. Полученный реакционный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли оксихлорид фосфора (0.23 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли 20 вес.% водный раствор ацетата натрия (20 мл), затем добавляли хлороформ (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученный смешанный раствор экстрагировали хлороформом, и полученный органический слой промывали 0.1М водным раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (467 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.39 (с, 9Н), 3.38 (дд, 1H, J=9.8, 3.3 Гц), 3.71 (дд, 1Н, J=9.8, 9.8 Гц), 4.62 (дд, 1Н, J=9.8, 3.3 Гц), 5.24 (д, 1Н, J=12.6 Гц), 5.29 (д, 1Н, J=12.6 Гц), 6.00 (ушир.с, 1H), 7.28-7.41 (м, 5Н).
(3) (R)-3-Метил-2-оксоимидазолидин-1,4-дикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир
К раствору неочищенного продукта (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензилового эфира 5-трет-бутилового эфира (318 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия (42 мг) при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 40 минут. К полученному реакционному раствору добавляли метилиодид (309 мкл), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 4 часа. Полученный реакционный раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли воду и этилацетат, и смесь перемешивали. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (167 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.48 (с, 9Н), 2.91 (с, 3Н), 3.81-3.85 (м, 1Н), 3.96-4.02 (м, 2Н), 5.27 (д, 1H, J=13.1 Гц), 5.30 (д, 1Н, J=13.1 Гц), 7.29-7.45 (м, 5Н).
(4) (R)-3-Метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-1,4-дикарбоновой кислоты 1-бензилового эфира 4-трет-бутилового эфира (167 мг) в метаноле (1.7 мл) добавляли 10 вес.% палладия на угле при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 15 часов в атмосфере водорода. В атмосфере азота полученный реакционный раствор фильтровали через целит и элюировали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (94 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.50 (с, 9Н), 2.86 (с, 3Н), 3.41-3.46 (м, 1Н), 3.62-3.67 (м, 1H), 4.05 (дд, 1Н, J=9.8, 6.1 Гц), 4.38 (ушир.с, 1Н).
(5) (R)-3-Метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновая кислота
К раствору (R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (94 мг) в хлороформе (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часа. Полученный реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли еще толуол (3 мл), и смесь снова упаривали. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир (0.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали. Затем добавляли н-гексан (2 мл), и смесь снова перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (52 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.66 (с, 3Н), 3.18 (дд, 1Н, J=9.2, 5.7 Гц), 3.51 (дд, 1Н, J=9.2, 9.9 Гц), 4.12 (дд, 1Н, J=9.9, 5.7 Гц), 6.42 (ушир.с, 1Н), 12.99 (ушир.с, 1Н).
Также Z-L-аспарагин вводили в те же реакции и подвергали такой же обработке, как описано выше, получая (S)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту (686 мг) в виде оптического изомера указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.66 (с, 3Н), 3.18 (дд, 1Н, J=9.2, 5.7 Гц), 3.51 (дд, 1Н, J=9.2, 9.9 Гц), 4.12 (дд, 1Н, J=9.9, 5.7 Гц), 6.42 (ушир.с, 1Н), 12.99 (ушир.с, 1Н).
[Синтез 10]: Пример 6: Синтез ((R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) (R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (56 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 8, в N,N-диметилформамиде (0.6 мл) последовательно добавляли (R)-3-метил-2-оксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту (38 мг), полученную в Синтезе 9, HOBt⋅H2O (46 мг) и WSC⋅HCl (58 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (40 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D3) δ: 0.77 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.44 (т.кв, 2Н, J=7.5, 7.3 Гц), 2.46 (т, 3Н, J=7.5 Гц), 2.64 (с, 3Н), 3.21 (дд, 1Н, J=8.8, 6.3 Гц), 3.54 (дд, 1Н, J=9.4, 8.8 Гц), 4.28 (дд, 1H, J=9.4, 6.3 Гц), 6.44 (с, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.01 (с, 1Н), 7.08 (д, 1Н, J=7.0 Гц), 7.17 (д, 1Н, J=7.0 Гц), 7.20-7.44 (м, 6Н), 11.02 (с, 1Н).
[Синтез 11]: Синтез 5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновая кислота
(1) Натрия 5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоксилат
К раствору итаконовой кислоты (26.0 г) в воде (35 мл) прикапывали бром (10.3 мл) при комнатной температуре, поддерживая температуру реакционного раствора ниже 45°C, и затем смесь перемешивали при 30°C в течение 15 минут. К полученному реакционному раствору порциями добавляли гидрокарбонат натрия (33.6 г), и затем смесь нагревали до 55°C. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор карбоната натрия (10.6 г) в воде (15 мл), и затем смесь перемешивали в течение 20 минут. Полученный реакционный раствор охлаждали на ледяной бане и перемешивали 1 час. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали холодной водой и этанолом, после чего сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (16.8 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4.83 (д, 2Н, J=2.0 Гц), 5.93-5.95 (м, 1H).
(2) 5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновая кислота
К раствору 5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-карбоксилата натрия (150 мг) в воде (3 мл) добавляли 10 вес.% палладия на угле (30 мг), и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. В атмосфере азота в реакционную смесь добавляли необходимое количество амберлита IR-120, смесь перемешивали при комнатной температуре 10 минут и фильтровали через целит. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этилацетат, смесь сушили над сульфатом натрия и затем снова упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (83 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2.64 (дд, 1H, J=17.6, 6.2 Гц), 2.75 (дд, 1Н, J=17.6, 9.4 Гц), 3.39-3.49 (м, 1Н), 4.34 (дд, 1Н, J=8.8, 5.4 Гц), 4.44 (дд, 1Н, J=8.8, 8.2 Гц), 12.82 (ушир.с, 1Н).
[Синтез 12]: Пример 7: Синтез (5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (109 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 8, в смеси N,N-диметилформамид/тетрагидрофуран (1/1, 2 мл) последовательно добавляли 5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (82 мг), полученную в Синтезе 9, HOBt⋅Н2О (96 мг) и WSC⋅HCl (121 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (96 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.77 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.38-1.50 (м, 2Н), 2.46 (т, 2Н, J=7.5 Гц), 2.69 (дд, 1Н, J=17.4, 5.9 Гц), 2.81 (дд, 1Н, J=17.4, 9.0 Гц), 3.56-3.65 (м, 1Н), 4.34 (дд, 1Н, J=8.8, 5.0 Гц), 4.47-4.55 (м, 1Н), 6.89 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.07 (д, 1Н, J=7.5 Гц), 7.17 (д, 1H, J=7.1 Гц), 7.20-7.30 (3Н, м), 7.31-7.43 (3Н, м), 11.00 (с, 1Н).
[Синтез 13]: Пример 8: Синтез ((R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) (R)-2,3-бис-трет-бутоксикарбониламинопропионовая кислота
К раствору ди-трет-бутил дикарбоната (513 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли N-Вос-(R)-2,3-диаминопропионовую кислоту (400 мг) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 20 минут, и затем нагревали до 50°C и перемешивали 20 минут. Полученную смесь снова охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли триэтиламин (546 мкл), и смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученному реакционному раствору добавляли воду и 10 вес.% водный раствор лиомнной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой дважды, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/этанол = 1/0 до 10/1), получая указанное в заголовке соединение (557 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.37 (с, 9Н), 1.38 (с, 9Н), 3.23 (дд, 2Н, J=6.2, 6.0 Гц), 3.99 (дт, 1Н, J=8.2, 6.2 Гц), 6.78 (т, 1H, J=6.0 Гц), 6.86 (д, 1H, J=8.2 Гц), 12.52 (ушир.с, 1Н).
(2) {(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-2-[1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-илкарбамоил]-этил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (177 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 8, в ДМФА (1.8 мл) добавляли (R)-2,3-бис-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (292 мг), HOBt⋅Н2О (147 мг) и WSC⋅HCl (184 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученному реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (329 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.83 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.45 (с, 9Н), 1.48 (с, 9Н), 1.50 (т.кв, 2Н, J=7.3, 7.5 Гц), 2.49 (т, 2Н, J=7.5 Гц), 3.61-3.64 (ушир.м, 2Н), 4.38-4.41 (ушир.м, 1H), 5.06 (ушир.с, 1H), 5.94 (ушир.с, 1H), 7.01 (с, 1H), 7.05-7.35 (м, 9Н), 8.94 (ушир.с, 1Н).
(3) (R)-2,3-диамино-N-[1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-пропионамид дигидрохлорид
К раствору [(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-илкарбамоил]-этил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (328 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученный реакционный раствор упаривали, затем добавляли н-гексан (4 мл), и смесь перемешивали. Нерастворимый осадок собирали фильтрованием, промывали н-гексаном и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (181 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.77 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.44 (т.кв, 2Н, J=7.5, 7.3 Гц), 2.46 (т, 2Н, J=7.5 Гц), 3.41-3.46 (м, 2Н), 3.57 (с, 1H), 4.38-4.41 (м, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.11-7.31 (м, 9Н), 8.56 (ушир.с, 4Н).
(4) (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропил-фенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору (R)-2,3-диамино-N-[1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]-пропионамида дигидрохлорида (181 мг) в N,N-диметил форм амиде (3 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (67 мг) и триэтиламин (116 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов. К полученному реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (76 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.77 (т, 3Н, J=7.4 Гц), 1.44 (т.кв, 2Н, J=7.5, 7.4 Гц), 2.46 (т, 2Н, J=7.5 Гц), 3.35 (дд, 1Н, J=9.4, 5.6 Гц), 3.59 (дд, 1Н, J=9.4, 9.4 Гц), 4.32 (дд, 1Н, J=9.4, 5.6 Гц), 6.34 (с, 1H), 6.61 (с, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.06-7.41 (м, 8Н), 10.71 (с, 1Н).
[Синтез 14]: Синтез (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
(1) (S)-4-Бензил-3-[(S)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинон
К раствору 1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (20 г), полученной по методике, аналогичной Синтезу 5, в хлороформе (200 мл) последовательно добавляли (S)-4-бензил-2-оксазолидинон (15.2 г), WSC⋅HCl (16.4 г), 4-(диметиламино)пиридин (4.4 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор промывали 5 вес.% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1 - 1/3), сушили азеотропной отгонкой с толуолом и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (17.2 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.72-2.83 (м, 3Н), 3.27 (дд, 1Н, J=13.4, 3.5 Гц), 3.46-3.57 (м, 2Н), 3.80 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 4.15-4.29 (м, 3Н), 4.40-4.48 (м, 2Н), 4.61-4.69 (м, 1Н), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.12-7.21 (м, 3Н), 7.27-7.37 (м, 3Н).
(2) (S)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К раствору моногидрата гидроксида лития (2.0 г) в воде (45 мл) прикапывали 30 вес.% водный раствор пероксида водорода (11 мл) при охлаждении бане со смесью льда и хлорида натрия, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученному реакционному раствору добавляли тетрагидрофуран (36 мл), затем прикапывали раствор of (S)-4-бензил-3-[(S)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбонил]-2-оксазолидинона (17.2 г) в тетрагидрофуране (144 мл), и смесь перемешивали еще 20 минут. К полученному реакционному раствору медленно добавляли 10 вес.% водный раствор гидросульфита натрия (131 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час после удаления бани, и затем эктрагировали этилацетатом (180 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат, затем хлороформ/метанол = 9/1). К полученному продукту (6.7 г) добавляли диизопропиловый эфир (13.4 мл), смесь перемешивали при 70°C и затем охлаждали до 0°C при перемешивании. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием, сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5.5 г). Анализ полученного твердого продукта методом ВЭЖХ в условиях 1 показал, что изомер с большим временем удерживания представляет собой основной продукт.
Изомер с меньшим временем удерживания (время удерживания 4.7 мин)
Изомер с большим временем удерживания (время удерживания 5.4 мин)
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (м, 2Н), 3.20 (дт, 1Н, J=17.3, 7.6 Гц), 3.49-3.53 (м, 2Н), 3.80 (с, 6Н), 4.40 (д, 1H, J=14.6 Гц), 4.46 (д, 1Н, J=14.6 Гц), 6.42-6.47 (м, 2Н), 7.14 (т, 1Н, J=4.5 Гц).
(3) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота
К (S)-1-(2,4-диметоксибензил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоте (5.3 г) добавляли анизол (3.1 мл) и трифторуксусную кислоту (26.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов при кипячении. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении, сушили азеотропной отгонкой с толуолом. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир (53 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2.4 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.26-2.40 (м, 2Н), 3.18-3.28 (м, 1H), 3.30-3.35 (м, 1Н), 3.40-3.47 (м, 1Н), 7.64 (с, 1H), 12.58 (с, 1Н).
[Синтез 15]: Пример 235: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-Фтор-3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)бензол
В атмосфере аргона, суспензию гидрида натрия (76 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в N,N-диметилформамиде (2.0 мл) охлаждали до 0°C, добавляли раствор N,N-диметилформамида (2.0 мл) в (R)-1,1,1-трифторпропан-2-оле (219 мг), и смесь перемешивали в течение 25 минут. Затем добавляли раствор 1-бромметил-3-фторбензола (297 мг) в N,N-диметилформамиде (2.0 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (242 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (д, 3Н, J=6.47 Гц), 3.84 (кв.кв, 1H, J=6.47, 9.40 Гц), 4.63 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 4.76 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 6.98-7.03 (м, 1Н), 7.06-7.12 (м, 2Н), 7.29-7.35 (м, 1Н).
(2) 2-[3-Фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-фтор-3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)бензола (159 мг) в тетрагидрофуране (3.0 мл) последовательно добавляли биспинаколатодиборон (202 мг), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (10 мг) и ди-μ-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий (I) (12 мг) при комнатной температуре, и затем смесь перемешивали в течение 16 часов при кипячении. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 85/15), получая указанное в заголовке соединение (49 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (м, 15Н), 3.83 (кв.кв, 1Н, J=6.47, 9.40 Гц), 4.62 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 4.75 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 7.19 (д, 1Н, J=9.60 Гц), 7.43 (д, 1Н, J=9.60 Гц), 7.49 (с, 1Н).
(3) 5-[3-Фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламин
К 2-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолану (49 мг) последовательно добавляли раствор 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (36 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (1.0 мл), 2М водный раствор карбоната натрия (0.5 мл), трициклогексилфосфин (7.3 мг) и ацетат палладия(II) (3.0 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, смесь фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (37 мг).
(4) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-фтор-5-((11)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (37 мг) в N,N-диметилацетамиде (1.0 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (16 мг), полученную в Синтезе 14, и WSC⋅HCl (23 мг) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 5.2 час. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученный твердый продукт очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (20 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.18 (д, 3Н, J=6.5 Гц), 2.36-2.38 (м, 2Н), 3.32-3.33 (м, 1Н), 3.37-3.41 (м, 1H), 3.46-3.49 (м, 1H), 4.10 (кв.кв, 1Н, J=6.5, 9.4 Гц), 4.57 (д, 1Н, J=12.7 Гц), 4.61 (д, 1Н, J=12.7 Гц), 6.96-3.98 (м, 2Н), 7.09 (с, 1Н), 7.15-7.18 (м, 1Н), 7.25-7.27 (м, 2Н), 7.35-7.44 (м, 3Н), 7.63 (с, 1Н), 10.88 (с, 1Н).
[Синтез 16]: Пример 236: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-хлорфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразол
В атмосфере аргона к раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразола (3.06 г), полученного по методике, аналогичной Синтезу 4, в N-метилпирролидоне (31 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (12.37 г), 8-хинолинол (0.55 г), оксид меди (I) (0.27 г) и 1-хлор-4-иодбензол (6.79 г) при комнатной температуре, смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли толуол (30 мл), смесь фильтровали через целит и элюировали толуолом. Фильтрат последовательно промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 9/1), получая указанное в заголовке соединение (4.98 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.90 (с, 2Н), 6.40 (д, 1Н, J=2.65 Гц), 7.43 (д, 2Н, J=8.82 Гц), 7.66 (д, 2Н, J=8.82 Гц), 7.94 (д, 1H, J=2.65 Гц).
(2) 1-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-иод-1Н-пиразол
В атмосфере аргона раствор 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-1Н пиразола (4.98 г) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до -78°C, прикапывали н-бутиллитий (13.7 мл, 1.6М раствор в н-гексане), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор иода (5.58 г) в тетрагидрофуране (10 мл), смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору добавляли 20 вес.% водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному твердому продукту добавляли смесь этилацетат /н-гексан=1/2, смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.19 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.18 (с, 6Н), 5.88 (с, 2Н), 6.55 (с, 1Н), 7.47 (д, 2Н, J=9.04 Гц), 7.55 (д, 2Н, J=9.04 Гц).
(3) 1-(4-Хлорфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламин
К суспензии 1-(4-хлорфенил)-3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-5-иод-1Н-пиразола (4.19 г) в смеси этанол/вода (2/1,72 мл) последовательно добавляли гидроксиламмония хлорид (14.64 г) и триэтиламин (2.9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 95°C в течение 86 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=2/1), получая указанное в заголовке соединение (1.87 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.77 (ушир.с, 2Н), 6.01 (с, 1Н), 7.39-7.50 (м, 4Н).
(4) 1-(4-Хлорфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1H-пиразол-3-иламин
В атмосфере аргона к раствору 1-(4-хлорфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (35 мг) в 1,2-диметоксиэтане (0.7 мл) последовательно добавляли 2-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (46 мг), полученный по методике, аналогичной Синтезу 15, 2М водный раствор карбоната натрия (0.35 мл), трициклогексилфосфин (6.1 мг) и ацетат палладия(II) (2.5 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, элюировали этилацетатом. Фильтрат сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение.
(5) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-хлорфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-хлорфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (примерно 0.110 моль), полученного на предыдущей стадии, в N,N-диметилацетамиде (0.5 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (17 мг), полученную в Синтезе 14, и WSC⋅HCl (32 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 0.5 час. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (18 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.20 (д, 3Н, J=6.5 Гц), 2.38-2.40 (м, 2Н), 3.33-3.35 (м, 1Н), 3.40-3.44 (м, 1Н), 3.48-3.51 (м, 1H), 4.10-4.15 (м, 1Н), 4.63 (с, 2Н), 6.99 (с, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 7.08 (д, 1Н, J=9.3 Гц), 7.19 (д, 1Н, J=9.3 Гц), 7.27 (дд, 2Н, J=6.6, 2.0 Гц), 7.48 (дд, 2Н, J=6.6, 2.0 Гц), 7.63 (с, 1H), 10.91 (с, 1H).
[Синтез 17]: Пример 237: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(2-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразола (1.00 г), полученного по методике, аналогичной Синтезу 4, в N-метилпирролидоне (10 мл) последовательно добавляли 1-фтор-2-иодбензол (1.08 мл), оксид меди (I) (89 мг), 8-хинолинол (180 мг) и карбонат цезия (4.04 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли толуол, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат последовательно промывали 2н. водным раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 10/1), получая указанное в заголовке соединение (1.19 г).
(2) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(2-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол
В атмосфере азота раствор 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразола (1.19 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -78°C, прикапывали н-бутиллитий (3.5 мл, 1.6М раствор в н-гексане), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор иода (1.42 г) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь н-гексан/этилацетат (=6/1), смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.23 г).
(3) 1-(2-Фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(2-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразола (1.23 г) в смеси этанол/вода (2/1, 18 мл) последовательно добавляли гидроксиламмония хлорид (4.47 г) и триэтиламин (0.9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 90°C в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1-1/1), получая указанное в заголовке соединение (0.61 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.76 (ушир.с, 2Н), 6.03 (с, 1Н), 7.19-7.25 (м, 2Н), 7.38-7.46 (м, 2Н).
(4) 1-(2-Фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(2-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (38 мг) в 1,4-диоксане (0.4 мл) последовательно добавляли 2-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)-фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (52 мг), полученный по методике, аналогичной Синтезу 15, ацетат палладия(II) (3 мг), трициклогексилфосфин (7 мг), 2М водный раствор карбоната калия (0.2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 4 часов. После удаления водного слоя полученной реакционной смеси, органический слой фильтровали через силикагель (5 г) и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат 1/1), получая указанное в заголовке соединение.
(5) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(2-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(2-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (примерно 0.125 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в диметилформамиде (0.5 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (18 мг), полученную в Синтезе 14, и WSC⋅HCl (29 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (32 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (д, 3Н, J=6.4 Гц), 2.59 (дд, 1Н, J=17.2, 9.6 Гц), 2.78 (дд, 1H, J=17.2, 8.8 Гц), 3.29-3.40 (м, 1H), 3.60 (дд, 1Н, J=9.2 Гц), 3.67-3.80 (м, 2Н), 4.52 (д, 1H, J=12.0 Гц), 4.63 (д, 1Н, J=12.0 Гц), 6.08 (с, 1H), 6.85 (дт, 1Н, J=9.6, 2.0 Гц), 6.98-7.04 (м, 2Н), 7.09-7.17 (м, 2Н), 7.22 (т, 1Н, J=8.0 Гц), 7.34-7.22 (м, 2Н), 8.69 (с, 1H).
[Синтез 18]: Пример 238: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол
К раствору 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1Н-пиразола (500 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 4, 4-фторфенилбороновой кислоты (651 мг) и ацетата меди (II) (563 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли пиридин (0.50 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 40 часов. Полученный реакционный раствор фильтровали через силикагель и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (599 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.19 (с, 6Н), 5.90 (с, 2Н), 6.39 (д, 1Н, J=2.56 Гц), 7.15-7.17 (м, 2Н), 7.67-7.70 (м, 2Н), 7.91 (д, 1H, J=2.56 Гц).
(2) 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол
В атмосфере аргона раствор 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол (599 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) охлаждали до -78°C, прикапывали н-бутиллитий (1.8 мл, 1.6М раствор в н-гексане), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор иода (715 мг) в тетрагидрофуране (2 мл), смесь перемешивали еще 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному твердому продукту добавляли смесь этилацетат/н-гексан (=1/5), и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием, сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (625 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.18 (с, 6Н), 5.88 (с, 2Н), 6.54 (с, 1Н), 7.18-7.20 (м, 2Н), 7.54-7.57 (м, 2Н).
(3) 1-(4-Фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламин
К суспензии 3-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразола (625 мг) в смеси этанол/вода (2/1, 12.5 мл) последовательно добавляли гидроксиламмония хлорид (2.28 г) и триэтиламин (0.46 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 95°C в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (318 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.75 (ушир.с, 2Н), 6.00 (с, 1Н), 7.11-7.15 (м, 2Н), 7.44-7.47 (м, 2Н).
(4) (R)-3-[1,1,1-трифторпропан-2-илокси]фенилбороновая кислота
Раствор (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (212 мг) в N,N-диметилформамиде (1.5 мл) охлаждали до 0°C, последовательно добавляли гидрид натрия (74 мг, 60 вес.% суспензия в масле) и 3-(бромметил)фенилбороновую кислоту (100 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду и 1М водный раствор хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (147 мг).
(5) 1-(4-Фторфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (70 мг) в 1,2 диметоксиэтане (0.7 мл) последовательно добавляли (R)-3-(1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилбороновую кислоту (104 мг), 2М водный раствор карбоната натрия (0.35 мл), трициклогексилфосфин (13.0 мг) и ацетат палладия(II) (5.2 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (52 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.28 (д, 3Н, J=6.51 Гц), 3.74-3.80 (м, 2Н), 3.76-3.78 (м, 1Н), 4.56 (д, 1Н, J=11.86 Гц), 4.66 (д, 1H, J=11.86 Гц), 5.92 (с, 1Н), 6.96-6.99 (м, 2Н), 7.15-7.21 (м, 4Н), 7.29-7.29 (м, 2Н).
(6) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (52 мг) в N,N-диметилацетамиде (0.5 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (20 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 5, и WSC⋅HCl (40 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали 0.5 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и затем выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученный твердый продукт очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной суспензии фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (37 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.20 (д, 3Н, J=6.5 Гц), 2.38-2.39 (м, 2Н), 3.33-3.34 (м, 1Н), 3.39-3.43 (м, 1Н), 3.49-3.51 (м, 1Н), 4.09-4.11 (м, 1Н), 4.59 (д, 1Н, J=12.1 Гц), 4.63 (д, 1H, J=12.1 Гц), 6.92 (с, 1Н), 7.18-7.39 (м, 8Н), 7.63 (с, 1Н), 10.85 (с, 1Н).
[Синтез 19]: Пример 239: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-(4-Фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (38 мг), полученного в Синтезе 18, в 1,4-диоксане (0.4 мл) последовательно добавляли 2-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (52 мг), полученный по методике, аналогичной Синтезу 15, ацетат палладия (II) (3 мг), трициклогексилфосфин (7 мг) и 2М водный раствор карбоната калия (0.2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 4 часов. После отделения водного слоя реакционной смеси, органический слой фильтровали через силикагель (5 г) и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение.
(2) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина, полученного на предыдущей стадии (примерно 0.125 ммоль), в диметилформамиде (0.5 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (18 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 14, и WSC⋅HCl (29 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (д, 3Н, J=6.4 Гц), 2.61 (дд, 1Н, J=16.8, 9.6 Гц), 2.78 (дд, 1Н, J=16.8, 8.4 Гц), 3.31-3.42 (м, 1Н), 3.61 (т, 1Н, J=8.8 Гц), 3.67-3.83 (м, 2Н), 4.55 (д, 1H, J=12.0 Гц), 4.65 (д, 1Н, J=12.0 Гц), 6.04 (с, 1Н), 6.85 (д, 1H, J=9.2 Гц), 6.98-7.10 (м, 5Н), 7.19-7.25 (м, 2Н), 8.48 (с, 1Н).
[Синтез 20]: Синтез (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты
(1) (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензиловый эфир
При охлаждении на ледяной бане, к 1М водному раствору гидроксида натрия (124 мл) прикапывали бром (6.60 мл) и затем, после добавления (R)-2-бензилоксикарбониламиносукцинамовой кислоты (10.0 г), смесь перемешивали при 55°C в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, дважды промывали диэтиловым эфиром и затем добавляли 6М водный раствор хлористоводородной кислоты (21 мл). Полученную реакционную смесь оставляли при 4°C на 3 дня, и выпавший осадок отделяли фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (6.16 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 3.19-3.22 (м, 1Н), 3.63 (дд, 1Н, J=10.2, 5.0 Гц), 4.67 (дд, 1H, J=10.2, 3.3 Гц), 5.14-5.18 (м, 2Н), 7.28-7.40 (м, 5Н), 7.56 (с, 1H), 13.24 (ушир.с, 1Н).
(2) (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновая кислота
В атмосфере азота к раствору (R)-2-оксоимидазолидин-1,5-дикарбоновой кислоты 1-бензилового эфира (1.61 г) в смеси метанол/тетрагидрофуран (4/1, 20 мл) добавляли 10 вес.% палладий на угле (161 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 24 часов в атмосфере водорода. В атмосфере азота отфильтровывали через целит палладий на угле из полученного реакционного раствора, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и н-гексан, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (565 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 3.27 (ддд, 1H, J=9.8, 4.8, 0.8 Гц), 3.54 (дд, 1Н, J=9.8, 9.8 Гц), 4.10 (дд, 1H, J=9.8, 4.8 Гц), 6.24 (с, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 12.83 (ушир.с, 1H).
[Синтез 21]: Пример 240: Синтез ((R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-(4-Фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (84 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 18, в 1,4-диоксане (1.0 мл) последовательно добавляли 2-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (106 мг), полученный по методике, аналогичной Синтезу 15, ацетат палладия (II) (7 мг), трициклогексилфосфин (17 мг) и 2М водный раствор карбоната калия (0.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и после отделения водного слоя органический слой фильтровали через силикагель (5 г) и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/2), получая указанное в заголовке соединение.
(2) (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (примерно 0.277 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в хлороформе (1 мл) последовательно добавляли (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту (40 мг) и WSC⋅HCl (64 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (56 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.20 (д, 3Н, J=6.0 Гц), 3.35 (дд, 1Н, J=8.6, 6.2 Гц), 3.58 (дд, 1Н, J=9.3, 8.6 Гц), 4.12 (т.кв, 1H, J=9.7, 6.0 Гц), 4.31 (дд, 1Н, J=9.3, 6.2 Гц), 4.60 (д, 1H, J=12.5 Гц), 4.63 (д, 1Н, J=12.5 Гц), 6.33 (с, 1H), 6.59 (с, 1H), 6.98 (с, 1Н), 7.02-7.07 (м, 2Н), 7.18 (д, 1Н, J=9.6 Гц), 7.23-7.35 (м, 4Н), 10.72 (с, 1Н).
[Синтез 22]: Пример 241: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-Хлор-3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)бензол
В атмосфере аргона суспензию гидрида натрия (77 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в N,N-диметилформамиде (2.0 мл) охлаждали до 0°C, добавляли раствор (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (213 мг) в N,N-диметилформамиде (2.0 мл), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли раствор 1-бромметил-3-хлорбензол (311 мг) в N,N-диметилформамиде (2.0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2.5 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ этилацетат = 1/0 до 19/1), получая указанное в заголовке соединение (307 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (д, 3Н, J=6.47 Гц), 3.84 (кв.кв, 1H, J=6.47, 9.40 Гц), 4.62 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 4.73 (д, 1H, J=12.00 Гц), 7.21-7.24 (м, 1Н), 7.27-7.30 (м, 2Н), 7.34 (с, 1Н). (2) 2-[3-Хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил [1,3,2] диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-хлор-3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)бензола (307 мг) в тетрагидрофуране (6.0 мл) последовательно добавляли биспинаколатодиборон (362 мг), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (18 мг) и ди-μ-метоксобис(1,5-циклооктадиен)дииридий (I) (22 мг) при комнатной температуре, и затем смесь кипятили 13 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (374 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (м, 15Н), 3.83 (кв.кв, 1Н, J=6.47, 9.40 Гц), 4.59 (д, 1Н, J=12.00 Гц), 4.73 (д, 1H, J=12.00 Гц), 7.46 (с, 1Н), 7.59 (д, 1Н, J=9.60 Гц), 7.72 (с, 1Н).
(3) 5-[3-Хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламин
В атмосфере аргона к 2-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолану (269 мг) последовательно добавляли раствор 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (181 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (2.0 мл), 2М водный раствор карбоната натрия (1.0 мл), трициклогексилфосфин (36 мг) и ацетат палладия (II) (15 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, смесь фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/7), получая указанное в заголовке соединение (196 мг).
(4) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-хлор-5-((11)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 5-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (79 мг) в N,N-диметилацетамиде (1.0 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (31 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 14, и WSC⋅HCl (47 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и затем выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученный твердый продукт очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (60 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.18 (д, 3Н, J=6.5 Гц), 2.36-2.38 (м, 2Н), 3.32-3.33 (м, 1Н), 3.37-3.41 (м, 1Н), 3.46-3.49 (м, 1Н), 4.10 (кв.кв, 1Н, J=6.5, 9.4 Гц), 4.57 (д, 1Н, J=12.7 Гц), 4.61 (д, 1H, J=12.7 Гц), 6.98 (с, 1H), 7.19-7.20 (м, 2Н), 7.25-7.27 (м, 2Н), 7.35-7.45 (м, 4Н), 7.63 (с, 1Н), 10.88 (с, 1Н).
[Синтез 23]: Пример 242: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 5-[3-Хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (50 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 18, в 1,2-диметоксиэтане (0.5 мл) последовательно добавляли 2-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (72 мг), полученный по методике, аналогичной Синтезу 22, 2М водный раствор карбоната натрия (0.25 мл), трициклогексилфосфин (9.3 мг) и ацетат палладия (II) (3.7 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (79 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (д, 3Н, J=6.47 Гц), 3.75 (кв.кв, 1H, J=6.47, 9.40 Гц), 3.78 (ушир.с, 2Н), 4.50 (д, 1Н, J=12.02 Гц), 4.61 (д, 1Н, J=12.02 Гц), 5.93 (с, 1Н), 6.99-7.02 (м, 3Н), 7.18-7.20 (м, 3Н), 7.26-7.28 (м, 1H).
(2) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 5-[3-хлор-5-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (79 мг) в хлороформе (0.4 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (26 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 14, и WSC⋅HCl (47 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (43 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.18 (д, 3Н, J=6.5 Гц), 2.36-2.38 (м, 2Н), 3.32-3.33 (м, 1Н), 3.37-3.41 (м, 1H), 3.46-3.49 (м, 1Н), 4.10 (кв.кв, 1Н, J=6.5, 9.4 Гц), 4.57 (д, 1H, J=12.7 Гц), 4.61 (д, 1Н, J=12.7 Гц), 6.97 (с, 1Н), 7.13 (с, 1Н), 7.23-7.32 (м, 5Н), 7.37 (с, 1Н), 7.61 (с, 1H), 10.86 (с, 1Н).
[Синтез 24]: Пример 243. Синтез (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты [5-[3-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 1-Хлор-3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)бензол
К охлажденной до 0°C суспензии гидрида натрия (126 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в N,N-диметилформамиде (5 мл) прикапывали 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол (320 мкл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученной реакционной смеси прикапывали 1-бромметил-3 -хлорбензол (320 мкл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 40/1), получая указанное в заголовке соединение (389 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (с, 6Н), 4.50 (с, 2Н), 7.15-7.30 (м, 3Н), 7.34 (с, 1Н).
(2) 2-[3-Хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-хлор-3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)бензола (389 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) последовательно добавляли биспинаколатодиборон (430 мг), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (21 мг), ди-μ-метоксобис(1, 5-циклооктадиен)дииридий (I) (29 мг) при комнатной температуре, и смесь кипятили 13 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 100/1 - 20/1), получая указанное в заголовке соединение (481 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.34 (с, 12Н), 1.44 (с, 6Н), 4.57 (с, 2Н), 7.45 (с, 1H), 7.57 (с, 1Н), 7.69 (с, 1Н).
(3) 5-[3-Хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламин
В атмосфере аргона к раствору 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (40 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (1.0 мл) последовательно добавляли 2-[3-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (64 мг), ацетат палладия(II) (3 мг), трициклогексилфосфин (8 мг) и 2М водный раствор карбоната натрия (0.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 13 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ этилацетат 3/2-1/1), получая указанное в заголовке соединение (62 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (с, 6Н), 3.77 (ушир.с, 2Н), 4.46 (с, 2Н), 5.93 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 7.20-7.26 (м, 4Н), 7.28-7.33 (м, 2Н).
(4) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {5-[3-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил}амид)
В атмосфере аргона к раствору 5-[3-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтоксиметил)фенил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (62 мг) в N,N-диметилацетамиде (1 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (26 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 14, WSC⋅HCl (40 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (35 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 1.32 (с, 6Н), 2.37-2.42 (м, 2Н), 3.33-3.53 (м, 3Н), 4.53 (с, 2Н), 6.98 (с, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.19 (с, 1H), 7.23-7.28 (м, 2Н), 7.33-7.45 (м, 4Н), 7.63 (с, 1Н), 10.89 (с, 1Н).
[Синтез 25]: Пример 244: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-хлорфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 2-(3-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
К раствору 3-(бромметил)фенилбороновой кислоты (3.13 г) в этилацетате (45 мл) последовательно добавляли пинакол (1.72 г) и безводный сульфат магния (15 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 8 часов. Нерастворимый осадок отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.43 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.33 (с, 12Н), 4.49 (с, 2Н), 7.31-7.37 (м, 1H), 7.46-7.50 (м, 1Н), 7.70-7.74 (м, 1H), 7.79-7.82 (м, 1Н).
(2) 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил)-[1,3,2]диоксаборолан
В токе аргона к раствору (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (3.32 г) в N,N-диметилформамиде (43 мл) порциями добавляли гидрид натрия (1.16 г, 60 вес.% суспензия в масле) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем добавляли в смесь 2-(3-бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (4.32 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси последовательно добавляли воду и 2М водный раствор хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 19/1), получая указанное в заголовке соединение (3.43 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.31 (д, 3Н, J=6.6 Гц), 1.35 (с, 12Н), 3.77-3.89 (м, 1Н), 4.62 (д, 1Н, J=11.7 Гц), 4.76 (д, 1H, J=11.7 Гц), 7.35-7.43 (м, 1Н), 7.46-7.54 (м, 1Н), 7.71-7.81 (м, 2Н).
(3) 1-(4-Хлорфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 11-(4-хлорфенил)-5-иод-1 Н-пиразол-3-иламина (40 мг), полученного в Синтезе 16, в 1,4-диоксане (0.4 мл) последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-((11)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил)-[1,3,2]диоксаборолан (50 мг), ацетат палладия (II) (3 мг), трициклогексилфосфин (7 мг) и 2М водный раствор карбоната калия (0.2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 4 часов. После отделения водного слоя реакционной смеси, органический слой фильтровали через силикагель (5 г) и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение.
(4) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-хлорфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-хлорфенил)-5-[3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (примерно 0.125 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в N,N-диметилформамиде (1 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную по методике, аналогичной Синтезу 14 (18 мг), и WSC⋅HCl (29 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (33 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (д, 3Н, J=6.8 Гц), 2.61 (дд, 1H, J=17.2, 9.6 Гц), 2.78 (дд, 1Н, J=17.2, 8.8 Гц), 3.30-3.40 (м, 1H), 3.61 (т, 1Н, J=8.8 Гц), 3.68-3.82 (м, 2Н), 4.57 (д, 1H, J=12.0 Гц), 4.68 (д, 1Н, J=12.0 Гц), 5.90 (с, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.15-7.20 (м, 3Н), 7.24 (ушир.с, 1Н), 7.28-7.35 (м, 4Н), 8.38 (с, 1Н).
[Синтез 26]: Пример 245: Синтез ((R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [5-(3-бутилфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 1-Бром-3-бутилбензол
В токе азота к раствору 1-бром-3-бромметилбензола (25 г) в тетрагидрофуране (200 мл) последовательно прикапывали н-пропилмагния бромид (60 мл, 2М раствор в тетрагидрофуране) и тетрахлоркупрат лития (5 мл, 0.1М раствор в тетрагидрофуране) при -78°C. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. При охлаждении на ледяной бане, в полученную реакционную смесь последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом (100 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ этилацетат = 1/0 до 100/1), получая указанное в заголовке соединение (8.5 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (т, 3Н, J=7.4 Гц), 1.31-1.35 (м, 2Н), 1.55-1.59 (м, 2Н), 2.56 (т, 2Н, J=7.8 Гц), 7.06-7.13 (м, 2Н), 7.27-7.32 (м, 2Н).
(2) 2-(3-Бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-бром-3-бутилбензола (1.44 г) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли биспинаколатодиборон (1.97 г), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (287 мг) и ацетат калия (2.07 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый осадок отфильтровывали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 30/1-10/1), получая указанное в заголовке соединение (1.37 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.92 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.31-1.41 (м, 14Н), 1.59-1.61 (м, 2Н), 2.61 (т, 2Н, J=7.9 Гц), 7.24-7.30 (м, 2Н), 7.59-7.65 (м, 2Н).
(3) 5-(3-Бутилфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (1.00 г), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) последовательно добавляли 2-(3-бутилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1.37 г), 2М водный раствор карбоната натрия (10 мл), трициклогексилфосфин (197 мг) и ацетат палладия (79 мг) при комнатной температуре, и смесь кипятили 3 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем нерастворимый осадок отфильтровывали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1-2/3), получая указанное в заголовке соединение (880 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.85 (т, 3Н, J=7.3 Гц), 1.17-1.27 (м, 2Н), 1.40-1.47 (м, 2Н), 2.49 (т, 2Н, J=7.6 Гц), 3.75 (ушир.с, 2Н), 5.90 (с, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 7.02-7.12 (м, 2Н), 7.13-7.29 (м, 6Н).
(4) (R)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты [5-(3-бутилфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 5-(3-бутилфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (40 мг) в N,N-диметилформамиде (0.4 мл) последовательно добавляли (11)-2-оксоимидазолидин-4-карбоновую кислоту (21 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 20, HATU (63 мг), диизопропилэтиламин (29 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент:н-гексан/ацетон = 1/5). К полученному твердому продукту добавляли диизопропиловый эфир, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.82 (т, 3Н, J=7.4 Гц), 1.15 (т.кв, 2Н, J=7.4 Гц, 7.4 Гц), 1.39 (тт, 2Н, J=7.4 Гц, 7.4 Гц), 2.48 (т, 2Н, J=7.4 Гц), 3.36 (дд, 1Н, J=9.2 Гц, 5.6 Гц), 3.59 (дд, 1H, J=9.2 Гц, 9.2 Гц), 4.32 (дд, 1Н, J=9.2 Гц, 5.6 Гц), 6.33 (с, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 6.90 (с, 1H), 6.98 (с, 1H), 7.09 (д, 1H, J=7.6 Гц), 7.17 (д, 1H, J=7.6 Гц), 7.20-7.30 (м, 3Н), 7.32-7.43 (м, 3Н), 10.70 (с, 1Н).
[Синтез 27]: Пример 246: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 3-(1,1,1,3,3,3-Гексафторпропан-2-илокси)фенилбороновая кислота
Суспензию гидрида натрия (149 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в N,N-диметилформамиде (3.0 мл) охлаждали до 0°C, добавляли (R)-1,1,1,3,3,3 гексафторпропан-2-ол (392 мг), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли 3-(бромметил)фенилбороновую кислоту (200 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. К полученной реакционной смеси последовательно добавляли воду и 1М водный раствор хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1.0 г).
(2) 1-Фенил-5-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К 3-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-илокси)фенилбороновой кислоте (1.0 г) последовательно добавляли раствор 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (180 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (2.0 мл), 2М водный раствор карбоната натрия (1.0 мл), трициклогексилфосфин (35 мг) и ацетат палладия (II) (18 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/7), получая указанное в заголовке соединение (151 мг).
(3) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметил-этоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (78 мг) в N,N-диметилацетамиде (1.0 мл) последовательно добавляли (8)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (29 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 5, и WSC⋅HCl (44 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и затем выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (54 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.36-2.38 (м, 2Н), 3.32-3.33 (м, 1Н), 3.37-3.41 (м, 1Н), 3.46-3.49 (м, 1Н), 4.85 (м, 2Н), 5.53-5.59 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.17-7.18 (м, 1H), 7.22-7.24 (м, 2Н), 7.34-7.41 (м, 6Н), 7.63 (с, 1H), 10.88 (с, 1H).
[Синтез 28]: Пример 247: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-Бром-3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)бензол
В атмосфере азота суспензию гидрида натрия (352 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0.63 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 3-бромбензил бромид (2.00 г), и смесь перемешивали при кипячении 1 час. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 10/1), получая указанное в заголовке соединение (2.05 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.84 (кв, 2Н, J=8.68 Гц), 4.65 (с, 2Н), 7.22-7.28 (м, 2Н), 7.45-7.47 (м, 1Н), 7.49-7.51 (м, 1Н).
(2) 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-[1,3,2]диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-бром-3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)бензола (2.05 г) в 1,4-диоксане (21 мл) последовательно добавляли биспинаколатодиборон (2.12 г), ацетат калия (2.24 г) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (310 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 19 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 30/1), получая указанное в заголовке соединение (1.69 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (с, 12Н), 3.81 (кв, 2Н, J=8.67 Гц), 4.68 (с, 2Н), 7.38-7.40 (м, 1Н), 7.47-7.48 (м, 1Н), 7.76-7.78 (м, 2Н).
(3) 1-(4-Фторфенил)-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
В атмосфере аргона к раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (70 мг), полученного в Синтезе 18, в 1,2-диметоксиэтане (0.7 мл) последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-[1,3,2]диоксаборолан (80 мг), 2М водный раствор карбоната натрия (0.35 мл), трициклогексилфосфин (13.0 мг) и ацетат палладия(II) (5.2 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (43 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.74 (кв, 2Н, J=8.61 Гц), 3.77 (ушир.с, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 5.93 (с, 1Н), 6.97-6.99 (м, 2Н), 7.16-7.21 (м, 4Н), 7.29-7.31 (м, 2Н).
(4) (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (43 мг) в N,N-диметилацетамиде (0.4 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (17 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 5, и WSC⋅HCl (34 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 0.5 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и затем выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученный твердый продукт очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (26 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 2.38-2.40 (м, 2Н), 3.32-3.35 (м, 1Н), 3.40-3.45 (м, 1Н), 3.48-3.52 (м, 1Н), 3.98 (кв, 2Н, J=9.3 Гц), 4.61 (с, 2Н), 6.93 (с, 1Н), 7.18-7.40 (м, 8Н), 7.63 (с, 1Н), 10.86 (с, 1Н).
[Синтез 29]: Пример 248: Синтез ((S)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-Хлор-3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)бензол
В токе аргона к суспензии гидрида натрия (601 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в диметилформамиде (13 мл) прикапывали трифторэтанол (1.08 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученному реакционному раствору прикапывали раствор 1-хлор-3-фтор-5-хлорметилбензола (2.23 г) в диметилформамиде (9 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали смесью растворителей н-гексан/ этилацетат = 1/1. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 9/1), получая указанное в заголовке соединение (2.85 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.87 (кв, 2Н, J=8.8 Гц), 4.64 (с, 2Н), 6.97 (д, 1Н, J=8.8 Гц), 7.05 (дт, 1H, J=8.8, 2.4 Гц), 7.13 (ушир.с, 1H).
(2) 2-[3-Фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан
В атмосфере аргона к раствору 1-хлор-3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)бензола (2.65 г) в 1,4-диоксане (60 мл) последовательно добавляли биспинаколатодиборон (3.41 г), ацетат калия (3.33 г), 2-дициклогексилфосфино-2',4’,6'-триизопропилбифенил (521 мг) и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (253 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при кипячении 6 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/0 до 19/1). Полученный сырой продукт суспенндировали в н-гексане и отфильтровывали нерастворимый осадок. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2.71 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.35 (с, 12Н), 3.83 (кв, 2Н, J=8.8 Гц), 4.67 (с, 2Н), 7.18 (д, 1Н, J=8.8 Гц), 7.44 (дд, 1Н, J=8.8, 2.4 Гц), 7.50 (ушир.с, 1Н).
(3) 1-(4-Хлорфенил)-5-[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 1-(4-фторфенил)-5-иод-1Н-пиразол-3-иламина (38 мг), полученного в Синтезе 18, в 1,4-диоксане (0.4 мл) последовательно добавляли 2-[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (50 мг), ацетат палладия(II) (3 мг), трициклогексилфосфин (7 мг) и 2М водный раствор карбоната калия (0.2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 4 часов. После отделения водного слоя реакционной смеси, органический слой фильтровали через силикагель (5 г) и элюировали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/ этилацетат 1/1), получая указанное в заголовке соединение.
(4) Синтез (8)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты {1-(4-фторфенил)-5-[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида
К раствору 1-(4-хлорфенил)-5-[3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (примерно 0.125 ммоль), полученного на предыдущей стадии, в N,N-диметилформамиде (0.5 мл) последовательно добавляли (S)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (18 мг), полученную по методике, аналогичной Синтезу 14, и WSC⋅HCl (29 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 10/1). К полученному твердому продукту добавляли воду и небольшое количество метанола, и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (33 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.61 (дд, 1Н, J=17.2, 9.6 Гц), 2.78 (дд, 1Н, J=17.2, 8.8 Гц), 3.32-3.42 (м, 1Н), 3.61 (т, 1H, J=8.8 Гц), 3.71 (дд, 1Н, J=9.6, 7.2 Гц), 3.79 (кв, 2Н, J=8.8 Гц), 4.59 (с, 2Н), 6.04 (с, 1H), 6.89 (д, 1Н, J=9.2 Гц), 6.99-7.10 (м, 5Н), 7.19-7.24 (м, 2Н), 8.48 (с, 1Н).
[Синтез 30]: Пример 249: Синтез (4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амида)
(1) 2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-пропен-1-ол
В атмосфере аргона к суспензии гидрида натрия (490 мг, 60 вес.% суспензия в масле) в тетрагидрофуране (10 мл) последовательно добавляли 2-метилен-1,3-пропандиол (1 мл) и трет-бутилдиметилхлорсилан (2.22 г) при 0°C, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1), получая указанное в заголовке соединение (1.62 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.09 (с, 6Н), 0.91 (с, 9Н), 1.96 (т, 1Н, J=3.09 Гц), 4.18 (д, 2Н, J=3.09 Гц), 4.25 (с, 2Н), 5.08 (д, 1Н, J=1.32 Гц), 5.10 (д, 1Н, J=1.32 Гц).
(2) [2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)аллил]-(2,4-диметоксибензил)амин
К раствору 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-пропен-1-ола (1.58 г) в хлороформе (16 мл) последовательно добавляли триэтиламин (2.2 мл) и метансульфонил хлорид (0.73 мл) при 0°C, и затем смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученному реакционному раствору последовательно добавляли триэтиламин (1.2 мл) и 2,4-диметоксибензиламин (1.3 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре 15 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, органический слой отделяли от смеси и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=1/1), получая указанное в заголовке соединение (1.14 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.07 (с, 6Н), 0.91 (с, 9Н), 3.21 (с, 2Н), 3.69 (с, 2Н), 3.80 (с, 6Н), 4.18 (с, 2Н), 5.02 (с, 1Н), 5.13 (с, 1Н), 6.41-6.45 (м, 2Н), 7.12 (д, 1Н, J=7.91 Гц).
(3) (Е)-2-(2-Тозилгидразоно)уксусная кислота
К моногидрату глиоксиловой кислоты (644 мг) добавляли воду (7 мл). Полученную суспензию растворяли в воде при нагревании до 65°C, добавляли раствор п-толуолгидразида (1.30 г) в 2.5М водном растворе хлористоводородной кислоты (4.2 мл), и смесь перемешивали 15 минут. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.42 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.46 (с, 3Н), 7.14 (с, 1Н), 7.38 (д, 2Н, J=8.14 Гц), 7.83 (д, 2Н, J=8.14 Гц), 8.46 (с, 1Н).
(4) Диазоуксусной кислоты 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир
В атмосфере аргона к раствору (Е)-2-(2-тозилгидразоно)уксусной кислоты (1.42 г) в 1,4-диоксане (14 мл) последовательно добавляли N-гидроксисукцинимид (677 мг) и дициклогексилкарбодиимид (1.21 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали 1,4-диоксаном. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/диэтиловый эфир = 1/3), получая указанное в заголовке соединение (579 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2.85 (с, 4Н), 5.11 (с, 1Н).
(5) N-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)аллил]-2-диазо-N-(2,4-диметоксибензил)ацетамид
К раствору [2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)аллил]-(2,4-диметоксибензил)амина (384 мг) в хлороформе (3.8 мл) последовательно добавляли триэтиламин (0.23 мл) и диазоуксусной кислоты 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир (200 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов.
Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1), получая указанное в заголовке соединение (223 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.06 (с, 6Н), 0.90 (с, 9Н), 3.79 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 3.88-3.91 (м, 2Н), 4.08 (с, 2Н), 4.93 (с, 1Н), 5.04 (с, 1H), 5.18 (с, 1Н), 6.43-6.47 (м, 3Н).
(6) 5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(2,4-диметоксибензил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
В атмосфере аргона к раствору N-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)аллил]-2-диазо-N-(2,4-диметоксибензил)ацетамида (43 мг) в бензотрифториде (0.4 мл) добавляли родия (II) ацетат димер дигидрат (2.4 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (14.2 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.01 (с, 6Н), 0.72 (дд, 1Н, J=4.42, 3.61 Гц), 0.85 (с, 9Н), 1.11 (дд, 1H, J=8.84, 4.42 Гц), 1.81 (дд, 1Н, J=8.84, 3.61 Гц), 3.16 (д, 1Н, J=10.47 Гц), 3.36 (д, 1Н, J=10.47 Гц), 3.62 (д, 1Н, J=10.70 Гц), 3.70 (д, 1Н, J=10.70 Гц), 3.79 (с, 3Н), 3.79 (с, 3Н), 4.25 (д, 1Н, J=14.65 Гц), 4.38 (д, 1H, J=14.65 Гц), 6.40-6.44 (м, 2Н), 7.06-7.09 (м, 1Н).
(7) 3-(2,4-диметоксибензил)-5-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(2,4-диметоксибензил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (14.2 мг) в тетрагидрофуране (0.3 мл) добавляли н-бутиламмония фторид (54 мкл, 1.0 М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат, затем хлороформ/метанол = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (9.2 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.77 (дд, 1H, J=4.84, 3.43 Гц), 1.12 (дд, 1H, J=8.87, 4.84 Гц), 1.85 (дд, 1Н, J=8.87, 3.43 Гц), 3.23 (д, 1Н, J=10.07 Гц), 3.45 (д, 1Н, J=10.07 Гц), 3.66 (д, 1Н, J=11.69 Гц), 3.70 (д, 1H, J=11.69 Гц), 3.79 (с, 3Н), 3.79 (с, 3Н), 4.21 (д, 1Н, J=14.51 Гц), 4.43 (д, 1Н, J=14.51 Гц), 6.41-6.44 (м, 2Н), 7.07-7.10 (м, 1Н).
(8) 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбальдегид
В атмосфере аргона к раствору 3-(2,4-диметоксибензил)-5-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (9.2 мг) в смеси диметилсульфоксид/хлороформ (2/1, 135 мкл) последовательно добавляли триэтиламин (23 мкл) и комплекс триоксида серы с пиридином (10.6 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (10.8 мг).
(9) 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота
В атмосфере аргона к раствору 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбальдегида (10.8 мг) в смеси трет-бутанол/тетрагидрофуран /вода (4/3/1,0.5 мл) добавляли дигидрофосфат натрия дигидрат (20.2 мг) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C, последовательно добавляли 2-метил-2-бутен (18 мкл) и натрия хлорит (9.0 мг), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре 24 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (3.7 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.69-0.71 (м, 1Н), 1.68-1.71 (м, 1Н), 2.25-2.28 (м, 1Н), 3.11 (д, 1H, J=11.28 Гц), 3.49 (с, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.73 (с, 3Н), 3.75 (д, 1H, J=11.28 Гц), 3.98 (д, 1Н, J=13.30 Гц), 4.42 (д, 1Н, J=13.30 Гц), 6.33-6.38 (м, 2Н), 6.95-6.98 (м, 1Н).
(10) 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К раствору 1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-иламина (3.5 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2-2, в N,N-диметилформамиде (0.5 мл) последовательно добавляли 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновую кислоту (3.7 мг) и WSC⋅HCl (3.6 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 14 часов. К полученной реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (3.3 мкл) и HATU (7.3 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 72 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6.3 мг).
(11) 4-оксо-3-азабицикло [3.1.0] гексан-1-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амид
К 3-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-3-азабицикло [3.1.0] гексан-1-карбоновой кислоты [1-фенил-5-(3-пропилфенил)-1Н-пиразол-3-ил]амиду (6.3 мг) последовательно добавляли анизол (2 мкл) и трифторуксусную кислоту (0.5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол = 9/1), получая указанное в заголовке соединение (0.3 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (м, 4Н), 1.22-1.28 (м, 3Н), 1.95 (дд, 1Н, J=9.3, 4.8 Гц), 2.49 (т, 2Н, J=8.5 Гц), 3.60 (д, 1Н, J=10.1 Гц), 4.01 (д, 1Н, J=10.1 Гц), 5.14 (с, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 7.04-7.34 (м, 9Н), 7.83 (с, 1Н).
[Синтез 31]: Пример 250: Синтез (4-оксо-5-азабиспиро[2.4]гептан-7-карбоновой кислоты {1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амида)
(1) 1-Ацетилциклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир
К раствору метил ацетоацетата (3 мл) в ацетоне (30 мл) последовательно добавляли карбонат калия (11.54 г) и 1,2-дибромэтан (2.4 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 65°C в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1), получая указанное в заголовке соединение (2.17 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.48 (с, 4Н), 2.47 (с, 3Н), 3.75 (с, 3Н).
(2) 1-(1-трифторметансульфонилоксивинил)циклопропан карбоновой кислоты метиловый эфир
В атмосфере аргона к раствору диизопропиламина (2.37 мл) в тетрагидрофуране (11 мл) добавляли н-бутиллитий (10.4 мл, 1.6М раствор в н-гексане) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 0.5 часа. При -78°C добавляли раствор метилового эфира 1-ацетилциклопропан карбоновой кислоты (2.17 г) в тетрагидрофуране (11 мл), и смесь перемешивали в течение 0.5 часа. Затем добавляли N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (6.00 г), и смесь перемешивали в течение 0.5 часа, и затем перемешивали при 0°C еще 1 час. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4.36 г).
(3) 1-(1-Метоксикарбонилвинил)циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир
К раствору метилового эфира 1-(1-трифторметансульфонилоксивинил)циклопропан карбоновой кислоты (4.36 г), полученного на предыдущей стадии, в смеси N,N-диметилформамид/метанол (1/2, 66 мл) последовательно добавляли триэтиламин (6.4 мл) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (1.07 г) при комнатной температуре и заменяли воздух в реакционном сосуде на монооксид углерода при нормальном давлении. Полученный реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и заменяли монооксид углерода в реакционном сосуде на азот. К полученной реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, смесь фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат=8/1), получая указанное в заголовке соединение (720 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.03 (дд, 2Н, J=7.33, 4.07 Гц), 1.51 (дд, 2Н, J=7.33, 4.07 Гц), 3.65 (с, 3Н), 3.78 (с, 3Н), 5.64 (д, 1H, J=0.93 Гц), 6.31 (д, 1Н, J=0.93 Гц).
(4) 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновой кислоты метиловый эфир
К раствору метилового эфира 1-(1-метоксикарбонилвинил)циклопропанкарбоновой кислоты (720 мг) в толуоле (3.6 мл) добавляли 2,4-диметоксибензиламин (587 мкл) при комнатной температуре, и затем смесь перемешивали при кипячении 20 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (567 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.81-0.84 (м, 2Н), 1.09-1.12 (м, 1Н), 1.22-1.28 (м, 1Н), 3.10 (дд, 1Н, J=8.84, 5.23 Гц), 3.48 (дд, 1H, J=10.00, 8.84 Гц), 3.66 (дд, 1Н, J=10.00, 5.23 Гц), 3.67 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 4.45 (д, 1Н, J=14.77 Гц), 4.51 (д, 1Н, J=14.77 Гц), 6.45-6.47 (м, 2Н), 7.16-7.18 (м, 1Н).
(5) 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-7-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновой кислоты (2.02 г) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1/1, 12 мл) добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору добавляли 2М водный раствор хлористоводородной кислоты (6 мл), смесь перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. К полученному твердому продукту добавляли диизопропиловый эфир (8 мл), и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1.59 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (м, 1H), 0.95-1.00 (м, 1Н), 1.12-1.18 (м, 1H), 1.21-1.28 (м, 1H), 3.10 (дд, 1H, J=8.61, 5.12 Гц), 3.49 (дд, 1H, J=10.23, 8.61 Гц), 3.64 (дд, 1Н, J=10.23, 5.12 Гц), 3.78 (с, 3Н), 3.79 (с, 3Н), 4.43 (д, 1Н, J=14.65 Гц), 4.50 (д, 1Н, J=14.65 Гц), 6.42-6.45 (м, 2Н), 7.13-7.16 (м, 1Н).
(6) Оптически активное соединение 7-((R)-4-Бензил-2-оксооксазолидин -3-карбонил)-5-(2,4-диметоксибензил)-5-азаспиро [2.4]гептан-4-он
К раствору 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновой кислоты (1.59 г) в хлороформе (16 мл) последовательно добавляли (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (1.11 г), WSC⋅HCl (1.20 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (318 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, органический слой отделяли от раствора и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), выделяя низкополярный компонент, который представлял собой указанное в заголовке соединение (1.39 г).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0.77-0.82 (м, 1H), 1.11-1.17 (м, 2Н), 1.26-1.30 (м, 1Н), 2.67 (дд, 1Н, J=13.23, 10.37 Гц), 3.38 (дд, 1H, J=13.23, 3.42 Гц), 3.49-3.55 (м, 1Н), 3.65 (дд, 1Н, J=10.37, 3.42 Гц), 3.81 (с, 3Н), 3.81 (с, 3Н), 4.17-4.19 (м, 2Н), 4.34-4.36 (м, 1Н), 4.48 (д, 1Н, J=15.00 Гц), 4.57 (д, 1Н, J=15.00 Гц), 4.64-4.68 (м, 1H), 6.45-6.50 (м, 2Н), 7.21-7.24 (м, 3Н), 7.29-7.37 (м, 3Н).
(7) Оптически активное соединение 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро [2.4] гептан-7-карбоновая кислоты
К раствору моногидрата гидроксид лития (142 мг) в воде (5 мл) добавляли 30 вес.% водный раствор пероксида водорода (0.8 мл) при -5°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. К полученной реакционной смеси последовательно добавляли тетрагидрофуран (5 мл) и раствор оптически активного соединения 7-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-карбонил)-5-(2,4-диметоксибензил)-5-азаспиро [2.4]гептан-4-она (1.39 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали еще 1 час. К полученной реакционной смеси добавляли раствор гидросульфита натрия (815 мг) в воде (5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и затем эктрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат). К полученному твердому продукту добавляли смесь диизопропиловый эфир/ этилацетат / н-гексан (10/1/5, 10 мл), и смесь перемешивали. Твердый осадок выделяли из полученной смеси фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (372 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.83-0.89 (м, 3Н), 0.94-0.97 (м, 1Н), 3.07-3.11 (м, 1H), 3.42-3.51 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 3.78 (с, 3Н), 4.28 (д, 1H, J=14.89 Гц), 4.34 (д, 1Н, J=14.89 Гц), 6.49 (дд, 1Н, J=8.37, 2.33 Гц), 6.57 (д, 1Н, J=2.33 Гц), 7.04 (д, 1Н, J=8.37 Гц), 12.56 (ушир.с, 1Н).
(8) Оптически активное соединение 4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновая кислота
К оптически активному соединению 5-(2,4-диметоксибензил)-4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновой кислоте (372 мг) последовательно добавляли анизол (159 мкл) и трифторуксусную кислоту (5.6 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли диизопропиловый эфир (10 мл). Выпавший осадок отделяли фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (144 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.77-0.82 (м, 3Н), 0.86-0.91 (м, 1H), 3.12 (т, 1Н, J=6.75 Гц), 3.48 (д, 2Н, J=6.75 Гц), 7.70 (ушир.с, 1H), 12.51 (ушир.с, 1Н).
(9) 1-Фенил-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламин
К раствору 5-иод-1-фенил-1Н-пиразол-3-иламина (221 мг), полученного по методике, аналогичной Синтезу 2, в 1,2-диметоксиэтане (2.2 мл) последовательно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-[1,3,2]диоксаборолан (269 мг), полученный в Синтезе 28, 2М водный раствор карбоната натрия (1.1 мл), трициклогексилфосфин (43.4 мг) и ацетат палладия (II) (17.4 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, затем смесь фильтровали через целит и элюировали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1), получая указанное в заголовке соединение (258 мг).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.66 (кв, 2Н, J=8.7 Гц), 3.77 (ушир.с, 2Н), 4.57 (с, 2Н), 5.92 (с, 1Н), 7.12-7.33 (м, 9Н).
(10) Оптически активное соединение 4-оксо-5-аза биспиро [2.4]гептан-7-карбоновой кислоты {1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-ил}амид
К раствору 1-фенил-5-[3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил]-1Н-пиразол-3-иламина (19.5 мг) в N,N-диметилацетамиде (0.2 мл) последовательно добавляли оптически активное соединение 4-оксо-5-азаспиро [2.4]гептан-7-карбоновую кислоту (10.5 мг) и WSC⋅HCl (16.1 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 0.5 часа.
К полученной реакционной смеси добавляли воду, затем выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (15.4 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 0.66-0.71 (м, 1Н), 0.78-0.82 (м, 1Н), 0.88-0.99 (м, 2Н), 3.33-3.37 (м, 1Н), 3.50-3.54 (м, 1Н), 3.56-3.60 (м, 1H), 3.97 (кв, 2Н, J=9.30 Гц), 4.61 (с, 2Н), 6.93 (с, 1H), 7.15-7.17 (м, 1H), 7.22-7.26 (м, 3Н), 7.31-7.41 (м, 5Н), 7.72 (с, 1Н), 10.73 (с, 1Н).
Соединения в Примерах 9-234 и 251-605 получали по тем методикам, как описано выше в Синтезах. Соединения в Примерах 9-234 показаны в Таблице 1 (см. в конце описания) вместе с соединениями из Примеров 1-8. Соединения в Примерах 251-605 показаны в Таблице 2 (см. в конце описания) вместе с соединениями из Примеров 235-250.
В таблице 2 Структурная информация А, В, С, D и Е (Примеры 255, 256, 275, 277, 307, 309, 397, 398, 404 и 405) представляет собой информацию об энантиомере по асимметрическому атому углерода в альфа-положении к карбонильной группе. Указанный энантиомер был выделен и очищен методом, аналогичным Дополнительной стадии 2 в описанном выше Методе синтеза 3-1.
Структурная информация А (Примеры 255 и 256)
Пример 255 синтезировали из высокополярного компонента, полученного методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) из смеси изображенных ниже Соединения [60] и Соединения [61]. Пример 256 синтезировали из низкополярного компонента.
или 
Структурная информация В (Примеры 275 и 277)
Пример 275 синтезировали из низкополярного компонента, полученного методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/3) из смеси изображенных ниже Соединения [62] и Соединения [63]. Пример 277 синтезировали из высокополярного компонента.
или 
Структурная информация С (Примеры 307 и 309)
Пример 307 синтезировали из низкополярного компонента, полученного методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1) из смеси изображенных ниже Соединения [64] и Соединения [65]. Пример 309 синтезировали из высокополярного компонента.
или 
Структурная информация D (Примеры 397 и 398)
Пример 397 синтезировали из низкополярного компонента, полученного методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/7) из смеси изображенных ниже Соединения [66] и Соединения [67]. Пример 398 синтезировали из высокополярного компонента.
или 
Структурная информация E (Примеры 404 и 405)
Пример 404 синтезировали из низкополярного компонента, полученного методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/этилацетат = 1/1) из смеси изображенных ниже Соединения [68] и Соединения [69]. Пример 405 синтезировали из высокополярного компонента.
или 
Пример тестирования
SGLT1 ингибирующую активность тестируемого соединения (значение IC50) вычисляли по количеству поступающего в клетку меченого α-метил-В-глюкопиранозида (14C-AMG), который транспортируется SGLT1.
1) Конструирование человеческой SGLT1-экспрессирующей плазмиды
Фрагмент ДНК, содержащий человеческий SGLT1, где NheI распознающую и расщепляющую последовательность добавляли выше консенсусной последовательности Козака в векторе; и стоп-кодон (TAG) и SalI распознающую и расщепляющую последовательность непосредственно ниже участка, кодирующего человеческий SGLT1, амплифицировали методом ПЦР с применением pCMV6-hSGLT1 (OriGene) в качестве темплата. Очищенный фрагмент ДНК отщепляли с помощью рестриктаз NheI и SalI, и полученный фрагмент вшивали в рсДНК3.1 (+), которую расщепляли посредством NheI и XhoI, получая человеческую SGLT1-экспрессирующую плазмиду. Последовательность нуклеиновых кислот человеческого SGLT1, включенная в вектор, была полностью идентична кодирующему участку последовательности человеческого SGLT1 (Учетный номер NM_000343), зарегистрированному в GenBank. Кроме того, последовательность, которая соединяет вставленную в вектор последовательность нуклеиновых кислот, соответствовала ожидаемой.
2) Получение стабильной линии клеток, экспрессирующих человеческий SGLT1 Плазмиду рсДНК-hSGLT1, экспрессирующую человеческий SGLT1, трансфицировали в СНО-K1 клетки с помощью Lipofectamine2000 (Invitrogen). Клетки выращивали в присутствии G418 (Nakalai tesque) и отбирали резистентные к лекарственным средствам клетки. Линию клеток, имеющущую наибольшее S/B соотношение поглощения 14C-AMG на клетку, обработанную растворителем, к поглощению 14C-AMG на клетку, обработанную флоризином (SGLT ингибитор), выбирали из резистентных к лекарственным средствам клеток в качестве стабильных линий клеток, экспрессирующих человеческий SGLT1.
3) Определение SGLT1-ингибирующей активности
Стабильную линию клеток, экспрессирующую человеческий SGLT1, высевали в количестве 5×104 клеток/лунку на BioCoat™ Poly-D-Lysine 96-луночный планшет с Lid (Becton Dickinson and Company) и выращивали при 37°C при 5% CO2 в течение ночи. Среду заменяли на 100 мкл/лунку Na (-) буфера (140 мМ холин хлорид, 2 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Tris, pH 7.4), после чего инкубировали 20 минут при 37°C при 5% СО2. После удаления Na (-) буфера, раствор тестируемого соединения, который готовили из Na (+) буфера (140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Tris, pH 7.4), содержащего BSA, добавляли в количестве 40 мкл/лунку. Кроме того, добавляли туда же Na (+) буфер, содержащий 8 кБк 14C-AMG и 2 мМ AMG в количестве 40 мкл/лунку, и хорошо перемешивали. Na (-) буфер, содержащий BSA, добавляли в пустую лунку в количестве 40 мкл/лунку, дополнительно добавляли Na (+) буфер, содержащий 8 кБк 14C-AMG и 2 мМ AMG, и хорошо перемешивали. Клетки инкубировали 1 час при 37°C при 5% CO2. После реакции клетки дважды промывали 100 мкл/лунку ледяного промывного буфера (100 мМ AMG, 140 мМ холин хлорид, 2 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Tris, pH 7.4), после чего лизировали добавлением 50 мкл/лунку 0.2 н. водного раствора NaOH. Лизат клеток переносили на OptiPlate96 (Perkin-Elmer) и добавляли 100 мкл/лунку MicroScint-40 (Perkin-Elmer). Радиоактивность определяли с применением TOPCOUNT NXT (Perkin-Elmer).
Данные получали вычитанием среднего значения (число импульсов в минуту) для пустых лунок из среднего значения (число импульсов в минуту) для каждой тестовой лунки. Коэффициент ингибирования (%) вычисляли по следующей формуле: коэффициент ингибирования (%)=[(А-В)/А]×100, где А это данные для контроля с растворителем, а В это данные для тестируемого соединения. Значения IC50 (концентрация 50%-ного ингибирования) для тестируемого соединения вычисляли на основе двух концентраций, которые имеют коэффициент ингибирования ниже и выше 50%, и их коэффициентов ингибирования. Каждый результат для Примеров 1-234 и Примеров 249-605 представлен в Таблицах 3 и 4 (см. в конце описания).
Препараты
Примеры составов по настоящему изобретению включают описанные далее композиции. Однако настоящее изобретение не ограничивается только ими.
Состав 1 (Состав для заполнения капсулы)
1), 2), 3) и 4) смешивают для заполнения в желатиновую капсулу.
Состав 2 (Состав для приготовления таблетки)
Все количество компонентов 1), 2) и 3) и 30 г компонента 4) смешивают с водой, сушат в вакууме и затем гранулируют. Полученные гранулы смешивают с 14 г компонента 4) и 1 г компонента 5) и прессуют в таблетки на таблеточном прессе. Получают 1000 таблеток, содержащих Соединение 1 (10 мг) в каждой таблетке.
Промышленная применимость
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может применяться для лечения и/или профилактики различных заболеваний или состояний, для которых ожидается улучшение при контроле активности SGLT1, поскольку оно обладает SGLT1-ингибирющей активностью. Такие заболевания или состояния включают, например, диабет, такой как диабет II типа, ожирение, диабетические осложнения (например, ретинопатия, нефропатия и нейропатия, известные как микроангиопатия, и нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца и облитерирующий артериосклероз, которые известны как макроангиопатия), гипертрофическую кардиомиопатию, ишемическую болезнь сердца, рак и констипацию.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЙ 2-АМИНОПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2671212C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2623734C9 |
| СОЕДИНЕНИЕ АМИНОПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ТИРОЗИНКИНАЗНОГО РЕЦЕПТОРА НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА | 2017 |
|
RU2764523C2 |
| АЛКИНИЛ-ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ | 2017 |
|
RU2729069C1 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА, СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2737190C2 |
| НОВЫЕ ФОСФАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2014 |
|
RU2617682C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА, ИМЕЮЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ | 2000 |
|
RU2255938C2 |
| МАКРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2798235C2 |
| ДИАЗОЛЬНЫЕ ЛАКТАМЫ | 2013 |
|
RU2666730C2 |
| СОЕДИНЕНИЕ ТРИАЗИНОНА И ИНГИБИТОР КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Т-ТИПА | 2013 |
|
RU2645158C2 |
Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения. Соединение формулы (I) является ингибитором SGLT1 и может применяться для лечения или профилактики сахарного диабета. Объектами изобретения также являются фармацевтическая композиция и средство на основе соединения формулы (I), способ лечения или профилактики диабета и применение соединения. 8 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 605 пр.
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представленные общей формулой [Ib]:
где
цикл Су представляет собой
(1) фенил,
(2) С3-8 циклоалкил или
(3) С3-8 циклоалкенил,
n1 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
Rla представляет собой
(1) атом галогена,
(2) гидрокси-группу,
(3) карбокси-группу,
(4) С1-6 алкильную группу,
(5) С2-8 алкенильную группу,
(6) С2-8 алкинильную группу,
(7) С1-6 алкокси-группу,
(8) С3-6 циклоалкильную группу,
(9) галоген С1-6 алкильную группу,
(10) гидрокси С1-6 алкильную группу,
(11) С1-6 алкокси С1-6 алкильную группу,
(12) галоген С1-6 алкокси С1-6 алкильную группу,
(13) С1-6 алкилсульфонил C1-6 алкильную группу,
(14) галоген С1-6 алкилсульфонил C1-6 алкильную группу,
(15) галоген C1-6 алкиламино С1-6 алкильную группу,
(16) С3-6 циклоалкил С2-6 алкинильную группу,
(17) галоген С1-6 алкокси-группу,
(18) карбокси С1-6 алкокси-группу,
(19) С1-6 алкилсульфанильную группу,
(20) С1-6 алкилсульфонильную группу,
(21) галоген C1-6 алкилсульфонильную группу,
(22) С1-8 алкилкарбонильную группу,
(23) C1-6 алкилоксикарбонильную группу,
(24) группу формулы:
где
R5 представляет собой
(a) атом водорода или
(b) С1-6 алкильную группу, и
R6 представляет собой
(a) С1-6 алкильную группу или
(b) галоген C1-6 алкильную группу,
(25) насыщенную гетероцикло C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы) или
(26) насыщенную гетероцикло окси C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, каждый Rla может быть одинаковым или разным,
R2a представляет собой
(1) С1-8 алкильную группу,
(2) С3-8 циклоалкил C1-6 алкильную группу,
(3) фенил C1-6 алкильную группу,
(4) насыщенную гетероцикло C1-6 алкильную группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(5) С3-8 циклоалкильную группу,
(6) галоген C1-6 алкильную группу,
(7) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(8) галоген С3-8 циклоалкильную группу,
(9) фенильную группу (данная фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) гидрокси-группы,
(c) C1-6 алкильной группы,
(d) С2-8 алкенильной группы,
(e) С2-6 алкинильной группы,
(f) C1-6 алкокси-группы,
(g) галоген C1-6 алкильной группы,
(h) C1-6 алкокси C1-6 алкильной группы,
(i) галоген C1-6 алкокси-группы,
(j) гидрокси C1-6 алкокси-группы,
(k) C1-6 алкокси C1-6 алкокси-группы,
(l) карбокси C1-6 алкокси-группы,
(m) С6-10 арил C1-6 алкокси-группы,
(n) C1-6 алкилсульфанил C1-6 алкокси-группы,
(о) C1-6 алкилсульфонил C1-6 алкокси-группы,
(р) С6-10 арил C1-6 алкокси C1-6 алкокси-группы,
(q) насыщенной гетероцикло C1-6 алкокси-группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещен 1-2 C1-6 алкильными группами),
(r) насыщенной гетероцикло окси-группы (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы),
(s) С3-8 циклоалкилокси-группы,
(t) C1-6 алкоксикарбонилокси-группы и
(u) C1-6 алкилсульфонильной группы), или
(10) насыщенную гетероциклическую группу (насыщенный гетероцикл представляет собой 4-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенный 1-4 C1-6 алкильными группами), и
цикл Суа представляет собой группу, выбранную из
(1) группы формулы:
где
m2 равен 1, 2 или 3,
m3 равен 1, 2 или 3,
n3 равен 1 или 2,
(2) группы формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(3) группы формулы:
где
m4 равен 0,1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(4) группы формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(5) группы формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(6) группы формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2, и
(7) группы формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3a может быть одинаковым или разным,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 где
цикл Суа выбран из
(1) группы формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более,
(2) группы формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(3) группы формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
(4) группы формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2, и
(5) группы формулы:
где
m8 равен 1 или 2,
m9 равен 1 или 2,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3a может быть одинаковым или разным,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 где
цикл Суа выбран из
(1) группы формулы:
где
m4 равен 0, 1, 2 или 3,
m5 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m4 и m5 равна 1 или более, и
(2) группы формулы:
где
m6 равен 0, 1 или 2,
m7 равен 0, 1 или 2,
при условии, что сумма m6 и m7 равна 1 или более,
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3a может быть одинаковым или разным,
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода),
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
цикл Суа выбран из
(1) группы формулы:
где
n2 равен 0, 1, 2, 3 или 4, и
(2) группы формулы:
где
n2 равен 0 или 1,
R3a представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу и
R3b представляет собой
(1) гидрокси-группу,
(2) C1-6 алкильную группу (которая необязательно образует С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и с соседним с ним атомом углерода) или
(3) гидрокси C1-6 алкильную группу, или
(4) когда два R3b присоединены к одному и тому же атому углерода, они необязательно образуют С3-6 циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
при условии, что, когда n2 равен 2, 3 или 4, каждый R3b может быть одинаковым или разным, и
R4b представляет собой
(1) атом водорода,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) карбокси C1-6 алкильную группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу или
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где цикл Су представляет собой фенил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Rla представляет собой
(1) атом галогена,
(2) C1-6 алкильную группу,
(3) C1-6 алкокси-группу,
(4) галоген C1-6 алкильную группу,
(5) C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу,
(6) галоген C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу или
(7) галоген C1-6 алкокси-группу,
при условии, что, когда n1 равен 2, 3 или 4, все Rla могут быть одинаковыми или разными.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6,
где R2a представляет собой фенильную группу (данная фенильная группа необязательно замещена 1-4 заместителями, выбранными из
(a) атома галогена,
(b) C1-6 алкильной группы,
(c) C1-6 алкокси-группы и
(d) карбокси C1-6 алкокси-группы).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из следующих формул:
и
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, имеющее следующую формулу:
16. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабета, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабета по п. 16, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
18. SGLT1-ингибитор, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-15.
19. Средство для лечения или профилактики диабета, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-15.
20. Средство для лечения или профилактики диабета по п. 19, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
21. Способ ингибирования SGLT1, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15.
22. Способ лечения или профилактики диабета, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15.
23. Способ по п. 22, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
24. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 для изготовления SGLT1-ингибитора.
25. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 для изготовления средства для лечения или профилактики диабета.
26. Применение по п. 25, где диабет представляет собой сахарный диабет II типа.
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2356906C2 |
| НОВЫЕ ФТОРГЛИКОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2370499C2 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| JP 2010222298, 07.10.2010. | |||
