Быстро растворяющаяся трансбуккальная плёнка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации Российский патент 2017 года по МПК A61K9/52 A61K38/08 A61P25/18 

Описание патента на изобретение RU2622018C1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается быстро растворяющейся трансбуккальной пленки для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации.

Из уровня техники известен состав, растворяющейся в полости рта пленки, обеспечивающий облегчение тяги к никотину и содержащей энтеросолюбильный полимер, по меньшей мере один щелочной буферный агент и никотиновый активный агент [RU 2380092 С2 (Кориум Интернэшнл, Инк., US, Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук, RU), опубл. 27.10.2010]. Энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, шеллака, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полимера моноэтилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и полимера н-бутилового сложного эфира и метилвинилового эфира/малеиновой кислоты и их смесей. Щелочной буферный агент выбран из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, двухосновного фосфата натрия, трехосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, трехосновного фосфата калия, карбоната кальция, карбоната магния, гидроксида натрия, гидроксида магния, гидроксида калия, гидроксида алюминия и их смесей. Недостатком такой пленки является сложность технологии получения лекарственной формы.

Прототипом настоящего изобретения является быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента [RU 2380092 С2, (Кориум Интернэшнл, Инк., US, Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук, RU), опубл. 27.10.2010]. В данном изобретении приведены всевозможные примеры использования пленкообразователей, быстро растворяющихся полимерных материалов, пластификаторов, подсластителей, красителей и других вспомогательных материалов для получения быстро растворимых пленок, а также способы получения быстро растворимых пленок. Толщина пленки, согласно вышеуказанному изобретению, составляет по меньшей мере 1 мм. В типичном случае от примерно 100 мм до 200 мм. Однако для более быстрого растворения и, следовательно, более быстрого достижения терапевтического эффекта предпочтительна толщина пленки менее 1 мм.

Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала средств для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации у человека с контролируемым высвобождением.

Технический результат достигается тем, что быстро растворяющаяся пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации содержит активный ингредиент пептидной природы, пленкообразователь, пластификатор, подсластитель и краситель, при этом в качестве активного ингредиента используют L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин, в качестве пленкообразователя используют мультимодифицированный гороховый крахмал, в качестве пластификатора используют полисорбат-80, в качестве подсластителя используют комбинацию сорбита пищевого и сахарината натрия, в качестве красителя используют азорубин, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин 0,1-10 Сорбит пищевой 1,0-12 Натрия сахаринат 0,5-3,0 Твин-80 0,1-5,0 Краситель 0,1-0,3 Мультимодифицированный гороховый крахмал 15,0-60 Вода очищенная остальное

Получение быстро растворяющейся трансбуккальной пленки пентапептида L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина включает следующие стадии:

- растворение компонентов быстро растворяющейся пленки в воде с получением пленкообразующего раствора;

- нанесение пленкообразующего раствора на подложку с толщиной слоя 1 мм;

- сушка при температуре не выше 38°C до остаточной влажности не более 10% и толщиной слоя пленки 0,35 мм;

- формирование дозированной формы с массой не более 0,170 г;

- отделение быстро растворяющейся пленки от подложки;

- упаковка готовой лекарственной формы в саше.

Заявляемая быстро растворяющаяся пленка представляет собой тонкую прямоугольную, пластичную, полупрозрачную пленку слегка розового цвета, размером 22×38 мм, толщиной 0,35 мм ± 0,1 мм.

Пример 1. Быстро растворяющаяся трансбуккальная пленка с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 0,1 масс. %.

Для создания быстро растворяющихся пленок с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 0,1 масс. % использовали следующее соотношение ингредиентов:

Быстро растворяющиеся пленки, имеющие указанный состав, растворялись в течение 2,5 мин, имели массу не более 0,15 г, хорошо отделялись от подложки, были пластичными, имели потребительский вид.

Пример 2. Быстро растворяющаяся трансбуккальная пленка с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 10 масс. %.

Для создания быстро растворяющихся пленок с содержанием L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина 10 масс. % использовали следующее соотношение ингредиентов:

Быстро растворяющиеся пленки, имеющие указанный состав растворялись в течение 3 мин, имели массу не более 0,17 г, хорошо отделялись от подложки, были пластичными, имели потребительский вид.

Благодаря использованию быстро растворяющейся пленки доставку около 0,2 мг пептидного антидепрессанта L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин в организм излечиваемого пациента можно обеспечить в течение короткого периода времени, то есть по существу времени растворения пленки.

Механические свойства предложенной пленки являются исключительно удовлетворительными, в частности пленка является упругоэластичной, гибкой, а именно: она позволяет проводить сгибание и складывание без разрушения и характеризуется очень хорошим пределом прочности при растяжении.

Наиболее приемлемыми основами для формирования быстро растворяющейся пленки являются водорастворимые полимеры. В стандартной рецептуре быстро растворяющейся пленки основа, в зависимости от ее свойств, может составлять до 45% от массы пленки, при этом тип и концентрация пленкообразующего компонента подбирается экспериментально с учетом свойств активных и других вспомогательных веществ.

В качестве пленкообразующих полимеров на основании экспериментальных данных был использован мультимодифицированный гороховый крахмал (МГК) (Lycoat, марок RS 720 и тип RS 780, производства фирмы Roquette, Франция).

Выбор дозировки субстанции пептида в пленке основывался на результатах изучения биодоступности пленки в опытах in vivo.

Технологическая стадия получения пленкообразующего раствора осуществлялась на универсальной установке Magic Lab (IKA, Германия). Раствор перемешивали в течение 15 минут при скорости работы гомогенизатора 3000 об/мин до однородности раствора. Деаэрацию раствора проводили при глубине вакуума -700 - -900 мбар.

Получение пленок осуществляется на машине для нанесения и сушки пленки MBCD (пр-во, Германия). Пленки сохли при температуре 38°C.Сушка одного участка пленки составляет 90 минут.

Упаковку пленок в индивидуальную контурную упаковку осуществляли на машине PML-100 (пр-во, Германия). Каждый индивидуальный ролик с пленкой разматывается, нарезается с помощью вырубного штампа размером 22×38 мм и упаковывается в упаковочный материал из буфлена соответственно в узлах фасовки и упаковки машины PML-100.

Оценку биофармацевтических параметров разработанного препарата оценивали по времени растворения пленки и кинетике высвобождения субстанции в процессе растворения.

В ходе экспериментов было изучено время растворения быстро растворяющейся пленки с использованием системы для изучения растворения твердых лекарственных форм Distec Evolution, которое составило 5 минут.

Изучена кинетика высвобождения L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина (10 масс. %) из пленки с использованием системы для изучения растворения твердых лекарственных форм Distec Evolution, средой растворения служил фосфатный буферный раствор с рН 6,8. Отбор проб осуществляли каждые 30 сек в промежутки времени, равные 1, 2, 3 минутам.

Результаты исследования представлены в таблице 1 и на фиг. 1 и 2.

Данные кинетики высвобождения субстанции на фиг. 1 показывают, что высвобождение L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина из пленки за первые 30 секунд диализа не определяется. Очевидно, это связано с тем, что выделившееся количество пептида очень мало и не входит в предел обнаружения методом ВЭЖХ. За три минуты диализ пленки с L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин полностью завершается, и все количество пептида переходит в диализат.

Было проведено исследование заявляемого лекарственного средства в виде быстро растворяющейся пленки L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина, в ходе которого установлено что, показатели острой и хронической токсичности для лабораторных животных у заявляемого препарата не отличаются от аналогичных показателей у препарата сравнения.

Доклиническое изучение показало, что L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина в заявляемой лекарственной форме в виде быстро растворяющейся пленки быстро всасывается через слизистую ротовой полости и может использоваться в этой лекарственной форме для быстрого системного действия.

При трансбуккальном применении L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина в виде быстро растворяющейся пленки препарат всасывается через слизистую ротовой полости в системный кровоток. Максимальная концентрация седатина фиксируется в крови через 30 мин после применения. Фармакокинетическая кривая (Фиг. 2) после 30 мин характеризуется двухэкспоненциальным снижением: быстрым падением концентрации препарата в интервале времени 0,5-2 ч (в 5 раз) и последующим медленным снижением концентрации в интервале 2-6 ч.

Таким образом, отличительной особенностью предлагаемого лекарственного средства в виде биоадгезивной быстро растворяющейся пленки является именно сочетание пептидного антидепрессанта L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицина с водорастворимым полимером - мультимодифицированным гороховым крахмалом, а также комплексом веществ с определенными свойствами, повышающими терапевтическую эффективность и стабильность лекарственной формы в процессе хранения, а также ее потребительские свойства.

Похожие патенты RU2622018C1

название год авторы номер документа
Способ получения пептидов с последовательностью актг-человека,содержащих в -конечном положении аминооксикислоту 1973
  • Лаиош Кишфалудь
  • Миклош Лев
  • Лайош Данчи
  • Иштван Ше
  • Тамаш Сиртеш
  • Ольга Ньеки
  • Мария Сирмаи
  • Ласло Спорни
  • Дьердь Хайош
SU490284A3
Способ получения -сульфоната в-цепи инсулина человека 1977
  • Беспалова Жанна Дмитриевна
  • Титов Михаил Иванович
SU696011A1
КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ И ЛИПИДОВ ДЛЯ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С 2015
  • Егорова Елена Александровна
  • Колесанова Екатерина Федоровна
  • Ипатова Ольга Михайловна
RU2675108C2
Способы лечения биполярного расстройства 2011
  • Ли Сан Джеймс
  • Мельник Сюзан Мэри
RU2653408C2
Способ получения пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей 1977
  • Шандор Байюс
  • Андраш Ронай
  • Иожеф Секели
  • Ласло Граф
  • Жужа Мохай
SU772481A3
Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина 2017
  • Фонарёв Михаил Юрьевич
  • Ежова Екатерина Александровна
  • Закалюкина Евгения Викторовна
  • Иванова Алёна Андреевна
RU2699808C2
ПЛЕНКА, ОСВЕЖАЮЩАЯ ДЫХАНИЕ 2002
  • Ксу Гуофенг
  • Реси Мел
  • Блэкуэлл Берни Л.
  • Робинсон Ричард С.
  • Вискио Дэвид Б.
  • Куртис Джон П.
RU2266104C2
ЗАЩИЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ВАЗОПРЕССИНА 1997
  • Самуков В.В.
  • Поздняков П.И.
  • Сабиров А.Н.
RU2123498C1
Способ получения -сульфоната в-цепи инсулина человека 1972
  • Титов Михаил Иванович
  • Ардемасова Зоя Александровна
  • Беспалова Жанна Дмитриевна
  • Леонтьева Людмила Ивановна
SU487066A1
Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта 2019
  • Фонарёв Михаил Юрьевич
  • Ежова Екатерина Александровна
  • Закалюкина Евгения Викторовна
  • Иванова Алёна Андреевна
RU2729659C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 622 018 C1

Реферат патента 2017 года Быстро растворяющаяся трансбуккальная плёнка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Быстро растворяющаяся пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации содержит активный ингредиент пептидной природы, пленкообразователь, пластификатор, подсластитель и краситель, при этом в качестве активного ингредиента используют L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин, в качестве пленкообразователя используют мультимодифицированный гороховый крахмал, в качестве пластификатора используют полисорбат-80, в качестве подсластителя используют комбинацию сорбита пищевого и сахарината натрия, в качестве красителя используют азорубин, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин 0,1-10,0 Сорбит пищевой 1,0-12,0 Натрия сахаринат 0,5-3,0 Твин-80 0,1-5,0 Краситель 0,1-0,3 Мультимодифицированный гороховый крахмал 15-60 Вода очищенная остальное

Изобретение обеспечивает получение биоадгезивной быстро растворяющейся в ротовой полости пленки с высокой биодоступностью пептида, а также расширение арсенала средств для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации. 2 ил., 1 пр.., 1 табл.

Формула изобретения RU 2 622 018 C1

Быстро растворяющаяся пленка для лечения депрессивных расстройств, тревоги и расстройств адаптации, содержащая активный ингредиент пептидной природы, пленкообразователь, пластификатор, подсластитель и краситель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин, в качестве пленкообразователя используют мультимодифицированный гороховый крахмал, в качестве пластификатора используют полисорбат-80, в качестве подсластителя используют комбинацию сорбита пищевого и сахарината натрия, в качестве красителя используют азорубин, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

L-аргинил-L-тирозил-D-аланил-L-фенилаланил-L-глицин 0,1-10,0 Сорбит пищевой 1,0-12,0 Натрия сахаринат 0,5-3,0 Твин-80 0,1-5,0 Краситель 0,1-0,3 Мультимодифицированный гороховый крахмал 15-60 Вода очищенная остальное

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2622018C1

БЫСТРО РАСТВОРЯЮЩАЯСЯ ПЛЕНКА ДЛЯ ДОСТАВКИ АКТИВНОГО АГЕНТА 2005
  • Сингх Парминдер
  • Мудумба Сри
  • Байрамов Данир Фанисович
  • Куличихин Валерий Григорьевич
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Клири Гари В.
RU2380092C2
НОВАЯ СОЛЕВАЯ ФОРМА АГОНИСТА ДОФАМИНА 2006
  • Грин Стюарт Питер
  • Ладзари Оливье Ален
  • Миллер Дункан Чарльз
  • Салинг Фабрис Генри
RU2393153C2
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ КАК ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛАМИНИНА/НИДОГЕНА 2000
  • Штильц Ханс Ульрих
  • Герль Мартин
  • Флинн Гэри А.
  • Станкова Магда
  • Бинни Роберт А.
RU2380371C2

RU 2 622 018 C1

Авторы

Абрамович Римма Александровна

Обидченко Юлия Анатольевна

Потанина Ольга Георгиевна

Синицына Нина Игоревна

Карамян Арфеня Семеновна

Сапожникова Мария Борисовна

Дейгин Владислав Исакович

Даты

2017-06-08Публикация

2016-06-16Подача