КЛЕЙКОЕ ВЕЩЕСТВО НА ОСНОВЕ ГУММИАРАБИКА, СМЕШАННОЕ С КАРБОНАТОМ КАЛЬЦИЯ, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ ПРИЛИПАЮЩИХ ДИСКОВ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/20 A61K47/36 A61K47/02 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пероральные прилипающие диски, также называемые прилипающие пастилки, как известно, медленно высвобождают ингредиенты в слюну во рту или в слизистую оболочку, к которой прилипает диск, или в слизистую оболочку, которой касается диск в то время, когда диск прилипает к зубам или деснам. Некоторые пероральные прилипающие диски имеют два слоя, тонкий клейкий слой и более толстый слой, из которого происходит медленное высвобождение растворяющегося ингредиента. Как известно, много синтетических гидрофильных соединений применяются в качестве клейкого слоя, например полиакриловая кислота, карбомер, карбопол и повидон. Эффективное природное соединение в достаточной концентрации представляет собой гуммиарабик, также известный как аравийская камедь. Так как оно растворяется в слюне, клейкое вещество на основе гуммиарабика является кислым, что обеспечивает местное значение рН ниже 5,5, причем оно является более кислым, чем желательно для контакта с зубами.

Разумеется, прилипающие элементы не обязательно должны быть дисковидной формы. Они могут быть квадратной, или овальной, или продолговатой, или любой другой формы, которая является приблизительно плоской по меньшей мере с одной стороны. Общим термином, который включает все такие формы, является «прилипающая пастилка» (который означает элемент, который должен находиться во рту для достижения эффекта).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает природную мукоадгезивную композицию, которая является эффективной применительно к прилипающим пастилкам и менее кислой, чем чистый гуммиарабик, полученную путем смешивания подщелачивающего агента (основания) с гуммиарабиком.

В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой прилипающую пастилку, имеющую две стороны, так что если она находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается, полученную при помощи способа, включающего (а) образование первого слоя, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащего ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну и/или слизистую оболочку; (b) образование второго клейкого слоя, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащего по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с достаточным количеством подщелачивающего агента, так что значение pH смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды; и (c) обеспечение прилипания слоев друг к другу, сторона к стороне, так что вся одна сторона полученной в результате пастилки является клейкой, а вся другая сторона полученной в результате пастилки не является клейкой.

Можно обеспечивать прилипание частиц подщелачивающего агента к частицам гуммиарабика при помощи способа влажной грануляции, и полученные в результате объединенные частицы затем могут быть спрессованы с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

Частицы подщелачивающего агента могут быть смешаны в сухом виде с частицами гуммиарабика, и при этом полученную в результате смесь затем спрессовывают с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

Частицы подщелачивающего агента могут быть смешаны во влажном состоянии с частицами гуммиарабика, и при этом полученную в результате смесь затем высушивают с получением гранул, и гранулы затем спрессовывают с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

Частицы подщелачивающего агента могут быть смешаны во влажном состоянии с частицами гуммиарабика, и при этом полученную в результате смесь затем распределяют с получением слоя на листе и лист затем разрезают с получением двухслойной пастилки.

Частицы подщелачивающего агента могут быть смешаны с частицами гуммиарабика, и полученную в результате смесь затем экструдируют под давлением для получения двухслойного листа, который может быть разрезан с получением пастилок. Эти прилипающие пастилки можно получать путем горячего прессования листа при помощи штампов, которые расплющивают лист в нагретом состоянии, для его разделения на отдельные пастилки с последующим охлаждением.

Клейкий слой прилипает к небу человека достаточно сильно для того, чтобы выдержать тройной вес пастилки под действием силы тяжести, и достаточно сильно для того, чтобы выдержать вес пастилки плюс дополнительные 680 миллиграмм под действием силы тяжести.

Предпочтительный подщелачивающий агент представляет собой карбонат кальция.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой прилипающую пастилку, имеющую две стороны, так что если она находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается, характеризующуюся (а) первым слоем, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащим ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну или слизистую оболочку; (b) вторым клейким слоем, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащим по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с достаточным количеством подщелачивающего агента, так что значение pH смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды; и причем (c) указанные слои являются прилипшими друг к другу, сторона к стороне, так что вся одна сторона полученной в результате пастилки является клейкой, а вся другая сторона полученной в результате пастилки не является клейкой.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой прилипающую пастилку размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, так что если она находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается, содержащую (а) первый слой, содержащий ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну; и (b) второй клейкий слой, содержащий по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с достаточным количеством подщелачивающего агента, так что значение pH смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена таблица экспериментальных вариантов осуществления настоящего изобретения, полученных с использованием смесей гуммиарабика с карбонатом кальция.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В предпочтительных вариантах осуществления гуммиарабик спрессовывают из сухого порошка с получением одного слоя двухслойного диска при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток, как описано в заявке на патент США № 11/800381, поданной 4 мая 2007 года тем же автором, которая включена посредством ссылки. Подщелачивающий агент (основание) можно смешивать в виде сухого порошка с порошком гуммиарабика или его можно гранулировать с порошком гуммиарабика при помощи способа влажной грануляции или способа сухой грануляции.

В альтернативном варианте осуществления гуммиарабик можно смешивать с жидкостью, такой как вода или спирт, с образованием густой пасты, которую затем распределяют по листу, такому как лист композиции, включающей ингредиент, подлежащий доставке. Лист можно высушить и затем разрезать на диски или сначала разрезать на диски и затем высушить. Подщелачивающий агент смешивают с пастой перед распределением на листе.

В другом альтернативном варианте осуществления гуммиарабик можно смешивать с подщелачивающим агентом и затем экструдировать под давлением с образованием листа, из которого вырезают диски.

Подщелачивающий агент (основание) добавляют при наименьшем количестве, которое обеспечивает желаемую нейтрализацию, при этом с поддержанием гуммиарабика настолько концентрированным, насколько это возможно для сохранения максимальной эффективности клейкого вещества.

Для того чтобы клейкий слой был эффективным применительно к тонкому пероральному прилипающему диску весом менее 340 миллиграмм, клейкий слой должен прилипать к небу человека достаточно сильно с тем, чтобы выдержать тройной вес диска под действием силы тяжести.

Для того чтобы клейкий слой был эффективным применительно к толстому пероральному прилипающему диску весом более 340 миллиграмм, клейкий слой должен прилипать к небу человека достаточно сильно с тем, чтобы выдержать вес диска плюс дополнительные 680 миллиграмм под действием силы тяжести.

В случае гуммиарабика, для достаточной прочности клеевого соединения гуммиарабик должен составлять по меньшей мере 80%, причем допустимым является до 20% подщелачивающего агента или других добавок.

Можно использовать любой известный подщелачивающий агент, который обеспечивает сохранение достаточно длительного срока хранения конечного продукта.

Подщелачивающий агент можно смешивать с влажным гуммиарабиком с обеспечением нейтрализации гуммиарабика перед гранулированием, высушиванием и прессованием при помощи таблеточного пресса или распределением в виде пасты. В этом способе можно использовать сильный подщелачивающий агент, такой как KOH (гидроксид калия) или гидроксид натрия, и титровать до значения pH от 5,5 до 8,0, предпочтительно 6,0–7,0.

Для упрощения производства конечных дисков при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток предпочтительно получать гуммиарабик в виде порошка, затем смешивать с порошкообразным подщелачивающим агентом и затем непосредственно использовать эту смесь в таблеточном прессе. Можно использовать любой подщелачивающий агент, который можно получить в форме порошка и у которого будет сохраняться длительный срок хранения при смешивании с порошкообразным гуммиарабиком. Примеры включают карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, гидроксид магния, гидроксид алюминия и C₇H₅BiО₄.

Эффективные соотношения карбоната кальция и гуммиарабика составляют до 1:50. В предпочтительном составе используют тонкоизмельченный порошок карбоната кальция в соотношении с гуммиарабиком, кальций, в диапазоне от 1:15 до 1:50. При этом наиболее предпочтительное соотношение составляет 1:40. Исследования демонстрируют, что в этой смеси сохраняется значение рН выше 5,5, в то время как смесь растворяется в дистиллированной воде. Измеренные значения pH находятся в диапазоне от 6,0 до 6,4. При увеличении количества карбоната кальция значение рН может составлять вплоть до 7,0, но это не является оптимальным, поскольку клейкость гуммиарабика в некоторой степени снижается.

Порошки могут быть спрессованы с получением таблетки дисковидной формы. Такая таблетка предпочтительно имеет диаметр 9-16 мм и вес 70-800 миллиграмм. Верхний пуансон должен иметь определенную форму для обеспечения хорошего контакта с поверхностью во рту, обычно практически плоскую, иногда с выступом в центре для создания углубления на поверхности диска, иногда в форме чаши для того, чтобы обеспечить куполообразную поверхность, например, для прилипания к небу. Нижний пуансон может быть в форме чаши для того, чтобы обеспечить куполообразную внешнюю поверхность на толстом диске, или он может быть практически плоским для тонкого диска.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не с целью ограничения объема настоящего изобретения. Для определения соответствующих соотношений сухой гуммиарабик смешивали с 10 частями воды, и полученное в результате значение pH измеряли при 4,4. Значение pH также измеряли для следующих смесей:

ПРИМЕР 1

Вода Гуммиарабик CaCO₃ Соотношение AG/CaCO₃ Значение pH 40 4,4 0,6 7,3:1 >7,0 108,2 4,8 0,6 8:1 >7,0 108,2 5,6 0,6 9,3:1 6,7 108,2 8,4 0,6 14:1 6,5 6,6 3,3 0,22 15:1 6,45 7,0 3,0 0,16 19:1 6,4 12,3 4,0 0,20 20:1 6,35 9,46 5,5 0,27 20:1 6,25 7,0 3,0 0,12 25:1 6,1 15,8 7,32 0,28 26:1 6,2 15,8 7,32 0,22 33:1 6,1 13,5 6,59 0,18 37:1 6,3 13,5 6,59 0,16 41:1 6,1

ПРИМЕР 2

Вода Гуммиарабик NaHCO3 Соотношение AG/щелочь Значение pH 6,3 1,8 0,28 6,4:1 8,04

ПРИМЕР 3

Вода Гуммиарабик K₂HPO₄ Соотношение AG/щелочь Значение pH 6,3 1,8 0,28 6,4:1 8,04 4,2 3,2 0,16 20:1 5,8

Настоящее изобретение не ограничивается в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе. В действительности, различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к описанным в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из вышеизложенного описания. Такие модификации, как предполагается, находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к прилипающим пастилкам, имеющим две стороны, так что если пастилка находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается. Указанные пастилки содержат первый слой дисковидной формы и с плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащий ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну; и второй клейкий слой дисковидной формы и с плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащий по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с карбонатом кальция при соотношении карбоната кальция и гуммиарабика в диапазоне от 1:15 до 1:50, так что значение рН смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды; при этом первый и второй слои являются прилипшими друг к другу, сторона к стороне, так что вся одна сторона полученной в результате пастилки является клейкой, а вся другая ее сторона не является клейкой. Изобретение также относится к способу получения таких пастилок. Изобретение обеспечивает стабильность пастилок при хранении, необходимое значение рН и достаточную прочность клейкого слоя. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 3 пр.

1. Прилипающая пастилка, имеющая две стороны, так что если она находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается, содержащая

(a) первый слой, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащий ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну;

(b) второй клейкий слой, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащий по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с карбонатом кальция, так что значение рН смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды, при этом соотношение карбоната кальция и гуммиарабика находится в диапазоне от 1:15 до 1:50; и

(c) указанные слои являются прилипшими друг к другу, сторона к стороне, так что вся одна сторона полученной в результате пастилки является клейкой, а вся другая сторона полученной в результате пастилки не является клейкой.

2. Прилипающая пастилка размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, так что если она находится во рту человека, она прилипает и остается во рту в виде единого объекта, который не размазывается и не распадается, содержащая

(a) первый слой, содержащий ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну; и

(b) второй клейкий слой, содержащий по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с карбонатом кальция, так что значение рН смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды, при этом соотношение карбоната кальция и гуммиарабика находится в диапазоне от 1:15 до 1:50.

3. Способ получения прилипающей пастилки по любому из пп. 1, 2, включающий

(a) образование первого слоя, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащего ингредиент, подлежащий высвобождению в слюну;

(b) образование второго клейкого слоя, приблизительно дисковидной формы и с приблизительно плоской стороной размером по меньшей мере 5 мм по двум осям, содержащего по меньшей мере 80% гуммиарабика, смешанного с карбонатом кальция, так что значение рН смеси составляет 5,5 или выше при растворении в 10 частях воды, при этом соотношение карбоната кальция и гуммиарабика находится в диапазоне от 1:15 до 1:50; и

(c) обеспечение прилипания слоев друг к другу, сторона к стороне, так что вся первая сторона полученной в результате пастилки является клейкой, а вся вторая сторона полученной в результате пастилки не является клейкой.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что прилипание частиц карбоната кальция к частицам гуммиарабика было обеспечено при помощи способа влажной грануляции, и полученные в результате объединенные частицы затем были спрессованы с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что частицы карбоната кальция были смешаны в сухом виде с частицами гуммиарабика, и полученная в результате смесь затем была спрессована с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что частицы карбоната кальция были смешаны во влажном состоянии с частицами гуммиарабика, и полученная в результате смесь затем была высушена с получением гранул, и гранулы затем были спрессованы с получением двухслойной пастилки при помощи таблеточного пресса для двухслойных таблеток.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что частицы карбоната кальция были смешаны во влажном состоянии с частицами гуммиарабика, и полученная в результате смесь затем была распределена с получением слоя на листе композиции, включающей ингредиент, подлежащий доставке, и лист затем был разрезан с получением двухслойной пастилки.

8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что частицы карбоната кальция были смешаны с частицами гуммиарабика, и полученная в результате смесь затем была экструдирована под давлением для получения двухслойного листа, который затем был разрезан с получением пастилок.

9. Способ по п. 8, дополнительно включающий горячее прессование указанного двухслойного листа при помощи штампов, которые расплющивают лист в нагретом состоянии, для его разделения на отдельные пастилки с последующим охлаждением.