СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФУРАДОНИНА Российский патент 2017 года по МПК C07D405/12 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного фурадонина.

Известны производные 5-нитрофурана, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие широким спектром антибактериального действия, как, например, фурациллин, фурадонин, фуразолидон и другие (Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия, т. 1, с. 380, М., Медицина, 1976 год).

Известны производные 5-нитрофурана обладающие антимикробной активностью (см. патент РФ №2425044 от 17.09.2009).

В патенте РФ №2425044 не раскрыт способ получения фурадонина.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается разработке способа получения фармакопейного фурадонина.

Технический результат достигается тем, что способ получения фурадонина осуществляется постадийно следующим образом, на первой стадии получения I-аминогидантоина в реактор загружаются очищенная вода и серная кислота, смесь перемешивается, далее в реактор загружается 2-семикарбазидуксусная кислота и осветляющий уголь, реакционная смесь перемешивается и нагревается до температуры 100±5°С с последующей выдержкой в течение 2÷3 часов; полученный раствор I-аминогидантоина через друк-фильтр передается на следующую стадию; на второй стадии получения 5-нитрофурфурола в реактор загружаются очищенная вода и серная кислота, реакционная смесь при перемешивании нагревается до температуры 90±5°С, далее в реактор загружается 5-нитрофурфуролдиацетат и осветляющий уголь, реакционная смесь перемешивается и нагревается до температуры 93±5°С, смесь подвергается гидролизу в течение 20÷40 минут, полученный раствор 5-нитрофурфурола через друк-фильтр передается на следующую стадию; на третьей стадии в реактор загружаются раствор 5-нитрофурфурола и раствор I-аминогидантоина, реакционная смесь перемешивается, проводится конденсация при температуре не более 80°С, затем полученная суспензия фурадонина охлаждается до температуры 40±10°С, центрифугируется, промывается очищенной водой, передается на сушку, которая проводится в сушилке при температуре 65±10°С до содержания остаточной влаги в фурадонине не более 7,5%.

Сущность способа получения фурадонина заключается в следующем.

1. Стадия получения I-аминогидантоина формулы

осуществляется путем взаимодействия 2-семикарбазидуксусной кислоты с раствором серной кислоты при температуре 100±5°С.

В реактор загружается 300÷400 литров очищенной воды и 45÷55 литров серной кислоты. Полученный раствор перемешивается в течение 10÷20 минут. По окончании перемешивания отбирается проба на определение концентрации серной кислоты 18÷24%.

При получении положительного результата в реактор загружается 110÷134 кг 2-семикарбазидуксусной кислоты и 1÷3 кг угля осветляющего, реакционная масса перемешивается и нагревается до температуры 100±5°С. При заданной температуре и перемешивании проводится выдержка реакционной массы в течение 2÷3 часов. Полученный раствор I-аминогидантоина через друк-фильтр передается на стадию получения фурадонина.

2. Стадия получения 5-нитрофурфурола формулы

осуществляется путем гидролиза 5-нитрофурфуролдиацетата в растворе серной кислоты.

В реактор загружается 1500÷1700 литров очищенной воды и при перемешивании загружается 60÷70 литров серной кислоты. Полученный раствор перемешивается в течение 10÷20 минут. По окончании перемешивания отбирается проба на определение концентрации серной кислоты 3÷7%.

При получении положительного результата реакционная масса при перемешивании нагревается до температуры 90±5°С. Затем в реактор загружается 130÷140 кг 5-нитрофурфуролдиацетата, 2÷4 кг угля осветляющего и реакционная масса, при перемешивании нагревается до температуры 93±5°С. Далее при данной температуре проводится гидролиз в течение 20÷40 минут. По окончании гидролиза отбирается проба для определения окончания гидролиза (отсутствие масляных пятен - остатки 5-нитрофурфуролдиацетата).

Далее полученный раствор 5-нитрофурфурола через друк-фильтр перемещается на стадию получения фурадонина.

3. Стадия получения фурадонина формулы

путем конденсации раствора 5-нитрофурфурола и I-аминогидантоина при температуре не более 80°С.

В реактор загружается раствор 5-нитрофурфурола и раствор I-аминогидантоина, реакционная масса перемешивается и проводится конденсация при температуре не более 80°С. Полученная суспензия фурадонина охлаждается до температуры 40±10°С, центрифугируется и промывается очищенной водой. По окончании промывки из центрифуги отбирается проба пасты фурадонина на содержание хлоридов (не более 0,01%) и сульфатов (не более 0,05%).

Далее паста фурадонина передается на сушку.

Сушка фурадонина проводится в сушилке при температуре 65±10°С до содержания остаточной влаги в фурадонине не более 7,5%.

В результате НИР в 2015 году проведены исследования химического анализа, полученного заявленным способом фурадонина, которые включали в себя оценку качества лекарственного средства по множеству показателей, в частности, устанавливалась растворимость, подлинность лекарственного средства, анализировалась его чистота, проводились количественные определения на соответствие показателей требованиям ГФ X. На основании полученных данных можно сделать вывод о соответствии лекарственного средства требованиям государственной фармакопее (ГФ X). Результаты показателей качества лекарственного препарата, выпускаемого согласно фармакопейной статьи предприятия и регистрационного удостоверения (ЛСР 005124/08-010708) и требования на соответствие ГФ X, представлены в таблице №1.

Из данных таблицы 1 видно, что полученный заявленным способом фурадонин отвечает всем требованиям ГФ X. В результате исследования подтверждается заявленный в изобретении технический результат - получение фармакопейного фурадонина. Следует отметить, что выход целевого продукта по указанному способу составляет 82,76-83,18%.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного фурадонина. Способ получения фурадонина заключается в получении I-аминогидантоина путем взаимодействия 2-семикарбазидуксусной кислоты с раствором серной кислоты, осуществлении гидролиза 5-нитрофурфуролдиацетата в растворе серной кислоты и в получении фурадонина путем конденсации раствора 5-нитрофурфурола и I-аминогидантоина при температуре не более 80°C. 1 табл.

Способ получения фурадонина осуществляется постадийно следующим образом, на первой стадии получения I-аминогидантоина в реактор загружаются очищенная вода и серная кислота, смесь перемешивается, далее в реактор загружается 2-семикарбазидуксусная кислота и осветляющий уголь, реакционная смесь перемешивается и нагревается до температуры 100±5°С с последующей выдержкой в течение 2÷3 часов; полученный раствор I-аминогидантоина через друк-фильтр передается на следующую стадию; на второй стадии получения 5-нитрофурфурола в реактор загружаются очищенная вода и серная кислота, реакционная смесь при перемешивании нагревается до температуры 90±5°С, далее в реактор загружается 5-нитрофурфуролдиацетат и осветляющий уголь, реакционная смесь перемешивается и нагревается до температуры 93±5°С, смесь подвергается гидролизу в течение 20÷40 минут, полученный раствор 5-нитрофурфурола через друк-фильтр передается на следующую стадию; на третьей стадии в реактор загружаются раствор 5-нитрофурфурола и раствор I-аминогидантоина, реакционная смесь перемешивается, проводится конденсация при температуре не более 80°С, затем полученная суспензия фурадонина охлаждается до температуры 40±10°С, центрифугируется, промывается очищенной водой, передается на сушку, которая проводится в сушилке при температуре 65±10°С до содержания остаточной влаги в фурадонине не более 7,5%.