СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2018 года по МПК C07D217/20 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения дротаверина гидрохлорида.

Известен способ получения дротаверина гидрохлорида, по которому осуществляют последовательные операции по получению диэтоксифенилацетонитрила из ортодиэтоксибензола, диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксифениламина, этоксиамида, технического и фармакопейного дротаверина гидрохлорида (см. патент РФ №2561489 от 14.05.2013).

Недостатком известного способа является использование операции дегидрирования на стадии получения технического дротаверина гидрохлорида. Проведение данной операции в предложенном способе синтеза приводит к получению побочных продуктов: дротаверальдина и ОН- производных дротаверина и, как следствие, - несоответствие получаемого в итоге продукта показателям качества, приведенным в государственной фармакопее XII издания, а именно - нормам показателей «Цветность раствора», «Посторонние примеси» и «Остаточные органические растворители».

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении фармакопейного дротаверина гидрохлорида и увеличении выхода целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что способ получения дротаверина гидрохлорида осуществляют постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора, (получение технического дротаверина гидрохлорида); и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида (получение фармакопейного дротаверина гидрохлорида).

Сущность способа получения дротаверина гидрохлорида состоит в следующем.

Стадия получения диэтоксифенилацетонитрила (диэтоксинитрила) формулы

включает в себя следующие этапы.

1. хлорметилирование ортодиэтоксибензола с использованием формалина (или параформальдегида) и газообразного хлористого водорода в среде трихлорэтилена.

В реактор при перемешивании загружается 350-450 кг 37% формалина, 350-390 кг диэтоксибензола и 80-120 кг кальция хлористого. Реакционная масса охлаждается до температуры (25±5)°С. В реактор загружается 170-200 кг соляной кислоты технической, температура реакционной массы контролируется в пределах (20-25)°С. В реактор подается хлористый водород, который получают разложением хлорсульфоновой кислоты. Ведется процесс хлорметилирования при поддержании температуры реакционной массы в интервале (21-33)°С. После выдержки определяется процентное содержание диэтоксибензилхлорида, которое должно быть не менее (26,0±3,0) %. Далее в реактор загружается 900-1100 л трихлорэтилена, дается выдержка при перемешивании и реакционная масса перемещается в реактор на охлажденную воду с температурой (10±2)°С при перемешивании. Вновь контролируется содержание диэтоксибензилхлорида, и при положительном анализе в реактор загружается самотеком 600,0 л воды и реакционную массу охлаждают до температуры (10±2)°С. Реакционная масса выдерживается и отстаивается. Нижний слой (трихлорэтиленовый раствор диэтоксибензилхлорида) перемещается в сборник. Из сборника отбирается проба трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида на содержание диэтоксибензилхлорида. Получают 1450-1550 л (31,5±3,5) % (объемных) трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида.

Вместо формалина возможно использование параформальдегида: в реактор загружается трихлорэтилен, диэтоксибензол, параформальдегид и ортофосфорная кислота. Далее процесс хлорметилирования ведут идентично описанному выше в таких же температурных режимах и при таких же технологических параметрах.

Цианирование диэтоксибензилхлорида.

В реактор поочередно загружают 205-225 л очищенной воды, 125-127 кг ацетона, 3,5-4,4 кг триэтиламина, 6,0-6,5 кг иодида калия, 160-169 кг натрия цианистого и 1300-1700 л (31,5±3,5) % трихлорэтиленового раствора диэтоксибензилхлорида. Реакционная масса нагревается до температуры (85±5)°С и далее перемешивается в течение 4-6 часов.

Далее в реактор загружают очищенную воду в количестве 400-600 л, реакционная масса нагревается до температуры (50-70)°С, перемешивается, затем отстаивается в течение 3,0-4,0 часов при этой же температуре. Нижний слой сливается в реактор, нагревается до температуры (70-90)°С и ведется отгонка трихлорэтилена. По окончании отгонки в реакторе создается вакуум (остаточное давление (0,2-0,3) кгс/см²) и ведется отгонка под вакуумом до температуры (90-110)°С. Отогнанный трихлорэтилен в количестве (200-400) л загружается в реактор для регенерации. Всего отгоняется (880-1250) л 99,9%-ного трихлорэтилена. Оставшийся после отгонки трихлорэтилена технический диэтоксинитрил передается на стадию вакуум-разгонки диэтоксинитрила.

Вакуум-разгонка диэтоксинитрила.

В реактор загружается технический диэтоксинитрил и под вакуумом до достижения температуры в массе (120-140)°С ведется отгонка трихлорэтилена и воды. Затем при заданной температуре и остаточном давлении ведется отгонка по фракциям. Отгонка I фракции (следы трихлорэтилена и легкокипящие примеси) ведется при остаточном давлении (50-70) мм рт.ст. в первоначальный момент и (5-6) мм рт.ст. в конце отгонки при температуре в парах до 160°С. II фракция (диэтоксинитрил) отгоняется при остаточном давлении (5-6) мм рт.ст. при температуре в парах (150-220)°С и в массе (232±3)°С. Диэтоксинитрил анализируется на процентное содержание, которое должно быть не менее 80% и передается на стадию получения 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты и 3,4-диэтоксифениламина (диэтоксиамина).

В отличие от известного способа в процессе хлорметилирования может использоваться как формалин, что удешевляет процесс, так и параформальдегид, что расширяет выбор сырья и мобильность при ведении процесса хлорметилирования; и в том и другом случае процесс ведется в присутствии кальция хлористого или ортофосфорной кислоты. В отличие от известного способа процесс цианирования ведется с применением межфазного катализа, что позволяет повысить скорость реакции, чистоту получаемого на данной стадии диэтоксинитрила и увеличить его выход до 198,0 кг 100%, что составляет 43,8% от теории, считая на ортодиэтоксибензол.

Стадия получения 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты (диэтоксикислоты) формулы

омылением диэтоксинитрила щелочью с последующей очисткой активированным углем и выделением диэтоксикислоты.

В реактор загружается (600,0-700,0) л воды, (70,0-80,0) кг 98% гидроксида натрия, ведется перемешивание в течение (1-2) часов, отбирается проба на содержание гидроксида натрия в растворе, которое должно быть в пределах (10,0-13,0) % (объемных). В реактор загружается (250,0-350,0) кг диэтоксинитрила, реакционная масса нагревается до температуры (100±5)°С. При достижении этой температуры и перемешивании дается выдержка в течение 9 часов. Затем в реактор загружается (70,0-80,0) л воды и реакционная масса охлаждается до температуры (15-25)°С. При этой температуре в реактор загружается (65,0-75,0) л соляной кислоты до рН среды 6,0-6,5. Затем в реактор загружается (12,0-16,0) кг осветляющего угля и реакционная масса нагревается до температуры (65±5)°С и выдерживается при этой температуре и перемешивании в течение 30 минут. Затем реакционная масса перемещается в кристаллизатор через друк-фильтр, охлаждается до температуры (10±5)°С и при этой температуре и перемешивании ведется выделение диэтоксикислоты 37%-ной соляной кислотой при рН 1-2. Кристаллизация диэтоксикислоты проводится в течение 2 часов. Реакционная масса по окончании кристаллизации перемещается на центрифугу, отжимается и промывается водой. Паста диэтоксикислоты анализируется на процентное содержание и на определение температуры плавления. Процентное содержание должно быть не менее 75, температура плавления должна быть не ниже 70°С. При отрицательном анализе промывка диэтоксикислоты водой повторяется. Далее диэтоксикислота передается на стадию получения 3,4-диэтоксифениламида.

Стадия получения диэтоксифениламина (диэтоксиамина) формулы

каталитическим гидрированием диэтоксинитрила в изопропиловом спирте в присутствии аммиака с последующей отгонкой изопропилового спирта.

В реактор загружается (140,0-155,0) кг диэтоксинитрила и (130,0-145,0) л спирта изопропилового абсолютированного, реакционная масса нагревается до температуры (70±10)°С, дается выдержка при перемешивании в течение 15 минут, затем реакционная масса перемещается в автоклав. В автоклаве в реакционную массу загружают (10,0-15,0) кг пасты катализатора Никель-Ренея. После перемешивания реакционную массу охлаждают до температуры (40±10)°С и через массу пропускают аммиак в количестве (16,0-20,0) кг под давлением (2-3) ати. В автоклаве создают давление 25 ати и дают выдержку реакционной массы при перемешивании в течение 20 минут. Далее производят продувку автоклава водородом и снижают давление до 5 ати. Затем давление в автоклаве поднимается от 5 до (25-35) ати, реакционная масса нагревается до температуры (70-90)°С. В дальнейшем начинается экзотермический процесс и температура реакционной массы быстро растет, а давление в автоклаве падает. Когда температура реакционной массы достигнет (130±5)°С, давление повышают до (35-45) ати. Затем ведется насыщение массы водородом в автоклаве при давлении водорода до (35-45) ати и температуре реакционной массы до (130±5)°С. По окончании гидрирования дают выдержку в течение 1 часа, проводится самоохлаждение реакционной массы до температуры (110±5)°С, после чего реакционная масса охлаждается до температуры (45±5)°С.

Затем реакционную массу вновь нагревают до температуры (80±5)°С и ведут отгонку изопропилового спирта. В конце отгонки температура реакционной массы поднимается до (125±5)°С, на систему подается вакуум остаточным давлением 0,2 кгс/см² и ведется отгонка следов спирта и легколетучих фракций до температуры (130±5)°С. По окончании отгонки реакционная масса охлаждается до температуры (30±5)°С и из нее отбирается проба для определения содержания диэтоксиамина, которое должно быть (85-90)%. Диэтоксиамин передается на стадию вакуум-разгонки диэтоксиамина.

Диэтоксиамин (II фракция) отгоняется при остаточном давлении (4-5) мм рт.ст., температуре в парах (160-190)°С и в массе (230±2)°С.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Стадия получения 3,4-диэтоксифенилэтиламида 3,4-диэтоксифенилуксусной кислоты (этоксиамид) формулы

конденсацией этоксиамина и этоксикислоты в о-ксилоле с последующей кристаллизацией, центрифугированием, промыванием продукта о-ксилолом и изопропиловым спиртом и сушкой.

В реактор поочередно загружается (90,0-120,0) л о-ксилола, (75,0-100,0) кг диэтоксиамина, загружается (100,0-115,0) кг диэтоксикислоты, ведется нагрев реакционной массы до температуры (140±10)°С. Во время нагрева массы идет отгонка воды с о-ксилолом. По окончании отгонки воды температура реакционной массы поднимается до (140±10)°С. При этой температуре дается выдержка в течение 4 часов. По окончании реакционная масса перемещается в кристаллизатор, в который предварительно загружено (300,0-400,0) л регенерированного о-ксилола. Реакционную массу охлаждают до температуры (15±5)°С и выдерживают в течение 5 часов при перемешивании. По окончании кристаллизации реакционную массу центрифугируют и промывают о-ксилолом, а затем спиртом изопропиловым. Далее пасту этоксиамида сушат. Сушка этоксиамида проводится при температуре (70±5)°С в течение 30-40 часов. Отбирают пробу на содержание влаги, которое должно быть не белее 0,5% и пробу для определения содержания этоксиамида, которое должно быть (95-99) %.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Стадия получения 1-(3,4-диэтоксибензил)-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолина (технического дротаверина) формулы

циклизацией этоксиамида хлорокисью фосфора в среде трихлорэтилена с последующей фильтрацией и кристаллизацией.

В реактор загружается (290,0-330,0) л трихлорэтилена и (120,0-130,0) кг этоксиамида. Реакционная масса размешивается в течение 30 минут, затем в нее прибавляют (45,0-55,0) кг хлорокиси фосфора. В реактор подается двуокись углерода и реакционную массу нагревают до температуры (75±5)°С и дают выдержку в течение (1-3) часов. По окончании выдержки трихлорэтилен отгоняется. Затем реакционная масса охлаждается до температуры (30±10)°С и к ней загружают (400,0-450,0) л изопропилового спирта и (40,0-50,0) кг соляной кислоты. Реакционная масса нагревается до температуры (90±5)°С и отгоняется смесь растворителей до температуры реакционной массы (95±2)°С. Далее реакционная масса перемещается в реактор-кристаллизатор, куда предварительно подается двуокись углерода, и охлаждается до температуры (38±5)°С в течение 1 часа. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С также в среде двуокиси углерода. Прекращают подачу двуокиси углерода и реакционную массу охлаждают до температуры +4°С, дают выдержку при перемешивании в течение 15 часов. По окончании выдержки реакционная масса перемещается на центрифугу и промывается изопропиловым спиртом. Паста технического дротаверина сушится при температуре (75±5)°С, до содержания остаточной влаги, которое должно быть (5-7)%.

В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

В отличие от известного способа не проводится отдельно операция дегидрирования.

Стадия получения дротаверина гидрохлорида

В реактор загружается (40,0-50,0) л изопропилового спирта, насыщенного хлористым водородом и (90,0-110,0) кг технического дротаверина, реакционная масса нагревается до температуры (85±5)°С и дается выдержка при этой температуре в течение 30 минут. По окончании выдержки отбирается проба для определения полноты растворения технического дротаверина. Процесс растворения и отбор проб ведется в среде углекислоты. При положительном анализе реакционная масса перемещается через друк-фильтр в реактор-кристаллизатор, в который предварительно подается углекислота, в дальнейшем она подается «подушкой». Затем в реактор загружается (55,0-65,0) л изопропилового спирта. Проводится самоохлаждение реакционной массы до температуры (35±5)°С и дается выдержка при перемешивании в течение 1 часа. Затем при перемешивании реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С под «подушкой» углекислоты. Прекращается подача углекислоты, при перемешивании реакционная масса охлаждается до температуры 2°С и дается выдержка при этой температуре в течение 5 часов. По окончании кристаллизации реакционная масса перемещается на центрифугу и промывается изопропиловым спиртом. По окончании промывки паста дротаверина гидрохлорида передается на стадию сушки. Сушат дротаверина гидрохлорид при температуре (80±5)°С в течение (13-16) часов. По окончании сушки отбирается проба для определения содержания остаточной влаги, которое должно быть не более 3% и для определения содержания дротаверина гидрохлорида, которое должно быть (98,0-100,0) %.

Примечание. В качестве растворителя вместо изопропилового спирта может быть использован этиловый спирт.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения дротаверина гидрохлорида, осуществляемому постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора; и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида. Технический результат: разработан новый способ получения дротаверина гидрохлогида с высоким выходом целевого соединения.

Способ получения дротаверина гидрохлорида осуществляют постадийно следующим образом: стадия получения диэтоксинитрила хлорметилированием ортодиэтоксибензола хлористым водородом, формалином в присутствии кальция хлористого в среде трихлорэтилена, далее стадия цианирования, полученного диэтоксибензилхлорида с применением межфазного катализа с использованием иодида калия, триэтиламина, ацетона; затем стадия получения диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина из диэтоксинитрила; далее стадия конденсации диэтоксифенилуксусной кислоты и диэтоксиамина (получение этоксиамида); циклизация этоксиамида с помощью хлорокиси фосфора; и далее стадия перекристаллизации технического дротаверина гидрохлорида.