Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 631 319

(13)

(51)

МПК

C07D487/04(2006-01-01)

C07D471/20(2006-01-01)

C07D491/20(2006-01-01)

A61K31/4985(2006-01-01)

A61K31/5377(2006-01-01)

A61K31/551(2006-01-01)

A61P17/04(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2014138032, 2013-02-20

(24)

Дата начала отсчета патента

2013-02-20

(22)

дата подачи заявки

2013-02-20

(45)

опубликовано

2017-09-21

(72)

авторы

Серенсен Мортен ДальДи Фабио РоманоПоццан АльфонсоКаталани Мария ПияБладх ХоконФелдинг Якоб

(73)

патентообладатели

Лео Фарма А/С

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ADUVAL ET AL., Aprepitant as an Antipruritic Agent, NEW ENGLJMED., 2009, Vol

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИНА 1 Российский патент 2017 года по МПК C07D487/04 C07D471/20 C07D491/20 A61K31/4985 A61K31/5377 A61K31/551 A61P17/04

Описание патента на изобретение RU2631319C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые являются антагонистами рецептора нейрокинина 1, к промежуточным соединениям для получения указанных соединений, к их применению в терапии, например при профилактике или лечении зудящих кожных заболеваний или состояний, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Предпосылки создания изобретения

Зуд является распространенным симптомом кожных заболеваний, а также признаком системной патологии. Зуд представляет собой неприятное ощущение на коже, которое провоцирует желание чесаться, и он может быть острым (кратковременным), как реакции на укус насекомого, или хроническим (продолжительностью более 6 недель), как при многих воспалительных заболеваниях кожи. Известно, что пациенты с воспалительными кожными заболеваниями воспринимают зуд как серьезный ущерб качества их жизни.

Зуд опосредуется через свободные нервные окончания нервных волокон C-типа, не являющихся миелиновыми, в эпидермисе. Известно, что они экспрессируют нейропептиды и эпидермальные кератиноциты, которые продуцируют нейропептиды, рецепторы для нейропептидов, фактор роста нервов, ваниллоидные рецепторы протеиназа-активированных рецепторов типа 2 (PAR2) и потенциалозависимые каналы АТФ (MW Greaves, Curr. Allergy Asthma Rep. 10, 2010, pp. 236-242). Было показано, что нейропептиды, такие как вещество P, увеличивают продукцию и высвобождение фактора роста нервов из культивируемых кератиноцитов; это предполагает, что взаимодействия между иммунной системой и нервной системой играют важную роль в развитии воспаления, включая зуд. Воспалительные кожные заболевания, такие как атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз и крапивница, связаны с повышенной продукцией цитокинов, нейротропинов и нейропептидов, которые могут усилить зуд (U. Raap et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11, 2011, pp. 420-427). Несмотря на то, что нейропептиды, такие как вещество P, не считаются значимыми для патогенеза воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, они играют важную роль в развитии и тяжести состояния, например, путем провоцирования цикла зуд-царапина, где царапина усиливает воспалительные симптомы атопического дерматита (J. Salomon and E. Baran, JEADV 22, 2008, pp. 223-228). Кроме того, увеличение количества кожных нервов и повышение количества рецепторов нейропептидов, например рецептора нейрокинина 1, было обнаружено в коже больных с псориазом, отягощенным зудом, в отличие от больных с псориазом, которые не испытывали зуда (S-E. Chang et al., Br. J. Dermatol. 156, 2007, pp. 1272-1277).

Кроме того, было установлено, что другие типы клеток, постоянно присутствующие в коже, высвобождают медиаторы зуда. Так, например, тучные клетки содержат большое количество гистамина, который высвобождается при активации клеток и вызывает зуд путем нацеленного действия на рецепторы гистамина H1 нервных окончаний. Эозинофилы, которые проникают через воспаленную кожу при атопическом дерматите, крапивнице и контактном дерматите, продуцируют и высвобождают нейротрофины, такие как фактор роста нервов.

Современные терапевтические способы лечения зуда предусматривают использование как местных, так и системных лекарственных средств. Местные способы лечения предусматривают использование смягчающих веществ и защитных кремов, которые, как считается, действуют путем улучшения барьерной функции кожи, кортикостероиды, которые не рассматриваются как средства против зуда как таковые, но действуют как средство, облегчающие течение сопутствующего воспаление кожи. Это также может быть в случае использования ингибиторов кальциневрина, таких как циклоспорин, который показан для снижения зуда у пациентов с атопическим дерматитом. Гистаминовые антагонисты H1 также проявляют эффект в отношении зуда у пациентов с атопическим дерматитом, но они проявляют системные побочные эффекты в виде сонливости у значительного количества пациентов. Установлено, что местные анестетики, такие как лидокаин, обладают противозудным действием. (Patel and Yosipovitch, Expert. Opin. Pharmacother. 11(10), 2010, 1673-1682).

Системная терапия зуда включает пероральное введение антигистаминных препаратов, антидепрессантов, нейролептиков и иммунодепрессантов, таких как циклоспорин. Было установлено, что при пероральном введении антагониста рецептора нейрокинина-1, апрепитанта, который был разработан в качестве перорального противорвотного препарата для использования в качестве средства против тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией или при послеоперационных состояниях, облегчает зуд у пациентов, страдающих от синдрома Сезари (Duval and Dubertret, New Engl. J. Med. 361, 2009, pp. 1415-1416), и у больных с атопическим диатезом, узловатой почесухой и системным зудом (S. Stander et al., Plos One, 2010, p. 5).

WO 01/25219 раскрывает производные пиперазина, которые являются антагонистами тахикининов, в том числе вещества Р, и других нейрокининов.

WO 02/32867 раскрывает производные пиперидина, которые являются антагонистами тахикининов, в том числе вещества Р, и других нейрокининов.

WO 02/081457 раскрывает производные 1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты, способ их получения и их применение в качестве антагонистов тахикининов.

WO 2009/002770 раскрывает 6,5-пирролпиперидины в качестве антагонистов рецепторов тахикинина.

Поскольку многие из доступных в настоящее время средств лечения зуда обладают побочными эффектами, которые могут ограничить их применение, и поскольку многие кожные патологические состояния предпочтительно лечат с использованием лекарственных средств для местного применения, особенно когда такие состояния имеют степени тяжести от легкой до средней, то существует постоянная необходимость в разработке антагонистов рецептора нейрокинина 1 (NK1R), которые эффективны при лечении зуда при местном применении, но которые обладают уменьшенными системными действиями на центральную нервную систему.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А:

где

n равно 1 или 2;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, CD₃ или галоген;

R3 представляет собой водород, С(=O)OR7 или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или NR8R9;

R4 представляет собой водород или оксо;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, NR8R9, C(=O)R7, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, C_1-4 алкил, где указанный C_1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂ или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом;

R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А для применения его в терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А для применения с целью предупреждения, лечения кожных заболеваний или облегчения тяжести кожных заболеваний, сопровождаемых зудом, например, таким как острый зуд при любых состояниях; хронический зуд при кожных заболеваниях, например, при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотки, витилиго, крапивнице и зуде, вызванного применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов; мастоцитоз; зуд неизвестной этиологии; зуд, сопровождаемый хроническими вторичными расчесами, такой как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любая другая кожная болезнь или состояние, характеризующееся зудом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве терапевтически активного ингредиента, соединение общей формулы А и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединения общей формулы А, таким как соединение общей формулы B:

где R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)ОС₁-С₄ алкила;

R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо;

R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄ алкила, аллила и C(O)O(C₁-C₄ алкила);

R14 выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила;

n равно 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Было обнаружено, что соединения формулы А действуют как мощные антагонисты NK1R и, следовательно, потенциально полезны при лечении любого заболевания или состояния, в патологию которого включено вещество P, в частности, для профилактики, лечения или облегчения тяжести заболевания или состояния, связанного с кожным зудом.

Было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы А ослабляют индуцированное агонистом NK-1 расцарапывание у песчанки при предварительном местном применении указанных соединений.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения формулы A обладают высоким метаболическим клиренсом, то есть быстро разлагаются при системном введении, что делает их уникальными для местного применения с благоприятным профилем безопасности.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы A демонстрируют благоприятное соотношение между эффективностью соединения в условиях in vitro и эффективностью метаболитов соединения в условиях in vitro, обеспечивая тем самым благоприятный профиль безопасности соединений.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы A демонстрируют механизм действия, указывающий на конкурентный и непреодолимый антагонизм, что предполагает, что комплекс антагонист-рецептор является слабо диссоциирующим.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы А демонстрируют механизм действия, указывающий на конкурентный и непреодолимый антагонизм, а также обладают благоприятным соотношением между эффективностью соединения в условиях in vitro и эффективностью метаболитов соединения в условиях in vitro.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 9 и соединения 44 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 1а показан эффект местного применения соединения 9 и соединения 44 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 60 и соединения 54 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 2а показан эффект местного применения соединения 60 и соединения 54 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 38 и соединения 55 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 3а показан эффект местного применения соединения 38 и соединения 55 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Подробное описание изобретения

Определения

Термин "алкил" предназначен для обозначения радикала, полученного при удалении одного атома водорода из углеводорода. Указанный алкил может быть разветвленным или прямым и может содержать 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6, например, 1-4 атома углерода, 1-3 атома углерода, 1-2 атома углерода или 2-3 атома углерода. Этот термин включает подклассы: нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

Термин "циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного углеводородного циклоалканового радикала, включающего 3-6 атомов углерода, в частности, 3-5 атомов углерода, 5-6 атомов углерода или, например, 3-4 атома углерода, и этот термин обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "гетероциклическое кольцо" предназначен для обозначения радикалов, которые представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо (также называемое "гетероарил") с 1-4 гетероатомами, выбранными из О, S и N, и этот термин обозначает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, дигидроизоиндолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, пиридазинил, изотиазолил, или гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О, S и N, например, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиан-1-оксид или тиан-1-диоксид или тетрагидрофуранил.

Термин "галоген" предназначен для обозначения заместителя из числа элементов 7-ой главной группы Периодической таблицы, такого как фтор, хлор, бром и йод.

Термин "галогеналкил" предназначен для обозначения алкильного радикала, как определено выше, замещенного одним или несколькими атомами галогена, такого как, например, трифторметил, дифторметил или фторметил.

Термин "гетероциклоалкил" предназначен для обозначения циклоалкила, как описано здесь, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, включающего 1-5 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащего 1-4 гетероатома, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, например 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S.

Термин "гидроксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или несколькими гидрокси, например такой, как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Термин "алкокси" предназначен для обозначения радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например такой, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Термин "оксо" предназначен для обозначения атома кислорода, который связан с атомом углерода двойной связью, образуя, таким образом, вместе с атомом углерода, к которому он подсоединен, карбонильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения соли, полученной взаимодействием соединения формулы А или В с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота.

Термин "сольват" предназначен для обозначения соединений, образующихся в результате взаимодействия соединений, например, соединения формулы А, и растворителя, например, спирта, глицерина или воды, отличающийся тем, что полученные соединения являются соединениями в твердой форме. Когда растворителем является вода, указанные полученные соединения представляют собой гидраты.

Термин "непреодолимый антагонист" предназначен для обозначения антагониста, который сдвигает вправо кривые концентрация-ответ для агониста в присутствии возрастающих концентраций антагониста, с подавлением максимального ответа на агонист. (Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723).

Термин "преодолимый антагонист" предназначен для обозначения антагониста, который сдвигает вправо кривые концентрация-ответ для агониста в присутствии возрастающих концентраций антагониста, без подавления максимального ответа на агонист. (Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723).

Термин "хронический зуд при кожных заболеваниях" предназначен для обозначения зуда при кожных заболеваниях, которые сопровождаются зудом, таких как воспалительные, инфекционные или аутоиммунные кожные заболевания, генодерматозы, реакции на лекарства, дерматозы при беременности и лимфомы кожи.

Термин "генодерматозы" предназначен для обозначения заболеваний, таких как болезнь Дарье, болезнь Хейли-Хейли, ихтиозы, синдром Шегрена-Ларссона, зудящий буллезный эпидермоз.

Термин "дерматозы при беременности" предназначен для обозначения заболеваний, таких как полиморфный дерматоз беременных, пемфигоид беременных, почесуха беременных.

Термин "лимфомы" предназначен для обозначения заболеваний, таких как кожная Т-клеточная лимфома, кожная B-клеточная лимфома.

Термин "зудящие заболевания кожи системного происхождения" предназначен для обозначения заболеваний, связанных с заболеваниями органов, отличных от кожи, таких как печень, например, билиарный цирроз; почки, например, хроническая почечная недостаточность; кровь, болезнь Ходжкина; и некоторые многофакторные заболевания, например, метаболические расстройства или состояния, связанные с непереносимостью лекарств.

Термин "зудящие системные заболевания при эндокринных расстройствах" предназначен для обозначения заболеваний, включающих хроническую почечную недостаточность, заболевания печени с или без холестаза, гипертиреоз, нарушение всасывания, перименопаузальный зуд.

Термин "зуд при системных инфекционных заболеваниях" предназначен для обозначения заболеваний, включающих ВИЧ-инфекцию, гельминтозы, паразитарные заболевания.

Термин "зуд при системных гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях" предназначен для обозначения заболеваний, включающих дефицит железа, первичную полицитемию, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, плазмоцитому.

Термин "хронические вторичные повреждения от расчесывания" предназначен для обозначения вторичных повреждений, вызванных хроническим расчесыванием, и предназначен для обозначения заболеваний, таких как, например, простой хронический лишай, лишай Видаля, амилоидный лишай, амилоидоз желтого пятна и узловатая почесуха.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы А, где

n равно 1 или 2;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси или галоген;

R3 представляет собой водород, С(=O)OR7 или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или NR8R9;

R4 представляет собой водород или оксо;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, NR8R9, C(=O)R7, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-4 алкилом или C(=O)R7, или R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂ или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом;

R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В одном варианте осуществления n в общей формуле А равно 1.

В одном варианте осуществления R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой водород, СН₃, СН₂ОН, CH₂CH₂OH, СООСН₃ или CH₂N(СН₃)₂.

В одном варианте R5 и R6, оба представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R5 представляет собой водород, СН₃, СН₂ОН или CH₂CH₂OH, и R6 представляет собой СООН, СООСН₃, СН₂ОН, CH₂CH₂OH, CON(CH₃)₂ или СН₂-морфолин, СН₂-пирролидин, СН₂-пиперазин, необязательно замещенный ацетилом по N, или СН₂-пиперидин.

В одном варианте осуществления R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂, пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом, или тетрагидропирановое кольцо.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение общей формулы А(iii)

А(iii)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, СН₃, фтор или трифторметил.

В одном варианте осуществления R2 представляет собой водород, CH₃ или трифторметил.

В одном варианте осуществления R2 представляет собой водород, хлор, СН₃, СН₂СН₃, изопропил, ОСН₃, дифторметил или трифторметил.

В одном варианте осуществления R1 и R2, оба представляют собой трифторметил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой трифторметил и R2 представляет собой метил, этил или изопропил.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений:

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид 2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоновая кислота N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат

метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(метил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид 2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-этил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

(3'aS,4'S)-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

В одном из вариантов осуществления изобретения конкретные примеры соединений по изобретению выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений:

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид,

2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоновая кислота,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид,

соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-этил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

7-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-(3-метил-5-(трифторметил)бензил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толил-N-(3-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-гидроксипропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7-(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

соль муравьиной кислоты (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N,1-диметил-6'-оксо-1'-o-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида,

соль муравьиной кислоты (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида,

(1S,8aS)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин 2 карбоксамид,

или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы А представляет собой (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил и R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкил или галоген.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил и R2 представляет С_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 и R2 представляют собой С_1-4 галогеналкил.

В одном варианте R1 представляет собой трифторметил или дифторметил и R2 представляет собой С_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой С_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой метил.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси.

В одном варианте осуществления n равно 1 и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления n равно 1 и R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R5 и R6 представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R5 представляет собой водород и R6 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте R5 и R6 представляют собой гидроксиметил или гидроксиэтил.

В одном варианте R5 и R6 представляют собой гидроксиэтил.

В одном варианте R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R3 представляет собой С_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R5 и R6 представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил и R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет С_1-4 алкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой c_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил, R5 и R6 представляют собой водород и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой с_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R4 представляет собой оксо, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой c_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой c_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R3 представляет собой С_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R5 и R6 представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил и R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил и R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R5 и R6 представляют собой водород и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R5 представляет собой водород, R6 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен С_1-4 алкилом, и n равно 1.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, С_1-4 галогеналкил или галоген, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R4 представляет собой оксо, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R4 представляет собой оксо и R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно замещен С_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой С_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой С_1-4 алкил или С_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-С_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 алкил или C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой водород, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(i), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А(ii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iii), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(iv), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы A(v), где R1 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R2 представляет собой C_1-4 галогеналкил, R3 представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом, R5 и R6 представляют собой гидрокси-C_1-4 алкил, n равно 1 и R4 представляет собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединения формулы А могут быть получены в кристаллической форме, либо непосредственно концентрированием из органического растворителя либо кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанных растворителей и сорастворителей, которые могут быть органическими или неорганическими, например, водой. Кристаллы могут быть выделены по существу в свободной форме без растворителя или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.

Соединения формулы А могут содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обеспечивают возможность существования изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам либо в чистом виде, либо в виде их смесей (например, рацематов). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по настоящему изобретению могут быть получены с применением методик, известных в данной области. Различные изомерные формы могут быть разделены физическими методами разделения, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например, жидкостная хроматография с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В качестве альтернативы, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, в случает, когда требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими способами. Эти методы предусматривают использование преимущественно чистых хиральных исходных материалов.

В конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению может быть изомером общей формулы А(i)

A(i)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

В альтернативном варианте осуществления соединение может быть изомером общей формулы А(ii)

А(ii)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

В конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению может быть изомером общей формулы А(iv)

A(iv)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

В альтернативном варианте осуществления соединение может быть изомером общей формулы A(v)

A(v)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению может быть изомером общей формулы B(i)

B(i)

где R10, R11, R12, R13 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению может быть изомером общей формулы B(ii)

B(ii)

где R10, R11, R12, R13 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемой солью.

Один вариант осуществления изобретения представляет собой соединение общей формулы В, где R10 представляет собой водород или C(O)O(трет-бутил);

R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо;

R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, аллила и C(O)O-метила;

n равно 1 или 2.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы B, выбранное из группы, состоящих из следующих соединений:

1-(2-метилфенил)-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-7-он;

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-6-он-бензил-N-(2-{2-[(2-метилфенил)карбонил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)карбамат;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксилат;

2-трет-бутил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксилат;

(трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксогексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксилат);

метил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат;

метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоксилат;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксилат;

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин;

гидрохлоридная соль 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-6-она;

2-трет-бутил-7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7,7-трикарбоксилат;

7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7,7-дикарбоксилат;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксилат; и

1-(2-метилфенил)-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-6-он;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения общей формулы B, B(i) и В(ii) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений общей формулы А, А(i) и A(ii).

Соединения по настоящему изобретению, необязательно в сочетании с другими активными веществами, могут быть полезны для профилактики, лечения или облегчения тяжести кожных заболеваний, например, зуда, узловатой почесухи, хронического зуда, атопического дерматита, экземы, контактного дерматита, аллергического дерматита, монетовидного дерматита, простого лишая, крапивницы, псориаза, синдрома Сезари, очагового алопеции, чесотки или витилиго, или любой другой кожной болезни или патологического состояния, характеризующегося зудом.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы А для применения с целью предупреждения, лечения или облегчения тяжести пруриго, красного плоского лишая, атопического дерматита, экземы, контактного дерматита, аллергического дерматита, монетовидного дерматита, простого лишая, псориаза, синдрома Сезари, кожных лимфом, крапивницы, мастоцитоза и зуда с хроническими вторичными поражениями от расчесов.

Вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве терапевтически активного ингредиента соединение общей формулы А и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.

Вариант осуществления изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве терапевтически активного ингредиента соединение общей формулы А и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями, пригодную для местного применения.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу предупреждения, лечения или облегчения тяжести состояния, включающего кожный зуд, где состояние выбрано из группы, состоящей из острого зуда при любом состоянии; хронического зуда пораженной кожи, например, при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозов, реакциях на лекарственные средства, дерматозах при беременности и кожных лимфомах, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожных лимфомах, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотке, витилиго, крапивнице и зуде, вызванным применением лекарственных средств; зуда здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуда индуцированного приемом лекарственных препаратов; мастоцитоза; зуда неизвестной этиологии; зуда, сопровождаемого хроническими вторичными расчесами, такого как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любой другой кожной болезни или состояния, которые характеризуются зудом.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к применению соединения общей формулы A для изготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения тяжести кожных зудящих заболеваний, например, острого зуда при любом состоянии; хронического зуда пораженной кожи, например, при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозах, реакциях на лекарственные средства, дерматозах при беременности и кожных лимфомах, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожных лимфомах, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотке, витилиго, крапивнице и зуде, вызванным применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных и метаболических расстройствах, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, солидных новообразованиях и зуде, вызванным применением лекарственных средств; мастоцитоза; зуда неизвестной этиологии; зуда с хроническими вторичными поражениями от расчесов, такого как узловатая почесуха и все типы почесухи; или любая другая кожная болезнь или состояние, которые характеризуются зудом.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве терапевтически активного ингредиента соединение общей формулы А и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу профилактики, лечения или облегчения состояния, включающего кожный зуд кожи, где способ включает нанесение на кожу пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы A.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести почесухи.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести красного плоского лишая.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести атопического дерматита.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести экземы.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести контактного дерматита.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести аллергического дерматита.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести монетовидного дерматита.

В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести простого лишая.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести псориаза.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести синдрома Сезари.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести лимфом кожи.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении тяжести крапивницы.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечению или облегчении тяжести мастоцитоза.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении зуда с хроническими вторичными поражениями от расчесов.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении острого зуда при любых состояниях.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении хронического зуда пораженной кожи.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении зудящих заболеваний здоровой кожи системного происхождения.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении зудящих заболеваний здоровой кожи неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения.

В одном варианте осуществления, соединения общей формулы А могут быть полезными при профилактике, лечении или облегчении зуда неизвестной этиологии.

Помимо того, что соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения человека, они также могут быть полезными в ветеринарии для лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.

Фармацевтические композиции по изобретению

Для применения в терапии, соединения по настоящему изобретению, как правило, представляют в форме фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы А, необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Эксципиент должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Обычно содержание активного ингредиента составляет от 0,05 до 99,9% от массы композиции.

Соединение в виде дозированной единицы можно вводить один или несколько раз в день с соответствующими интервалами, однако всегда в зависимости от состояния пациента, а также в соответствии с назначением, предписанным врачом. Обычно единичная доза препарата содержит от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 100 мг, например, 5-50 мг соединения формулы А. Подходящая доза соединения по настоящему изобретению будет зависеть, в частности, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение может быть введено перорально, парентерально или применено местно, в соответствии с различными схемами дозирования, например, ежедневно или с интервалом в неделю. В целом одна доза будет находиться в диапазоне от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в виде болюса (т.е. полную суточную дозу вводят за один прием) или в виде разделенных доз, которые вводят два или более раз в день.

В контексте местного лечения может быть более подходящим использование термина "дозированная единица", который обозначает одну дозу, которая может быть применена для лечения пациента и которая может быть легко изготовлена и упакована, оставаясь в виде физической и химической стабильной единичной дозы, содержащей либо активный материал как таковой, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Термин "дозированная единица", используемый в контексте местного применения, означает унитарную, то есть единичную дозу, которая может быть применена пациенту местно, из расчета нанесения на квадратный сантиметр пораженной области от 0,1 мг до 10 мг, и предпочтительно от 0,2 мг до 1 мг активного ингредиента в целом.

Также предполагается, что при некоторых схемах лечения может быть полезным применение с более длительными интервалами, например каждый день, каждую неделю или даже с более длинными интервалами.

Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, то рекомендуется принять во внимание справочник Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, в отношении полезных дозировок таких соединений.

Введение соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими другими активными веществами может выполняться либо одновременно, либо последовательно.

Композиции включают, например, такие, как в форме, пригодной для перорального (в том числе замедленного или отсроченного во времени высвобождения), ректального, парентерального (включая для подкожного, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутрисуставного и внутривенного введения), чрескожного, глазного, местного, кожного, назального, буккального или внутрикожного введения. Местное применение заявленного препарата является особенно подходящим.

Удобно, когда композиции могут быть представлены в форме единичной дозы, и они могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в справочнике Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000. Все способы изготовления включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В целом, препарат получают путем равномерного и непосредственного приведения активного ингредиента в контакт с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или с обоими, а затем, если необходимо, продукт формуют в желаемую форму.

Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или пастилки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме эмульсии "масло в воде" или эмульсии "вода в масле". Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими, как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные смолы, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, желатин, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры и поливинилпирролидон. Активные ингредиенты могут также быть введены в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующей машине активного ингредиента(ов) в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси с связующим, таким как, например, лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, камедь акации, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное; смазывающим веществом, таким, как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное; дезинтегрирующим агентом, таким, как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, кроскармеллоза натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон и т.п., или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующей машине смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Препараты для ректального введения могут быть представлены в форме суппозиториев, в которых соединения по настоящему изобретению смешаны с низкоплавкими растворимыми или не растворимыми в воде твердыми веществами, такими как масло какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, а эликсиры могут быть получены с использованием миристилпальмитата.

Препараты, подходящие для парентерального введения, как правило, представляют собой препарат активных ингредиентов в стерильный масляной или водной среде, которая предпочтительно является изотонической по отношению крови реципиента, например изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Препарат может быть стерилизован обычными способами, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента, облучением или нагреванием препарата. Также для парентерального введения пригодны липосомальные препараты, которые раскрыты, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994.

Альтернативно, соединения формулы А могут быть представлены в виде стерильного твердого препарата, например, в виде лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед употреблением.

Трансдермальные препараты могут быть представлены в форме пластыря, патча, микроигл или в форме систем доставки липосом или наночастиц, или в виде других препаратов, применяемых для кожной доставки.

Препараты, пригодные для глазного введения, могут быть представлены в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в виде водной микрокристаллической суспензии. Для глазного введения также могут быть использованы липосомальные препараты или биоразлагаемые полимерные системы, например, как описано в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989.

Препараты, пригодные для местного введения (применения), такие как препараты для кожного, внутрикожного или офтальмологического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, спреи, микро- или наноэмульсии, эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле", такие как кремы, мази, пасты, аппликации, пены, пленкообразующие системы или микроиглы; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмологического лечения могут предпочтительно также содержать циклодекстрин.

Соединение формулы А, при использовании его для местного введения (применения), как правило, может присутствовать в композиции в количестве от 0,01 до 20% по массе, в частности, приблизительно от 0,1% до 10%, но оно также может присутствовать в количестве вплоть до приблизительно 50% от массы композиции.

Препараты, пригодные для назального или трансбуккального введения, включают порошкообразные, самораспыляющиеся и распыляемые препараты, такие как аэрозольные препараты и распыляемые препараты. Такие препараты описаны более подробно, например, в справочниках и руководствах Modern Pharmaceutics, 2^nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам, препараты на основе соединения формулы А могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, флаворанты, красители, поверхностно-активные агенты, загустители, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгирующие агенты и тому подобное.

Когда активный ингредиент вводят в виде солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, предпочтительные соли представляют собой, например, легко растворимые в воде или слаборастворимые в воде, для того чтобы получить конкретную и подходящую скорость абсорбции.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько других активных компонентов, из числа обычно используемых при лечении кожного заболевания или состояний, например, выбранных из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминных препаратов, ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4), ингибиторов JAK, метилксантинов, β-адренергических агентов, ингибиторов СОХ-2, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, ретиноидов, солей цинка, салицилазасульфапиридина и ингибиторов кальциневрина.

Термин "соединение формулы А", используемый здесь, предназначен для включения соединений формулы А(i), формулы А(ii), формулы A(iii), формулы A(iv) или формулы A(v).

Далее изобретение описано с использованием прилагаемых примеров, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, определенного формулой изобретения.

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов, хорошо известным специалистам в данной области синтеза. Соединения формулы А могут быть, например, получены с использованием реакций и методик, описанных ниже, наряду с методами, известными в области синтетической органической химии, или с использованием их модификаций, как известно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают способы которые описаны ниже, но не ограничиваются ими. Реакции проводят в растворителях для соответствующих реагентов и материалов, используемых и пригодных для осуществления реакций. Кроме того, следует иметь в виду, что для способов синтеза, описанных ниже, все предлагаемые условия реакции, в том числе выбор растворителя, атмосферы, температуры реакции, продолжительность процедуры и длительность реакций выбирают так, чтобы условия для этих реакций были стандартными, которые могут быть легко определены специалистом в данной области органического синтеза. Не все соединения, подпадающие под данный класс, могут быть совместимы с некоторыми из необходимых условий реакции для некоторых описанных здесь способов. Такие ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, очевидны для специалиста в данной области техники, и поэтому могут быть использованы альтернативные методы синтеза.

Исходные вещества общей формулы I получают в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам-химикам в данной области органического синтеза. Бензилгалогенидное производное соединение формулы I обрабатывали метиламином в подходящем растворителе (например, в метаноле) при подходящих условиях (например, при температуре от комнатной до 50°С) в течение подходящего периода времени (например, 3-5 часов), получая соединение общей формулы II.

Схема 1

Исходное вещество формулы IV получают в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам-химикам в данной области органического синтеза. Ацетофеноновое производное соединения формулы III может быть превращено в хирально чистое соединение формулы IV в соответствии с известной процедурой (международная заявка РСТ 2008/090117). Этим способом соединение IV получают взаимодействием соединения III с метиламином в подходящем растворителе (например, в метаноле) при подходящих условиях (например, при температуре от комнатной до 50°С) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3-5 часов), с последующим добавлением подходящего восстанавливающего агента (например, NaBH₄), и обработкой, в подходящих условиях, подходящей хиральной кислотой (например, L(+)-яблочной кислотой) и с последующей обработкой основанием (например, NaOH).

Схема 2

Соединение общей формулы VII может быть получено как описано на схеме 3. Диаминовое производное соединение общей формулы V обрабатывали подходящим ацилирующим агентом (например, бензилхлорформиатом) в подходящем растворителе (например, в DCM), в подходящих условиях (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры) в течение подходящего периода времени (например, 3 часов), с образованием соединения общей формулы VI, которое, в свою очередь, обрабатывали пентиноевой кислотой в присутствии подходящих связывающих агентов (например, EDCI, HOBT), в подходящем растворителе (например, в DCM), при подходящих условиях (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры) в присутствии подходящего основания (например, TEA) в течение подходящего периода времени (например, в течение 12 часов), с образованием соединения общей формулы VII.

Схема 3

Соединение общей формулы VIII может быть получено как описано на схеме 4. Соединение общей формулы VII обрабатывали 2-йодтолуолом в подходящем растворителе (например, ДМФА), в присутствии подходящего основания (например, TEA), при подходящих условиях для сочетания (например, в присутствии каталитических количеств йодида меди и палладиевого катализатора, например, PdCl₂(PPh₃)₂), в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов), при подходящей температуре (например, при комнатной температуре (RT)) с образованием соединения общей формулы VIII.

Схема 4

Соединение общей формулы IX может быть получено как описано на схеме 5. Соединение общей формулы VIII обрабатывали подходящим окисляющим агентом (например, PIFA) в подходящем растворителе (например, в TFEA) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов) при подходящей температуре (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры), с образованием соединения общей формулы IX.

Схема 5

Соединение общей формулы X может быть получено как описано на схеме 6. Соединение общей формулы IX обрабатывали подходящим кислотным агентом (например, бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте), в присутствии подходящего агента (например, изопропоксида титана) и подходящего агента (например, PIFA) в подходящем растворителе (например, в TFEA) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов), при подходящей температуре (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры), с образованием соединения общей формулы X. Альтернативно, соединение общей формулы IX можно обрабатывать при подходящих условиях для гидрирования (например, в атмосфере Н₂ при 5 атм) в подходящей кислой среде (например, HCl/MeOH) в течение подходящего периода времени (например, в течение 24 часов) и в присутствии подходящего катализатора (например, 5% Pd/C), с получением соединения общей формулы X.

Схема 6

Соединение общей формулы XI может быть получено как описано на схеме 7. Соединение общей формулы X обрабатывали подходящим ацилирующим агентом (например, трифосгеном) в подходящем растворителе (например, в этилацетате (EtOAc)), в присутствии соединения общей формулы II или IV и подходящего основания (например, TEA), при подходящей температуре (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов), с получением соединения общей формулы XI.

Схема 7

Соединение общей формулы XIII может быть получено как описано на схеме 8. Соединение общей формулы X обрабатывали подходящим ацилирующим агентом (например, ангидридом Boc) в присутствии подходящего основания (например, TEA) в подходящем растворителе (например, в DCM), при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) в течение подходящего периода времени (например, в течение 12 часов), с получением соединения формулы XII, которое в свою очередь можно обрабатывать соответствующим ацилирующим или алкилирующим агентом (метилхлорформиатом (необязательно, с последующей обработкой MeI), аллилбромидом) в присутствии подходящего основания (например, LHMDS), в подходящем растворителе (например, в ТГФ) при подходящей температуре (например, от -78°C до 0°C) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов). Полученное соединение (XIII, R4=Вос) в свою очередь может быть обработано подходящей кислотой (например, трифторуксусной кислотой) в подходящем растворителе (например, в DCM), с получением соединения общей формулы XIII (R=H).

Схема 8

Соединение общей формулы XIV может быть получено как описано на схеме 9. Соединение общей формулы XII обрабатывали как описано для соединения общей формулы XI, с получением указанного производного мочевины общей формулы XIV. Дальнейшая обработка групп V, V' проводится с использованием стандартных способов, хорошо описанных в литературе и хорошо известных специалистам в данной области (например, расщеплением аллильной двойной связи путем озонолиза с образованием соответствующего альдегида и последующим восстановлением альдегида с образованием соответствующего спирта, и получением производных спирта с образованием мезилата), может привести к дополнительным производным, также представленным общей формулой XIV.

Схема 9

Соединение общей формулы XV может быть получено как описано на схеме 10. Соединение общей формулы XIV (где W=W'=CH₂CHO) обрабатывали метиламином в подходящих условиях для восстановительного аминирования (например, NABH₃(CN) в МеОН при комнатной температуре в течение 12 часов), с получением соединения общей формулы XV.

Схема 10

Соединение общей формулы XVI может быть получено как описано на схеме 11. Соединение общей формулы XIV (где W=Н, W'=CH₂OMs) обрабатывали подходящим основанием (например, пирролидином) в подходящем растворителе (например, в ТГФ) при подходящей температуре (например, при 65°C) и в течение подходящего периода времени (например, в течение 20 часов), с получением соединения общей формулы XVI.

Схема 11

Соединение общей формулы XVII может быть получено как описано на схеме 12. Соединение общей формулы XIV (где W=W'=COOMe) обрабатывали подходящей солью (например, хлоридом кальция) и подходящим восстанавливающим агентом (например, NaBH₄) в подходящем растворителе (например, в метаноле) при подходящей температуре (например, при температуре от 0°C до комнатной температуры) в течение подходящего периода времени (например, в течение 0,5 часа), с получением соединения общей формулы XVII.

Схема 12

Соединение общей формулы XVIII может быть получено как описано на схеме 13. Соединение общей формулы XIV (где W=Н, W'=CH₂OMs) обрабатывали соответствующим амином (например, пирролидином, морфолином, N-метилпиперазином или N- ацетилпиперазином) в подходящем растворителе (например, в ТГФ) при подходящей температуре (например, при 65°C) и в течение подходящего периода времени (например, в течение 20 часов), с получением соединения общей формулы XVIII.

Схема 13

Соединение общей формулы XIX может быть получено как описано на схеме 14. Соединение общей формулы XIV обрабатывали соответствующим алкилирующим агентом (например, аллилхлоридом или аллилбромидом) в присутствии подходящего основания (например, LHMDS) в подходящем растворителе (например, в ТГФ) при подходящей температуре (например, от -78°C до 0°C) в течение подходящего периода времени (например, в течение 3 часов), с получением соединения общей формулы XIX (где Y'=винил). Дальнейшая обработка группы Y' осуществляется с использованием стандартных способов, хорошо описанных в литературе и хорошо известных специалистам в данной области (например, расщеплением двойной аллильной связи путем озонолиза с образованием соответствующего альдегида, и с последующим восстановлением альдегида, с образованием соответствующего спирта), что приводит к получению дополнительных производных, также охватываемых общей формулой XIX.

Схема 14

Соединение общей формулы XX может быть получено как описано на схеме 15. Соединение общей формулы XIV обрабатывали подходящим восстанавливающим агентом (например, борандиметилсульфидом) при подходящей температуре (например, при комнатной температуре) в подходящем растворителе (например, в MeOH) в течение подходящего периода времени (например, в течение 12 часов), с получением соединения общей формулы XX.

Схема 15

Примеры

Названия некоторых соединений приведены с использованием программного обеспечения ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc, Торонто, Онтарио, M5H2L3, Канада).

Спектры протонного магнитного резонанса (ЯМР) были получены с использованием спектрометров фирмы Varian instruments при 400, 500 МГц (Varian DirectDrive) или 600 МГц (INOVA 600 MHz), или спектрометров фирмы Bruker instrument при 400 МГц, и при температуре 25°С. Химические сдвиги приведены в м.д. (δ), с использованием линии остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетность пиков выражали следующим образом: с - синглет; д - дублет; дд - двойной дублет; т - триплет; дт - дублет триплетов; кв. - квартет; квин. - квинтет; м - мультиплет; шир.с - широкий синглет.

Общий ионный ток (TIC) и хроматография с использованием УФ диодно-матричного детектора (DAD UV) вместе с масс-спектрометрическими (МС) и УФ спектрами, связанными с пиками, были получены на приборе UPLC/PDA/MS Acquity™ system, оборудованного масс-спектрометром Waters SQD™, работающим в положительном и/или отрицательном режиме электрораспылительной ионизации. Анализ ЖХ/МС/ES(+/-) [жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылением в режиме (+/-)]: анализ проводили с использованием колонки Acquity™ UPLC BEH C18 (50×21 мм, размер частиц 1,7 мкм) температура колонки 40°С, подвижная фаза: А=10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, доведенный аммиаком до рН 10, и B=MeCN, скорость элюирования: 1,0 мл/мин, градиент: T=0 мин 3% В, Т=1,50 мин 99,9% B, T=1,90 мин 99,9% В, Т=2,0 мин 3% В.

Ахиральную очистку осуществляли с использованием автоматической системы очистки (MDAP) Fractionlynx™ (Waters), работающей в условиях хроматографии при высоких значениях рН. Подвижная фаза: А=10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, доведенный аммиаком до рН 10, и B=MeCN, скорость элюирования: 17 мл/мин, колонка XBridge Prep. C18, 5 мкм OBD (100 мм×19,0 мм), при комнатной температуре.

Масс-спектры (МС) были получены при использовании насоса Agilent HP1100 в сочетании с масс-спектрометром Agilent MSD Trap XCT, работающим в режиме ионизации ES(+) и ES(-): анализ выполняли с использованием колонки Waters X-Bridge C18 (50 мм×4,6 мм) при температуре 40°C: А=10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, доведенный аммиаком до рН 10, и B=MeCN, скорость элюирования: 1,0 мл/мин, градиент: T=0 мин 3% В, Т=7,0 мин 99% B, Т=8,0 мин 99% В, Т=8,01 мин 3% В, удержание в течение 2 мин, завершающий прогон=3 мин.

Для хирального разделения и контроля хирального качества использовали две различные методики: 1) сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC): аналитическую хроматографию выполняли на приборе Berger SFC Analytix, в то время как для препаративной SFC использовали систему Jasco preparative SFC; 2) высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ): хиральную препаративную ВЭЖХ проводили с использованием системы Waters 600 HPLC и Agilent серии 1100, в то время как для аналитической ВЭЖХ использовали хроматограф Agilent серии 1100.

Сокращения

АсОН: уксусная кислота

EtOAc: этилацетат

CH: циклогексан

Cy: циклогексан

DCM: дихлорметан

DIBAL-H: гидрид диизобутилалюминия

ДМСО: диметилсульфоксид

DMAP: 4-диметиламинопиридин

ДМФА: N,N-диметилформамид

DMPU: 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон

EDCI⋅HCl: гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида

EtOH: этанол

HOBT⋅H₂O: моногидрат гидроксибензотриазола

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

LHMDS: бис(триметилсилил)амид лития

Me: метил

MeCN: ацетонитрил

МеОН: метанол

МС: масс-спектрометрия

Ms: мезил

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

Pd(dppf)Cl₂: [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II),

PE: петролейный эфир

IPr: изопропил

PIFA: (бис(трифторацетокси)йод)бензол

RT: комнатная температура

ee: энантиомерная чистота

Rt: время удерживания

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

TFEA: 2,2,2-трифторэтанол

ТГФ: тетрагидрофуран

ТСХ: тонкослойной хроматографии

СЭЖХ: сверхэффективная жидкостная хроматография

В процедурах, которые представлены ниже, после каждого исходного материала приводится, как правило, ссылка на описание или на номер соединения. Это предусмотрено исключительно для помощи специалистам-химикам. Часто применяемая терминология, такая как энантиомер 1, энантиомер 2, стереоизомер 1, стереоизомер 2, диастереоизомер 1, диастереоизомер 2, изомер 1, изомер 2, подразумевает, что числа 1 и 2 относятся соответственно к первому элюируемому соединению и второму элюируемому соединению в аналитическом эксперименте (как правило, ВЭЖХ с хиральной или ахиральной колонкой), указанному в экспериментальной части.

Промежуточное соединение 1

[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил](метил)амин

К раствору 3,5-бистрифторметилацетофенона (5,0 г, 19,5 ммоль) в МеОН (20 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям 8M раствор метиламина в этаноле (6,1 мл, 48,8 ммоль) в течение 15 минут при 25°С. Смесь перемешивали 24 часа. Затем при 0°C добавляли порциями NaBH₄ (0,46 г, 19,92 ммоль). Второе количество NaBH₄ (0,29 г) добавляли в течение 30 минут, и смесь перемешивали еще в течение 1,5 часа, затем растворитель выпаривали в вакууме. К смеси добавляли этилацетат (40 мл), и затем порциями добавляли L(+)-яблочную кислоту (1,96 г, 14,6 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 2 часов при температуре 25°C, а затем еще 3 часа при 0°C. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали EtOAc, и растворитель удаляли в вакууме, с получением белого твердого вещества (6,5 г), которое суспендировали в EtOAc (30 мл), затем нагревали при кипении с обратным холодильником до полного растворения, после чего затем охлаждали до 25°C. Суспензию фильтровали, промывали EtOAc, затем сушили, с получением твердого вещества (6,52 г). Твердое вещество перемешивали в смеси 10% NaOH (12 мл) и EtOAc (11 мл). Органический слой промывали водой, затем концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (4,78 г).

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,81 (с, 2H), 7,77 с, 1H), 3,80 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H). ВЭЖХ: колонка Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 99:1 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм, Rt=6,0 мин.

Промежуточное соединение 2

Метил({[3(трифторметил)фенил]метил})амин

К 2M раствору метиламина в MeOH (61,5 мл, 123,3 ммоль) добавляли МеОН (30 мл). Смесь нагревали при перемешивании при 50°С и к ней добавляли раствор 3-(трифторметил)бензилхлорида (1,6 мл, 10,3 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли 1М раствор NaOH, и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме, с получением 2,19 г бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,69 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,49 (т, 2H), 3,88 (с, 2H), 2,56, (с, 3H). СЭЖХ-МС: Rt=0,39; m/z (ES+): 190 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 3

[(3,5-диметилфенил)метил](метил)амин

К 2M раствору метиламина в MeOH (60,2 мл, 120,5 ммоль) добавляли МеОН (30 мл). Смесь нагревали при 50°С при перемешивании, и к ней добавляли 3,5-(диметил)бензилбромид (2 г, 10,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли 1М раствор NaOH, и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме, с получением 1,58 г неочищенного продукта, который очищали на SP1 (картридж SNAP-NH, 55 г, СН/EtOAc от 9:1 до 7:3 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1 г).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,33 (с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,92 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,57, (с, 3H). СЭЖХ-МС: Rt=0,39; m/z (ES+): 150,0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 4

{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}(метил)амин

33%-ый раствор метиламина в метаноле (1,5 мл, 46,5 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл). Смесь нагревали при 50°С при перемешивании, и к смеси добавляли 1-(бромметил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензол (1 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли 1М раствор NaOH (50 мл), и водный слой экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,5 г).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,50 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 3,88 (с, 2H), 2,54, (с, 3H). СЭЖХ-МС: Rt=0,51; m/z (ES+): 208,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5

Бензил-N-[2-(пент-4-инамидо)пропил]карбамат

Пентиноевую кислоту (0,267 г, 2,72 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида Z-пропандиамина (1 г, 4 ммоль), EDCI⋅HCl (767 мг, 4 ммоль) и HOBt⋅H₂O (540 мг, 4 ммоль) в сухом DCM (20 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям TEA (1,12 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Дихлорметановый раствор промывали раствором NH₄Cl (20 мл ×2) и раствором NaHCO₃, органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (800 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,31 (м, 5H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,27 (шир.с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,34 (кв., 2H), 3,27 (кв., 2H), 2,59-2,52 (м, 2H), 2,42 (т, 2H), 2,02 (шир.с, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=0,76; m/z (ES+): 289 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6

Бензил-N-{2-[5-(2-метилфенил)пент-4-инамидо]пропил}карбамат

Промежуточное соединение 5 (800 мг, 2,77 ммоль) и 2-йодтолуол (335 мкл, 2,63 ммоль) загружали в двухгорловую колбу, подсоединенную к системе вакуумирования/подачи аргона. И растворяли в ДМФА (8 мл), затем добавляли TEA (425 мкл, 3,04 ммоль), CuI (42 мг, 0,22 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (78 мг, 0,11 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. ДМФА удаляли в вакууме, остаток растворяли в DCM, и промывали 1М HCl, NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Слои разделяли, органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали досуха с получением неочищенного материала, который очищали на SP1 (картридж SNAP-SiO₂, 50 г, CH/EtOAc от 4:6 до 0:1 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения (726 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,31 (м, 6H), 7,20-7,16 (м, 2H), 7,13-7,08 (м, 1H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,26 (шир.с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,35 (кв., 2H), 3,23 (кв., 2H), 2,81 (т, 2H), 2,51 (т, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,66-1,61 (м, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=1,05; m/z (ES+): 379 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 7

Бензил-N-(2-{2-[(2-метилфенил)карбонил]-5-оксопирролидин-1-ил}пропил)карбамат (рацемат)

Раствор промежуточного соединения 6 (725 мг, 1,515 ммоль) в TFEA (25 мл) охлаждали и перемешивали при 0°С, затем по каплям добавляли раствор PIFA (1,235 г, 2,87 ммоль) в TFEA (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1М раствор Na₂CO₃ и смесь несколько раз экстрагировали DCM. Фазы разделяли, органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP-SiO₂, 50 г, CH/EtOAc от 5:5 до 0:1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения (677 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,66 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,40-7,30 (м, 7H), 5,65 (кв.т, 1H), 5,15-5,07 (м, 3H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,43-3,34 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,51-2,31 (м, 3H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,75-1,69 (м, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=0,99; m/z (ES+): 395 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8

1-(2-метилфенил)-октагидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-7-он (смесь диастереомеров)

Бензил N-(2-{2-[(2-метилфенил)карбонил]-5-оксопирролидин-1-ил}пропил)карбамат (промежуточное соединение 7, 211 мг) растворяли в бромистоводородной кислоте (33%-ый раствор в уксусной кислоте) (2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток растворяли в этаноле (2 мл). К раствору добавляли изопропоксид титана(IV) (1 мл) и TEA (23 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли NaBH₄ (10 мг), и полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли водный раствор аммиака, осадок отфильтровывали, и продукт экстрагировали DCM. Неочищенный продукт очищали с использованием картриджа NH-силикагель (этилацетат в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (23 мг).

СЭЖХ-МС: Rt=0,41 и 1,24; m/z (ES+): 245,18 [М+Н]⁺. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃)) δ м.д. 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (м, 3H), 4,04 (м, 2H), 3,76 (ддд, J=17,4, 11,2, 6,1 Гц, 1H), 3,49 (шир.с, 1H), 3,29 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,37 (м, 4H), 2,01 (м, 2H).

Промежуточное соединение 9

Бензил-N-(2-аминоэтил)карбамат

Раствор бензилхлорформиата (1,3 мл, 9 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли в течение 1,5 часа к раствору 1,2-диаминоэтана (6 мл, 90 ммоль) в DCM (95 мл), охлажденному до 0°С. Раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°С, затем раствор промывали насыщенным солевым раствором (40 мл). Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,85 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,42-7,31 (м, 5H), 5,13 (шир.с, 3H), 3,27 (дд, 2H), 2,85 (т, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=0,46; m/z (ES+): 195 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 10

Бензил-N-[2-(пент-4-инаминдо)этил]карбамат

Пентиноевую кислоту (0,590 г, 6 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 9 (1,8 г, 9 ммоль), EDCI⋅НСl (1,72 г, 9 ммоль) и HOBt⋅H₂O (1,21 г, 9 ммоль) в сухом DCM (30 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям TEA (1,25 мл, 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Дихлорметановый раствор промывали раствором NH₄Cl (15 мл) и раствором NaHCO₃ (15 мл), органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,97 г). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,40-7,34 (м, 5H), 6,15 (шир.с, 1H), 5,17 (шир.с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,46-3,34 (м, 4H), 2,52 (дт, 2H), 2,38 (т, 2H), 2,0 (шир.с, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=0,75; m/z (ES+): 275 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11

Бензил-N-{2-[5-(2-метилфенил)пент-4-инамидо]этил}карбамат

Промежуточное соединение 10 (500 мг, 1,52 ммоль) и 2-йодтолуол (186 мкл, 1,45 ммоль) загружали в двухгорловую круглодонную колбу, подсоединенную к системе вакуумирования/подачи аргона. Их растворяли в ДМФА (5 мл), затем добавляли TEA (235 мкл, 1,67 ммоль), CuI (22 мг, 0,12 ммоль) и PdCl₂(PPh₃)₂ (41 мг, 0,06 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. ДМФА удаляли в вакууме, остаток растворяли в DCM и промывали раствором NH₄Cl (15 мл) и раствором NaHCO₃ (15 мл). Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали досуха, с получением желтого неочищенного вещества, которое очищали на SP1 (картридж SNAP-SiO₂, 25 г, СН/EtOAc от 9,5:0,5 до 4:6 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (370 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,40-7,31 (м, 6H), 7,20-7,17 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 1H), 6,22 (шир.с, 1H), 5,16 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,48-3,40 (м, 2H), 3,40-3,33 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 2,49 (т, 2H), 2,41 (с, 3H). СЭЖХ-МС: Rt=1,07; m/z (ES+): 365 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 12

Бензил-N-(2-{2-[(2-метилфенил)карбонил]-5-оксопирролидин-1-ил}этил)карбамат (рацемат)

Раствор промежуточного соединения 11 (370 мг, 1,016 ммоль) в TFEA (13 мл) охлаждали и перемешивали при 0°С, затем добавляли по каплям раствор PIFA (656 мг, 1,52 ммоль) в TFEA (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1М раствор Na₂CO₃, и смесь экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Фазы разделяли, органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP-SiO₂, 25 г, CH/EtOAc от 7:3 до 3:7 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (300 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,67 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,38-7,29 (м, 7H), 5,28 (шир.с, 1H), 5,20 (уш.д, 1H), 5,10 (кв., 2H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 3,28-3,14 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,32-2,19 (м, 2H), 1,94-1,86 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=0,99; m/z (ES+): 381 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-он (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

К раствору промежуточного соединения 12 (790 мг, 2,076 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли 1М раствор HCl (5 мл) и 5% Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (5 атм) в течение 12 часов. Затем добавляли еще 1М раствор HCl (1 мл) и 5% Pd/C (100 мг), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (5 атм), после 6 часов перемешивания добавляли еще 5% Pd/C (50 мг), и реакционную смесь оставляли при перемешивании в атмосфере H₂ (5 атм) в течение 12 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита, а растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ и DCM, слои разделяли, и органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор, а затем упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (SNAP-NH-картридж, СН/EtOAc от 5:5 до 3:7 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (240 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,48 (дд, 1H), 7,27-7,19 (м, 3H), 4,12 (дд, 1H), 3,74-3,66 (м, 1H), 3,62 (д, 1H), 3,15 (дд, 1H), 2,98 (дт, 1H), 2,85 (дт, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,40-2,34 (м, 2H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,61-1,52 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=0,36; m/z (ES+): 231 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 14

Трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

Промежуточное соединение 13 (306 мг, 1,33 ммоль) растворяли в 15 мл DCM. К этому раствору добавляли TEA (445 мл, 6 ммоль) и Boc₂O (378 мг, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и разделяли на два слоя. Органический слой снова промывали водой, фильтровали через фазовый сепаратор и выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж SNAP-NH, 28 г, элюирование CH/EtOAc от 9:1 до 6:4). Фракции собирали, удаляли растворитель, получая 356 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 331,23 [М+Н]⁺ Rt=0,98 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,23-7,17 (м, 4H), 4,78-4,81 (д, 1H), 4,48-4,44 (м, 1H), 4,08-4,04 (м, 1H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,66-3,56 (м, 1H), 2,50-2,35 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,02-1,92 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,18 (с, 9H).

Промежуточное соединение 15

2-трет-бутил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7 дикарбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 14 (355 мг, 1,074 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) в атмосфере N₂, и раствор охлаждали до -78°С; Добавляли 1M раствор LHMDS в ТГФ (2,68 мл, 2,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 минут, а затем при -30°С в течение 15 минут, затем добавляли метилхлорформиат (91,5 мкл, 1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 25°С. Добавляли 1N водный раствор HCl, с последующим добавлением EtOAc. Слои разделяли, водный слой экстрагировали несколько раз EtOAc. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP-NH, 28 г, CH/EtOAc от 9:1 до 1:1 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (295 мг).

СЭЖХ-МС, m/z (ES+): 389,26 [М+Н]⁺ Rt=1,03. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,26-7,15 (м), 4,95-4,93 (д), 4,77-4,74 (м), 4,49-4,43 (м), 4,25-4,19 (м), 4,06-4,00 (м), 3,80 (с), 3,75 (с), 3,73-3,62 (м), 3,60-3,45 (м), 2,49 (с), 2,43 (с), 2,36-2,28 (м), 2,25-2,17 (м), 2,04-1,97 (м), 1,18 (с), 1,17 (с).

Промежуточное соединение 16

Трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 15 (237 мг, 0,610 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Раствор охлаждали до -78°C и добавляли LHMDS, затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при указанной температуре и 20 минут при 0°С. Добавляли метилйодид (57 мкл), и реакционную смесь оставляли при 25°C в течение 1 часа. Добавляли 1М HCl и затем EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (SNAP), элюируя с помощью CH/EtOAc от 9:1 до 100% EtOAc. Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая 85 мг указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 403,32 [М+Н]⁺; Rt=1,08 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,26-7,14 (м), 4,97-4,94 (м), 4,48-4,45 (м), 4,05-4,02 (м), 3,81 (с), 3,77-3,64 (м), 3,58-3,49 (м), 2,45 (с), 2,43-2,37 (м), 1,88-1,82 (м), 1,42 (с), 1,18 (с), 1,17 (с).

Промежуточное соединение 17

Метил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2}пиперазин-7-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 16 (80 мг, 0,206 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли по каплям TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и фильтровали через картридж SCX, элюируя смесью NH₃ в 2М растворе МеОН. Растворитель удаляли в вакууме с получением 56 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 303,22 [М+Н]⁺; Rt=0,51.

Промежуточное соединение 18

{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амин

Метиламин (3 г, 40% водный раствор) растворяли в 30 мл МеОН. Реакционную смесь нагревали при перемешивании при температуре 50°С. Затем добавляли раствор 3,5-бис(трифторметил)бензилхлорида (2 г, 7,6 ммоль) в 10 мл МеОН. Раствор оставляли при перемешивании при указанной температуре в течение 5 часов. Раствор тщательно концентрировали для удаления MeOH, насколько это возможно, а затем добавляли 1М водный раствор NaOH, и водный слой экстрагировали с помощью DCM. Раствор разделяли на две фазы. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и осторожно удаляли в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г) в виде желтого масла.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 258,01 [М+Н]⁺ Rt=0,60. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,83 (с, 2H), 7,79 (с, 1H), 3,91 (с, 2H), 3,30 (м, 1H), 2,50 (с, 3H); СЭЖХ-МС: Rt=1,30; m/z (ES+): 586 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 19

Метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2}пиперазин-7-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (22,44 мг, 0,07 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл), полученный раствор охлаждали до 0°С, и добавляли раствор промежуточного соединения 17 (52 мг, 0,172 ммоль) и TEA (40 мкл, 0,46 ммоль) в EtOAc (2 мл). Полученную смесь оставляли при перемешивании при указанной температуре в течение 2 часов, а затем добавляли TEA (40 мкл, 0,46 ммоль) и промежуточное соединение 18 (61,91 мг, 0,240 ммоль) в EtOAc (2 мл), после чего смесь перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли 1М раствор NaOH, фазы разделяли, и органический слой промывали 1М HCl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP-NH, 11 г, CH/EtOAc от 9:1 до 0:1 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (70 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,67 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,10 (с, 2H), 4,62 (д, 1H), 4,28 (д, 1H), 4,17 (д, 1H), 4,13 (дт, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,68 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,31 (с, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=1,30; m/z (ES+): 586 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 20

Метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°С раствору промежуточного соединения 15 (86 мг, 0,22 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали на картридже SCX (2М раствор аммиака в метаноле в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,51-7,46 (м), 7,26-7,18 (м), 4,14-4,08 (м), 3,93-3,87 (м), 3,83-3,80 (м), 3,76-3,69 (м), 3,60-3,57 (м), 3,46-3,41 (м), 3,16-3,02 (м), 2,91-2,79 (м), 2,48 (с), 2,44-2,41 (м), 2,29-2,22 (м), 2,17-2,09 (м), 2,03-1,95 (м), 1,85-1,72 9м). СЭЖХ-МС: Rt=0,46; m/z (ES+): 289,18 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 21

Метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-1(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°С раствору трифосгена (30 мг, 0,087 ммоль) в EtOAc (1 мл) при перемешивании добавляли промежуточное соединение 20 (63 мг, 0,22 ммоль), растворенное в EtOAc (2 мл) и TEA (50 мкл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов, затем добавляли TEA (50 мкл) и промежуточное соединение 18 (79 мг, 0,3 ммоль), растворенное в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов, а затем добавляли 1М раствор NaOH, 1 н. раствор HCl и насыщенный солевой раствор. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали на SP1 (картридж SNAP-NH, 11 г, от СН/EtOAc 8:2 до EtOAc в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (шир.с), 7,37 (шир.с), 7,19-7,11 (м), 4,72-4,67 (м), 4,36-4,32 (м), 4,24-4,20 (м), 4,18-4,16 (м), 4,06-4,04 (д), 3,96-3,90 (м), 3,82 (с), 3,77-3,71 (м), 3,52-3,46 (м), 3,45-3,43 (м), 3,41-3,36 (м), 3,27-3,14 (м), 3,05-2,92 (м), 2,58 (с), 2,52 (с), 2,24-2,17 (м), 2,13-2,09 (м), 1,95-1,87 (м). СЭЖХ-МС: Rt=1,27; m/z (ES+): 572,28 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 22

Трет-бутил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°С раствору соединения, полученного как описано для промежуточного соединения 14 (67 мг, 0,2 ммоль), в ТГФ (5 мл), добавляли по каплям 2M раствор диметилсульфидборанового комплекса в ТГФ (0,404 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С, затем добавляли 2M раствор диметилсульфидборана в ТГФ (0,101 мл), и смесь перемешивали при 25°С в течение 8 часов. Добавляли 2M раствор диметилсульфидборана в ТГФ (0,101 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Осторожно добавляли метанол (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли 1M HCl, и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, а затем EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (60 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

СЭЖХ-МС: Rt=0,74; m/z (ES+): 317,27 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 23

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 22 (60 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,25М растворе HCl в MeOH (8 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней при 25°С. Смесь концентрировали в вакууме, затем медленно добавляли 1М раствор NaOH с последующим добавлением дихлорметана. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные органические слои фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,46 (д, 1H), 7,21-7,14 (м, 3H), 3,83 (д, 1H), 3,19-3,06 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,37-2,31 (м, 1H), 2,24 (кв., 1H), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,83-1,34 (м, 5H). СЭЖХ-МС: Rt=0,34; m/z (ES+): 217,15 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 24

Гидрохлоридная соль 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (1,9 г, 8,26 ммоль) в Et₂O (25 мл), добавляли по каплям Et₂O⋅HCl (5,0 мл) при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученную соль промывали EtOAc, затем сушили, с получением 1,9 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,74 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 4,32 (дд, J=11,2, 9,5 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,18 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,27 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1H), 1,79 (дтд, J=13,4, 7,8, 7,8, 6,6 Гц, 1H), 1,42 (дтд, J=13,0, 9,0, 9,0, 6,6 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 25

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (первая элюируемая энантиомерная пара с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 21 (950 мг, 1,66 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли хлорид кальция (276 мг, 2,49 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли порциями боргидрид натрия (188 мг, 4,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем добавляли воду (20 мл). МеОН выпаривали в вакууме, и водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, с получением 950 мг продукта в виде бежевой пены, который подвергали полупрепаративной ВЭЖХ. Были получены две фракции: промежуточное соединение 25 (100 мг, первая элюируемая пара энантиомеров) и промежуточное соединение 26 (280 мг, вторая элюируемая пара энантиомеров, как описано ниже).

Промежуточное соединение 25: полупрепаративная ВЭЖХ, Rt=11'08''. Колонки: XTerra PREP MS C18 OBD 10 мкм, 30×150 мм, комнатная температура; объем вводимой пробы: 300 мкл (многократное введение); m/z (ES+): 543,00 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 26

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (вторая элюируемая энантиомерная пара с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 26: полупрепаративная ВЭЖХ: Rt=11'66''. Колонки: XTerra PREP MS C18 OBD 10 мкм, 30×150 мм, комнатная температура; объем вводимой пробы: 300 мкл (многократное введение); растворители: А=10 мМ водный раствор бикарбоната аммония, рН доведено аммиаком до 10; B=ацетонитрил. Условия УФ детекции: диапазон детектирования от 210 нм до 350 нм; скорость считывания: 1,0 спектр в секунду; m/z (ES+): 543,00 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 27

2-трет-бутил-7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7,7-трикарбоксилат (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 14 (400 мг, 1,21 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл), и раствор охлаждали до -78°С; добавляли 1M раствор LHMDS в ТГФ (2,66 мл, 2,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 10 минут, а затем при -50°С в течение 5 минут. После этого добавляли метилхлорформиат (103 мкл, 1,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут, с постепенным повышением температуры до 0°С. Добавляли 1 н. раствор HCl (2 мл), смесь разбавляли водой (15 мл), затем экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP, 50 г, CH/EtOAc от 4:6 до 1:9 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (430 мг).

СЭЖХ-МС, m/z (ES+): 447,00 [М+Н]⁺, Rt=1,06. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,25-7,13 (м, 4H), 4,85-4,81 (д, 1H), 4,48-4,43 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,59-2,48 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 3,72-3,60 (м, 3H), 1,16 (с, 9H).

Промежуточное соединение 28

7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7,7-дикарбоксилат (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°C раствору промежуточного соединения 27 (380 мг, 0,85 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали на картридже SCX (2М раствор аммиака в метаноле в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,48-7,42 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 3H), 4,14 (дд, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,16 (дд, 1H), 3,06 (тд, 1H), 2,88 (тд, 1H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,32-2,25 (м, 1H) СЭЖХ-МС: Rt=0,53; m/z (ES+): 347,23 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 29

7,7-диметил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-1(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7,7-дикарбоксилат (рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°C раствору трифосгена (88 мг, 0,30 ммоль) в EtOAc (3 мл) при перемешивании добавляли промежуточное соединение 28 (256 мг, 0,74 ммоль) и TEA (150 мкл, 1,08 ммоль), растворенные в EtOAc (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, а затем добавляли промежуточное соединение 18 (266 мг, 1,04 ммоль), растворенное в EtOAc (4 мл), и TEA (150 мкл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов, а затем промывали 0,5 н. NaOH (10 мл), 1 н. HCl (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 482 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (шир.с, 1H), 7,36 (шир.с, 2H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,21-7,12 (м, 3H), 4,69 (д, 1H), 4,34 (д, 1H), 4,22 (д, 1H), 4,13 (д, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,84-3,75 (м, 4H), 3,38 (д, 1H), 3,25 (тд, 1H), 3,04-2,94 (м, 4H), 2,55-2,46 (м, 4H), 2,43-2,35 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=1,28; m/z (ES+): 630,32 [М+Н]⁺.

Альтернативная процедура получения промежуточного соединения 29

7,7-диметил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7,7-дикарбоксилат (энантиомерная пара с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 16 (50 мг, 0,097 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) в атмосфере аргона, и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли 1M раствор LHMDS в ТГФ (0,2 мл, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут, а затем при -30°С в течение 20 минут, после чего добавляли DMPU (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон) (28 мкл, 0,232 ммоль) и метилхлорформиат (10 мкл, 0,116 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -30°С. Затем раствор охлаждали до -78°С, и дополнительно добавляли 1М раствор LHMDS в ТГФ (0,200 мл, 0,194 ммоль) и метилхлорформиат (20 мкл, 0,232 ммоль). Через 1 час реакционную смесь оставляли нагреваться до -10°С, затем добавляли 1М раствор LHMDS в ТГФ (0,400 мл, 0,388 ммоль) и метилхлорформиат (100 мкл, 1,16 ммоль). Через 30 минут добавляли 1 н. HCl и EtOAc. Слои разделяли, водный слой экстрагировали несколько раз EtOAc. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж SNAP-SiO₂, 10 г, от CH/EtOAc 2:8 до 100% EtOAc в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (36 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,38 (с, 2H), 7,28-7,12 (м, 4H), 4,70 (д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,27-4,20 (м, 1H), 4,14 (д, 1H),3,88 (с, 3H), 3,86-3,75 (м, 4H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,30-3,31 (м, 1H), 3,07-2,95 (м, 4H), 2,57-3,48 (м, 4H), 2,44-2,35 (м, 1H). СЭЖХ-МС, Rt=1,26, m/z (ES+): 629,9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 30

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (диастереоизомерная смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 29 (36 мг, 0,057 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли хлорид кальция (20 мг, 0,17 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (13 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут, затем добавляли Н₂О, и удаляли МеОН в вакууме. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом, и объединенные органические слои фильтровали через фазовый сепаратор, а затем концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж SNAP-NH, 10 г, от CH/EtOAc 8:2 до EtOAc/МеОН 9:1 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (30 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,77 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 7,22 (м, 4H), 4,69 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,26-4,07 (м, 2H), 3,96-3,85 (м, 1H), 3,82-3,66 (м, 2H), 3,46-3,34 (м, 1H), 3,19 (тд, 1H), 3,06-2,91 (м, 4H), 2,73-2,60 (м, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,55 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=1,15; m/z (ES+): 544,28 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 31

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]бут-3-ен-1-ил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К раствору промежуточного соединения 13 (270 мг, 0,526 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере азота при перемешивании добавляли 1М раствор LHMDS в ТГФ (1,051 мл, 1,051 ммоль), а затем через 15 минут добавляли DMPU (317 мкл, 2,63 ммоль) и аллилбромид (91,05 мкл, 1,05 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при -78°С, температуру медленно повышали до -30°C, и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C, добавляли 1 мл 1М раствора LHMDS в ТГФ и дополнительно добавляли 50 мкл аллилбромида. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут, а затем повышали температуру до -30°C и перемешивали еще в течение 30 минут, затем реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl, и экстрагировали несколько раз EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью FC (SNAP, 25 г, элюирование от Cy/EtOAc 9:1 до Cy/EtOAc 6:4). Фракции собирали, растворитель удаляли в вакууме, получая 182,7 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ-МС, m/z (ES+): 594,06 [М+Н]⁺ Rt=1,43. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (шир.с, 1H), 7,35 (шир.с, 2H), 7,21-7,07 (м, 4H), 5,79-5,65 (м, 2H), 5,62-5,56 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 5,15 (д, 1H), 5,05-5,02 (м, 1H), 5,00 (шир.с, 1H), 4,21-4,16 (м, 1H), 4,03 (д, 1H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,30-3,24 (м, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,85-2,75 (м, 5H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,54-2,46 (м, 4H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,84-1,77 (м, 1H), 1,65-1,58 (м, 1H).

Промежуточное соединение 32

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-оксопропил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(2-оксоэтил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь стереоизомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 31 (180 мг, 0,3 ммоль) в DCM (30 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Избыток O₃ отдували барботированием N₂, затем добавляли раствор PPh₃ (120 мг, 0,45 ммоль) в DCM (3 мл). Раствор оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж SNAP-SiO₂, 25 г, элюирование от CH/EtOAc 8:2 до 100% EtOAc). Фракции собирали, растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (130 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,84 (с), 9,78 (с), 9,73 (д), 7,77 (с), 7,35 (с), 7,22-7,08 (м), 6,04-5,98 (м), 4,23-4,05 (м), 3,76-3,69 (м), 3,24-3,08 (м), 3,03-2,93 (м), 2,90-2,79 (м), 2,65-2,58 (м), 2,56 (с), 2,50 (с), 2,05-1,96 (м), 1,57-1,48 (м).

Промежуточное соединение 33

[2-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-(метил)карбамоил)-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-ил]метилметансульфонат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до -5°С раствору промежуточного соединения 30 (30 мг, 0,055 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TEA (15 мкл, 0,11 ммоль) с последующим добавлением хлористого мезила (5 мкл, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем органическую фазу промывали 0,5 н. раствором HCl (2 мл), фильтровали через фазовый разделитель и выпаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (34 мг), которое использовали без дальнейшей очистка.

СЭЖХ-МС: Rt=1,20; m/z (ES+): 621,7 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 34

Трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

К раствору промежуточного соединения 14 (1 г, 3,027 ммоль) в 100 мл ТГФ, перемешиваемому при -78°C в сухой атмосфере N₂, добавляли 1M раствор LHMDS в ТГФ (6,054 мл), а затем через 15 минут добавляли DMPU (1,823 мл, 15,13 ммоль) и аллилбромид (524 мкл, 6,054 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при -78°C, температуру медленно повышали до -30°С, и смесь перемешивали при указанной температуре в течение свыше 40 минут. Смесь снова охлаждали до -78°C, и добавляли дополнительное количество LHMDS (6,054 мл). Реакционную смесь оставляли в течение 30 минут, и затем добавляли еще один эквивалент LHMDS. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и ее разделяли на два слоя. Органический слой сушили над Na₂SO₄, твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж SNAP, 50 г, элюент Cy/EtOAc от 9:1 до 6:4). Фракции собирали, и растворитель удаляли с получением 1,021 г указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 410,96 [М+Н]⁺ Rt=1,27 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,24-7,12 (м, 4H), 5,83-5,61 (м, 2H), 5,24-5 (м, 4H), 4,65 (д, 1H), 4,46-4,36 (м, 1H), 3,97-3,87 (м, 1H), 3,79-3,51 (м, 3H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,35-2,26 (м, 1H), 2,23-2,07 (м, 2H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,16 (с, 9H).

Промежуточное соединение 35

1-(2-метилфенил)-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-он (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

Промежуточное соединение 34 (1,02 г, 2,487 ммоль) растворяли в DCM (60 мл) и добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали дихлорметаном и 1М раствором NaOH. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали DCM. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме, получая 780 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 312,10 [М+Н]⁺ Rt=0,66 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,46-7,40 (м, 1H), 7,27-7,17 (м, 3H), 5,81-5,65 (м, 2H), 5,18-5,05 (м, 4H), 4,12 (дд, 1H), 3,62-3,47 (м, 2H), 3,14 (дд, 1H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 2,87-2,77 (м, 1H), 2,48 (дд, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,33 (дд, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,06-1,52 (м, 1H).

Промежуточное соединение 36

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

Трифосген (372,6 мг, 1,256 ммоль) растворяли в 20 мл EtOAc, и к этому раствору при 0°C добавляли раствор промежуточного соединения 35 (780 мг, 2,51 ммоль) и TEA (1 мл) в 50 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, затем добавляли раствор промежуточного соединения 18 (968,24 мл, 3,765 ммоль) в 50 мл EtOAc и TEA (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду, разделяли на фазы, водный слой экстрагировали несколько раз с дополнительным количеством EtOAc, и объединенные органические слои промывали 1М водным раствором HCl. Органический слой сушили над Na₂SO₄, твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: m/z (ES+): 594,07 [М+Н]⁺ Rt=1,44 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,27-7,11 (м, 4H), 5,81-5,6 (м, 2H), 5,25-5,01 (м, 4H), 4,68 (д, 1H), 4,38 (д, 1H), 4,23-4,15 (м, 1H), 3,96 (д, 1H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1H), 3,00-2,87(м, 4H), 2,59-2,46 (м, 4H), 2,36-2,27 (м, 1H), 2,21-2,05 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 2H).

Промежуточное соединение 37

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(2-оксоэтил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 36 (1,5 г, 2,53 ммоль) в DCM (300 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Избыток O₃ отдували барботированием N₂, затем добавляли раствор PPh₃ (995 мг, 3,79 ммоль) в DCM (10 мл). Раствор оставляли нагреваться до 25°C и перемешивали в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж SNAP-SiO₂, 50 г, элюирование от CH/EtOAc 8:2 до 100% EtOAc). Фракции собирали, растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (620 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9,78 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,22-7,08 (м, 3H), 4,70 (д, 2H), 4,41-4,30 (м, 1H), 4,27-4,01 (м, 3H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,47-3,37 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 3,15-3,03 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,91 (кв., 1H), 2,72 (кв., 1H), 2,57-2,47 (м, 4H), 1,96-1,85 (м, 1H), 1,82-1,74 (м, 1H).

Промежуточное соединение 38

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 30 (17 мг, 0,032 ммоль) растворяли в 2 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли ВН₃-Me₂S (63 мкл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 8 часов, затем добавляли 1М водный раствор HCl и MeOH, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще метанол, и реакционную смесь перемешивали 6 часов. Смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали дихлорметаном и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор, упаривали в вакууме, получая 15 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.

СЭЖХ-МС: Rt=1,18 мин и 1,24 мин; m/z (ES+): 530,03 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 39

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (407 мг, 1,37 ммоль) растворяли в 40 мл EtOAc, добавляли при 0°C раствор промежуточного соединения 35 (850 мг, 2,74 ммоль) и TEA (1,15 мл) в 85 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли промежуточное соединение 1 (1,12 г, 4,11 ммоль) в 40 мл EtOAc и TEA (1,15 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем нагревали до 45°С в течение 48 часов. К смеси добавляли 1 н. раствор NaOH, фазы разделяли, водную фазу несколько раз экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывали 1М водным раствором HCl. Органический слой сушили над Na₂SO₄, твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP, 50 г, элюирование от CH/EtOAc 9:1 до CH/EtOAc 1:1). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,35 г).

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 608,04 [М+Н]⁺ Rt=1,45, 1,48 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 7,80 (с), 7,74 (с), 7,56 (с), 7,36 (с), 7,29-7,11 (м), 5,83-5,53 (м), 5,27-5,01 (м), 4,24-4,16 (м), 4,08-3,97 (м), 3,82-3,54 (м), 3,36-3,23 (м), 3,20-3,07 (м), 2,83 (с), 2,71 (с), 2,59-2,45 (м), 2,37-2,27 (м), 2,22-2,06 (м), 1,77-1,64 (м), 1,53 (д), 1,40 (д).

Промежуточное соединение 40

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(2-оксоэтил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 39 (1,35 г, 2,22 ммоль) в DCM (200 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Избыток O₃ отдували барботированием N₂, затем добавляли раствор PPh₃ (875 мг, 3,33 ммоль) в DCM (3 мл). Раствор оставляли нагреваться до 25°C и затем перемешивали в течение 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (картридж SNAP-SiO₂, 50 г, элюирование от CH/EtOAc 9:1 до 100% EtOAc). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,1 г).

СЭЖХ-МС: m/z (ES+): 611,99 [М+Н]⁺ Rt=1,10, 1,14 мин.

Промежуточное соединение 41

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 40 (1,1 г) растворяли в МеОН (40 мл) и при 0°C добавляли NaBH₄ (270 мг). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут, затем добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl, МеОН удаляли в вакууме, и водную фазу экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж SNAP, 25 г, элюирование от 100% DCM до DCM/MeOH 95:5). Фракции собирали, и растворитель удаляли, с получением 900 мг указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 616,03 [М+Н]⁺, Rt=1,08, 1,10 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,80 (с), 7,75 (с), 7,56 (с), 7,37 (с), 7,29-7,11 (м), 5,65-5,52 (м), 4,23-4,06 (м), 3,93-3,71 (м), 3,71-3,60 (м), 3,41-3,29 (м), 3,24-3,12 (м), 3,09-2,92 (м), 2,83 (с), 2,71 (с), 2,56 (с), 2,17 -1,68 (м), 1,54 (д), 1,43 (д).

Промежуточное соединение 42

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°C раствору промежуточного соединения 41 (600 мг, 0,975 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли по каплям 2M раствор диметилсульфидборанового комплекса в ТГФ (1,95 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 25°С, затем нагревали до 50°С в течение 8 часов, затем перемешивали в течение последующих 12 часов при 25°С. Осторожно добавляли метанол (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 часов. Раствор выпаривали, неочищенный продукт растворяли в DCM и промывали NaHCO₃. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (620 мг).

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 602,14 [М+Н]⁺, Rt=0,88, 0,90 мин.

Промежуточное соединение 43

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (142 мг, 0,48 ммоль) растворяли в 25 мл EtOAc, и при 0°C добавляли раствор промежуточного соединения 23 (260 мг, 1,2 ммоль) и TEA (0,6 мл) в 20 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли промежуточное соединение 1 (455 мг, 1,68 ммоль) в 20 мл EtOAc и TEA (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К смеси добавляли воду, фазы разделяли, водную фазу несколько раз экстрагировали EtOAc, объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP-NH, элюент Cy/EtOAc от 9:1 до 0:1). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая 337 мг указанного в заголовке соединения. Колонка: Chiralcel OD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 95:5% об./об.; диастереомер 1: 50% от общего количества, УФ (3,9 мин); диастереомер 2: 50% от общего количества, УФ (5,3 мин).

Промежуточное соединение 44

Метил-2-{[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил](метил)карбамоил}-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат (смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (330,8 мг, 1,11 ммоль) растворяли в 30 мл EtOAc, и при 0°C добавляли раствор промежуточного соединения 20 (804 мг, 2,787 ммоль) и TEA (1,2 мл) в 40 мл EtOAc. Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли промежуточное соединение 1 (1,058 г, 3,9 ммоль) в 30 мл EtOAc и TEA (1,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем добавляли 1 экв. промежуточного соединения 1 в 3 мл EtOAc, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 4 дней, а затем нагревали при 40°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали, добавляли воду, и слои разделяли. Органическую фазу дважды промывали 1М водным раствором HCl. Фазы разделяли, и органическую фазу сушили над Na₂SO₄. Твердое вещество отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP, 50 г, Cy/EtOAc от 9:1 до 0:1). Фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением 1,075 г указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 586,06 [М+Н]⁺ Rt=1,26 мин (изомер 1) и Rt=1,28 (изомер 2). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,80 (с), 7,73 (с), 7,56,(с), 7,36 (с), 7,28-7,18 (м), 5,66-5,52 (м), 4,27-4,11 (м), 4,08-4,01 (м), 4,01-3,87 (м), 3,84-3,81 (м), 3,8-3,76 (м), 3,74 (с), 3,54-3,39 (м), 3,38-3,12 (м), 3,09-2,88 (м), 2,83 (с), 2,73-2,70 (м), 2,6 (шир.с), 2,56-2,52 (м), 2,27-2,16 (м), 2,16-2,08 (м), 1,99-1,85 (м), 1,55-1,49 (д), 1,45-1,38 (м).

Промежуточное соединение 45

Метил-2-{[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил](метил)карбамоил}-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат (смесь 1, анти-конфигурация при С1-C8a)

1,075 г промежуточного соединения 44 очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, с получением двух фракций. После выпаривания были получены: 400 мг промежуточного соединения 45 (смесь 1, описанная здесь) и 395 мг промежуточного соединения 46 (смесь 2, описана в следующей экспериментальной части).

Промежуточное соединение 45: СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 586,06 [М+Н]⁺ Rt=1,26 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,80 (с), 7,56 (с), 7,28-7,11 (м), 5,61-5,51 (м), 4,71-4,52 (м), 4,28-4,14 (м), 4,09-3,9 (м), 3,83 (с), 3,80-3,71 (м), 3,55-3,38 (м), 3,34-3,11 (м), 3,10-2,93 (м), 2,71 (шир.с), 2,60 (с), 2,54 (с), 2,26-2,18 (м), 2,15-2,07 (м), 1,96-1,85 (м), 1,67 (шир.с), 1,45-1,39 (м).

Промежуточное соединение 46

Метил-2-{[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил](метил)карбамоил}-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат (смесь 2, анти-конфигурация при С1-C8a)

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 586,06 [М+Н]⁺ Rt=1,28 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с), 7,37 (с), 7,28-7,10 (м), 5,66-5,56 (м), 4,27-4,14 (м), 4,08-4,01 (м), 3,96-3,86 (м), 3,83 (с), 3,74 (с), 3,73-3,66 (м), 3,54-3,39 (м), 3,40-3,30 (м), 3,29-3,10 (м), 3,06-2,89 (м), 2,83 (с), 2,60 (с), 2,54 (с), 2,26-2,06 (м), 1,99-1,89 (м), 1,56-1,50 (д).

Промежуточное соединение 47

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (диастереоизомерная смесь 1, анти-конфигурация при С1-C8a)

Промежуточное соединение 45 (400 мг) растворяли в МеОН (20 мл). К этому раствору добавляли CaCl₂ (113,2 мг, 1,02 ммоль), полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли NaBH₄ (77,52 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали DCM и 1М раствором HCl. Слои разделяли, органический слой фильтровали через разделитель фаз и концентрировали в вакууме, получая 300 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 558,02 [М+Н]⁺ Rt=1,14 мин и 1,15 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,80 (с), 7,56 (с), 7,28-7,11 (м), 5,61-5,51 (м), 4,25-4,04 (м), 3,96-3,65 (м), 3,36-3,11 (м), 3,07-2,95 (м), 2,72 (с), 2,55 (с), 2,02-1,91 (с), 1,88-1,68 (м), 1,57-1,39 (м).

Промежуточное соединение 48

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (диастереоизомерная смесь 2, анти-конфигурация при С1-C8a)

Промежуточное соединение 47 (395 мг) растворяли в МеОН (20 мл). К раствору добавляли CaCl₂ (112,2 мг, 1,011 ммоль), суспензию охлаждали до 0°С и добавляли NaBH₄ (76,55 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали DCM и 1М раствором HCl. Слои разделяли, органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме, получая 350 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 558,02 [М+Н]⁺ Rt=1,15 минут и 1,17 мин. ¹H-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с), 7,37 (с), 7,32-7,08 (м), 5,66-5,51 (м), 4,28-4,00 (м), 3,99-3,81 (м), 3,80-3,61 (м), 3,43-3,25 (м), 3,25-3,10 (м), 3,07-2,87 (м), 2,84 (с), 2,81-2,59 (м), 2,55 (с), 2,01-1,91 (м), 1,89-1,80 (м), 1,78-1,66 (м), 1,56-1,49 (м).

Промежуточное соединение 49

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид (диастереоизомерная смесь 2, анти-конфигурация при С1-C8a)

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 37 (110 мг, 0,84 ммоль) в MeOH (8 мл) добавляли NaBH₄ (28 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут, затем добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл). МеОН выпаривали, и водный раствор экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Полученный раствор в DCM фильтровали через разделитель фаз и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали на SP1 (картридж SiO₂, 10 г, от DCM до DCM/MeOH 85:15 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг).

СЭЖХ-МС, Rt=1,05, m/z (ES+): 602,1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 50

(2-{[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил](метил)карбамоил}-1(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-ил)метилметансульфонат (диастереоизомерная смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

К охлажденному до -5°C раствору промежуточного соединения 47 (2,07 г, 3,71 ммоль) и TEA (1,034 мл, 7,42 ммоль) в сухом DCM (45 мл) добавляли по каплям раствор мезилхлорида (0,32 мл, 4,08 ммоль) в сухом DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -5°C в течение 30 минут, затем промывали 0,5 н. водным раствором HCl (3×35 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены (2,3 г).

СЭЖХ-МС, Rt=1,23 и 1,25, m/z (ES+): 636,0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 51

(1S,8aS)-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-он

Промежуточное соединение 51 было получено в виде белого твердого вещества (16,6 г) путем SFC разделения промежуточного соединения 24. Rt=5,89 мин (хиральная ВЭЖХ, колонка Chiralpak AS-H (15×0,46 см), 3 мкм, подвижная фаза: этанол/диэтиламин 105:5,1 об./об., скорость элюирования: 0,6 мл/мин; детектирование DAD при 220 нм).

Промежуточное соединение 52

(1S,8aS)-трет-бутил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 51 (6 г, 26 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TEA (5,3 г, 52 ммоль), DMAP (317 мг, 2,6 ммоль) и Boc₂O (8,6 г, 39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи и гасили водой. Полученную смесь промывали водой (2×50 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, выход 81%); m/z (ES+): 331 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 53

(1S,8aS)-трет-бутил-7,7-диаллил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 52 (2,2 г, 6,7 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере N₂ при -78°C добавляли LiHMDS (1М раствор в ТГФ, 21 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли DMPU (2,7 г, 21 ммоль) и аллилбромид (1,8 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, и давали нагреться до -30°С, а затем перемешивали при указанной температуре в течение еще 2 часов. Реакцию гасили водой при -78°С, и затем смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 84%); m/z (ES+): 411 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 54

(1S,8aS)-7,7-диаллил-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-он

К раствору промежуточного соединения 53 (2,3 г, 5,6 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем нейтрализовали 1М водным раствором NaOH до рН=8. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×30 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 83%); m/z (ES+): 311 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 55

1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилметанамин

К раствору 1-(бромметил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензола (257 мг, 1 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли метанамин в МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 90%); m/z (ES+): 222 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 56

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (24 мг, 0,08 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (50 мг, 0,16 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, затем добавляли 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилметанамин (50 мг, 0,24 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 23%); m/z (ES+): 544 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 57

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-N-(3-метил-5-(трифторметил)бензил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, а затем добавляли N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)метанамин (97 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 74,3%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 540 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 58

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением 1-(3-метокси-5(трифторметил)фенил)-N-метилметанамина (105 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 73%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 556 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 59

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением 1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилметанамина (107 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (123 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 560 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 60

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-(3-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением N-метил-3-(1-(трифторметил)фенил)метанамина (91 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 59%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 526 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 61

1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)бут-3-ен-1-ол

К раствору 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (10 г, 41 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -40°С по каплям добавляли аллилмагнийбромид (50 мл, 1М в ТГФ, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 7%).

Промежуточное соединение 62

1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)бут-3-енил-метансульфонат

К раствору промежуточного соединения 61 (0,8 г, 2,8 ммоль) и TEA (0,75 г, 7,4 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли MsCl (0,32 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EA от 10:1 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (691 мг, выход 68%).

Промежуточное соединение 63

1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилбут-3-ен-1-амин

К раствору промежуточного соединения 62 (691 мг, 1,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли MeNH₂ (3 мл, 1М в ТГФ, 3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН 10:1), с получением указанного в заголовке соединения (575 мг, выход 100%); m/z (ES+): 298 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 64 и 65

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)бут-3-енил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением промежуточного соединения 63 (144 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением промежуточного соединения 64 (30 мг, выход 15%) и промежуточного 65 (30 мг, выход 15%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 634 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 66

Раствор 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропан-1-она (2 г, 7,4 ммоль) в MeNH₂/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 16 часов. Полученную смесь концентрировали в высоком вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (15 мл), затем добавляли NaBH₄ (400 мг, 10,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли EtOAc (20 мл), и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением промежуточного соединения 66 (750 мг, выход 49%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 286 [М+Н]+.

Промежуточные соединения 67 и 68

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением промежуточного соединения 66 (144 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением промежуточного соединения 67 (50 мг, выход 25%) и промежуточного соединения 68 (50 мг, выход 25%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 622 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 69

3-бром-N-метокси-N-метил-5-(трифторметил)бензамид

К раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (50 г, 186 ммоль) в DCM (500 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (30,7 г, 242 ммоль) c каталитическим количеством ДМФА (0,5 мл). После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. К суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (23,5 г, 242 ммоль) в DCM (300 мл) при 0°С добавляли TEA (51 г, 500 ммоль). Затем медленно добавляли раствор хлорангидрида кислоты в дихлорметане (300 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали при интенсивном перемешивании в воду (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×200 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄ и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 20:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (47 г, выход 81%); m/z (ES+): 312 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 70

3-бром-5-(трифторметил)бензальдегид

К раствору промежуточного соединения 69 (47 г, 150 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -40°C добавляли DIBAL-H (120 мл, 1,5М в толуоле, 180 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь выливали при интенсивном перемешивании в воду (200 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Неочищенный продукт использовали далее без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 71

(S)-N-(3-бром-5-(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 70 (43 г, 169 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0°C добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (22 г, 180 ммоль) и Ti(O-iPr)₄ (62 г, 220 ммоль). После перемешивания в течение 6 часов при комнатной температуре, реакционную смесь при интенсивном перемешивании выливали в суспензию кизельгура в воде (200 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 г, выход 66%); m/z (ES+): 356 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 72 и 73

(S)-N-((R)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид,

(S)-N-((S)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 70 (8 г, 22,5 ммоль) в DCM (100 мл) при -40°С добавляли по каплям метилмагнийбромид (45 мл, 1М в ТГФ, 45 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над безводным MgSO₄ и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением промежуточного соединения 72 (R_f=0,30, PE/EtOAc 2:1) с (R)-Me (6,1 г, выход 73%) и промежуточного соединения 73 (R_f=0,35, PE/EtOAc 2:1) с (S)-Me (1,2 г, выход 14%). m/z (ES+); 372 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 74

(S)-N-((R)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 72 (6,1 г, 16,4 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере N₂ при -60°C добавляли LHMDS (32 мл, 1М в ТГФ, 32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут с последующим добавлением метилйодида (4,5 г, 32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа и затем гасили водой при 0°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, выход 80%); m/z (ES+): 386 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 75

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

Смесь промежуточного соединения 74 (1 г, 2,6 ммоль), триметилбороксина (328 мг, 2,6 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (300 мг, 0,26 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,7 г, 5,2 ммоль) в ДМФА (12 мл) в атмосфере N₂ нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 75 минут. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (591 мг, выход 71%); m/z (ES+): 322 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 76

(R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этанамин

Раствор промежуточного соединения 74 (500 мг, 1,6 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) перемешивали в течение 15 минут в атмосфере N₂. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 86%). m/z (ES+): 218 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 77

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (129 мг, 0,4 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (300 мг, 1 ммоль), DMAP (11 мг, 0,01 ммоль) и TEA (293 мг, 2,9 ммоль) в EtOAc (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этанамина (273 мг, 1,26 ммоль) в EtOAc (10 мл) и TEA (293 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали 1М водным раствором HCl, затем сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, выход 39%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 554 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 78

(S)-N-((S)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 73 (1,2 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) в атмосфере N₂ при -60°C добавляли LHMDS (6,4 мл, 1М в ТГФ, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли MeI (0,69 г, 4,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 89%); m/z (ES+): 386 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 79

(S)-N,2-диметил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

Смесь промежуточного соединения 78 (500 мг, 1,29 ммоль), триметилбороксина (328 мг, 2,6 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (142 мг, 0,129 ммоль) и Cs₂CO₃ (844 мг, 2,59 ммоль) в ДМФА (12 мл) в атмосфере N₂ нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 75 минут. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, выход 91%); m/z (ES+): 322 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 80

(R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этанамин

Раствор промежуточного соединения 79 (380 мг, 1,18 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) перемешивали в течение 15 минут в атмосфере N₂. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH (15 мл) до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, выход 70,3%); m/z (ES+): 218 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 81

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этанамина (105 мг, 0,48 ммоль) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 50°С и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 56,3%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 554 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 82

(S)-N-(3,5-бис(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К смеси 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (5 г, 20,7 ммоль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3 г, 24,8 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С в атмосфере N₂ по каплям добавляли Ti(O-iRp)₄ (5,9 г, 24,8 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь при энергичном перемешивании выливали в воду (100 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали DCM (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным MgSO₄ и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, выход 84%); m/z (ES+): 346 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 83 и 84

(S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

(S)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 82 (6 г, 17,4 ммоль) в DCM (100 мл) при -60°C по каплям добавляли винилмагнийбромид (21 мл, 1М в ТГФ, 21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, и смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄ и затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением (R)-аллил-промежуточного соединения 83 (2,6 г, выход 40%) и (S)-аллил-промежуточного соединения 84 (1,4 г, выход 21%); m/z (ES+): 374 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 85

(S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 83 (2,6 г, 7 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LiHMDS (10,5 мл, 1М в ТГФ, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (1,5 г, 10,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем гасили водой при 0°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, выход 30%); m/z (ES+): 388 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 86

(R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-проп-2-ен-1-амин

Раствор промежуточного соединения 85 (900 мг, 2,3 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH (15 мл) до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 76%); m/z (ES+): 284 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 87

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (95 мг, 0,33 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (200 мг, 0,65 ммоль), DMAP (8 мг, 0,065 ммоль) и TEA (200 мг, 1,95 ммоль) в EtOAc (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (220 мг, 0,78 ммоль) в EtOAc (5 мл) и TEA (200 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 25%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 620 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 88

(S)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 84 (1,4 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N₂ при -60°C по каплям добавляли LiHMDS (4,5 мл, 1М в ТГФ, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (0,5 г, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов и гасили водой при 0°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (726 мг, выход 50%); m/z (ES+): 388 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 89

(S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-проп-2-ен-1-амин

Раствор промежуточного соединения 88 (726 мг, 1,9 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) перемешивали в течение 15 минут в атмосфере N₂. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH (15 мл) до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 74%); m/z (ES+): 284 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 90

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)аллил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (136 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 34%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 620 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 91

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением 1-метил[(3-трифторметилфенил)этил]амина (100 мг, 0,49 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, выход 41%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 540 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 92

(S)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,5 г, 4,6 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере N₂ при -60°C по каплям добавляли LHMDS (9,2 мл, 1М в ТГФ, 9,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С, с последующим добавлением метилйодида (1,04 г, 6,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, а затем водой при 0°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 76,5%); m/z (ES+): 342 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 93

(R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 92 (1,2 г, 3,5 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH (15 мл) до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, выход 90%); m/z (ES+): 238 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 94

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (114 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 27%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 574 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 95

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (100 мг, 0,42 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, выход 35%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 574 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 96

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 74 (2,1 г, 5,4 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1,5 г, 6 ммоль), К₂СО₃ (1,38 г, 10 ммоль) в 30 мл ТГФ/H₂O (5:1) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (0,4 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 80°С, а затем гасили водой. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2 г, выход 85%); m/z (ES+): 434 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 97

(S)-N-((R)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 96 (500 мг, 1,2 ммоль) и NaOH (144 мг, 3,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли Н₂О₂ (122 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 134%); m/z (ES+): 324 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 98

(S)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 97 (500 мг, 1,54 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ добавляли К₂СО₃ (414 мг, 2,98 ммоль) и MeI (317 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 96%); m/z (ES+): 338 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 99

(R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 98 (500 мг, 1,48 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 87%); m/z (ES+): 234 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 100

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (129 мг, 0,4 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (300 мг, 1 ммоль), DMAP (11 мг, 0,01 ммоль) и TEA (293 мг, 2,9 ммоль) в EtOAc (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа, с последующим добавлением (R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (300 мг, 1,2 ммоль) в EtOAc (10 мл) и TEA (293 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, выход 66%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 570 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 101

(S)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (350 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ при -60°C добавляли по каплям LHMDS (2,24 мл, 1М в ТГФ, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (240 мг, 1,69 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, а затем гасили водой при 0°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, выход 74%); m/z (ES+): 326 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 102

(S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 101 (270 мг, 0,83 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 54,5%); m/z (ES+): 222 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 103

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (100 мг, 0,45 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 28%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 558 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 104

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (100 мг, 0,45 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, выход 29%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 558 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 105

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (100 мг, 0,43 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (84 мг, выход 42%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 570 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 106

(S)-N-((R)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамида (800 мг, 1,8 ммоль) и NaOH (144 мг, 3,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли Н₂О₂ (122 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем полученную реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 83%); m/z (ES+): 336 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 107

(S)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 106 (500 мг, 1,49 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ добавляли К₂СО₃ (414 мг, 2,98 ммоль) и MeI (317 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, выход 76,9%); m/z (ES+): 350 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 108

(R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N-метил-проп-2-ен-1-амин

Раствор промежуточного соединения 107 (400 мг, 1,15 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Na₂SO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 71%); m/z (ES+): 246 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 109

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (104 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 32,1%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 582 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 110

(S)-2-метил-N-(3-(трифторметил)бензилиден)пропан-2-сульфинамид

К смеси 3-(трифторметил)бензальдегида (5 г, 28,7 ммоль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,17 г, 34,4 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С в атмосфере N₂ по каплям добавляли Ti(O-iPr)₄ (12 г, 43 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь при энергичном перемешивании выливали в воду (100 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали DCM (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, выход 88%); m/z (ES+): 278 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 111

(S)-2-метил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 110 (7 г, 25,2 ммоль) в DCM (70 мл) при -60°С по каплям добавляли винилмагнийбромид (50,4 мл, 1М в ТГФ, 50,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, выход 22%); m/z (ES+): 306 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 112

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 111 (1,7 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LiHMDS (11,2 мл, 1М в ТГФ, 11,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (1,5 г, 10,5 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 84%); m/z (ES+): 320 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 113

(R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метил-проп-2-ен-1-амин

Раствор промежуточного соединения 112 (1,5 г, 4,7 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход 49%); m/z (ES+): 216 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 114

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)аллил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (104 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 28%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 552 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 115

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-2-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамида (400 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LiHMDS (1,9 мл, 1М в ТГФ, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (712 мг, 32 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1), с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 75%); m/z (ES+): 334 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 116

(R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-амин

Раствор промежуточного соединения 115 (300 мг, 0,9 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили с помощью Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, выход 85%); m/z (ES+): 230 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 117

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)аллил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-амина (100 мг, 0,44 ммоль) в этилацетате (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, выход 37%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 566 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 118

1-бром-3-(дифторметил)-5-(трифторметил)бензол

К раствору 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегида (5,4 г, 21 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С добавляли DAST (4,8 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×50 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc от 20:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход 22%).

Промежуточное соединение 119

1-(дифторметил)-3-(трифторметил)-5-винилбензол

Смесь промежуточного соединения 118 (1,3 г, 4,7 ммоль), трибутил(винил)олова (1,9 мг, 5,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (342 мг, 0,47 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при 110°С в течение 75 минут. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc от 20:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 80%).

Промежуточное соединение 120

3-(дифторметил)-5-(трифторметил)бензальдегид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 119 (800 мг, 3,6 ммоль) в DCM (30 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Чтобы удалить избыток О₃, реакционную смесь отдували барботированием N₂ с последующим добавлением PPh₃ (1 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем полученную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью DCM (2×30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc от 20:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 98%).

Промежуточное соединение 121

3-(дифторметил)-5-(трифторметил)бензальдегид

К смеси промежуточного соединения 120 (800 мг, 3,6 ммоль) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (480 мг, 4 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ по каплям добавляли Ti(O-iPr)₄ (1,7 г, 6 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь при энергичном перемешивании выливали в воду (100 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 66%); m/z (ES+): 328 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 122

(S)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 121 (800 мг, 2,4 ммоль) в DCM (20 мл) при -60°С по каплям добавляли метилмагнийбромид (3,5 мл, 1М в ТГФ, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, выход 71%); m/z (ES+): 344 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 123

(S)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 122 (850 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LHMDS (5 мл, 1М в ТГФ, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (0,62 мл, 9,9 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, выход 73%); m/z (ES+): 358 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 124

(R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 123 (620 мг, 1,7 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, выход 76%); m/z (ES+): 254 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 125

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (113 мг, 0,42 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 32%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 590 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 126

(S)-N-((R)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-N-(3-бром-5-(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (20 г, 56,1 ммоль) в DCM (300 мл) при -60°С по каплям добавляли винилмагнийбромид (84 мл, 1М в ТГФ, 84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и выливали в водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (12 г, выход 56%); m/z (ES+): 384 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 127

(S)-N-((R)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 126 (12 г, 31,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LHMDS (5 мл, 1М в ТГФ, 50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (670 мг, 46,8 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (7 г, выход 60%); m/z (ES+): 398 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 128

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)аллил)пропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 127 (5 г, 12,5 ммоль), бис(пинаколато)диборона (3,8 г, 15 ммоль) и К₂СО₃ (3,5 г, 25 ммоль) в 60 мл ТГФ/H₂O (5:1) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1 г, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, выход 45%); m/z (ES+): 446 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 129

(R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метил-проп-2-ен-1-амин

К раствору промежуточного соединения 128 (800 мг, 1,8 ммоль) в 30 мл MeOH/H₂O (10:1) добавляли CuCl₂ (1,2 г, 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 45%); m/z (ES+): 250 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 130

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)аллил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-N-метилпроп-2-ен-1-амина (100 мг, 0,40 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 40%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 586 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 131

(R)-N-(3,5-бис(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К смеси 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида (5 г, 20,7 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,3 г, 26,9 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли по каплям Ti(O-iPr)₄ (5,9 г, 24,8 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливали при энергичном перемешивании в воду (100 мл). Осадок отфильтровывали, и фильтрат экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход 78%); m/z (ES+): 346 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 132

(R)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 131 (5,0 г, 14,5 ммоль) в DCM (50 мл) при -60°С по каплям добавляли метилмагнийбромид (6,3 мл, 3М в ТГФ, 19 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре, реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl и экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Органические объединенные слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO₄, а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 67%); m/z (ES+): 362 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 133

(R)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 132 (2,0 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -60°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли LiHMDS (7,2 мл, 1М в ТГФ, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С с последующим добавлением метилйодида (1,6 г, 11 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали этилацетатом (2×60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход 65%); m/z (ES+): 376 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 134

(S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 133 (1,3 г, 3,47 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, выход 75%); m/z (ES+): 272 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 135

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (147 мг, 0,54 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 17%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 608 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 136

(1S,8aS)-диметил-2-(метил((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)карбамоил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-7,7(6H)-дикарбоксилат

К раствору (1S,8aS)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (350 мг, 0,74 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -60°C в атмосфере N₂ добавляли LiHMDS (4,43 мл, 1М в ТГФ, 4,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим добавлением метилхлорформиата (174 мг, 1,85 ммоль). Затем перемешивали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, выход 46%); m/z (ES+): 590 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 137

(1S,8aS)-диметил-2-(((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)(метил)карбамоил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-7,7(6H)-дикарбоксилат

К раствору (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид (300 мг, 0,57 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -60°C в атмосфере N₂ добавляли LiHMDS (2,3 мл, 1М в ТГФ, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут с последующим добавлением метилхлорформиата (134 мг, 1,43 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали ЕА (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, выход 45,3%); m/z (ES+): 644 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 138

К раствору (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (300 мг, 0,61 ммоль) при -60°C в безводном ТГФ (20 мл) в атмосфере N₂ добавляли LiHMDS (2,3 мл, 1М в ТГФ, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли метилхлорформиат (134 мг, 1,43 ммоль). После перемешивания в течение еще 3 часов при комнатной температуре, реакционную смесь гасили водой при 0°С, а затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, выход 59%); m/z (ES+): 610 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 139

(S)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

Смесь (S)-N-((R)-1-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамида (1 г, 2,6 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (182 мг, 0,26 ммоль) и Et₂Zn (640 мг, 5,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали при 6°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл), а затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, выход 80,3%); m/z (ES+): 336 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 140

(R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 139 (700 мг, 2,09 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) в атмосфере N₂ перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1М раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, выход 62%); m/z (ES+): 232 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 141

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 54 (100 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (111 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, выход 43%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 568 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 142

(S)-N,2-диметил-N-((R)-1-(3-(проп-1-ен-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 74 (1,8 г, 4,66 ммоль) в ТГФ (20 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(PPh₃)₄ (100 мг, 0,1 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1 г, 6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, а затем гасили водой. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, выход 86%); m/z (ES+): 348 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 143

(S)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид

К раствору промежуточного соединения 142 (1,4 г, 4 ммоль) в МеОН (20 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd/C (0,2 г). Полученную смесь дважды продували азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм (3,515 кг/см²)) в течение 24 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 85%); m/z (ES+): 350 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 144

(R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамин

Раствор промежуточного соединения 143 (1,2 г, 3,44 ммоль) в смеси HCl/MeOH (2 н., 10 мл) перемешивали в течение 1 часа в атмосфере N₂. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. раствором NaOH до рН 10-11, а затем экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 95%), которое использовали непосредственно на следующей стадии; m/z (ES+): 246 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 145

(1S,8aS)-7,7-диаллил-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (72 мг, 0,242 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор (1S,8aS)-7,7-диаллил-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-она (150 мг, 0,484 ммоль), DMAP (6,2 мг, 0,05 ммоль) и TEA (151 мг, 1,5 ммоль) в EtOAc (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (142 мг, 0,58 ммоль) в EtOAc (10 мл) и TEA (151 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, выход 36%) в виде желтого твердого вещества; m/z (ES+): 582 [М+Н]⁺.

Соединения, описанные в приведенных ниже примерах, были получены в виде аморфных соединений.

Пример 1: соединение 1

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксооктагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

Трифосген (27,3 мг, 0,09 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл) при 0°C, и к нему добавляли раствор гидрохлорида 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она (промежуточное соединение 24, 60 мг, 0,23 ммоль) и TEA (110 мл, 0,8 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа, затем добавляли раствор промежуточного соединения 3 (43,5 мг, 0,32 ммоль) и TEA (30 мл) в этилацетате (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К ней добавляли воду (20 мл), а затем EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме с получением желтого масла (110 мг), которое подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Были получены две фракции. После выпаривания были получены два соединения: энантиомер 1 (соединение 1) и энантиомер 2 (соединение 2, см. эксперимент ниже).

Энантиомер 1 (белое твердое вещество, 19,4 мг). Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 1 мл/мин, детектирование: DAD при 220 нм. Rt=10,6 мин. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,18 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,52 (с, 2H), 4,39 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,70 (м, J=9,5 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,12 (тд, J=12,4, 3,1 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,41 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,84 (м, 1H), 1,70 (д, J=7,6 Гц, 1H).

Пример 2: соединение 2

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксооктагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

После выпаривания фракции, собранной после хиральной препаративной ВЭЖХ по описанной выше экспериментальной процедуре, было получено соединение 2 (белое твердое вещество, 14,8 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=21,5 мин. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,18 (м, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,52 (с, 2H), 4,39 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,08 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,70 (м, J=9,5 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,12 (тд, J=12,4, 3,1 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,41 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,84 (м, 1H), 1,70 (д, J=7,6 Гц, 1H).

Пример 3: соединение 3

N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

Трифосген (27,3 мг, 0,09 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл) при 0°C, и к нему добавляли раствор гидрохлорида 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она (промежуточное соединение 24, 60 мг, 0,23 ммоль) и TEA (110 мл, 0,8 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа, затем добавляли раствор {[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}(метил)амина (промежуточное соединение 4, 66,3 мг, 0,32 ммоль) и TEA (30 мл) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем добавляли воду (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением желтого масла (130 мг), и полученный продукт подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Были получены две фракции. После выпаривания были получены два соединения: энантиомер 1 (соединение 3) и энантиомер 2 (соединение 4, см. эксперимент ниже).

Соединение 3: белая пена, 33,8 мг. Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм. Подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=12,8 мин. m/z (ES+): 464,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,18 (дт, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,35 (дт, J=12,2, 2,8 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=12,5, 2,7 Гц, 1H), 2,95 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,70 (м, 1H).

Пример 4: соединение 4

(энантиомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

После выпаривания фракции, собранной после хиральной препаративной ВЭЖХ по описанной выше экспериментальной процедуре, было получено соединение 4 (белое вспененное вещество, 34,8 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм. Подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=15,8 мин. m/z (ES+): 464,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,28 (м, 1H), 7,19 (м, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,18 (дт, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,35 (дт, J=12,2, 2,8 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=12,5, 2,7 Гц, 1H), 2,95 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,70 (м, 1H).

Пример 5: соединение 5

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-отагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

Трифосген (27,3 мг, 0,09 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл) при 0°C, и добавляли раствор гидрохлорида 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она (промежуточное соединение 24, 60 мг, 0,23 ммоль) и TEA (110 мл, 0,8 ммоль) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часа, затем добавляли раствор метил-({[3-(трифторметил)фенил]метил})амина (промежуточное соединение 2, 60 мг, 0,32 ммоль) и TEA (30 мл) в EtOAc (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и затем добавляли воду (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме с получением желтого масла (130 мг). Полученный продукт подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Были получены две фракции. После выпаривания были получены два соединения: энантиомер 1 (соединение 5) и энантиомер 2 (соединение 6 см. эксперимент ниже).

Соединение 5 (белое твердое вещество, 26 мг): хиральная ВЭЖХ, колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 0,8 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм. Rt=17,9 мин. m/z (ES+): 446,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (м, 6H), 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,17 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,34 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,95 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,69 (м, 1H).

Пример 6: соединение 6

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

После выпаривания фракции, собранной после хиральной препаративной ВЭЖХ по описанной выше экспериментальной процедуре, получали соединение 6 (белое твердое вещество, 33 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=23,6 мин. m/z (ES+): 446,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (м, 6H), 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,17 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,34 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,13 (м, 1H), 2,95 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 2,40 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,69 (м, 1H).

Пример 7: соединение 7

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-карбоксамид

(смесь диастереомеров)

Трифосген (12 мг) растворяли в EtOAc (0,5 мл) при 0°C и добавляли раствор 1-(2-метилфенил)-октагидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-7-она (промежуточное соединение 8, 20 мг, 0,08 ммоль) и TEA (15 мл, 0,11 ммоль) в EtOAc (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли раствор {[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амина (промежуточное соединение 18, 29 мг, 0,1 ммоль) и TEA (15 мл, 0,11 ммоль) в EtOAc (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре и затем добавляли 1M раствор NaOH и EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали на картридже Biotage KP-Sil (CH/EtOAc и затем DCM/MeOH в качестве элюента). Собранные фракции упаривали с получением желтого масла (11 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,78 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 5,33 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,01 (ддд, J=13,7, 8,3, 3,9 Гц, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,32 (ддд, J=13,9, 7,8, 3,4 Гц, 1H), 3,26 (ддд, J=14,9, 6,8, 3,7 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,38 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,20 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,70 (м, 1H); СЭЖХ-МС: Rt=1,21 мин и 1,24 мин; m/z (ES+): 528,3 [М+Н]⁺.

Пример 8: соединение 8

2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоновая кислота

(смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 19 (6 мг, 0,010 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/H₂O/MeOH (по 0,2 мл каждого) и LiOH⋅H₂O (1,2 мг, 0,02 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов, затем раствор концентрировали, и добавляли DCM и 1М водный раствор HCl. Фазы разделяли, органический слой фильтровали через разделитель фаз и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,8 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 12,86 (шир.с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,09 (м, 3H), 4,58 (д, 1H), 4,48 (д, 1H), 4,12 (д, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,00 (м, 2H), 1,60 (м, 3H), 1,23 (с, 3H). СЭЖХ-МС: Rt=1,20 мин; m/z (ES+): 572 [М+Н]⁺.

Пример 9: соединение 9, и пример 10: соединение 10

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

Пример 9: соединение 9

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (204,45 мг, 0,6 ммоль) растворяли в EtOAc (10 мл), этот раствор охлаждали до 0°C, и добавляли раствор промежуточного соединения 13 (480 мг, 70% чистоты, 1,46 ммоль) и TEA (400 мкл, 2,88 ммоль) в EtOAc (20 мл). Полученную смесь оставляли для перемешивания при указанной температуре в течение 2 часов, затем добавляли TEA (400 мкл, 2,88 ммоль) и промежуточное соединение 1 (554,27 мг, 2,044 ммоль) в EtOAc (20 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли еще 600 мг промежуточного соединения 1 в 10 мл EtOAc, и смесь перемешивали в течение 36 часов. К смеси добавляли 1М раствор NaOH, фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением 1,56 г неочищенного соединения, которое подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Были получены две фракции. После выпаривания были получены два соединения: энантиомер 1 и энантиомер 2 (см. эксперимент ниже).

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2a]пиперазин-2-карбоксамид (энантиомер 1): (белое твердое вещество, 47 мг). Хиральная колонка: Chiralpak AS-Н (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 80:20 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, Rt=10,3 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,79 (с, 1H), 7,55 (с, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,16 (м, 3H), 5,55 (кв., 1H), 4,16 (дт, 1H), 4,08 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,27 (дт, 1H), 3,12 (тд, 1H), 2,98 (тд, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,43 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,41 (д, 3H). Rt=1,24 мин; m/z (ES+) 528,3 [М+Н]⁺.

Пример 10: соединение 10

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2a]пиперазин-2-карбоксамид (энантиомер 2) (50 мг) был выделен и охарактеризован следующим образом.

Хиральная ВЭЖХ (см. вышеописанные эксперименты): хиральная колонке Chiralpak AS-Н (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 80:20 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD в 220 нм Rt=14,7 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 5,59 (кв., J=7,1 Гц, 1H), 4,18 (дт, J=12,6, 2,8 Гц, 1H), 4,08 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,69 (дт, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,13 (тд, J=12,3, 2,9 Гц, 1H), 2,93 (тд, J=12,0, 3,3 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 11: соединение 11

Метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2}пиперазин-7-карбоксилат

(смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (23,44 мг, 0,07 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл), раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор промежуточного соединения 17 (52 мг, 0,172 ммоль) и TEA (40 мкл, 0,46 ммоль) в EtOAc (2 мл). Полученную смесь оставляли для перемешивания при указанной температуре в течение 2 часов, затем добавляли TEA (40 мкл, 0,46 ммоль) и промежуточным соединением 18 (61,91 мг, 0,240 ммоль) в EtOAc (2 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли 1М раствор NaOH, фазы разделяли, и органический слой промывали 1M раствором HCl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на SP1 (картридж SNAP-NH, 11 г, CH/EtOAc от 9:1 до 0:1 в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (70 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,67 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,10 (с, 2H), 4,62 (д, 1H), 4,28 (д, 1H), 4,17 (д, 1H), 4,13 (дт, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,68 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,31 (с, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=1,30 мин; m/z (ES+): 586 [М+Н]⁺.

Пример 12: соединение 12

Метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат

(энантиомер 1 диастереоизомера 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 11 разделяли с помощью хиральной препаративной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (соединение 12, 19,5 мг).

Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 70:30 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм; Rt=10,3 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,18 (м, 3H), 4,70 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,25 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,20 (тд, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 3,03 (тд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,25 (дд, J=13,7, 6,6 Гц, 1H), 1,78 (дд, J=13,2, 8,1 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H).

Пример 13: соединение 13

(энантиомер 2 диастереоизомера 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 11 разделяли хиральной препаративной хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 13, 5,8 мг).

Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 70:30 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм; Rt=11,8 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,27 (с, 2H), 7,17 (с, 2H), 4,69 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1H), 4,04 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,85 (кв., J=8,3 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,41 (м, 1H), 3,24 (тд, J=10,8, 3,4 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=12,2, 3,7 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,33 (дд, J=13,0, 6,4 Гц, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,51 (с, 3H).

Пример 14: соединение 14

Метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбксилат

(энантиомер 2 диастереоизомера 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 11 разделяли хиральной препаративной хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 14, 19 мг).

Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 70:30 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм; Rt=26,4 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (м, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,18 (с, 2H), 4,70 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,25 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,20 (тд, J=12,4, 3,4 Гц, 1H), 3,03 (тд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,25 (дд, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 1,78 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H).

Пример 15: соединение 15

(энантиомер 1 диастереоизомера 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 11 разделяли хиральной препаративной хроматографией, с получением указанного в заголовке соединения (соединение 15, 2,7 мг).

Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 70:30 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм; Rt=9,1 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2), 7,28 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 4,69 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,7 Гц, 1H),4,17 (м, 1H), 4,04 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,85 (кв., J=8,8 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,24 (тд, J=12,5, 3,2 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=13,0, 2,9 Гц, 2H),2,97 (с, 3H), 2,53 (м, 3H), 2,33 (дд, J=13,2, 6,8 Гц, 1H), 1,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H).

Пример 16: соединение 16

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (30,7 мг, 0,09 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор промежуточного соединения 13 (51,8 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (1 мл) и TEA (50 мкл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов, затем добавляли EtOAc (2 мл), TEA (50 мкл) и промежуточное соединение 18 (81 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем добавляли 1М раствор NaOH, органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали на SP1 (картридж SNAP, 10 г, от СН/EtOAc 7:3 до DCM/MeOH 9:1 в качестве элюента), с получением указанного в заголовке соединения (57 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,93 (с, 1H), 7,57 (с, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,07 (м, 3H), 4,55 (д, 1H), 4,46 (д, 1H), 3,96 (д, 1H), 3,85 (дт, 1H), 3,66 (дт, 1H), 3,44 (дт, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,73 (тд, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,20 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 1,52 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,25 мин; m/z (ES+): 514,3 [М+Н]⁺.

Пример 17: соединение 17

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Разделением хиральной хроматографией соединения 16, как описано выше, получали 20,8 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер 1).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 4,69 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,18 (дт, 1H), 4,09 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,87 (дддд, 1H), 1,69 (м, 1H). Хиральная ВЭЖХ: Rt=15,3 мин.

Пример 18: соединение 18

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Разделением хиральной хроматографией соединения 16, как описано выше, получали 20,8 мг указанного в заголовке соединения (энантиомер 2).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,16 (м, 3H), 4,69 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,18 (дт, 1H), 4,09 (д, 1H), 3,73 (дт, 1H), 3,37 (дт, 1H), 3,15 (тд, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,87 (дддд, 1H), 1,69 (м, 1H). Хиральная ВЭЖХ: Rt=20,8 мин.

Пример 19: соединение 19

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамида

(энантиомер 1 диастереоизомера 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 21 (59 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли хлорид кальция (17 мг, 0,15 ммоль). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (12 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем добавляли 1M раствор HCl и DCM. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном, объединенные органические слои фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (45 мг), который подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Соединение 19 (13 мг) затем выделяли в виде единственного энантиомера.

Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=9,4 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,22 (м, 4H), 4,69 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,17 (дт, 1H), 4,10 (д, 1H), 3,95 (шир.с, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,40 (дт, 1H), 3,17 (тд, 1H), 3,00 (тд, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,63 (сpт, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,96 (ддд, 1H), 1,55 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=1,15 мин; m/z (ES+): 544,28 [М+Н]⁺.

Пример 20: соединение 20

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 1 диастереоизомера 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Из этого же препарата, из которого было выделено соединение 19, как описано выше, выделяли соединение 20 (3,5 мг) в виде единственного энантиомера.

СЭЖХ-МС: Rt=1,14 мин; m/z (ES+): 544,30 [М+Н]⁺. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=12,4 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,18 (м, 3H), 4,69 (д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,21 (ддд, 1H), 4,08 (д, 1H), 3,87 (дд, 1H), 3,77 (ддд, 1H), 3,67 (дд, 1H), 3,35 (ддд, 1H), 3,21 (тд, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,95 (тд, 1H), 2,76 (дтд, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,83 (ддд, 1H), 1,72 (ддд, 1H).

Пример 21: соединение 21

(смесь диастереоизомеров: смесь энантиомера 2 диастереоизомера 1 и энантиомера 2 диастереоизомера 2, единственного изомера с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Из этого же препарата, из которого было выделено соединение 19, как описано выше, выделяли соединение 21 (17,6 мг).

СЭЖХ-МС: Rt=1,13; m/z (ES): 544,33 [М+Н]⁺; Rt=1,14; m/z (ES+): 544,30 [М+Н]⁺. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=16,1 мин и 16,8 мин.

Пример 22: соединение 22

(отдельный изомер, энантиомер 2 диастереоизомера 1 соединения 21)

Разделением хиральной хроматографией соединения 21 получали 9,5 мг соединения 22 (энантиомер 1).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,22 (м, 4H), 4,69 (д, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,17 (дт, 1H), 4,11 (д, 1H), 3,73 (м, 2H), 3,40 (ддд, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,00 (тд, 4H), 2,96 (с, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,96 (ддд, 1H), 1,55 (м, 1H). Колонка: Chiralpak AS-Н (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=10,4 мин.

Пример 23: соединение 23

(отдельный изомер, энантиомер 2 диастереоизомера 2 соединения 21)

Разделением хиральной хроматографией соединения 21 получали 2,5 мг соединения 23 (энантиомер 2).

Колонка: Chiralpak AS-Н (25×0,46 см), 5 мкм: подвижная фаза: н-гексан/этанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=14,7 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,18 (м, 3H), 4,69 (д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,21 (ддд, 1H), 4,08 (д, 1H), 3,87 (дд, 1H), 3,77 (ддд, 1H), 3,67 (дд, 1H), 3,35 (ддд, 1H), 3,21 (тд, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,95 (тд, 1H), 2,76 (дтд, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,83 (ддд, 1H), 1,72 (ддд, 1H).

Пример 24: соединение 24

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(смесь энантиомеров, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Трифосген (30 мг, 0,088 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (48 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа, затем добавляли промежуточное соединение 3 (80 мг, 0,3 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К смеси добавляли 1М раствор NaOH, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью SP1 (картридж SNAP-NH, 11 г, от CH/EtOAc 9:1 до EtOAc в качестве элюента), получая указанное в заголовке соединение (50 мг). ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (шир., 1H), 7,41 (шир., 2H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,15-7,07 (м, 3H), 4,63 (д, 1H), 4,46 (д, 1H), 4,27 (д, 1H), 3,42-3,36 (м, 1H), 3,20-3,12 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 1H), 1,66-1,48 (м, 2H), 1,44-1,34 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=0,90 мин; m/z (ES+): 500,33 [М+Н]⁺.

Пример 25: соединение 25

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-Н,7-Н,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7-дикарбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Раствор соединения 8 (13 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли к раствору EDCI⋅HCl (8,62 мг, 0,045 ммоль) и HOBT⋅H₂O (6,1 мг, 0,045 ммоль) в DCM (2 мл). К этой перемешиваемой смеси добавляли раствор (CH₃)₂NH⋅HCl (3 мг, 0,034 ммоль) и TEA (12,7 мл, 0,091 ммоль) в 1 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем смесь разбавляли DCM, добавляли воду и разделяли фазы. Органический слой промывали 1М раствором HCl, затем насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP 10 г, элюирование от CH/EtOAc 9:1 до 100% EtOAc). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 мг).

СЭЖХ-МС: Колонка: Acquity UPLC BEH C18; m/z (ES+): 599,3 [М+Н]⁺; Rt=1,2 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,29 (с, 2H), 7,18 (м, 2H), 4,69 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,38 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,75 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 3,42 (дт, J=11,7, 2,9 Гц, 1H), 3,18 (тд, J=12,5, 3,7 Гц, 1H), 3,06 (шир.с, 6H), 3,00 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 2,13 (дд, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 1,77 (дд, J=13,4, 7,1 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H).

Пример 26: соединение 26

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Раствор соединения 8 (12 мг, 0,021 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли к раствору EDCI⋅HCl (8 мг, 0,042 ммоль) и HOBT⋅H₂O (5,6 мг, 0,042 ммоль) в DCM (2 мл). К этой перемешиваемой смеси добавляли раствор (CH₃)₂NH⋅HCl (2,6 мг, 0,031 ммоль) и TEA (11,7 мл, 0,083 ммоль) в 1 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем смесь разбавляли DCM, добавляли воду и разделяли фазы. Органический слой промывали 1М раствором HCl, затем насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP 10 г, элюирование от CH/EtOAc 9:1 до 100% EtOAc и до DCM/EtOAc 9:1). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 мг).

СЭЖХ-МС: Колонка: Acquity UPLC BEH C18; m/z (ES+): 599,3 [М+Н]⁺. Rt=1,19 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 4,69 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,75 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 3,42 (дт, J=11,0, 0,5 Гц, 1H), 3,18 (тд, J=11,5, 2,9 Гц, 1H), 3,06 (шир.с, 6H), 3,00 (м, 4H), 2,52 (с, 3H), 2,13 (дд, J=12,7, 8,8 Гц, 1H), 1,77 (дд, J=13,2, 6,8 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H).

Пример 27: соединение 27

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид; соль метансульфоновой кислоты

(энантиомер 1, отдельный энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 26 (270 мг, 0,5 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С и добавляли по каплям BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Снова добавляли BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 8 часов. Затем добавляли HCl (1М) (2 мл) и МеОН (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли DCM (20 мл), а затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла (210 мг), которое подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования (мл/мин): 1,0; Детекция: DAD при 220 нм; сканируемый объем: 20 мкл; энантиомер 1: 50% от общего количества по УФ (5,9 мин); энантиомер 2: 50% от общего количества по УФ (12,2 мин). Таким образом были выделены две фракции: (фракция 1, содержащая первый элюируемый энантиомер, энантиомер 1, 95 мг) и (фракция 2, содержащая второй элюируемый энантиомер: энантиомер 2, 105 мг, как описано ниже). Фракцию 1 (95 мг, 0,18 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли раствор метансульфоновой кислоты (11,7 мл, 0,18 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при указанной температуре. Растворители выпаривали в вакууме с получением 102 мг белого твердого вещества.

СЭЖХ/МС (ES+/ES-) 2,0 мин; Метод: система ЖХ/МС: Acquity UPLC в сочетании с масс-спектрометром SQD. Условия ЖХ/МС: колонка Acquity UPLC BEH C18. Условия МС: режим ионизации: альтернативное положительное/отрицательное электрораспыление (ES+/ES-); Rt=1,22 мин для общего количества, m/z (ES+): 530 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 10,59 (шир.с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,27 (с, 2H), 7,09 (м, 4H), 4,70 (м, J=10,3 Гц, 2H), 4,14 (м, J=14,2 Гц, 2H), 4,02 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,61 (м, 3H), 3,46 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,23 (м, 1H), 2,99 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 2,49 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,75 (м, J=8,3, 2,9 Гц, 2H).

Пример 28: соединение 28

(энантиомер 2, отдельный энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Фракцию 2 (из описанного выше эксперимента) (105 мг, 0,2 ммоль), содержащую второй элюируемый энантиомер, энантиомер 2, растворяли в ТГФ (3 мл), и при 0°С добавляли раствор метансульфоновой кислоты (13 мл, 0,18 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при указанной температуре. Растворители выпаривали в вакууме с получением 98 мг белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 10,66 (шир.с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,17 (м, 4H), 4,77 (м, J=10,3 Гц, 2H), 4,22 (м, J=14,2 Гц, 2H), 4,10 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,69 (м, 3H), 3,54 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,07 (м, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,57 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,83 (м, J=8,3, 2,9 Гц, 2H). СЭЖХ/МС: электрораспыление (ES+/ES-); Rt=1,22 мин. (ES+): 530,2 [М+Н]⁺.

Пример 29: соединение 29

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(смесь энантиомера 2 диастереоизомера 1 и энантиомера 2 диастереоизомера 2, отдельный стереоизомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Раствор промежуточного соединения 33 (68 мг, 0,109 ммоль) и морфолина (96 мкл, 1,09 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл) нагревали при 65°С при перемешивании в течение 48 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в EtOAc (10 мл), а затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл МеОН и фильтровали через картридж SCX (STRATA-SCX, 100 мг, Phenomenex, элюирование 2М раствором аммиака в МеОН). Полученные фракции концентрировали и получали 29 мг неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Система ЖХ/МС: FractionLynx (Waters) с детектором ZQ MS. Условия УФ детектирования: диапазон детектирования: от 210 нм до 350 нм; скорость считывания: 1,0 спектр/с; условия МС: режим ионизации: положительное электрораспыление (ES+); диапазон сканирования: ES+ от 100 до 900 атомных единиц массы (AMU); длительность сканирования: 0,50 секунд; колонки: XBridge Prep. C18 5 мкм OBD (100 мм×19,0 мм); комнатная температура; получено 9 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси (75:25) диастереоизомеров.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (шир.с), 7,37 (шир.с), 7,27-7,10 (м), 4,68 (д), 4,40-4,33 (м), 4,22-4,15 (м), 4,06 (д), 3,80-3,60 (м), 3,40-3,30 (м), 3,20-3,10 (м), 3,00-2,90 (м), 2,88-2,80 (м), 2,75-2,30 (м), 2,05-1,95 (м), 1,92-1,75 (м), 1,70-1,60 (м). СЭЖХ-МС: Rt=1,22; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺; Rt=1,23; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺; Rt=1,24 мин; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 30: соединение 30

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-ил-метил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(диастереоизомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, анти-стереохимия при С1-С7)

Раствор промежуточного соединения 33 (97 мг, 0,156 ммоль) и пирролидина (130 мкл, 1,56 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) нагревали при 65°С при перемешивании в течение 20 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 мл МеОН и фильтровали через SCX (Phenomenex, 2000 мг). Элюированием только с помощью МеОН получали первую фракцию, которую подвергали препаративной ВЭЖХ: колонка: X-Bridge Prep C-18 (19×100 мм), 5 мкм; подвижная фаза: бикарбонат аммония (рН=10)/Acn 65:35% об./об. → 25:75 за 10 мин; скорость элюирования: 17 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем 1000 мкл; общее количество 40 мг; солюбилизация 40 мг/мл в 3 мл Acn=13,3 мг/мл; Rt=9,36 мин. Получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали следующим образом: элюирование 2М раствором аммиака в метаноле, с получением фракции, которую затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ: колонка: BEH C-18 (2,1×50 мм), 1,7 мкм; подвижная фаза: бикарбонат аммония (рН=10)/Acn 97:3% об./об. → 0:100 за 1,5 мин; скорость элюирования (мл/мин): 1,0; детектирование DAD: 210-350 нм; сканируемый объем: 20 мкл; диастереоизомер 1, 21,8% ее (1,33 мин); диастереоизомер 2, 41% ее (1,38 мин). После испарения растворителей из двух полученных фракций, получали два соединения: изомер 1 (соединение 30) и изомер 2 (соединение 31, описано ниже).

Соединение 30 (16 мг): ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,66 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,07 (м, 3H), 4,60 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,29 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,08 (дт, J=12,9, 2,7 Гц, 1H), 3,99 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,58 (дт, J=9,8, 7,8 Гц, 1H), 3,30 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,07 (тд, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 2,89 (м, 5H), 2,48 (м, 9H), 1,99 (дт, J=13,1, 7,7 Гц, 1H), 1,62 (м, 5H). СЭЖХ-МС: Rt=1,31 мин; m/z (ES+): 597,3 [М+Н]⁺.

Пример 31: соединение 31

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(диастереоизомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, син-стереохимия при С1-С7)

После выпаривания растворителя из фракции, полученной с помощью препаративной ВЭЖХ в описанном выше эксперименте, получали соединение 31 (5 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,15 (м, 3H), 4,67 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,20 (дт, J=12,9, 2,7 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,74 (ддд, J=9,4, 8,2, 5,9 Гц, 1H), 3,33 (дт, J=12,1, 2,3 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,9, 3,5 Гц, 1H), 2,95 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,52 (м, 8H), 1,87 (м, 2H), 1,74 (м, 4H). СЭЖХ-МС: Rt=1,33 мин; m/z (ES+): 597,3 [М+Н]⁺.

Пример 32: соединение 32

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

После выпаривания растворителя из фракции, полученной с помощью препаративной ВЭЖХ в описанном выше эксперименте, получали соединение 32 (5 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,66 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,10 (м, 3H), 5,96 (т, 1H), 5,26 (т, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,27 (д, 1H), 4,23 (дт, 1H), 3,97 (д, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,17 (тд, 1H), 2,92 (тд, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,51 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 2,29 (м, 1H). СЭЖХ-МС: Rt=1,28 мин; m/z (ES+): 526,2 [М+Н]⁺.

Пример 33: соединение 33

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(смесь стереоизомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a и син-конфигурацией при С1-С7)

К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 32 (80 мг, 0,134 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NaBH₄ (10 мг, 0,268 ммоль), полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. МеОН выпаривали в вакууме, остаток растворяли в DCM и промывали насыщенным раствором NH₄Cl. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (SNAP 10 г, элюирование от DCM 100% до DCM/MeOH 85:15). Фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (50 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,68 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,12 (м, 5H), 5,57 (дд, J=11,3, 3,5 Гц, 1H), 4,13 (ддд, J=13,3, 3,1, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,38 (м, 1H), 3,43 (дд, J=6,7, 4,7 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=12,1, 3,5, 1,6 Гц, 1H), 3,10 (тд, J=12,5, 3,9 Гц, 1H), 2,85 (тд, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H). СЭЖХ-МС: Rt=1,07 мин; m/z (ES+): 602,3 [М+Н]+.

Пример 34: соединение 34

(энантиомерная пара с анти-конфигурацией при С1-C8a и син-конфигурацией при С1-С7)

Разделением хиральной хроматографией 22 мг соединения 33 получали 5,3 мг соединения 34.

Колонка: Chiralcel OD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детекция: DAD при 220 нм. Rt=25,1 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,68 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,12 (м, 5H), 5,57 (дд, J=11,3, 3,5 Гц, 1H), 4,13 (ддд, J=13,3, 3,1, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,38 (м, 1H), 3,43 (дд, J=6,7, 4,7 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=12,1, 3,5, 1,6 Гц, 1H), 3,10 (тд, J=12,5, 3,9 Гц, 1H), 2,85 (тд, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 35: соединение 35

(энантиомерная пара с анти-конфигурацией при С1-C8a и син-конфигурацией в С1-С7)

Разделением хиральной хроматографией 22 мг соединения 33 получали 7,2 мг соединения 35.

Колонка: Chiralcel OD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 90:10 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детекция: DAD при 220 нм. Rt=32,8 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,68 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,12 (м, 5H), 5,57 (дд, J=11,3, 3,5 Гц, 1H), 4,13 (ддд, J=13,3, 3,1, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,38 (м, 1H), 3,43 (дд, J=6,7, 4,7 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=12,1, 3,5, 1,6 Гц, 1H), 3,10 (тд, J=12,5, 3,9 Гц, 1H), 2,85 (тд, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 1,59 (м, 2H).

Пример 36: соединение 36

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(смесь стереоизомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a и син-конфигурацией при С1-С7)

К охлажденному раствору соединения 33 (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляли по каплям 2M раствор боран-диметилсульфидного комплекса в ТГФ (0,100 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Осторожно добавляли метанол (1 мл) и 1 н. раствор HCl (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Добавляли 1M раствор HCl, и смесь перемешивали в течение 6 часов. Раствор выпаривали, и осадок неочищенного материала наносили на картридж SCX, элюировали 2М раствором NH₃ в МеОН. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (15 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,78 (с, 1H), 7,55 (с, 2H), 7,23 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,05 (м, 3H), 5,50 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,30 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,53 (м, 6H), 3,08 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,34 (м, 1H), 2,17 (м, 3H), 1,81 (кв., J=11,0 Гц, 1H), 1,50 (квин., J=6,7 Гц, 2H), 1,09 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,14 мин; m/z (ES+): 588,3 [М+Н]⁺.

Пример 37: соединение 37

7-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(смесь диастереомеров с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Раствор промежуточного соединения 33 (34 мг, 0,055 ммоль) и N-ацетилпиперазина (70 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 72 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной колоночной ВЭЖХ в кислых условиях, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (9 мг).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,67 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,09 (м, 3H), 4,61 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,28 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,08 (дт, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 3,98 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 3,08 (тд, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,84 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 2,32 (м, 4H), 2,00 (с, 3H), 1,97 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,14 мин; m/z (ES+): 654 [М+Н]⁺.

Пример 38: соединение 38

N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид, соль метансульфоновой кислоты

(энантиомер 1 диастереоизомера 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 29 подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ, и выделяли четыре фракции: соединение 38, описанное здесь, и соединения 39, 40 и 41, описанные ниже. Соединение 38: колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 88:12 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=10,6 мин. Полученный образец (150 мг, 0,245 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), и раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли раствор метансульфоновой кислоты (16 мкл, 0,245 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали, твердое вещество растирали с Et₂O и сушили в течение ночи с использованием вакуумного насоса при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (163 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,41 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 4,58 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,48 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,94 (уш.д, J=12,2 Гц, 2H), 3,86 (дт, J=13,2, 2,9 Гц, 1H), 3,70 (тд, J=9,4, 6,6 Гц, 1H), 3,55 (м, 5H), 3,37 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 3,13 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,87 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,03 (ддд, J=12,2, 7,8, 6,4 Гц, 1H), 1,52 (кв., J=10,7 Гц, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,23 мин; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 39: соединение 39

(энантиомер 2 диастереоизомера 1, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 29 подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ, и выделяли соединение 39. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 88:12 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=18,9. Полученный образец (150 мг, 0,245 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), и раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор метансульфоновой кислоты (16 мкл, 0,245 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали, твердое вещество растирали с Et₂O и сушили в течение ночи с использованием вакуумного насоса при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (156 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,41 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,10 (м, 3H), 4,58 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,48 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,86 (дт, J=12,7, 2,5 Гц, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,55 (м, 5H), 3,36 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,84 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,03 (м, 1H), 1,52 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,23; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 40: соединение 40

(энантиомер 1 диастереоизомера 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 29 подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ, и выделяли соединение 40. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 88:12 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=13,8 мин. Полученный образец (62 мг, 0,101 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), и раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор метансульфоновой кислоты (6,5 мкл, 0,101 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали, твердое вещество растирали с Et₂O и сушили в течение ночи с использованием вакуумного насоса при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (73 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,31 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 4,57 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,47 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,94 (м, 3H), 3,80 (тд, J=9,2, 4,6 Гц, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,17 (м, 3H), 3,04 (м, J=12,2 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,76 (тд, J=11,7, 2,9 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,82 (ддд, J=13,6, 9,2, 4,6 Гц, 1H), 1,72 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,24 мин; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 41: соединение 41

(энантиомер 2 диастереоизомера 2, отдельный изомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 29 подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ, и выделяли соединение 39. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 88:12 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=15,4 мин. Полученный образец (62 мг, 0,101 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), и раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор метансульфоновой кислоты (6,5 мкл, 0,101 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем растворитель выпаривали, твердое вещество растирали с Et₂O и сушили в течение ночи с использованием вакуумного насоса при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (67 мг).

¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,30 (шир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 4,57 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,47 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,95 (м, 3H), 3,80 (тд, J=9,0, 4,9 Гц, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,37 (м, J=10,8 Гц, 2H), 3,25 (м, 1H), 3,15 (м, 3H), 3,04 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,76 (тд, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,82 (ддд, J=13,6, 9,2, 4,6 Гц, 1H), 1,72 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,24 мин; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 42: соединение 42

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(рацемическая смесь, анти-конфигурация при С1-C8a)

Промежуточное соединение 37 (43 мг) растворяли в МеОН (5 мл), и при 0°C добавляли NaBH₄ (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут, затем растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали 1 н. HCl и DCM. Органический слой фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (картридж SNAP 10 г, элюирование Cy/EtOAc от 8:2 до 1:0 и DCM/МеОН 9:1). Фракции собирали, и растворитель удаляли с получением 35 мг указанного в заголовке соединения.

СЭЖХ/МС: m/z (ES+): 601,92 [М+Н]⁺. Rt=1,05 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,16 (м, 3H), 4,67 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,14 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,72 (м, 5H), 3,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,7, 4,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (тд, J=12,1, 2,7 Гц, 1H), 2,91(м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,81 (м, 6H).

Пример 43: соединение 43

(энантиомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

35 мг соединения 42 были очищены с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, с получением двух фракций. После выпаривания растворителя были получены два соединения: энантиомер 1 (соединение 43, описанное здесь) и энантиомер 2 (соединение 44, описано ниже).

Соединение 43: белая пена, 12,3 мг. Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 1 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм. Rt=6,5 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,16 (м, 3H), 4,67 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,14 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,72 (м, 5H), 3,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,7, 4,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (тд, J=12,1, 2,7 Гц, 1H), 2,91(м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,81 (м, 6H).

Пример 44: соединение 44

(энантиомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

После выпаривания растворителей из фракции, полученной в хиральной препаративной ВЭЖХ в описанном выше эксперименте, получали соединение 44 (белая пена, 11,3 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 85:15 об./об., скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=11,4 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,16 (м, 3H), 4,67 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,14 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,72 (м, 5H), 3,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,7, 4,1 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,98 (тд, J=12,1, 2,7 Гц, 1H), 2,91(м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,81 (м, 6H). [M+H]+ рассчитано: 602,2454; получено: 602,2450.

Пример 45: соединение 45

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1-оксо-гексагидро-1'Н-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-а]пиперазин]-5'-карбоксамид

(рацемическая смесь с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 37 (16 мг, 0,027 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл). К раствору добавляли MeNH₂⋅HCl (1,8 мг, 0,027 ммоль) и АсОН (1 капля), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли NaBH₃(CN), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали через картридж SCX, элюируя 2М раствором NH₃ в МеОН. Растворитель удаляли в вакууме, получая 11,6 мг остатка, который растворяли в дихлорметане и промывали 1М раствором NaOH. Органическую фазу фильтровали через фазовый сепаратор и концентрировали, получая 7,8 мг целевого соединения.

СЭЖХ-МС, m/z (ES+): 596,98 [М+Н]⁺. Rt=0,94 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=13,7, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=9,4, 7,4 Гц, 1H), 3,36 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=11,7, 3,1 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,91 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 1H).

Пример 46: соединение 46

(энантиомер 1, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

Соединение 45 разделяли на соответствующие изомеры с помощью хиральной хроматографии, с получением двух фракций: соединение 46 (описано здесь) и соединение 47 (описано ниже). После выпаривания собранных фракций, полученных с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 46 (изомер 1, 68 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 90:10% об./об., скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=9,0 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=13,7, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=9,4, 7,4 Гц, 1H), 3,36 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=11,7, 3,1 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,7,3,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,91 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 1H).

Пример 47: соединение 47

(энантиомер 2, анти-стереохимия при С1-C8a, отдельный неизвестный стереоизомер)

После выпаривания растворителей из второй фракции, полученной с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ в описанном выше эксперименте, получали соединение 47 (изомер 2, 73 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, н-гексан/(этанол+0,1% изопропиламина) 90:10% об./об., скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=12,5 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=13,7, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=9,4, 7,4 Гц, 1H), 3,36 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=11,7, 3,1 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,7,3,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,91 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 1H).

Пример 48: соединение 48

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомерная пара, анти-конфигурация при C2-C8a, диастереоизомер 1)

Разделением промежуточного соединения 38 с помощью ВЭЖХ, получали две фракции: соединение 48, описанное здесь, и соединение 49, описанное ниже.

Соединение 48: 4,5 мг, изомер 1: колонка: X Bridge C-18 BOD (19×100 мм), 5 мкм; подвижная фаза: бикарбонат аммония, рН=10, 10 мМ/Acn 80:20% об./об. → 25:75 за 10 мин → 0:100 за 1 мин; скорость элюирования: 17 мл/мин. Детектирование: DAD при 225 нм. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,66 (с, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (м, 3H), 4,55 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,41 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,65 (кв., J=11,0 Гц, 1H), 1,10 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,16 мин, M/Z (ES+): 530,03 [М+Н]⁺.

Пример 49: соединение 49

(энантиомерная пара, анти-конфигурация при С1-C8a, диастереоизомер 2)

Разделением промежуточного соединения 38 с помощью ВЭЖХ, получали 9,8 мг указанного в заголовке соединения.

Колонка: X Bridge C-18 BOD (19×100 мм), 5 мкм; подвижная фаза: бикарбонат аммония, рН=10, 10 мМ/Acn 80:20% об./об. → 25:75 за 10 мин → 0:100 за 1 мин; скорость элюирования: 17 мл/мин. Детектирование: DAD при 225 нм. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,65 (с, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (с, 3H), 4,55 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,20 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,6, 4,3 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=11,0, 6,3 Гц, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,07 (м, 2H), 2,97 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 1,53 (шир.с, 1H), 1,28 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,22 мин, M/Z (ES+): 530,03 [М+Н]⁺.

Пример 50: соединение 50

N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(энантиомер 2 диастереоизомера 2, отдельный изомер)

Соединение 41 (67 мг) обрабатывали 1 н. раствором NaOH, и свободное основание экстрагировали несколько раз дихлорметаном. После выпаривания органической фазы получали 60 мг бледно-желтой пены. Разделением методом хиральной хроматографии, получали 33 мг указанного в заголовке соединения (также к нему добавляли 6 мг этого соединения из ранее полученной партии), в итоге получали 39 мг соединения 50 в виде белого твердого вещества.

Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 70:30% об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=9,2 мин. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,17 (м, 3H), 4,69 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,35 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,34 (м, 1H), 3,15 (тд, J=12,3, 3,7 Гц, 1H), 2,94 (м, 4H), 2,71 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,41 (м, 5H), 1,89 (м, 1H), 1,79 (м, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,22; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺.

Пример 51: соединение 51

(энантиомер 1 диастереоизомера 1, отдельный изомер)

Разделением хиральной хроматографией соединения 38 получали 35 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,18 (м, 4H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (м, 5H), 3,39 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=1,0 Гц, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,85 (дд, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,49 (м, 6H), 2,02 (м, J=13,0, 7,9, 7,9 Гц, 1H), 1,67 (м, J=13,0, 8,7, 8,7 Гц, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt=1,22; m/z (ES+): 613 [М+Н]⁺. Колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 88:12 об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=11,9.

Пример 52: соединение 52

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид; соль метансульфоновой кислоты

(отдельный энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 28 (96 мг) обрабатывали с помощью DCM (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (75 мг).

Хиральная препаративная ВЭЖХ: колонка: Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1,0 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм; 100% ее по УФ (Rt=14,87 мин). ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,15 (м, 4H), 4,63 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=10,3, 4,4 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=10,0, 5,6 Гц, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,14 (м, 2H), 3,05 (дд, J=8,8, 1,0 Гц, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,36 (м, 1H). СЭЖХ/МС: электрораспыление (ES+/ES-); Rt=1,21 мин; (ES+): 530,2 [М+Н]⁺.

Пример 53: соединение 53

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

300 мг промежуточного соединения 41 очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, с получением двух фракций. После выпаривания растворителей были получены два соединения: диастереоизомер 1 (соединение 53, описанное здесь) и диастереоизомер 2 (соединение 54, описанное ниже).

Соединение 53: белая пена, 160 мг. Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 73:27 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=13,3 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,64 (с, 1H), 7,27 (с, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (м, 3H), 5,51 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 4,07 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,99 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,71 (м, 4H), 3,53 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,07 (тд, J=12,7, 5,9 Гц, 1H), 2,88 (тд, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,88 (шир.с, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,00 (шир.с, 1H), 1,74 (м, 6H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 54: соединение 54

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 54: белая пена 120 мг. Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 73:27 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=16,2 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,70 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (м, 3H), 5,47 (квин., J=5,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,99 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,75 (м, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,06 (тд, J=13,7, 2,9 Гц, 1H), 2,94 (тд, J=12,2, 2,0 Гц, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,99 (м, 1H), 1,75 (м, 6H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H). [M+H]⁺ рассчитано: 616,2610; получено: 616.2601

Пример 55: соединение 55

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло [1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 47 (300 мг) разделяли хиральной хроматографией на соответствующие изомеры. После выпаривания фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 55 (изомер 1, 56 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/этанол 85:15% об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, Rt=22,5 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (м, 3H), 5,47 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,99 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,16 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,09 (тд, J=13,2, 3,9 Гц, 1H), 2,88 (тд, J=12,2, 3,4 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,44 (дд, J=7,8, 3,9 Гц, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,65 (м, J=5,9 Гц, 1H), 1,32 (кв., J=6,8 Гц, 3H).

Пример 56: соединение 56

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

После выпаривания второй фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 56 (изомер 2, 172 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/этанол 85:15% об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, 99,4% от общего количества по УФ. Rt=24,5 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,70 (с, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (м, 3H), 5,47 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 4,07 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,01 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,22 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,06 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,33 (д, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 57: соединение 57

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 48 (350 мг) разделяли хиральной хроматографией на соответствующие изомеры. После выпаривания фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 57 (изомер 1, 199 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, Rt=7 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,72 (шир.с, 1H), 7,36 (шир.с, 2H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (м, 3H), 5,58 (м, 1H), 4,17 (д, J=12,7 Гц,1H), 4,09 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,69 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 3,35 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,97 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,64(м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,94 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 58: соединение 58

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

После выпаривания второй фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 58 (изомер 2, 49,5 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм, н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, Rt=8,6 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,72 (шир.с, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 5,58 (м, 1H), 4,21 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,06 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,30 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,76 (м, 1H),2,52 (м, 4H), 1,83 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 59: соединение 59

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, изомер 1, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

620 мг промежуточного соединения 42 очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ, с получением двух фракций. После выпаривания растворителей были получены два соединения: диастереоизомер 1 (соединение 59, описанное здесь) и диастереоизомер 2 (соединение 60, описанное ниже).

Соединение 59: белая пена, 166 мг. Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 85:15 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=14,3 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,62 (с, 1H), 7,29 (с, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 5,51 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (шир.с, 2H), 4,27 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,83 (тд, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 3,68 (с, 1H), 3,57 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,26 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,04 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,13 (д, J=9,3 Гц, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,64 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,55 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,36 (м, 1H), 1,16 (дд, J=13,7, 5,4 Гц, 1H).

Пример 60: соединение 60

(чистый энантиомер, изомер 2, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 60: белая пена 160 мг. Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 85:15 об./об.; скорость элюирования: 0,8 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм. Rt=17,3 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,77 (с, 1H), 7,56 (с, 2H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (м, 3H), 5,53 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,95 (шир.с, 2H), 4,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,64 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,28 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,11 (д, J=8,8 Гц, 3H), 2,67 (шир.с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,45 (м, 2H), 2,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,70 (дд, J=13,7, 10,5 Гц, 1H), 1,63 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,41 (шир.с, 4H), 1,23 (дд, J=12,7, 8,3 Гц, 1H). [M+H]⁺: рассчитано: 602,2812; получено: 602,2814.

Пример 61: соединение 61

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 24 выделяли в форме соответствующих изомеров хиральной хроматографией. После выпаривания растворителей из собранных фракций из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали два изомера (изомер 1, описанный здесь, и изомер 2, описанный в следующем эксперименте).

Изомер 1 (15,5 мг): хиральная ВЭЖХ; колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=3,9 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,15 (м, 4H), 4,63 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,18 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,22 (кв., J=9,1 Гц, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (м, 1H).

Пример 62: соединение 62

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

После выпаривания второй фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, как описано в предыдущем эксперименте, получали соединение 62 (изомер 2, 16,7 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=5,4 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,15 (м, 4H), 4,63 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,18 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,22 (кв., J=9,1 Гц, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (м, 1H).

Пример 63: соединение 63

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, изомер 1, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Промежуточное соединение 43 очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ. После выпаривания собранных фракций из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 63 (изомер 1, 101,1 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=3,9 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=13,7, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=9,4, 7,4 Гц, 1H), 3,36 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=11,7, 3,1 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,7,3,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,91 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 1H).

Пример 64: соединение 64

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, изомер 2, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

После выпаривания второй фракции, собранной из хиральной препаративной ВЭЖХ, получали соединение 64 (изомер 2, 150 мг).

Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 1 мл/мин. Детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм, Rt=3,9 мин. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,20 (м, 3H), 4,68 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,17 (дт, J=13,7, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=9,4, 7,4 Гц, 1H), 3,36 (дт, J=11,7, 2,7 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=11,7, 3,1 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,91 (м, 4H), 1,46 (м, 2H), 1,33 (м, 1H).

Пример 65: соединение 65

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К охлажденному до 0°C раствору промежуточного соединения 49 (2,09 г, 3,47 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) в атмосфере азота добавляли раствор BH₃⋅SMe₂ (2M, в ТГФ) (6,94 мл, 13,88 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь снова охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям второе количество BH₃⋅SMe₂ (2М, ТГФ) (3,47 мл, 6,94 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем гасили добавлением 1М раствора HCl (15 мл) и МеОН (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл), и рН доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃, с последующей экстракцией дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 15 мл МеОН, затем загружали на картридж SCX (Strata, 20 г, Phenomenex). Картридж промывали MeOH, затем 2М аммиаком в метаноле. После упаривания фракций получали 1,63 г белого твердого вещества. Это вещество очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak IC (25×3,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 32 мл/мин; детектирование DAD при 220 нм), с получением двух фракций, после упаривания которых получали два соединения: энантиомер 1 (соединение 65, описано здесь) и энантиомер 2 (соединение 66, описано ниже).

Соединение 65 (529 мг): (колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 85:15% об./об.; скорость элюирования (мл/мин) 0,8; детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм) Rt=13,973 мин, M/Z (ES+): 588,3 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (с, 2H), 7,38 (с, 3H), 7,24 (м, 2H), 7,13 (м, 4H), 5,02 (шир.с, 2H), 4,66 (м, 2H), 4,43 (шир.с, 2H), 4,35 (д, 2H), 3,91 (тд, 2H), 3,75 (м, 2H), 7,65 (м, 3H), 3,37 (м, 2H), 3,14 (м, 5H), 2,92 (с, 4H), 2,56 (с, 4H), 2,46 (м, 4H), 2,20 (д, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,71 (дд, 2H), 1,63 (т, 3H), 1,44 (м, 3H).

Пример 66: соединение 66

"N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 66 (энантиомер 2): (колонка Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол 85:15% об./об.; скорость элюирования 0,8 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм, детектор кругового дихроизма: 230 нм) Rt=19,318 мин, M/Z (ES+): 588,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (м, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,27 (с, 2H), 7,15 (д, 3H), 5,02 (м, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,35 (д, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,37 (м, 1H), 3,14 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,20 (д, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,63 (т, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,23 (м, 1H).

Пример 67: соединение 67

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(изомер 1, чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К раствору промежуточного соединения 44 (0,8 г, 1,36 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли CaCl₂ (226,4 мг, 2,04 ммоль), а затем охлаждали до 0°С, и порциями добавляли NaBH₄ (154,3 мг, 4,08 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 0,5 часа, добавляли воду (20 мл), МеОН выпаривали, и водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали, с получением 0,7 г желтого масла. Та же реакция была повторена на другой партии исходного материала, с получением другой порции желтого масла (0,5 г). Обе порции неочищенного материала очищали препаративной ВЭЖХ (FractionLynx (Waters) с детектором ZQ MS. Условия ЖХ/МС: колонки: Phenomenex Luna C18 (2) 250×21,2 мм 10 мкм; комнатная температура; растворители: H₂O+0,1% HCOOH; ацетонитрил; диапазон УФ детектирования: от 210 нм до 350 нм; скорость сканирования: 1,0 спектр/с), с получением трех фракций: Rt=13,98 мин (фракция А), Rt=14,32 мин (фракция В), Rt=15,22 мин (фракция С). Обе хроматограммы показали пики, имеющие то же самое значение Rt, и соответствующие фракции объединяли вместе: фракции А (95 мг, содержащие в основном один изомер), фракции B (200 мг, содержащие в основном два изомера) и фракции С (120 мг, содержащие в основном один изомер). Операции с фракциями В и С будут описаны в следующих трех экспериментах.

Фракцию А (95 мг) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) и при 0°С добавляли по каплям BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (0,34 мл, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Снова добавляли BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (0,34 мл, 0,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли по каплям МеОН (2 мл), с последующим добавлением 1 н. раствора HCl (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме, разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 85 мг бесцветного масла, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Rt=1,9 мин). После упаривания фракций, указанное в заголовке соединение (33,9 мг) получали в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ-МС: Rt=1,20 мин, M/Z (ES+): 544,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,78 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,13 (м, 4H), 5,56 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,47 (м, 2H), 2,24 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,04 (т, J=8,6 Гц, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (тд, J=6,4, 2,9 Гц, 1H).

Пример 68: соединение 68

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(изомер 2, чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Описанную в примере 67 (200 мг) фракцию B растворяли в сухом ТГФ (25 мл) и при 0°С, и добавляли по каплям BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (0,7 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Снова добавляли BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли по каплям МеОН (2 мл) с последующим добавлением 1 н. раствора HCl (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме, разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 180 мг бесцветного масла, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (система ЖХ/МС: FractionLynx (Waters) с детектором ZQ MS. Условия ЖХ/МС: колонки Gemini C18 110A AXIA 100×30 мм, 5 мкм; сканируемый объем: 1 мл; растворители: водный раствор бикарбонат аммония, доведенный аммиаком до рН 10, ацетонитрил; диапазон УФ детектирования: от 210 нм до 350 нм; Rt=10,86 мин и 11,95 мин). После упаривания фракций получали два изомера: изомер 2 (описан здесь) и изомер 3 (описан ниже). Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали в виде белого твердого вещества.

ВЭЖХ-МС: Rt=1,22 мин, M/Z (ES+): 544,2 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,39 (с, 2H), 7,14 (м, 4H), 5,61 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=10,3, 6,8 Гц, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,48 (м, 5H), 2,24 (м, 1H), 2,05 (т, J=8,6 Гц, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (м, 1H).

Пример 69: соединение 69

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидрокси-2-карбоксамид

(изомер 3, чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Соединение 69 (изомер 3, указанный в примере 68) получали в виде белого твердого вещества (45,7 мг).

ВЭЖХ-МС: Rt=1,26 мин, M/Z (ES+): 544,0 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,16 (м, 3H), 4,69 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,36 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,18 (дт, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 4,09 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (дт, J=9,7, 7,4 Гц, 1H), 3,37 (дт, J=12,2, 2,8 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,5, 2,7 Гц, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 1,87 (дддд, J=13,2, 9,6, 7,3, 3,9 Гц, 1H), 1,69 (м, 1H).

Пример 70: соединение 70

(изомер 4, чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Фракцию С, описанную в примере 67, (120 мг) растворяли в сухом ТГФ (15 мл), и при 0°C добавляли по каплям BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (0,42 мл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Снова добавляли BH₃⋅Me₂S (2М в ТГФ) (0,42 мл, 0,84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли по каплям МеОН (2 мл) с последующим добавлением 1 н. раствора HCl (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме, разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением 120 мг бесцветного масла, которое очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak IC (25×3,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования (мл/мин): 40 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм, Rt=10,86 мин). После упаривания фракций указанное в заголовке соединение (48,6 мг) получали в виде белого твердого вещества.

Колонка: Chiralpak IC (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования (мл/мин): 1,0; детектирование: DAD при 220 нм; Rt=12,83; Rt=1,28 мин, M/Z (ES+): 544,5 [М+Н]⁺. ¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 7,70 (с, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,13 (м, 4H), 5,61 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,28 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=10,0, 4,6 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=10,0, 5,6 Гц, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,09 (м, 3H), 2,79 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,37 (ддд, J=12,5, 10,5, 5,9 Гц, 1H).

Пример 71: соединение 71

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид

(чистый энантиомер, с анти-конфигурацией при С1-C8a)

К раствору промежуточного соединения 50 (2,31 г, 3,64 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) добавляли морфолин (3,18 мл, 36,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 дней. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл метанола и наносили на картридж SCX (Strata, 20 г, Phenomenex). Элюировали с помощью 2М раствора аммиака в метаноле, и фракции выпаривали с получением 1,7 г неочищенного соединения в виде бледно-оранжевого масла. Этот неочищенный продукт разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD-H (25×3,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования: 40 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем 1000 мкл4 общее количество: 1743 мг; растворение 1743 мг в 58 мл этанол/н-гексан 7:3=30 мг/мл), с получением 3 фракций. Собирали первую фракцию из смеси двух изомеров, в то время как вторая и третья фракции содержали чистые изомеры. Вторую фракцию выпаривали с получением 220 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (с, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,18 (м, 4H), 5,58 (кв., J=7,2 Гц, 1H), 4,21 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,04 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,29 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=12,5, 3,9 Гц, 1H), 2,90 (тд, J=12,0, 2,9 Гц, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,73 (дт, J=9,3, 4,6 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,47 (м, 2H), 2,41 (м, 1H), 2,37 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,3 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ: 18,7 мин, на колонке Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 1,0 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем: 20 мкл. СЭЖХ-МС: Rt=1,27; m/z (ES+): 627,2 [М+Н]⁺.

Пример 72: соединение 72

(чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Выпариванием третьей фракции получали 411 мг соединения 72 в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (с, 1H), 7,35 (с, 2H), 7,18 (м, 4H), 5,59 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,05 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,66 (м, 5H), 3,34 (м, 1H), 3,14 (тд, J=12,5, 2,9 Гц, 1H), 2,91 (тд, J=12,1, 3,2 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=12,0, 3,7 Гц, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,58 (м, 4H), 2,52 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,68 (дт, J=13,1, 8,6 Гц, 1H), 1,51 (д, J=7,3 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ: 27,1 мин, колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 1,0 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем: 20 мкл. СЭЖХ-МС: Rt=1,26; m/z (ES+): 627,2 [М+Н]⁺.

Пример 73: соединение 73

(чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Первую фракцию подвергали дальнейшей очистке с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD-H (25×3,0 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 40 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм, сканируемый объем 1000 мкл; общее количество: 600 мг; 600 мг растворяли в 30 мл этанол/н-гексан 2/1=20 мг/мл), с получением двух фракций. Первую элюированную фракцию выпаривали, получая 157 мг соединения 73 в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,78 (с, 1H), 7,55 (с, 2H), 7,18 (м, 4H), 5,56 (кв., J=7,8 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,06 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,68 (м, 5H), 3,28 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,12 (тд, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 2,97 (тд, J=13,7, 2,4 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=13,7, 3,0 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,57 (м, 4H), 2,52 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,44 (м, 4H), 2,02 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 1,0 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем: 20 мкл. 100% ее (11,2 мин). СЭЖХ-МС: Rt=1,26; m/z (ES+): 627,2 [М+Н]⁺.

Пример 74: соединение 74

(чистый энантиомер с анти-конфигурацией при С1-C8a)

Вторую элюированную фракцию из этой очистки выпаривали, получая 34 мг соединения 74 в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,71 (м, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,12 (м, 4H), 5,46 (кв., J=7,3 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,97 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,56 (д, J=3,4 Гц, 4H), 3,16 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,04 (тд, J=11,7, 4,4 Гц, 1H), 2,88 (тд, J=13,0, 2,8 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 2,60 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,39 (м, 2H), 2,33 (дд, J=12,7, 9,8 Гц, 1H), 2,28 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ: колонка Chiralpak AD-H (25×0,46 см), 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол 90:10% об./об.; скорость элюирования 1,0 мл/мин; детектирование: DAD при 220 нм; сканируемый объем: 20 мкл. 93,6% ее (13,0 мин). СЭЖХ-МС: Rt=1,27; m/z (ES+): 627,2 [М+Н]⁺.

Пример 75: соединение 75

(энантиомер 1, отдельный изомер с син-конфигурацией при С1-C8a)

К раствору трифосгена (63,6 мг, 0,22 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор гидрохлорида 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она (рацемическая смесь с син-конфигурацией при С1-C8a, 100 мг, 0,43 ммоль), DMAP (10,4 мг, 0,09 ммоль) и TEA (90 мг, 0,86 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-метилметанамина (163 мг, 0,6 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (90 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением соединения 75 (20 мг, выход 9%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,80 (с, 1H), 7,68 (с, 2H), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (м, 3H), 5,54 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,11 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,38 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,74 (м, 1H), 1,70 (м, 3H); m/z (ES+): 528 [М+Н]⁺.

Другой энантиомер (единственный изомер с син-конфигурацией при С1-C8a, 12 мг, выход 5%).

Пример 76: соединение 76

(1S,8aS)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 56 (20 мг, 0,037 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (20 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 76 (4 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,28 (с, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,60 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,96 (м, 4H), 2,55 (с, 3H), 1,74 (м, 1H), 1,80 (м, 7H). m/z (ES+): 552 [М+Н]⁺.

Пример 77: соединение 77

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-(3-метил-5-(трифторметил)бензил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 57 (130 мг, 0,22 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (114 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 77 (15 мг, выход 18,3%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 7,40 (м, 2H), 7,15 (м, 4H), 6,87 (с, 1H), 4,35 (м, 4H), 3,88 (дд, J=9,8, 5,9 Гц, 2H), 3,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,50 (м, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,78 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,60 (м, 6H). m/z (ES+): 548 [М+Н]⁺.

Пример 78: соединение 78

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-о-олилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 58 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (137 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением соединения 78 (40 мг, выход 39,5%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 7,40 (м, 1H), 7,10 (дд, J=7,4, 4,8 Гц, 4H), 6,82 (д, J=17,5 Гц, 2H), 4,41 (м, 4H), 3,88 (т, J=11,9 Гц, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,50(м, 4H), 3,25 (м, 1H), 3,13 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,81 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 1,52 (м, 6H). m/z (ES+): 564 [М+Н]⁺.

Пример 79: соединение 79

(1S,8aS)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 58 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (137 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 79 (15 мг, выход 15%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,47 (с, 1H), 7,28 (с, 2H), 7,21 (с, 3H), 7,11 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,62 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,62 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 1,85 (м, 6H). m/z (ES+): 568 [М+Н]⁺.

Пример 80: соединение 80

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-(3-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 58 (90 мг, 0,17 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (194 мг, 5,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 80 (10 мг, выход 11%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,21 (м, 4H), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,62 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,78 (м, 4H), 3,62 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,15 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,28 (с, 1H), 1,85 (м, 6H). m/z (ES+): 534 [М+Н]⁺.

Пример 81 и пример 82: соединение 81 и соединение 82

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-гидроксипропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 64 (30 мг, 0,05 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (53 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением соединения 81 (4 мг, выход 11%) и соединения 82 (4 мг, выход 11%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,83 (с, 1H), 7,63 (с, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 2,8 Гц, 1H), 4,15 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,83 (м, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,06 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,21 (м, 6H), 1,90 (м, 6H). m/z (ES+): 646 [М+Н]⁺.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,80 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 6,88 (дд, J=11,2, 2,4 Гц, 1H), 4,16 (м, 2H), 4,07 (м, 6H), 3,83 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,00 (м, 10H). m/z (ES+): 646 [М+Н]⁺.

Пример 83: соединение 83

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 67 (50 мг, 0,08 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (61 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 83 (12 мг, выход 23,8%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,72 (с, 1H), 7,37 (с, 2H), 7,18 (м, 3H), 7,10 (дд, J=9,7, 4,2 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=10,9, 4,9 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=28,4, 11,2 Гц, 2H), 3,93 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 3,64 (м, 1H), 3,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,17 (тд, J=12,5, 3,6 Гц, 1H), 2,98 (тд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,54 (д, J=7,8 Гц, 3H), 2,06 (м, 1H), 1,92 (дд, J=12,2, 6,1 Гц, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,78 (м, 3H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H). m/z (ES+): 630 [М+Н]⁺.

Пример 84: соединение 84

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 81 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (30 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (137 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 84 (12 мг, выход 23,8%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,05 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,53 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=25,2, 11,1 Гц, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,76 (кв.д, J=11,4, 5,4 Гц, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,33 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,14 (тд, J=12,6, 3,6 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=12,1, 3,2 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,55 (д, J=10,5 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (т, J=5,9 Гц, 2H), 1,89 (м, 3H), 1,78 (м, 3H), 1,46 (д, J=7,1 Гц, 3H). m/z (ES+): 562 [М+Н]⁺.

Пример 85: соединение 85

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 77 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (30 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (137 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 85 (10 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,33 (с, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,20 (м, 3H), 7,14 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 5,49 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,82 (м, 4H), 3,59 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,76 (м, 8H), 1,40 (м, 3H). m/z (ES+): 562 [М+Н]⁺.

Пример 86: соединение 86

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 87 (100 мг, 0,16 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (62 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 86 (20 мг, выход 51%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,31 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,15 (с, 2H), 5,37 (кв., 1H), 4,06 (м, 3H), 3,71 (м, 5H), 3,47 (м, 3H), 3,15 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,52 (с, 4H), 1,93 (м, 1H), 1,77 (м, 6H). m/z (ES+): 632 [М+Н]⁺.

Пример 87: соединение 87

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 90 (70 мг, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃, с последующим добавлением NaBH₄ (125 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 87 (20 мг, выход 51%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,79 (с, 1H), 7,51 (с, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,15 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,10 (м, 3H), 3,97 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,20 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,88 (м, 4H). m/z (ES+): 632 [М+Н]+.

Пример 88: соединение 88

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 91 (82 мг, 0,15 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (60 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 40%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 5H), 5,52 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (т, J=12,4 Гц, 2H), 3,79 (дтт, J=28,9, 11,4, 5,8 Гц, 4H), 3,65 (м, 1H), 3,32 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,15 (т, J=12,3 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=11,8, 9,0 Гц, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,92 (т, J=5,8 Гц, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,71 (с, 4H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3H); m/z (ES+): 548 [М+Н]⁺.

Пример 89: соединение 89

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 95 (65 мг, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (44 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, выход 25%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,52 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,19 (дд, J=3,9, 2,0 Гц, 2H), 7,18 (м, 1H), 5,49 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=18,9, 11,3 Гц, 2H), 3,80 (ддт, J=23,3, 11,3, 6,0 Гц, 4H), 3,64 (м, 1H), 3,32 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,91 (т, J=5,7 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 3H), 1,75 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H). m/z (ES+): 582 [М+Н]⁺.

Пример 90: соединение 90

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 96 (50 мг, 0,088 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (67 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,45 (с, 1H), 7,26 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,8 Гц, 3H), 7,08 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,52 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,06 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,74 (ддд, J=16,3, 10,8, 5,8 Гц, 3H), 3,64 (м, 1H), 3,33 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,5, 3,3 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=12,0, 2,9 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,92 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,85 (дд, J=13,4, 7,3 Гц, 2H), 1,74 (ддд, J=26,5, 13,8, 7,1 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,27 (м, J=8,5, 5,7 Гц, 1H); m/z (ES+): 582 [М+Н]⁺.

Пример 91: соединение 91

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 100 (100 мг, 0,18 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (137 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 9,6%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,23 (м, 3H), 7,00 (д, J=18,1 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,47 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=16,7, 11,4 Гц, 2H), 3,91 (м, 7H), 3,60 (дт, J=11,8, 6,0 Гц, 1H), 3,43 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,56 (с, 4H), 1,98 (м, 6H), 1,32 (т, J=13,3 Гц, 3H); m/z (ES+): 578 [М+Н]⁺.

Пример 92: соединение 92

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 103 (70 мг, 0,126 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (96 мг, 2,52 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 28%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,29 (с, 1H), 7,20 (с, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 6,55 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,52 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,15 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,07 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=11,6, 5,9 Гц, 1H), 3,83 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,33 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,16 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=12,1, 9,4 Гц, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,93 (т, J=5,8 Гц, 2H), 1,90 (м, 3H), 1,80 (м, 3H), 1,48 (д, J=7,1 Гц, 3H); m/z (ES+): 566 [М+Н]⁺.

Пример 93: соединение 93

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 104 (65 мг, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (44 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 28%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,29 (с, 1H), 7,25 (т, J=9,2 Гц, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,4, 3,6 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,61 (м, 1H), 4,10 (дд, J=19,0, 11,3 Гц, 2H), 3,86 (м, 4H), 3,64 (м, 1H), 3,32 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,02 (тд, J=11,9, 3,1 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 1,92 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,84 (дд, J=12,6, 5,6 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H); m/z (ES+): 566 [М+Н]⁺.

Пример 94: соединение 94

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 105 (65 мг, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (44 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28,8 мг, выход 35%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,29 (с, 2H), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 4H), 6,96 (с, 1H), 6,63 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,13 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,84 (м, 3H), 3,61 (с, 1H), 3,48 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,16 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,95 (с, 1H), 1,85 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,84 (с, 4H), 1,73 (д, J=13,9 Гц, 1H), 1,28 (с, 1H); m/z (ES+): 582 [М+Н]⁺.

Пример 95: соединение 95

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 109 (60 мг, 0,103 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (78 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, выход 32,7%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,30 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,9 Гц, 3H), 6,96 (с, 1H), 6,73 (д, J=12,6 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,33 (дд, J=10,0, 4,9 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=17,0, 7,1 Гц, 3H), 3,85 (дд, J=20,8, 9,4 Гц, 2H), 3,81 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,62 (м, 3H), 3,16 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,95 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 1,96 (дд, J=13,4, 4,8 Гц, 1H), 1,94 (м, 5H), 1,75 (м, 1H); m/z (ES+): 594 [М+Н]⁺.

Пример 96: соединение 96

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 114 (50 мг, 0,09 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,9, 5,1 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,12 (т, J=5,7 Гц, 3H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,20-5,11 (м, 1H), 5,02 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,50 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,37 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,95 (дт, J=11,3, 5,6 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=16,7, 11,4 Гц, 2H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,63 (дд, J=16,9, 7,8 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=19,0, 10,2 Гц, 3H), 3,32 (с, 2H), 3,12 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,68 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,70 (дд, J=15,0, 7,3 Гц, 2H), 1,50 (дт, J=20,3, 10,3 Гц, 2H), 1,24 (с, 1H), 0,93-0,83 (м, 1H); m/z (ES+): 564 [М+Н]⁺.

Пример 111: соединение 111

(1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 117 (74 мг, 0,11 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (70 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, выход 23%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,30 (дд, J=15,0, 3,9 Гц, 3H), 7,18 (д, J=9,7 Гц, 3H), 6,95 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,36 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 4,13 (т, J=10,2 Гц, 3H), 3,93 (м, 2H), 3,76 (дд, J=15,1, 10,3 Гц, 3H), 3,65 (м, 1H), 3,48 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,15 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,95 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,01 (м, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,77 (м, 1H), 1,27 (с, 1H); m/z (ES+): 578 [М+Н]⁺.

Пример 97: соединение 97

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 125 (70 мг, 0,12 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (44 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,67 (д, J=12,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,25 (дд, J=20,3, 12,9 Гц, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,17 (м, 1H), 6,59 (т, J=55,9 Гц, 1H), 5,53 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (т, J=10,4 Гц, 2H), 3,89 (м, 4H), 3,64 (м, 1H), 3,32 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,15 (тд, J=12,3, 3,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=11,8, 9,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,97 (м, 3H), 1,83 (дд, J=13,3, 6,3 Гц, 2H), 1,76 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H); m/z (ES+): 598 [М+Н]⁺.

Пример 98: соединение 98

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 130 (80 мг, 0,14 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (44 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход 18%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,47 (с, 1H), 7,28 (с, 2H), 7,20 (с, 2H), 7,02 (д, J=17,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,43 (м, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,94 (м, 4H), 3,61 (с, 1H), 3,48 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,17 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,97 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,05 (м, 1H), 1,82 (дд, J=19,9, 7,1 Гц, 4H), 1,75 (с, 4H), 1,29 (с, 2H); m/z (ES+): 598 [М+Н]⁺.

Пример 99: соединение 99

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 135 (40 мг, 0,066 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (76 мг, 1,98 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, выход 35%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 5,60 (кв., J=7,2 Гц, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,87 (м, 4H), 3,61 (м, 1H), 3,37 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,19 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,32 (м, 1H), 1,87 (м, 6H), 1,29 (м, 3H); m/z (ES+): 616 [М+Н]⁺.

Пример 100: соединение 100

(1'S,8а'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'Н)-карбоксамид

К раствору (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (70 мг, 0,11 ммоль) в 5 мл дихлорметана при 0°C добавляли MsCl (38 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и концентрировали в высоком вакууме. Остаток обрабатывали смесью H₂O (5 мл) и TEA (0,5 мл), а затем нагревали при 65°С до завершения реакции. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2×15 мл), органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, выход 23%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,22 (м, 4H), 5,47 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,95 (д, J=9,7 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=7,6, 4,0 Гц, 1H), 3,65 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=13,4, 6,3 Гц, 2H), 3,20 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,05 (тд, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,91 (дт, J=11,8, 5,9 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,11 (дд, J=17,6, 6,9 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=13,1, 7,2 Гц, 1H), 1,79 (дд, J=17,0, 7,0 Гц, 1H), 1,49 (с, 2H), 1,31 (т, J=8,1 Гц, 6H), 1,18 (с, 3H), 0,86 (с, 2H); m/z (ES+): 598 [М+Н]⁺.

Пример 101: соединение 101

(1'S,8а'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-о-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'Н)-карбоксамид

К раствору (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (56 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл DCM при 0°C добавляли MsCl (38 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и концентрировали в высоком вакууме. Остаток обрабатывали смесью H₂O (5 мл) и TEA (0,5 мл), а затем нагревали при 65°С до завершения реакции. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2×15 мл), органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 29%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,31 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,99 (с, 1H), 5,47 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,14 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,69 (кв., J=8,0 Гц, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,49 (м, 7H); m/z (ES+): 544 [М+Н]⁺.

Примеры 102 и 103: соединения 102 и 103

(1S,8aS)-7-(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

(1S,8aS)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору промежуточного соединения 136 (200 мг, 0,375 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли LiBH₄ (16 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением моно-гидроксиметил-замещенного соединения 102 (15 мг, выход 8%) и бис-гидроксиметил-замещенного соединения 103 (8 мг, выход 4%).

Соединение 102: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,24 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,09 (д, J=5,8 Гц, 3H), 7,07 (м, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,40 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,81 (дт, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 3,64 (дт, J=15,4, 7,7 Гц, 2H), 3,21 (т, J=16,7 Гц, 1H), 3,06 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,91 (тд, J=11,8, 3,0 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,51 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,85 (ддд, J=12,8, 9,0, 7,0 Гц, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H); m/z (ES+): 504 [М+Н]⁺.

Соединение 103: ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,24 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,10 (с, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 5,41 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,06 (т, J=12,0 Гц, 2H), 3,83-3,69 (м, 2H), 3,68 (м, 3H), 3,22 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=20,2, 7,9 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=11,9, 8,8 Гц, 1H), 2,73 (с, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,48 (д, J=14,3 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 1,75 (дд, J=13,6, 7,9 Гц, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); m/z (ES+): 534 [М+Н]⁺.

Пример 104: соединение 104

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору промежуточного соединения 137 (166 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли LiBH₄ (11 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, выход 3,9%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,70 (с, 3H), 7,47 (с, 6H), 7,19 (м, 13H), 5,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,06 (дд, J=20,7, 11,4 Гц, 6H), 3,92 (м, 15H), 3,30 (м, 10H), 2,65 (д, J=24,4 Гц, 11H), 2,46 (д, J=14,0 Гц, 9H), 2,15 (с, 3H), 1,77 (дд, J=13,5, 7,9 Гц, 4H), 1,62 (м, 3H), 1,32 (д, J=6,9 Гц, 10H). m/z (ES+): 588 [М+Н]⁺.

Пример 105: соединение 105

(1'S,8а'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N,1-диметил-6'-оксо-1'-о-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'Н)-карбоксамид, соль муравьиной кислоты

К раствору (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (70 мг, 0,11 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли MsCl (38 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и концентрировали в высоком вакууме. Остаток обрабатывали смесью гидрохлорида метанамина (10 мг, 0,15 ммоль) в TEA (0,5 мл), а затем нагревали при 65°С до завершения реакции. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2×15 мл), органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,79 (с, 1H), 7,55 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (ддд, J=19,6, 11,8, 7,5 Гц, 4H), 5,56 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,03 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,99 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,72 (с, 6H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 1H), 2,06 (д, J=14,9 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,60 (дд, J=13,5, 7,9 Гц, 1H), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3H); m/z (ES+): 611 [М-НСООН+Н]⁺.

Пример 106: соединение 106

(1'S,8а'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-о-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'Н)-карбоксамид, соль муравьиной кислоты

К раствору (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6 оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамида (70 мг, 0,11 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли MsCl (38 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и концентрировали в высоком вакууме. Остаток обрабатывали NH₄OH (19 мг, 0,15 ммоль), а затем нагревали при 65°С до завершении реакции. Реакционную смесь экстрагировали DCM (2×20 мл), органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 8,51 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,35 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (м, 3H), 5,44 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,15 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,54 (дд, J=23,4, 8,7 Гц, 2H), 3,10 (м, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 1,91 (дд, J=13,1, 5,4 Гц, 1H), 1,74 (м, 3H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H), 0,95 (дт, J=14,7, 7,3 Гц, 1H); m/z (ES+): 597 [М-НСООН+Н]⁺.

Пример 107: соединение 107

(1S,8aS)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (254 мг, 0,87 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 0°С добавляли раствор (1S,8aS)-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-она (400 мг, 1,73 ммоль), DMAP (21 мг, 0,173 ммоль) и TEA (524 мг, 5,19 ммоль в EtOAc (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-N-метил-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этанамина (563 мг, 2,6 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (524 мг, 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, выход 85%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,32 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,14 (ддд, J=17,5, 10,0, 4,2 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 5,48 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,71 (дд, J=17,0, 7,3 Гц, 1H), 3,29 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,11 (тд, J=12,4, 2,7 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,48 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,67 (ддд, J=17,1, 13,1, 9,4 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,7 Гц, 3H); m/z (ES+): 474 [М+Н]⁺.

Пример 108: соединение 108

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору промежуточного соединения 138 (220 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли LiBH₄ (16 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 5%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,50 (с, 1H), 7,26 (м, 6H), 5,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=18,0, 11,7 Гц, 2H), 3,73 (ддд, J=31,7, 29,7, 10,8 Гц, 5H), 3,37 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,66 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,36 (д, J=4,8 Гц, 3H); m/z (ES+): 554 [М+Н]⁺.

Пример 109: соединение 109

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (47 мг, 0,16 ммоль) в EtOAc (2 мл) при 0°С добавляли раствор (1S,8aS)-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-она (74 мг, 0,32 ммоль), DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) и TEA (49 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (111 мг, 0,48 ммоль) в EtOAc (2 мл) и TEA (97 мг, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 17%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,34 (с, 1H), 7,26 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 5,49 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=20,6, 11,3 Гц, 2H), 3,71 (дд, J=16,8, 7,4 Гц, 1H), 3,28 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,11 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,95 (тд, J=11,8, 2,9 Гц, 1H), 2,66 (д, J=10,2 Гц, 4H), 2,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,55 (с, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,38-2,26 (м, 1H), 1,84 (ддд, J=16,7, 13,0, 3,9 Гц, 1H), 1,67 (ддд, J=17,3, 13,1, 9,3 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H); m/z (ES+): 488 [М+Н]⁺.

Пример 110: соединение 110

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 141 (78 мг, 0,14 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (76 мг, 1,98 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, выход 16%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,34 (с, 1H), 7,25 (м, 5H), 7,04 (с, 1H), 7,25 (м, 1H), 5,50 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,72 (м, 1H), 3,30 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,70 (м, 5H), 2,54 (с, 3H), 1,84 (м, 7H), 1,35 (м, 2H), 1,20 (м, 3H); m/z (ES+): 576 [М+Н]⁺.

Пример 112: соединение 112

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

К раствору трифосгена (72 мг, 0,242 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 0°С добавляли раствор (1S,8aS)-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(7Н)-она (112 мг, 0,484 ммоль), DMAP (6,2 мг, 0,05 ммоль) и TEA (151 мг, 1,5 ммоль) в EtOAc (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа с последующим добавлением (R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)-N-метилэтанамина (142 мг, 0,58 ммоль) в EtOAc (10 мл) и TEA (151 мг, 1,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 часов и гасили водой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1 н. водным раствором HCl, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН от 20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 25%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,37 (с, 1H), 7,27 (д, J=6 Гц, 2H), 7,15 (м, 5H), 5,48 (м, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 2,87 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,37(м, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,35 (д, 3H), 1,22 (м, 3H); m/z (ES+): 502 [М+Н]⁺.

Пример 113: соединение 113

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид

Медленный поток O₃ в O₂ пропускали через охлажденный до -78°С раствор промежуточного соединения 145 (100 мг, 0,172 ммоль) в DCM (10 мл) до тех пор, пока сохранялся бледно-голубой цвет. Реакционную смесь отдували барботированием N₂ для удаления избытка О₃ с последующим добавлением NaBH₄ (65 мг, 1,72 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь гасили водой, и полученную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (20 мг, выход 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,35 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,10 (м, 5H), 5,46 (м, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,56 (м, 1H), 2,85 (м, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,66 (м, 7H), 1,33 (м, 3H), 1,20 (м, 3H); m/z (ES+): 590 [М+Н]⁺.

Пример 120

Измерение внутриклеточной опосредованной [Ca²⁺] мобилизации рецептора NK1 в клетках U251 MG с использованием FLIPR

Клетки U251 MG высевали в 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany) при плотности посева 15000 клеток/лунку в 50 мкл культуральной среды, и культивировали в течение ночи при 37°C в инкубаторе с атмосферой, содержащей 5% CO₂. Клетки затем загружали чувствительным к кальцию красителем Fluo-4 (Invitrogen) в концентрации 1 мкМ в буфере, содержащем 0,04% Pluronic F-127 (Sigma-Aldrich) и 2,5 мм пробенецида (Sigma-Aldrich), в течение 60 минут в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO₂. После этого клетки три раза промывали буфером для промывки, содержащим 20 мМ HEPES и 2,5 мм пробенецида при рН 7,3. Затем в каждую лунку для анализа автоматически, с помощью пипетки, добавляли серийные разведения тестируемых соединений и/или агониста в буфере для анализа, содержащем 2% диметилсульфоксида (конечная концентрация ДМСО в клеточном планшете составляла 0,5%), и регистрировали интенсивность пика флуоресценции (I_ex 488 нм; I_em 540 нм) на установке FLIPR (Molecular Devices) в течение приблизительно 5 минут. Для измерения антагонистической активности клеточные планшеты сначала инкубировали с тестируемым соединением и регистрировали внутриклеточную флуоресценцию в течение 5 минут для проверки потенциального агонистического эффекта от действия испытуемого соединения. Клеточные планшеты быстро удаляли из установки FLIPR и инкубировали в течение дополнительных 10 минут при 37°С, а затем их помещали в установку FLIPR для добавления вещества P (EC₈₀). Ответ измеряли как изменения пика относительной флуоресценции после добавления агониста.

Относительный эффект, выраженный в %, от действия соединений, нормализовали по отношению максимальной реакции, вызванной действием 100 нМ апрепитанта в присутствии вещества Р в количестве, соответствующим EC₈₀, и антагонистическую активность определяли нелинейной регрессией с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (версия 5) или четырех-параметрической логистической модели с использованием программного обеспечения XLƒit (IDBS, Guilford, UK) для Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA). Значение IC₅₀ определяли как молярную концентрацию испытуемого соединения, которая продуцирует ответ на уровне середины между верхним и нижним значениями регрессионной кривой. pIC₅₀=-logIC₅₀.

Для расчетов использовали следующую формулу:

Нормированное значение (рассчитанный эффект, %)=(А+((В-А)/(1+((C/X)^D))))

A: нижнее значение

B: верхнее значение

C: концентрация испытуемого соединения

X: относительное значение величины IC₅₀

D: коэффициент наклона прямого участка графика

Ссылка: Sullivan E, Tucker EM, and Dale IL. Measurement of [Ca²⁺] using the Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Methods Mol Biol 114:125-133, 1999.

Соединения по настоящему изобретению были испытаны в соответствии с примером 120.

Результаты представлены в таблице 1.

Пример 121

Степень экстракции из печени, определенная на основании данных внутреннего клиренса печени, полученных при инкубации микросом печени человека

Общая процедура состоит в автоматизированной инкубации и ЖХ-МС/МС-анализе системы, в которой используются микросомы печени человека. Микросомы печени человека быстро оттаивали в водяной бане при 37°C и хранили до использования на льду. Микросомы печени человека разводили буфером 50 мМ фосфата калия, рН 7,4, до концентрации белка 0,55 мг/мл. Испытуемые соединения и положительные контроли (верапамил и декстрометорфан, положительные контроли для изоформ CYP3A4 и CYP2D6, соответственно) растворяли в метаноле (или в другом подходящем растворителе, если необходимо) с получением 5 мМ раствора, который дополнительно разбавляли до концентрации 50 мкМ. Маточные растворы приготавливали непосредственно перед испытанием.

5 мкл тестируемых соединений в концентрации 50 мкМ и контроли добавляли к 445 мкл раствора микросом с концентрацией 0,55 мг/мл, и инкубируемые смеси предварительно нагревали при 37°С в течение 5 минут. Реакции инкубации инициировали добавлением к инкубационной смеси 50 мкл предварительно подогретого раствора системы регенерации NADPH. Аликвоты объемом 50 мкл отбирали из инкубационных смесей в моменты времени: 0, 3, 6, 9, 15 и 30 минут, и реакции останавливали добавлением 100 мкл раствора Acn, содержащего ролипрам, который используется в качестве общего внутреннего стандарта (IS). Образцы разбавляли 120 мкл воды Milli-Q и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут, перед проведением анализа ЖХ-МС/МС.

Внутренний клиренс (Clint)

Интегрированные площади пиков для испытуемых соединений при выбранных временных точках делили на соответствующие площади пиков IS, и процент рассчитывали путем нормализации площади пика по отношению к исходному, на момент времени 0 минут. Наблюдаемую константу скорости (K_obs) для исходной деградации рассчитывали путем определения наклона линии на графике зависимости натурального логарифма сохраненного исходного вещества от времени инкубации. Клиренс оценивали по скорости истощения (мин^-1) и величине объема инкубации (мл). Результаты, полученные для белка в инкубационной модели, масштабировались на интактную печень для всех соединений (мл/мин/г печени).

Значения величины Clint для человека, полученные в условиях in vitro, выражаются в мл/мин/г печени.

Принимая во внимание, что вес печени составляет 25,7 г на кг массы тела, и кровоток в печени составляет 20,7 мл/мин/кг, то скорость печеночной экстракции Eh может быть рассчитана на основании значений велиxин Clint для человека, полученных в условиях in vitro:

Например, значение величины Clint для человека, полученное в условиях in vitro, равное 2,4 мл/мин/г печени, соответствует величине степени экстракции из печени, равной 75%.

Некоторые соединения по настоящему изобретению были испытаны в соответствии с примером 121. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1 Соединение Название U251MG (FLIPR pIC₅₀) Clint
in vitro для человека
(мл/мин/г печени) 1 N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,19 2 N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,11

3 N-{[3-фтор-5-трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,86 9,5 4 N-{[3-фтор-5-(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,09 5 N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,13 6 N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид <7 7 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид 8,97

8 2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоновая кислота 7,21 9 (1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,46 4,5 10 (1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,89 11 метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат 9,09 12 метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат 8,75

13 метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат 8,38 14 метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат 10,16 15 метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат 10 16 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,64 17 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,55

18 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,22 2,8 19 N-{[3,5-бис(трифторметил) фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,43 20 N-{[3,5-бис(трифторметил) фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,78 21 N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,39 22 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,29 0,8

23 N-{[3,5-бис(трифторметил) фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,11 24 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,87 25 2-N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид 7,64 26 2-N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид 9,18 1,0 27 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 7,23

28 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 9,04 29 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,4 6,4 30 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,42 2,4 31 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,29

32 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,36 33 N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,8 34 N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,81 35 N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,7

36 N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,14 37 7-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,51 38 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 9,71 3,3 39 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 8,54

40 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 8,11 41 соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида 9,65 2,9 42 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,02 43 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,28 3,7

44 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,16 2,6 45 (3'aS,4'S)-N-{[3,5-бис
(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид 9,78 1,9 46 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид 8,34 47 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид 10,03 0,4

48 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,65 49 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,46 1,9 50 N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,65 2,9 51 N-{[3,4-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,92

52 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,29 3,1 53 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,61 54 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,92 9,5 55 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,82 2,4

56 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,95 0,34 57 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,82 58 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,94 59 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,22 60 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,47 6,1

61 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид <7 62 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,02 63 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,49 11 64 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,37 65 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,52 66 N-{[3,5-бис(трифторметил)
фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,1 4,2

67 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,69 68 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,35 69 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,67 70 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,18 71 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 7,55

72 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 8,09 73 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 9,97 74 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,05 75 N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)
фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид 10,5 32

76 (1S,8aS)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,83 12 77 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-(3-метил-5-(трифторметил)бензил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,2 15 78 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-5-(трифторметил)
бензил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,95 4,6 79 (1S,8aS)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,98 14 80 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толил-N-(3-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,33

81 (1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-гидроксипропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,92 82 (1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-гидроксипропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,95 83 (1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,88 7,8 84 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,2 8,5

85 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,1 17 86 (1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,89 2,8 87 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,69 88 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)этил) гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,2 13

89 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,90 15 90 (1S,8aS)-N-((S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,4 7,6 91 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,2 8,5 92 (1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,8 11

93 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,1 10 94 (1S,8aS)-N-((S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,3 3,4 95 (1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метокси-5-(трифторметил)
фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,81 2,1 96 (1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,1 4,8

97 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)
фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,3 14 98 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(дифторметил)-5-(трифторметил)
фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,93 4,0 99 (1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,78 5,4 100 (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамид 9,90 3,0

101 (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамид 10,6 6,9 102 (1S,8aS)-7-(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,67 5,6 103 (1S,8aS)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,1 4,8 104 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,0 3,1

105 соль муравьиной кислоты (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N,1-диметил-6'-оксо-1'-o-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида 9,62 1,2 106 соль муравьиной кислоты (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-o-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-a]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида 9,94 0,19 107 (1S,8aS)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 9,97 9,2 108 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,5 4,3

109 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,0 13 110 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,2 13 111 (1S,8aS)-N-((S)-2-гидрокси-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,21 3,7 112 (1S,8aS)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,5 51

113 (1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидро пирроло[1,2-a]пиразин-2(1H)-карбоксамид 10,5 56

Пример 122

Модель расчесывания на песчанках

Некоторые соединения по настоящему изобретению были испытаны в модели расчесывания на песчанках для оценки действия соединений на расчесывание, индуцированное соединением GR73632 (5-аминопентаноил-L-фенилаланил-L-фенилаланил-L-пролил-L-(N-метил)лейцил-L-метионинамид), которое является селективным агонистом рецептора NK-1. Для этого исследования была выбрана песчанка, поскольку с точки зрения фармакологии рецепторов NK-1, этот вид имеет наибольшую гомологию к человеку, по сравнению с другими лабораторными грызунами.

Экспериментальная процедура

За день до тестирования у животных (самцы монгольских песчанок) выбривали ростральную части спины (приблизительно на межлопаточном уровне) для оголения кожи в области инъекции GR73632.

Каждое испытуемое соединение испытывали на 11 или 12 животных. В день проведения испытаний песчанок (по четыре животных) помещали в ящик из плексигласа (42×42×35 см), состоящего из четырех клеток (20,5×20,5×35 см) в течение 10 минут для привыкания. После этого периода испытуемое соединение (1% масс./об. в смеси ацетона и транскутола 9:1) в объеме 20 мкл наносили на выбритую область. Местное нанесение выполняли с помощью шприца Hamilton (25 мкл) и квадратного трафарета из непроницаемой бумаги (1,5×1,5 см), чтобы обеспечить нанесение на определенную площадь участка кожи (2,25 см²). Через 20 минут животным внутрикожно (ID) вводили GR73632 (100 нмоль/100 мкл в 0,9% NaCl) в центр предварительно обработанной области. Для исключения трения животных друг о друга их содержали отдельно. внутрикожную инъекцию выполняли с помощью шприца Hamilton (250 мкл) с иглой номер 27. Сразу же после инъекции животных помещали обратно в ту же клетку из плексигласа, к которой они привыкли ранее, и их поведение записывали в течение 30 минут на удаленную видеокамеру. Экспериментатор оставался вне комнаты для минимизирования помех в отношении животных.

Видеозапись подвергали анализу для оценки поведения животных по расчесыванию. Подсчитывали случаи расчесывания, выполненные задними лапами, в области инъекции. Расчесывая других областей, таких как уши и голова, не учитывались. Эпизоды расчесывания подсчитывали в 10-минутных временных интервалах, в общей сложности - в течение 30 минут.

Результаты выражали в виде среднего значения ± SEM (стандартная ошибка средней). Статистический анализ проводили с помощью одностороннего дисперсионного анализа ANOVA с последующим анализом результатов методом наименьших квадратов (LSD), за исключением анализа зависимости показателей во времени, в отношении которых выполняли повторный анализ ANOVA, с последующей оценкой результатов методом LSD.

Результаты

На Фиг. 1 и 1а показано, что местное применение соединения 9 и соединения 44 способно ослабить расчесывания, индуцированные у песчанок селективным агонистом NK-1 (GR73632).

Поведение животных (расчесывание во времени) в течение 30 минут после внутрикожного введения GR73632 (100 нмоль/100 мкл) показано на Фиг. 1. Повторный анализ ANOVA показал, что индуцирование за счет применения GR73632 увеличивает число случаев расчесывания [обработка: F(1,3)=15,36, р<0,001; время: F(1,2)=57,79, р<0,001; время×обработка: F(1,6)=10,30, р<0,001]. В частности, последующий анализ LSD показал пик эффекта от GR73632 в течение первых 10 минут, и этот эффект сохранялся в течение второго 10-минутного интервала.

Эффект действия соединения 9 и соединения 44 в течение первых 10 минут в модели расчесывания показан на Фиг. 1а. Односторонний анализ ANOVA показал существенные различия между группами обработки [F(1,3)=13,33, р<0,001]. Последующий анализ LSD показал наличие статистически значимого эффекта для соединения 9 (р<0,05) и соединения 44 (р<0,001).

На Фиг. 2 и 2а показано, что местное применение соединения 54 и соединения 60 способно ослабить расчесывание, индуцированное у песчанок за счет воздействия селективного агониста NK-1 (GR73632).

Поведение животных (расчесывание во времени) в течение 30 минут после внутрикожного введения GR73632 (100 нмоль/100 мкл) показано на Фиг. 2. Повторный анализ ANOVA показал, что индуцирование за счет применения GR73632 увеличивает число случаев расчесывания [обработка: F(1,4)=12,54, р<0,001; время: F(1,2)=80,77, р<0,001; время×обработка: F(1,8)=5,58, р<0,001]. В частности, последующий анализ LSD выявил пик эффекта от GR73632 в течение первых 10 минут, и этот эффект сохранялся в течение второго 10-минутного интервала.

Эффект действия соединения 54 и соединения 60 в течение первых 10 минут в модели расчесывания показан на Фиг. 2а. Односторонний анализ ANOVA показал существенные различия между группами обработки [F(1,4)=7,57, р<0,001]. Последующий анализ LSD выявил наличие статистически значимого эффекта для соединения 60 (р<0,01), соединения 54 (р<0,01) и для референсного соединения апрепитанта (р<0,01).

На Фиг. 3 и 3а показано, что местное применение соединения 38 и соединения 55 не способно ослабить расчесывание, индуцированное у песчанок за счет воздействия селективного агониста NK-1 (GR73632).

Поведение животных (расчесывание во времени) в течение 30 минут после внутрикожного введения GR73632 (100 нмоль/100 мкл) показано на Фиг. 3. Повторный анализ ANOVA показал, что индуцирование за счет применения GR73632 увеличивает число случаев расчесывания [обработка: F(1,3)=7,47, р<0,001; время: F(1,2)=79,22, р<0,001; время×обработка: F(1,6)=6,47, р<0,001]. В частности, последующий анализ LSD выявил максимальный эффект от GR73632 в течение первых 10 минут.

Эффект действия соединения 38 и соединения 55 в течение первых 10 минут в модели расчесывания показан на Фиг. 3а. Односторонний анализ ANOVA показал существенные различия между группами обработки [F(1,3)=7,43, р<0,001]. Последующий анализ LSD выявил наличие статистически значимого эффекта в отношении расчесывания, индуцированного за счет воздействия GR73632, только по сравнению с носителем (р<0,001). Однако ни соединение 38, ни соединение 55 не показали статистически значимого эффекта в отношении снижения случаев расчесывания у животных, индуцированного за счет воздействия GR73632.

Иллюстрации к изобретению RU 2 631 319 C2

Реферат патента 2017 года НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИНА 1

Изобретение относится к соединению общей формулы А или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактики, лечения или облегчения состояний, сопровождаемых зудом кожи. В формуле А n=1 или 2; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, С_1-4 алкокси или галоген; R3 представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R4 представляет собой водород или оксо; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, С_1-4 алкил, где указанный C_1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =СН₂ или 5- или 6-членный гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом; R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил; R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу профилактики, лечения или облегчения тяжести состояний, сопровождаемых зудом кожи, применению указанных соединений в изготовлении лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения указанных заболеваний и к промежуточным соединениям общей формулы В, в которой R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)OR14; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₄ алкила, аллила и С(О)О(C₁-С₄алкил); R14 выбран из группы, состоящей из С₁-C₄-алкила; n=1 или 2. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 122 пр.

Формула изобретения RU 2 631 319 C2

1. Соединение общей формулы А

где

n=1 или 2;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, С_1-4 алкокси или галоген;

R3 представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси;

R4 представляет собой водород или оксо;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, С_1-4 алкил, где указанный C_1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =СН₂ или 5- или 6-членный гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом;

R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 общей формулы A(i)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 общей формулы A(ii)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где n=1.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой оксо.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой водород.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой водород, СН₃, СН₂СН₃, СН₂ОН или СН₂СН₂ОН.

8. Соединение по любому из пп.1-3, где оба R5 и R6 представляют собой водород.

9. Соединение по пп.1-3, где R5 представляет собой водород, СН₃, СН₂ОН или СН₂СН₂ОН и R6 представляет собой СООН, СООСН₃, СН₂ОН, СН₂СН₂ОН, CON(СН₃)₂ или СН₂-морфолин, СН₂-пирролидин, СН₂-пиперазин или СН₂-пиперидин.

10. Соединение по любому из пп.1-3, где R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =СН₂, пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное С_1-4 алкилом, или тетрагидропирановое кольцо.

11. Соединение по любому из пп.1-3 общей формулы A(iii)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, где R1 представляет собой водород, СН₃, фтор или трифторметил.

13. Соединение по п.11, где R2 представляет собой водород, хлор, СН₃, СН₂СН₃, изопропил, ОСН₃, дифторметил или трифторметил.

14. Соединение по п.11, где оба R1 и R2 представляют собой трифторметил.

15. Соединение по п.11, где R1 представляет собой трифторметил и R2 представляет собой метил, этил или изопропил.

16. Соединение по пп.1-3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений, таких как:

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2-карбоксамид,

2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоновая кислота,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7-дикарбоксамид,

соль метансульфоновой кислоты и N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамида,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-этил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

соль метансульфоновой кислоты и N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамида,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

(3'aS,4'S)-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'Н-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-а]пиперазин]-5'-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'Н-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-а]пиперазин]-5'-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-(3-метил-5-(трифторметил)бензил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-(3-метокси-5-(трифторметил)бензил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-(3-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-гидроксипропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)пропил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-N-((S)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-o-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толил-N-((R)-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-о-толилоктагидро-1'H-спиро[пиран-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7-(гидроксиметил)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(гидроксиметил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

соль муравьиной кислоты и (1'S,8а'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N,1-диметил-6'-оксо-1'-о-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида,

соль муравьиной кислоты и (1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6'-оксо-1'-о-толилтетрагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,7'-пирроло[1,2-а]пиразин]-2'(6'H)-карбоксамида,

(1S,8aS)-N-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-этил-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид,

(1S,8aS)-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-((R)-1-(3-изопропил-5-(трифторметил)фенил)этил)-N-метил-6-оксо-1-о-толилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по пп.1-3 для применения при профилактике, лечении или облегчении тяжести кожных заболеваний, сопровождаемых зудом, таким как острый зуд при любых состояниях; хронический зуд при кожных заболеваниях, таких как при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотки, витилиго, крапивнице и зуде, вызванном применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов; мастоцитоз; зуд неизвестной этиологии; зуд, сопровождаемый хроническими вторичными расчесами, такой как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любая другая кожная болезнь или состояние, характеризующееся зудом.

18. Соединение по п.16 для применения при профилактике, лечении или облегчении тяжести кожных заболеваний, сопровождаемых зудом, таким как острый зуд при любых состояниях; хронический зуд при кожных заболеваниях, таких как при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотки, витилиго, крапивнице и зуде, вызванном применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов; мастоцитоз; зуд неизвестной этиологии; зуд, сопровождаемый хроническими вторичными расчесами, такой как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любая другая кожная болезнь или состояние, характеризующееся зудом.

19. Соединение по п.17, где кожное заболевание, сопровождаемое зудом, выбрано из пруриго, красного плоского лишая, атопического дерматита, экземы, контактного дерматита, аллергического дерматита, монетовидного дерматита, простого лишая, псориаза, синдрома Сезари, лимфом кожи, крапивницы, мастоцитоза и зуда, сопровождаемого хроническими вторичными расчесами.

20. Соединение по п.18, где кожное заболевание, сопровождаемое зудом, выбрано из пруриго, красного плоского лишая, атопического дерматита, экземы, контактного дерматита, аллергического дерматита, монетовидного дерматита, простого лишая, псориаза, синдрома Сезари, лимфом кожи, крапивницы, мастоцитоза и зуда, сопровождаемого хроническими вторичными расчесами.

21. Фармацевтическая композиция для профилактики, лечения или облегчения состояния, сопровождаемого зудом кожи, содержащая в качестве терапевтически активного ингредиента соединение по любому из пп.1-16 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, пригодная для местного применения.

23. Способ профилактики, лечения или облегчения тяжести состояния, сопровождаемого зудом кожи, включающий нанесение на кожу пациента, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами.

24. Способ по п.23, где состояние выбрано из группы, состоящей из острого зуда при любом состоянии; хронического зуда при кожных заболеваниях, таких как при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотке, витилиго, крапивнице и зуде, вызванном применением лекарственных средств; зуда здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуда, индуцированного приемом лекарственных препаратов; мастоцитоза; зуда неизвестной этиологии; зуда, сопровождаемого хроническими вторичными расчесами, такого как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любой другой кожной болезни или состояния, характеризующегося зудом.

25. Применение соединения по любому из пп.1-16 в изготовлении лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения тяжести кожных заболеваний, сопровождаемых зудом, таким как острый зуд при любых состояниях; хронический зуд при кожных заболеваниях, таких как при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотке, витилиго, крапивнице и зуде, вызванном применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов; мастоцитоз; зуд неизвестной этиологии; зуд, сопровождаемый хроническими вторичными расчесами, такой как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любая другая кожная болезнь или состояние, характеризующееся зудом.

26. Соединение общей формулы В

где

R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)OR14;

R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо;

R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₄ алкила, аллила и С(О)О(C₁-С₄алкил);

R14 выбран из группы, состоящей из С₁-C₄-алкила;

n=1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.26, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

1-(2-метилфенил)-октагидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-7-он;

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-он;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат;

2-трет-бутил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7-дикарбоксилат;

(трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат);

метил-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат;

метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7-карбоксилат;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат;

1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин;

гидрохлоридная соль 1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-она;

2-трет-бутил-7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2,7,7-трикарбоксилат;

7,7-диметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-7,7-дикарбоксилат;

трет-бутил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-2-карбоксилат; и

1-(2-метилфенил)-7,7-бис(проп-2-ен-1-ил)-октагидропирроло[1,2-а]пиперазин-6-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2631319C2

A
DUVAL ET AL., Aprepitant as an Antipruritic Agent, NEW ENGL
J
MED., 2009, Vol
Способ получения продуктов уплотнения фенолов с альдегидами	1920	Петров Г.С.	SU361A1
Базисный дальномер	1925	Г. Якоб	SU1415A1
Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗАБИЦИКЛИЧЕСКИХ АЛКАНОВ С NK-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ	2003	Де Бур Дирк Колен Хейн К. А. С. Хесселинк Майкл Б. Ивема Баккер Ваутер И. Кейл Гейсберт Д. Ван Марсевен Ян Х. Маккрири Эндрю К. Ван Схарренбург Гюстаф Й. М.	RU2310656C2

RU 2 631 319 C2

Авторы

Серенсен Мортен Даль

Ди Фабио Романо

Поццан Альфонсо

Каталани Мария Пия

Бладх Хокон

Фелдинг Якоб

Даты

2017-09-21—Публикация

2013-02-20—Подача

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ	2012	Бассил Анна К. Бейнке Серен Принджха Рабиндер Кумар	RU2621148C2
СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2021	Ли, Сон Хи Рю, Дже Хо Ан, Юнг Мин Чой, Ю Ри Ли, Хо Хён Джанг, Ми Ву, Яэ Джин Ким, Ханвул Ким, Джи Парк, Джи Юн	RU2817356C1
АНТАГОНИСТЫ ЕР4	2016	Чжэн Ваньцзюнь Чжу Сяоцзе Ду Хун Постема Мартен Цзян Иминь Ли Цзин Юй Роберт Чой Хиеонг-Воок Ли Дзаемоон Фан Фрэнк Кастар Дэниел	RU2761341C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2015	Парк Чан Хее Ли Санг Хви Им Дзунхван Ли Соон Ок Ким Дзонгмин Ко Кванг Сеок Ким Бьюнгхо Конг Миндзунг Ким Ми Сун Моон Хиунг Дзо	RU2734390C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2014	Парк Чан Хее Ли Санг Хви Им Дзунхван Ли Соон Ок Ким Хое Моон Моон Сунг Хьюн Ким Сеунгхи Ким Дзонгмин Ко Кванг Сеок Чои Бу Янг Ким Бьюнгхо	RU2681849C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛЫ, АКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ	2013	Браска Мария Габриелла Бинди Симона Кальдарелли Марина Нези Марчелла Оррениус Стен Кристиан Панцери Акилле	RU2666538C2
МОДУЛЯТОРЫ ТРАНСПОРТЕРОВ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩЕЙ КАССЕТЫ	2005	Адида Руа Сара С. Хейзлвуд Анна Р. Гротенхейс Петер Д.,Й. Ван Гур Фредерик Ф. Сингх Ашвани К. Чжоу Цзинлань Маккартни Джейсон	RU2528046C2
ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННОГО 1,4-ДИГИДРОДИОКСИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ 1 БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА	2014	Джоунс Кит Рай Карл Чессум Николя Чизмен Мэттью Паскуа Адель Элиза Пайк Курт Гордон Фолдер Пол Фрэнк	RU2671979C2
ПЕРВИЧНЫЕ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BТK	2014	Бонафу Доминик Дэвис Хитер М. Фрэнк Кристин Е. Фридман Майкл М. Херольд Дж. Мартин Хоуманн Майкл З. Хантли Рэймонд Осума Огастин Шеппард Джордж Сомал Гагандип К. Ван Камп Дженнифер Ван Эппс Стэйси А. Васудеван Анил Уоллейс Грир А. Ван Лу Ван Лу Ван Чжи Уилсон Ноэль С. Сюй Сяндун	RU2708395C2
N-((ГЕТ)АРИЛМЕТИЛ)-ГЕТЕРОАРИЛ-КАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПЛАЗМЕННОГО КАЛЛИКРЕИНА	2015	Дэйви Ребекка Луиз Эдвардс Ханнах Джой Эванс Дэвид Майкл Ходгсон Саймон Тинби	RU2707870C2

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИНА 1 Российский патент 2017 года по МПК C07D487/04 C07D471/20 C07D491/20 A61K31/4985 A61K31/5377 A61K31/551 A61P17/04

Описание патента на изобретение RU2631319C2

Похожие патенты RU2631319C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 631 319 C2

Реферат патента 2017 года НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОКИНИНА 1

Формула изобретения RU 2 631 319 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2631319C2

RU 2 631 319 C2