Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии Российский патент 2017 года по МПК C07C271/10 C07C271/12 C07C271/24 A61K31/16 A61P25/08 

Область техники

Согласно настоящему изобретению предложены фенилкарбаматное соединение, фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая это фенилкарбаматное соединение в качестве активного ингредиента, и применение этого фенилкарбаматного соединения для предупреждения и/или лечения эпилепсии.

Предшествующий уровень техники

Эпилепсия является хроническим неврологическим расстройством, представляющим широкий спектр заболеваний, которое поражает приблизительно 50 миллионов людей по всему миру, что соответствует 1% от общего мирового показателя заболеваний, не уступая раку молочной железы у женщин и раку легкого у мужчин. Эпилепсия относится к клиническому феномену, а не к одной нозологической единице, поскольку существует множество форм и причин эпилепсии.

Важный шаг в диагностике и лечении пациента с припадком заключается в том, чтобы определить тип припадка, который возник. Основная характеристика, по которой проводят различие между разными категориями припадка, это является ли активность припадка парциальной или генерализованной.

По клиническим и энцефалографическим признакам различают четыре подтипа эпилепсии: большая эпилепсия (с подгруппами: генерализованная, фокальная, джексоновская), малая эпилепсия, психомоторная или височная эпилепсия (с подгруппами: психомоторная специфическая или тоническая с осевыми или торсионными движениями или жевательным признаком, автоматическая с амнезией или сенсорная с галлюцинациями или сумеречным помрачнением сознания) и автономная или диэнцефалическая эпилепсия (с приливом крови, бледностью, тахикардией, гипертензией, испариной или другими висцеральными симптомами).

Несмотря на испытания для разработки противоэпилептических лекарственных средств, эффективность лечения эпилепсии все еще не является удовлетворительной. Следовательно, существует потребность в улучшенных противоэпилептических лекарственных средствах.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном воплощении предложено органическое соединение, т.е. фенилкарбаматное соединение. Более конкретно, это воплощение относится к фенилкарбаматному соединению приведенной ниже химической формулы 1, его рацемату, энантиомеру, диастереомеру, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли присоединения органической или неорганической кислоты, которые оказывают удивительно превосходный эффект в лечении эпилепсии, а также имеют очень низкую токсичность. Кроме того, соединения формулы I могут быть полезны в качестве лекарственного средства, в частности для лечения эпилепсии:

Химическая формула 1

где

Х представляет собой галоген, например хлор, фтор, йод или бром,

n, который означает количество заместителей X, означает целое число от 1 до 5, например 1 или 2,

R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4, например метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, или бутильную группу,

А представляет собой водород или карбамоильное производное, представленное формулой ,

В представляет собой водород, карбамоильное производное, представленное формулой , триалкилсилильные группы (например, группу триметилсилил (TMS), группу триэтилсилил (TES), группу триизопропилсилил (TIPS), группу трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильные группы (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например, группу трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.) или триалкилсилилэфирную группу, где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы,

А и В одновременно не являются карбамоильным производным, и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.

В другом воплощении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая соединение химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В другом воплощении предложен способ предупреждения и/или лечения эпилепсии, включающий введение терапевтически эффективного количества фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в предупреждении и/или лечении эпилепсии.

В другом воплощении предложено фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении и/или лечении эпилепсии или в изготовлении фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения эпилепсии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ

Продолжая свою исследовательскую работу в области боли, авторы настоящего изобретения в результате исследований по разработке обезболивающих лекарственных средств обнаружили, что замещенные фенилкарбаматные соединения приведенной ниже химической формулы 1 проявляют удивительно превосходную противоэпилептическую активность в различных имитирующих моделях и одновременно имеют очень низкую токсичность.

Таким образом, в одном воплощении предложено органическое соединение, т.е. фенилкарбаматное производное, более конкретно фенилкарбаматное соединение, представленное приведенной ниже химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

где

Х представляет собой галоген, например хлор, фтор, йод или бром,

n, который означает количество заместителей X, означает целое число от 1 до 5, например 1 или 2,

R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4, например метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или бутильную группу,

А представляет собой водород или карбамоильное производное, представленное формулой ,

В представляет собой водород, карбамоильное производное, представленное формулой , триалкилсилильные группы (например, группу триметилсилил (TMS), группу триэтилсилил (TES), группу триизопропилсилил (TIPS), группу трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), группу трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), триалкиларилсилильные группы (где общее количество алкильных и арильных групп равно трем, например группу трет-бутил-дифенил (TBDPS) и т.п.) или триалкилсилилэфирную группу, где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы,

А и В одновременно не являются карбамоильным производным, и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.

В конкретном воплощении фенилкарбаматное соединение может быть выбрано из группы, состоящей из

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и

1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.

В другом конкретном воплощении соединение может не включать 1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиол, 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамат и 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамат.

В этом соединении имеется 2 хиральных атома углерода в положениях 1 и 2 фенильной группы, замещенной X, поэтому соединение может существовать в форме энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, а также рацемата.

Альтернативно, соединение может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль может включать соль присоединения кислоты или основания и ее стереохимический изомер. Например, соединение может находиться в форме соли присоединения органической или неорганической кислоты. Соль не может быть конкретно ограничена и включает любые соли, которые сохраняют активность их родительских соединений при введении субъекту без нежелательных эффектов у субъекта. Такие соли могут включать неорганические и органические соли, такие как соли присоединения уксусной кислоты, азотной кислоты, аспарагиновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, глутаминовой кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, фосфорной кислоты, фталевой кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, бромоводородной кислоты, пропионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, стеариновой кислоты, молочной кислоты, би-угольной кислоты, би-серной кислоты, би-винной кислоты, щавелевой кислоты, масляной кислоты, эдетат кальция, угольной кислоты, хлорбензойной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глуцептиловой кислоты, эзиловой кислоты, памовой кислоты, глюконовой кислоты, метилазотной кислоты, малоновой кислоты, соляной кислоты, йодоводородной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, изетионовой кислоты, лактобионовой кислоты, миндальной кислоты, слизевой кислоты, нафталиновой кислоты, муконовой кислоты, пара-нитрометансульфоновой кислоты, гексамовой кислоты, пантотеновой кислоты, моногидрофосфорной кислоты, дигидрофосфорной кислоты, салициловой кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п. Соли присоединения основания могут включать соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как соли аммония, лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.; соли с органическим основанием, таким как бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин и т.п.; и соли с аминокислотой, такой как аргинин, лизин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть превращены в высвобождаемую форму путем обработки соответствующим основанием или кислотой.

Как продемонстрировано в приведенных ниже экспериментальных примерах, соединение химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль оказывают превосходный эффект в предупреждении, улучшении и/или лечении эпилепсии. Таким образом, в еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

В другом воплощении предложен способ предупреждения и/или лечения эпилепсии, включающий введение фармацевтически эффективного количества фенилалкилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в предупреждении и/или лечении эпилепсии. Этот способ может дополнительно включать стадию идентификации субъекта, нуждающегося в предупреждении и/или лечении эпилепсии, перед стадией введения. В другом воплощении предложено фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении и/или лечении эпилепсии. В другом воплощении предложено применение фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения эпилепсии.

В конкретном воплощении эпилепсия может включать эпилепсию, ассоциированную с нейродегенерацией (в головном мозге). В другом конкретном воплощении эпилепсия может не представлять собой эпилепсию, ассоциированную с мышечным спазмом.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в различных формах для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме для перорального введения, такой как таблетка, пилюля, мягкая или твердая капсула, жидкость, суспензия, эмульсия, сироп, гранулы, эликсиры и т.п. Помимо активного ингредиента форма для перорального введения может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые и стандартные компоненты, например разбавитель, такой как лактоза, декстроза, сахароза, манит, сорбит, целлюлоза, глицин и т.п.; смазывающее вещество, такое как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, полиэтиленгликоль и т.п. В том случае, когда форма для перорального введения представляет собой таблетку, она может дополнительно содержать связывающее вещество, такое как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и т.п., и возможно может содержать одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из разрыхлителя, такого как крахмал, агар, альгинованая кислота или ее натриевая соль, адсорбента, красителя, корригента, подсластителя и т.п. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть также приготовлена в форме для парентерального введения, которую можно вводить подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, инъекцией в торакальную полость и т.п. Для того чтобы приготовить форму для парентерального введения, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде раствора или суспензии, где активный ингредиент растворен в воде вместе со стабилизатором и/или буферным агентом, и такая форма раствора или суспензии может быть приготовлена в виде стандартной лекарственной формы в ампуле или аптечном пузырьке.

Фармацевтическая композиция может быть подвергнута стерилизации, и/или она может содержать дополнительные добавки, такие как консервант, стабилизатор, гидратирующий агент, ускоритель эмульгирования, соль и/или буферный агент для осморегуляции и т.п., и/или дополнительные терапевтически эффективные ингредиенты. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена любым обычным способом смешивания, гранулирования, покрытия оболочкой и т.п.

Фармацевтическую композицию можно вводить млекопитающему, включая человека, в терапевтически эффективном количестве от 0,01 до 750 мг/кг (массы тела), предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг (массы тела) в сутки, в расчете на активный ингредиент. Фармацевтически эффективное количество может относиться к количеству, способному проявлять желаемый эффект, т.е. эффект лечения и/или предупреждения эпилепсии. Фармацевтически эффективное количество можно вводить пероральным или парентеральным путем (например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией и т.д.) один или два или более раз в сутки.

Фармацевтически эффективное количество и путь введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть надлежащим образом скорректированы специалистом в релевантной области с учетом состояния субъекта (пациента), желаемого эффекта и т.п. Субъектом может быть млекопитающее, включая человека, или клетки и/или ткани, извлеченные из него.

Карбаматное соединение по настоящему изобретению может быть получено согласно приведенной ниже реакционной схеме.

Реакционная схема I: Синтез диола-1

Диольное соединение, использованное в синтезе карбаматного соединения, может быть синтезировано путем дигидроксилирования транс-олефинового соединения. Диольное соединение, обладающее оптической активностью, может быть синтезировано с использованием катализатора асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу.

Реакционная схема II: Синтез диола-2

Как указано на Реакционной схеме II, оптически активное вещество диол может быть также синтезировано с использованием реагента-восстановителя после синтеза гидрокси-кетонного соединения с использованием галоген-миндальной кислоты. На Реакционной схеме II PG (защитная группа) может быть выбрана из группы, состоящей их триалкилсилильных групп (например, группы триметилсилил (TMS), группы триэтилсилил (TES), группы триизопропилсилил (TIPS), группы трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильных групп (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например группы трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), сложноэфирной группы [Ас (ацетат), Bz (бензоат), Pv (пивалоат), Cbz (бензилкарбонат), ВОС (трет-бутилкарбонат), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил, Alloc (аллилкарбонат), Тroc (трихлорэтилкарбонат), пара-метоксибензоат, метилкарбонат и т.д.] и т.п., где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы.

Реакционная схема III: Реакция карбамоилирования-1

Высокоселективная форма региоизомера монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце (соединения Примеров 1-14 и 36-67 синтезированы по реакционной схеме III).

Реакционная схема IV: Реакция карбамоилирования-2

Два вещества в форме региоизомеров монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце, могут быть разделены колоночной флэш-хроматографией с получением двух видов одного карбаматного соединения (соединения Примеров 15-35 и 68-115 синтезированы по реакционной схеме IV).

Реакционная схема V: Реакция введения защитных групп

На Реакционной схеме V PG (защитная группа) может быть выбрана из группы, состоящей их триалкилсилильных групп (например, группы триметилсилил (TMS), группы триэтилсилил (TES), группы триизопропилсилил (TIPS), группы трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильных групп (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например, группы трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), сложноэфирной группы [Ас (ацетат), Bz (бензоат), Pv (пивалоат), Cbz (бензилкарбонат), ВОС (трет-бутил карбонат), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил, Alloc (аллилкарбонат), Troc (трихлорэтилкарбонат), пара-метоксибензоат, метилкарбонат и т.д.] и т.п., где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы.

На Реакционных схемах IV и V R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.

Два вещества в форме региоизомеров монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце, могут быть разделены колоночной флэш-хроматографией с получением двух видов одного карбаматного соединения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий значения ED50 в зависимости от времени, измеренные методом MES (максимальный электрошок).

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий значения ED50 в зависимости от времени, измеренные методом scPTZ (подкожное введение пентилентетразола).

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее разъясняется более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры, однако, никоим образом не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Подготовительный пример 1: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена

48 мл 2-хлорбензолальдегида (0,42 моль) и 49,7 мл 3-пентанона (0,47 моль) растворяли в 600 мл гексана в колбе и затем перемешивали при растущей температуре. 53,6 мл эфирата трифторида бора (BF₃OEt₂, 0,42 моль) добавляли к полученной реакционной смеси в условиях дефлегмации. После завершения реакции добавляли воду. После разделения слоев полученный органический слой промывали дважды 1М раствором гидроксида натрия (1М NaOH), и затем органический слой отделяли и промывали водой. Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄) и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38 г, выход 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.94 (d, J=4.8 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.78 (d, J=14 Гц, 1Н), 7.11-7.51 (m, 4H)

Подготовительный пример 2: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 83%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.14 (d, J=7.6 Гц, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 6.28 (dt, J=16 Гц, 6.4 Гц, 1Н), 6.78 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.13-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 3: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, выход 50-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.14 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.25-2.57 (m, 1H), 6.20 (dd, J=16 Гц, 7.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=16 Гц, 1H), 7.12-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 4: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (10 г, выход 85%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.33-1.56 (m, 4H), 2.26-2.32 (m, 4H), 6.24 (dt, J=15.6 Гц, 7 Гц, 1H), 6.78 (d, J=16 Гц, 1H), 7.13-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 5: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.95 (dd, J=6.8 Гц, 1.6 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.44 (m, 3H)

Подготовительный пример 6: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.14 (d, J=7.6 Гц, 3H), 2.20-2.33 (m, 2H), 6.26 (dt, J=16 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.70 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)

Подготовительный пример 7: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-тоанс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.53-2.58 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.4 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.31 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)

Подготовительный пример 8: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 40-80%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.38-1.52 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 6.22 (dt, J=15.6 Гц, 6.8 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)

Подготовительный пример 9: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,6-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.98 (d, J=8 Гц, 3H), 6.23-6.31 (m, 1H), 6.40 (d, J=16 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)

Подготовительный пример 10: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.17 (t, J=7.6 Гц, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 6.29 (dt, J=16.4 Гц, 6 Гц, 1H), 6.37 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)

Подготовительный пример 11: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.53-2.58 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.4 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.31 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)

Подготовительный пример 12: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.99 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.14-1.59 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 2H), 6.24 (dt, J=16 Гц, 6.6 Гц, 1H), 6.38 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.33 (m, 3H)

Подготовительный пример 13: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,3-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 10-40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.94 (d, J=4.8 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.78 (d, J=14 Гц, 1H), 7.11-7.51 (m, 3H)

Подготовительный пример 14: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола

1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (1,5 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 30 мл смеси t-BuOH/H₂O (1:1 (об./об.)). При 0°C добавляли AD-mix-α (Aldrich, U.S.A.) (13,7 г) и метансульфонамид (CH₃SO₂NH₂, 0,76 г, 0,0080 моль), и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na₂SO₃) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9

Подготовительный пример 15: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (2,5 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 50 мл смеси t-BuOH/H₂O (1:1 (об./об.)). При 0°C добавляли AD-mix-α (Aldrich, U.S.A.) (23,5 г) и метансульфонамид (CH₃SO₂NH₂, 1,27 г, 0,013 моль), и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na₂SO₃) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)

Подготовительный пример 16: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

и

1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (6,53 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 45 мл смеси ацетон/t-BuOH/H₂O (5:1:1 об./об.). При комнатной температуре добавляли N-метилморфолин-N-оксид (7,51 г) и OsO₄ (0,54 г), и смесь перемешивали в течение 2-3 часов. После завершения реакции полученный продукт промывали водой и метиленхлоридом (МС). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6,42 г, выход 80%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)

Подготовительный пример 17: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.69-3.75 (m, 1Н), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 18: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 19: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 20: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.92 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.69 (d, J=6.4 Гц, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 21: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.93 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.79 (d, J=6 Гц, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 22: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.90(m, 1H), 1.92 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.69 (d, J=6.4 Гц, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 23: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.71 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.53 (m, 4H)

Подготовительный пример 24: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.91 (t, J=6.6 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 2.70 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.24-7.56 (m, 4H)

Подготовительный пример 25: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.26-1.55 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.71 (d, J=5.6 Гц, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 5.04 (t, J=3.2 Гц, 1H), 7.24-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 26: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31 (dd, J=2.0 Гц, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 1Н)

Подготовительный пример 27: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 28: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 29: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, выход 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.65-3.68 (m, 1Н), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 30: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.65-3.68 (m, 1Н), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 31: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1H), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 77.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 32: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0.25 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 33: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00(d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 34: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 35: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 36: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1Н), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 37: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1Н), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 38: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 39: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 40: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10(d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 41: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m,3H)

Подготовительный пример 42: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 43: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 44: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 45: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 46: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, выход 60-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 47: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 48: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 49: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 50: Синтез метил-2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксиацетата

15 г (R)-2-хлорминдальной кислоты смешивали с метанолом (СН₃ОН, 150 мл) и оксихлоридом фосфора (POCl₃, 0,76 мл) в колбе при перемешивании, используя магнитную мешалку, при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na₂SO₃) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (15,64 г, выход 95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.59 (d, J=5.2, 1H), 3.79 (t, J=6.0, 3H), 5.59 (d, J=5.2,1H), 7.28-7.43 (m, 4H)

Подготовительный пример 51: Синтез 2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидрокси-N-метокси-N-метилацетамида

Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (N,O-диметилгидроксиламин. HCl, 15,2 г) растворяли в дихлорметане (DCM, 150 мл) и охлаждали до 0°C в ледяной бане. Затем медленно по каплям добавляли 77,7 мл 2,0М триметилалюминия в гексане в течение 30 минут. После этого ледяную баню удаляли, и полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли метил-2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксиацетат (15,64 г), растворенный в дихлорметане (DCM, 150 мл), при комнатной температуре в течение 30 минут, и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 часов. После завершения реакции полученный продукт охлаждали до 0°C и промывали его добавлением по каплям соляной кислоты (HCl, 200 мл). Полученный органический слой промывали дистиллированной водой и рассолом, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (14,68 г, выход 82%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.23 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.33 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 5.81 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.42 (m, 4H)

Подготовительный пример 52: Синтез 2-(2-хлорфенил)-N-метокси-(R)-2-(трет-бутил-диметилсилокси)-N-метилацетамида

2-(2-Хлорфенил)-(R)-2-гидрокси-N-метокси-N-метилацетамид (0,81 г, 3,52 ммоль), полученный в Подготовительном примере 51, растворяли в дихлорметане (DCM) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли имидазол (0,36 г, 5,28 ммоль), и смесь перемешивали. Медленно добавляли TBDMS-CI (трет-бутилдиметилсилилхлорид, 0,9 г, 5,28 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь гасили H₂O. Органический слой отделяли и собирали. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (300 мл), сушили над MgSO₄. После концентрирования в вакууме получили указанное в заголовке соединения (0,97 г, 80-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.03 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 5.83 (s, 1Н), 7.25-7.60 (m, 4H)

Подготовительный пример 53: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)пропан-2-она

2-(2-Хлорфенил)-N-метокси-(R)-2-(трет-бутилдиметилсилокси)-N-метилацетамид (0,9 г), полученный в Подготовительном примере 52, растворяли в тетрагидрофуране (THF) и охлаждали до 0°C. К этому раствору по каплям добавляли 3,0М раствор метилмагнийбромида (MeMgBc, 2,18 мл) в диэтиловом эфире в течение 30 минут, и полученный продукт перемешивали при 0°C. После завершения реакции добавляли диэтиловый эфир. Полученный продукт промывали 10% (масс./об.) гидросульфатом калия (KHSO₄, 100 мл) и затем снова промывали рассолом. Полученный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, выход 85-95%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.3 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 7.27-7.56 (m, 4H)

Подготовительный пример 54: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)-(S)-2-пропанола

1-(2-Хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)пропан-2-он (0,14 г), полученный в Подготовительном примере 53, растворяли в диэтиловом эфире и охлаждали до -78°C. Медленно добавляли боргидрид цинка (Zn(BH₄)₂), и полученный продукт перемешивали. После завершения реакции полученный продукт промывали H₂O. Полученный органический слой промывали H₂O, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, выход 25-33%, цис:транс =2:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.93 (S, 9H), 1.07 (d, J=6.4 3H), 2.05 (d, J=6.4 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.18 (d, J=4.0, 1H), 7.20-7.56 (m, 4H))

Подготовительный пример 55: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-пропандиола

1-(2-Хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)-(S)-2-пропанол (10,38 г), полученный в Подготовительном примере 54, растворяли в метаноле (СН₃ОН, 100 мл) и затем охлаждали до 0°C. К полученному продукту медленно по каплям добавляли 8М соляную кислоту (HCl, 56,2 мл), и затем полученный продукт подогревали до комнатной температуры и перемешивали его в течение 15 часов. После завершения реакции полученный продукт охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 5 н. гидроксид натрия (NaOH, 30 мл), и полученный продукт подвергали вакуумному концентрированию. Полученный продукт разбавляли этилацетатом. Полученный органический слой промывали дистиллированной водой, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7,05 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07 (d, J=6.8, 3H), 2.01 (d, J=5.6, 1H), 2.61 (s, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 5.24 (d, J=3.6, 1H), 7.22-7.64 (m, 4H)

Подготовительный пример 56: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 50-55, за исключением того, что (S)-2-хлорминдальную кислоту использовали вместо (R)-2-хлорминдальной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (5.04 г, выход 84%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07 (d, J=6.8, 3H), 2.00 (d, J=5.6, 1H), 2.54 (d, J=3.6, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.25 (t, J=3.2, 1H), 7.22-7.65 (m, 4H)

Подготовительный пример 57: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 60-90%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18- (m, 3H)

Подготовительный пример 58: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18- (m, 3H)

Подготовительный пример 59: Синтез смеси 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

и

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-(m, 3H)

Подготовительный пример 60: Синтез 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2-фторбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолеальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (6,67 г, выход 61%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.94 (d, J=6.8 Гц, 3H), 6.30-6.38 (m, 1Н), 6.57 (d, J=16 Гц, 1H), 7.00-7.41 (m, 4H)

Подготовительный пример 61: Синтез 1-(2-фторфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 60) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (6,46 г, выход 78%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.43 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.69 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (m, 1Н), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1Н), 7.04-7.50 (m, 4Н)

Подготовительный пример 62: Синтез 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 60) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, выход 79%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.43 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.69 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (m, 1Н), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1Н), 7.04-7.50(m, 4H)

Подготовительный пример 63: Синтез 2-йодбензолальдегида

В колбе 2-йодбензиловый спирт (4 г, 17,09 ммоль) растворяли в дихлорметане (МС, 85 мл) и затем добавляли оксид марганца (MnO₂, 14,86 г, 170,92 ммоль). Полученный реакционный продукт перемешивали в условиях дефлегмации. После завершения реакции полученный реакционный продукт охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали и концентрировали через целит с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 91%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.30-7.99 (m, 4H), 10.10 (s, 1H)

Подготовительный пример 64: Синтез 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2-йодбензолеальдегид (Подготовительный пример 63) использовали вместо 2-хлорбензолеальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.95 (dd, J=6.8 Гц, 1.6 Гц, 3H), 6.09-6.18 (m, 1Н), 6.60 (dd, J=15.66 Гц, 1.8 Гц, 1Н), 6.89-7.84 (m, 4H)

Подготовительный пример 65: Синтез 1-(2-йодфенил)-транс-1-бутена

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 64, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 75%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.46 (t, J=7.6 Гц, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 6.17 (dt, J=15.6 Гц, 6.6 Гц 1Н), 6.57 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.89-7.85 (m, 4H)

Подготовительный пример 66: Синтез 1-(2-йодфенил)-(8,5)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 64) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 88%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.26 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)

Подготовительный пример 67: Синтез 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 64) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, выход 84%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.26 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.35 (br s, 1H), 2.85 (br d, J=4.0 Гц, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.80 (dd, J=5.0, 4.4 Гц, 1H), 7.00-7.87 (m, 4H)

Подготовительный пример 68: Синтез 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 65) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г, выход 84%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 1.04 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.07 (br s, 1H), 2.74 (brs, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)

Подготовительный пример 69: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана

К перемешиваемому раствору 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14, 67 г, 0,35 моль) в CH₂Cl₂ (670 мл) добавляли Et₃N (200 мл, 1,43 моль) и TMSCI (113,9 мл, 0,89 моль) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили H₂O (650 мл) при 0°C. Органический слой отделяли и собирали. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (300 мл) и сушили над MgSO₄. После концентрирования в вакууме получили неочищенный продукт (104,18 г, 117,44%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.207-7.165 (m, 1H), 7.321-7.245 (m, 2H), 7.566-7.543 (m, 1H)

Подготовительный пример 70: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 71: Получение 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)пропан-1,2-диол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m,4H)

Подготовительный пример 72: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 56) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.21-7.54 (m,4H)

Подготовительный пример 73: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 55) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 74: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 17) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 75: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 18) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 76: Получение 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 19) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)

Подготовительный пример 77: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 20) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 78: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 21) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 79: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 22) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Подготовительный пример 80: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 23) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.90(t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.53 (m, 4H)

Подготовительный пример 81: Получение 1-(2-хлорфенил)-(3,5)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 24) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.53 (m, 4H)

Подготовительный пример 82: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 25) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.53 (m, 4H)

Подготовительный пример 83: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 26) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31 (dd, J=2.0 Гц, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 1H)

Подготовительный пример 84: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 38) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.13-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 85: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 57) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H,), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)

Подготовительный пример 86: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 29) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 87: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 41) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 88: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 32) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.30-7.53 (m, 3H)

Подготовительный пример 89: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 44) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00(d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 90: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 90) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.6 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 91: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 47) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 92: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 27) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 93: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 39) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 94: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 58) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H)

Подготовительный пример 95: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 30) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 96: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 42) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 97: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 33) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.30-7.53 (m, 3H)

Подготовительный пример 98: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 45) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 99: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 36) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 100: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 48) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 101: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 28) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 102: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 40) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H)

Подготовительный пример 103: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 59) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H)

Подготовительный пример 104: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 31) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)

Подготовительный пример 105: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 43) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 106: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 34) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.30-7.53 (m, 3H)

Подготовительный пример 107: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 46) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 108: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 37) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)

Подготовительный пример 109: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 49) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.18-7.35 (m, 3H)

Подготовительный пример 110: Получение 1-(2-фторофенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-фторофенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 61) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H)

Подготовительный пример 111: Получение 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-фторофенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 62) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H)

Подготовительный пример 112: Получение 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 66) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 7.01-7.87 (m, 4H)

Подготовительный пример 113: Получение 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 67) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.98 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.88 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.00-7.87 (m, 4H)

Подготовительный пример 114: Получение 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана

Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 68) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.04 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)

Пример 1: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (1)

К перемешиваемому раствору неочищенного 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69, 104 г, 0,31 моль) в толуоле (670 мл) добавляли хлорсульфонилизоцианат (62,5 мл, 0,71 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и затем перемешивали при добавлении холодной Н₂О (500 мл) в течение 2 ч. После отделения органического слоя водный слой доводили до рН2-3 насыщенным раствором NaHCO₃ (400 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл×3). EtOAc-слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (500 мл) и H₂O (500 мл). Органическую фазу обрабатывали активированным углем в течение 1,5 ч. Органическую фазу фильтровали через Cellite и сушили над MgSO₄. После фильтрования и концентрирования было получено указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 85% (71,1 г), ее (энантиомерная чистота) =99,9% МР=83-84°C, [α]_D=+57,8 (с=0,25, МеОН)).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6

Пример 2: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (2)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 70) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (5,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)

Пример 3: Получение 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (3)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 71) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (3,8 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)

Пример 4: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (4)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропан (Подготовительный пример 72) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)

Пример 5: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(3)-2-карбамата (5)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропан (Подготовительный пример 73) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (brs, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)

Пример 6: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (6)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутан (Подготовительный пример 74) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.57-1.73 (m, 2H), 3.01 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.95 (dt, J=7.2, 8.8 Гц, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.22-7.54 (m, 4H)

Пример 7: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (7)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутан (Подготовительный пример 75) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было I получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.94 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.53-1.73 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.22 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.20-7.54 (m, 4H)

Пример 8: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (8)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 76) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.97 (t, J=7 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.94 (d, J=6 Гц, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.24 (t, J=6 Гц, 1H), 7.23-7.56 (m, 4H)

Пример 9: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (9)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 77) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.01 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.75 (d, J=6.8 Гц, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)

Пример 10: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (10)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 78) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.01 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.73 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 4.57 (br s, 2H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)

Пример 11: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (11)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 79) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.76 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.87 (dd, J=7.2 Гц, 4.4 Гц, 1H), 5.36 (t, J=4.6, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Пример 12: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксигексил-(S)-2-карбамата (12)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 80) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.88 (t, J=7 Гц, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.53-1.71 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.6 Гц, 1H) 4.64 (br s, 2H), 5.04 (dt, J=5.0, 9.0 Гц, 1Н), 5.20 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)

Пример 13: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (13)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 81) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89 (dd, J=5 Гц, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 2.90 (d, J=6 Гц, 1H), 4.64 (br s, 2H), 5.01-5.06 (m, 1H), 5.22 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.56 (m, 4H)

Пример 14: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (14)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 82) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.88 (dd, J=5 Гц, 3H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 3.06 (d, J=6 Гц, 1H), 4.75 (br s, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.21 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 15: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-метилкарбамата (15)

1-(2-Хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (2,4 г), полученный в Подготовительном примере 14, тетрагидрофуран (THF, 12 мл) и карбонилдиимидазол (CDI, 3,12 г) помещали в колбу и перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 3 часа добавляли раствор метиламина (CH₃NH₂, 4 мл (33% в EtOH)). После завершения реакции полученный продукт промывали 1М раствором HCl и этилацетатом (ЕА). Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход 51%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.03-1.25 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 4.80 (brs 1Н), 5.04 (t, J=12.5 Гц, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.20-7.53 (m, 4H)

Пример 16: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-пропилкарбамата (16)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,79 г, выход 25%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20 (d, J=5.96 Гц, 3H), 1.49 (dd, J=14.2 Гц, 2H), 3.11 (d, J=6.28 Гц, 2H), 3.34 (s, 1H), 4.84 (brs, 1H), 5.05 (t, J=5.88 Гц, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.22-7.53 (m, 4H)

Пример 17: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-изопропилкарбамата (17)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход 41%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.14 (dd, J=6.5 Гц, 6Н), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.20-7.53 (m, 4H)

Пример 18: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклопропилкарбамата (18)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 43%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.50-0.56 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.21 Гц, 2Н), 1.25 (s, 3H), 2.56-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Пример 19: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклогексилкарбамата (19)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 26%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.06-1.40 (m, 7Н), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.32 Гц, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.64 (br s 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=6.08 Гц, 1H) 7.20-7.53 (m, 4H)

Пример 20: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-бензилкарбамата (20)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 18%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.27 (d, J=10 Гц, 3H), 3.12 (d, J=5 Гц, 1Н), 4.37 (d, J=6 Гц, 2Н), 5.12-5.19 (m, 3H), 7.15-7.56 (m, 9H)

Пример 21: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (21)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 32%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1Н), 1.75-1.71 (m, 1Н), 2.14-2.24 (m, 1Н), 2.27-2.30(m, 1Н), 3.23-3.29 (m, 1Н), 3.47-3.52 (m, 1Н), 4.67 (br s, 1Н), 5.01-5.09 (m, 1Н), 5.12-5.18 (m, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 22: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-метилкарбамата (22)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (3,36 г, выход 60%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.20 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.20 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.75 (br s, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 23: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-пропилкарбамата (23)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (3,1 г, выход 53%).

¹H ЯМР (400 МГц, COCl₃) δ 0.92 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.51 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.28 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.82 (br s, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 7.22-7.55 (m. 4H)

Пример 24: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-изопропилкарбамата (24)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 27%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.88-1.16 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.03 (t, J=5.8 Гц, 1H), 5.13 (d, J=4.9 Гц, 1Н), 7.20-7.53 (m, 4H)

Пример 25: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклопропилкарбамата (25)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (3,7 г, выход 60%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.49-0.54 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 1.22 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1Н), 3.16 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)

Пример 26: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклогексилкарбамата (26)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 28%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.05-1.38 (m, 8H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.2 Гц, 1H), 7.20-7.54 (m, 4H)

Пример 27: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-бензилкарбамата (27)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,52 г, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.25 (d, J=6 Гц, 3H), 1.64 (s, 1H), 3.13 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.37 (d, J=5.6 Гц, 2H), 5.12-5.19 (m, 2H), 7.23-7.55 (m, 9H)

Пример 28: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (28)

По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 20-50%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 5.01-5.09 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 29: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата (29)

По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение соединения (2,6 г, выход 45%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 2.81 (d, J=5 Гц, 3H), 3.14 (d, J=4 Гц, 1H), 4.72 (br s, 1H), 5.07 (dd, J=6 Гц, 1H), 5.16 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.56 (m, 4H)

Пример 30: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата (30)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 1.53 (dd, J=7 Гц, 2H), 3.13 (dd, J=7 Гц, 2H), 3.28 (d, 1H), 4.82 (S, 1H), 5.06 (dd, J=7 Гц, 1H), 5.16 (t, J=5 Гц, 1H), 7.21-7.56 (m, 4H)

Пример 31: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата (31)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,54 г, выход 16%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.16 (dd, J=6 Гц, 6Н), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 3.23 (d, J=6 Гц, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 5.06 (t, J=6 Гц, 1H), 5.16 (t, J=6 Гц, 1Н), 7.22-7.56 (m, 4H)

Пример 32: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата (32)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 17%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.50 (t, J=6 Гц, 2H), 0.77 (t, J=3 Гц, 2H). 1.12 (d, J=7 Гц, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 3.22 (d, J=4 Гц, 1H), 5.08 (dd, J=6 Гц, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 33: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата (33)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 33%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.07-1.17 (m, 3H), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 1.29-1.42 (m, 3H), 1.72 (dd, J=6 Гц, 2H), 1.92 (dd, J=6 Гц, 2H), 3.26 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=6 Гц, 1Н), 5.07 (dd, J=6 Гц, 1Н), 5.16 (t, J=6 Гц, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 34: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата (34)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 19%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.25 (d, J=6 Гц, 3H), 3.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.36 (d, J=6 Гц, 2H), 5.14 (dd, J=6 Гц, 3H), 7.23-7.56 (m, 9H), выход:19% (1,3 г)

Пример 35: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (35)

По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH₃NH₂ в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 20-50%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1Н), 1.75-1.71 (m, 1Н), 2.14-2.24 (m, 1Н), 2.27-2.30(m, 1Н), 3.23-3.29 (m, 1Н), 3.47-3.52 (m, 1Н), 4.67 (br s, 1Н), 5.01-5.09 (m, 1Н), 5.12-5.18 (m, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)

Пример 36: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (36)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 83) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,8 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1H) 4.96 (brt, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)

Пример 37: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (37)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 84) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).

Пример 38: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (38)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 85) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)

Пример 39: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (39)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 86) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 40: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (40)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 87) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1Н), 1.57-1.64 (m, 1Н), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)

Пример 41: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (41)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 88) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 42: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (42)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 89) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)

Пример 43: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксигексил-(S)-2-карбамата (43)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 90) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1Н), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1Н), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.30-7.49 (m 3H)

Пример 44: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(3)-1-гидроксигексил-(3)-2-карбамата (44)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 91) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%)

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1Н), 1.59-1.63 (m, 1Н), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1Н), 5.52-5.57 (m, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Пример 45: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (45)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 92) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 60-90%),

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1Н) 4.96 (br t, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)

Пример 46: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (46)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 93) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%),

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),

Пример 47: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (47)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 94) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход 60-90%)

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),

Пример 48: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (48)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 95) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 49: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (49)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 96) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1Н), 1.57-1.64 (m, 1Н), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)

Пример 50: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (50)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 97) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,8 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 51: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (51)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 98) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)

Пример 52: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (52)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 99) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.30-7.49 (m, 3H)

Пример 53: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (53)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 100) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1Н), 1.59-1.63 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1Н), 5.52-5.57 (m, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)

Пример 54: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (54)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 101) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1H) 4.96 (brt, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)

Пример 55: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (55)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 102) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (brs, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)

Пример 56: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (56)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 103) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),

Пример 57: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (57)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 104) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 58: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (58)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 105) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)

Пример 59: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (59)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 106) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 60: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (60)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 107) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)

Пример 61: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (61)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 108) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.30-7.49 (m, 3H)

Пример 62: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (62)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 109) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)

Пример 63: Синтез 1-(2-фторфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (63)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 110) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,8 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.19 (d, J=5.2 Гц, 3H), 2.93 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H)

Пример 64: Синтез 1-(2-фторфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (64)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 111) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.19 (d, J=5.2 Гц, 3H), 2.93 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.71 (brs, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H)

Пример 65: Синтез 1-(2-йодфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (65)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 112) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H)

Пример 66: Синтез 1-(2-йодфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (66)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 113) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.95 (d, J=3.6 Гц, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.01-5.11 (m, 2H), 7.01-7.86 (m, 4H)

Пример 67: Синтез 1-(2-йодфенил)-(3)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (67)

По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 114) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H)

Пример 68: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (68)

1-(2-Хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (2,33 г, Подготовительный пример 14), полученный в Подготовительном примере 14, тетрагидрофуран (THF, 12 мл) и карбонилдиимидазол (CDI, 3,04 г) помещали в колбу и перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 3 часа добавляли раствор аммиака (NH₄OH, 4 мл). После завершения реакции полученный продукт промывали 1М раствором HCl и этилацетатом (ЕА). Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.13 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.12-4.16 (m, 1Н), 4.85 (br s, 2H), 5.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)

Пример 69: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (69)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,77 г, выход 16%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.04 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.11-4.18 (m, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)

Пример 70: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (70)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.24 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.04 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.11-4.18 (m, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)

Пример 71: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-метилкарбамата (71)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 15, с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.12 (s, 1Н), 4.09-4.16 (m, 1Н), 4.86 (br s, 1Н), 5.99 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)

Пример 72: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-метилкарбамата (72)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 22, с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.12 (s, 1Н), 4.09-4.16 (m, 1Н), 4.86 (br s, 1Н), 5.99 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)

Пример 73: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата (73)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 29, с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 2.15 (d, J=4 Гц, 1Н), 2.81 (d, J=5 Гц, 3H), 4.12 (dd, J=6 Гц, 1Н), 4.83 (br s, 1Н), 6.00 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)

Пример 74: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-пропилкарбамата (74)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)

Пример 75: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-пропилкарбамата (75)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 23, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)

Пример 76: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата (76)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 30, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)

Пример 77: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-изопропилкарбамата (77)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10 (d, J=6.0 Гц, 3H), 1.15-1.19 (m, 6Н), 2.41 (s, 1Н), 3.76-4.08 (m, 1Н), 4.34 (s, 1Н), 4.83 (br s 1Н), 5.95 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.19-7.39 (m, 4H)

Пример 78: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-изопропилкарбамата (78)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6 Гц, 3H), 1.20 (dd, J=9.2 Гц, 6Н), 2.23 (s, 1Н), 3.77-3.82 (m, 1Н), 4.10(s, 1Н), 4.76 (br s, 1Н), 5.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)

Пример 79: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата (79)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 31, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.14 (d, J=6 Гц, 3H), 1.21 (dd, J=6 Гц, 6Н), 2.16 (d, J=5 Гц, 1H), 3.81 (t, J=6 Гц, 1H), 4.11 (d, J=5 Гц, 1H), 4.73 (br s, 1H), 5.98 (d, J=5 Гц, 1H), 7.24-741 (m, 4H)

Пример 80: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-циклопропилкарбамата (80)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.53-0.60 (m, 2H), 0.74 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Гц, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.99 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.23-7.40 (m,4H)

Пример 81: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-циклопропилкарбамата (81)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, выход 10%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.53-0.60 (m, 2H), 0.74 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Гц, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.99 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.23-7.40 (m, 4H)

Пример 82: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата (82)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 32, с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, выход 14%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.71 (s, 2H), 1.19 (d, J=6 Гц, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.97 (d, J=4 Гц, 1H), 7.22-7.54 (m, 4H)

Пример 83: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-циклогексилкарбамата (83)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10-1.39 (m, 7H), 1.61 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.87 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.48 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.80 (br s 1H), 5.97 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.23-7.41 (m, 4H)

Пример 84: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-циклогексилкарбамата (84)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 10%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.10-1.39 (m, 7H), 1.61 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 2Н), 1.87 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 2.48 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.10-4.11 (m, 1Н), 4.80 (br s 1Н), 5.97 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)

Пример 85: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата (85)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 33, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, выход 10%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.12-1.19 (m, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.27-1.37 (m, 1Н), 1.71 (t, J=6 Гц, 2Н), 1.86-1.88 (m, 1Н), 1.97-2.00 (m, 1Н), 2.18 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.47 (S, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.78 (S, 1Н), 5.97 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)

Пример 86: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-бензилкарбамата (86)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2Н), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)

Пример 87: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-бензилкарбамата (87)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2H), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)

Пример 88: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата (88)

Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 34, с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, выход 14%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2H), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)

Пример 89: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (89)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 26) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,05 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 2H), 7.50 (dd, J=8.4 Гц, 2.0 Гц, 1Н)

Пример 90: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (90)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 38) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 24%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (brs, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 91: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (91)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 57) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,08 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),

Пример 92: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксибутил-(S)-1-карбамата (92)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 29) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1Н),6.4 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 93: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксибутил-(S)-1-карбамата (93)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 41) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 29%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 94: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-1-карбамата (94)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 32) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 95: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-1-карбамата (95)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 44) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,03 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 96: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксигексил-(S)-1-карбамата (96)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 35) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 97: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксигексил-(S)-1-карбамата (97)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 47) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,06 г, выход 29%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)

Пример 98: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (98)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 27) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,04 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 99: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (99)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 39) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 100: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (100)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 58) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H),

Пример 101: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксибутил-(R)-1-карбамата (101)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 30) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,08 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (brs, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 102: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксибутил-(R)-1-карбамата (102)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 42) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H),6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 103: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-1-карбамата (103)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 33) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 104: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-1-карбамата (104)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 45) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 105: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксигексил-(R)-1-карбамата (105)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 36) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 106: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксигексил-(R)-1-карбамата (106)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 48) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)

Пример 107: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (107)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 28) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,05 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 108: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (108)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 40) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,06 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 109: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (109)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 59) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,02 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)

Пример 110: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата (110)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 31) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 111: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата (111)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 43) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,10 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 112: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата (112)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 34) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,04 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 113: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата (113)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 46) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)

Пример 114: Синтез 1-(2,4-дихлорсренил)-2-гидроксигексил-1-карбамата (114)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 37) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)

Пример 115: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата (115)

По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 49) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 10-30%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2Н), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)

Соединения 1-115, полученные в Примерах 1-115, указаны в приведенных ниже Таблицах 1-3.

Биологический экспериментальный пример I: Измерение противоэпилептической активности

В MES тесте (Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), электрический стимул (мыши, 50 мА, 60 Гц, 0,2 с; и крысы, 150 мА, 60 Гц, 0,2 с, для тестируемого животного), подаваемый шокером 11А Shocker (IITC Life Science Company), доставляли через корнеальные электроды. Перед тестированием всем мышам и крысам, предназначенным для воздействия любого электрошока во время максимума, перорально вводили каждый образец тестируемых соединений, который был растворен в 30% PEG400, приготовленном с использованием физиологического раствора в качестве растворителя. Если тестируемые животные не вытягивает их задние конечности в прямую линию в MES тесте, то результаты указывают на то, что тестируемый образец обладает противоэпилептической активностью. Три дозы тестируемого образца вводили перорально 18 мышам (6 мышей на дозу) для оценки соответствующих доз, при которых 50% животных защищены от припадка (ED50). Значение ED50 (медианная эффективная доза) вычисляют методом log-пробит-анализа Литчфилда и Вилкоксона (Litchfield and Wicoxon), который представляет собой установление зависимости доза-эффект. Результаты теста представлены в приведенной ниже Таблице 3. Экспериментальные животные, самцы мышей ICR и самцы крыс SD, были приобретены у OrientBio или Nara biotech, Korea, и находились в клетках по 4-5 мышей на клетку в течение 4-5 суток. Использовали мышей с массой тела от 19 до 26 граммов и крыс с массой тела от 100 до 130 граммов.

Биологический экспериментальный пример II: Измерение противоэпилептической активности методом scPTZ

В этом эксперименте каждый образец тестируемых соединений готовили, как описано в Биологическом экспериментальном примере I, и вводили интраперитонеально тестируемым животным (мыши ICR или крысы SD). Экспериментальные животные, самцы мышей ICR и самцы крыс SD, были приобретены у OrientBio или Nara biotech, Korea, и они находились в клетках по 4-5 мыши на клетку в течение 4-5 суток. Использовали мышей с массой тела от 19 до 26 граммов и крыс с массой тела от 100 до 130 граммов. После времени максимума (0,5, 1, 2 и 4 ч) от введения подкожно вводили PTZ (пентилентетразол) в концентрации, обеспечивающей индуцирование 97% перемежающихся судорог (мыши: 100-110 мг/кг массы тела, 10 мкл/г, или крысы: 90-110 мг/кг массы тела, 2 мкл/г). Если у животного с введенным PTZ клонический припадок не наблюдается в течение по меньшей мере 3 секунд, то можно считать, что тестируемое соединение обладает противоэпилептической активностью. Медианную эффективную дозу (ED50) определяют с использованием 6 животных на концентрацию (всего три разных концентрации) и вычисляют методом log-пробит-анализа Литчфилда и Вилкоксона, который представляет собой установление зависимости доза-эффект. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 3.

Биологический экспериментальный пример III: Измерение нейротоксичности

Измерение нейротоксичности тестируемых соединений проводили методом Данхэма и Мийя [Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J. Am. Pharm. Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]. В этом методе двигательная способность тестируемых животных может быть определена, наблюдая за тем, могут ли тестируемые животные ходить, не падая с вращающегося вала, и определяя тем самым значение нейротоксичности каждого соединения. Термин "TD50" означает соответствующую дозу тестируемого соединения, при которой 50% тестируемых животных демонстрируют нейротоксичность. За 24 часа до тестирования их предварительно тренировали на вращающемся валу (Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA) при 6 об/мин в течение 5 минут. Время максимума определяли путем введения произвольно выбранной дозы тестируемого вещества в течение 0,5, 1, 2, 4 часа. Для оценки минимальной нейротоксичности соединения мышей помещали на Rotarod (цилиндрический вал; 3 см) при 6 об/мин, и если животному не удается поддерживать ходьбу один раз или более в течение 1 минуты, то считается, что тестируемое животное демонстрирует нейротоксичность. Отношение TD50 к ED50 (TD50/ED50) называется защитным индексом (PI) и используется в качестве параметра для сравнения фармацевтической эффективности и нейротоксичности. Полученные результаты представлены в Таблице 3.

Статистический анализ

Полученные результаты представлены в виде среднего значения ± sem (среднеквадратическая погрешность). Различие между группами статистически анализировали методом ANOVA, а затем дополнительно проверяли по критерию Даннета или критерию Бонферрони. Если р меньше 0,05, то определяют, что различие между группами имеет статистическую значимость.

# а: Инъецируемое количество (мг/кг), % защиты (4 мыши)

b: Инъецируемое количество (мг/кг), % защиты (6 крыс)

Биологический экспериментальный пример IV: Измерение продолжительности фармацевтической эффективности методом MES

Значения ED50 в зависимости от времени измеряли у тестируемых животных (мыши и крысы) после введения тестируемого соединения 1, как описано в Биологическом экспериментальном примере I. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 4 и на Фиг. 1.

Как показано в Таблице 4 и на Фиг. 1, тестируемое соединение 1 демонстрирует продолжительность эффективности по меньшей мере 12 часов у тестированных крыс и мышей.

Биологический экспериментальный пример V: Измерение продолжительности фармацевтической эффективности методом scPTZ

Значения ED50 в зависимости от времени измеряли у тестируемых животных (мыши и крысы) после введения тестируемого соединения 1, как описано в Биологическом экспериментальном примере II. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 5 и на Фиг. 2.

Как показано в Таблице 5 и на Фиг. 2, тестируемое соединение 1 демонстрирует продолжительность эффективности по меньшей мере 12 часов у тестированных крыс и мышей.

Так как продолжительность фармацевтической эффективности лекарственного средства является более длительной, количество введений лекарственного средства снижается, что более удобно для пациента. Такие преимущества могут быть особенно предпочтительными для пациента, страдающего заболеванием, которое требует долгосрочного введения лекарственного средства, таким как эпилепсия. Кроме того, снижение количества введений может быть выгодным с экономической точки зрения и полезным для улучшения качества жизни пациента.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения эпилепсии, содержащей в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера, где X представляет собой галоген; n означает целое число от 1 до 5; R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4; А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой -С(О)NHR², и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой –C(O)NHR³; и R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы. Также изобретение относится к применению фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в изготовлении лекарственного средства для лечения эпилепсии. Технический результат – применение фенилкарбаматного соединения в лечении эпилепсии. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил., 234 пр.

Химическая формула 1

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения эпилепсии, содержащая фармацевтически эффективное количество фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в качестве активного ингредиента:

Химическая формула 1

,

где

X представляет собой галоген;

n означает целое число от 1 до 5;

R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4;

А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой , и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой

; и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и

1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.

3. Применение фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в изготовлении лекарственного средства для лечения эпилепсии:

Химическая формула 1

,

где

X представляет собой галоген;

n означает целое число от 1 до 5;

R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4;

А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой , и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой ; и

R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы.

4. Применение по п. 3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,

1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,

1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,

1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,

1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,

1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и

1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.