СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА Российский патент 2018 года по МПК C07C231/24 C07C233/25 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного парацетамола (П-ацетаминофенола).

Известен общедоступный способ получения парацетамола (П-ацетаминофенола) ацилированием п-аминофенола, который синтезируют из п-нитро-п-аминофенола. (Химия нитро- и нитрозогрупп. В 2 т. / Под ред. Г. Фойера. М.: Мир, 1972, стр. 75).

Недостатками данного способа являются: 1) возникновение технологических трудностей из-за энергичного протекания реакции нитрования, сопровождающегося некоторым осмолением реакционной массы при нитровании фенола; 2) выход п-нитрофенола составляет 30%; 3) разделение п- и о-нитрофенола требует больших энергозатрат.

Также известен способ получения парацетамола (п-ацетиламинофенола) путем восстановления п-нитрозофенола, последующим ацилированием образующегося п-аминофенола и выделением целевого продукта. Процесс восстановления ведется в этилацетате в присутствии P6VC - содержащего катализатора при давлении водорода 2,0-4,0 атм при температуре 20-50°С (Данные публикации RU 2461543, 20.09.2012, С1).

Недостатком данного способа является использование дорогостоящих веществ, используемых в качестве катализатора, трудоемкость технологического процесса и получение относительно невысокого выхода целевого продукта (до 80-85%).

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получение фармакопейного парацетамола и увеличении выхода целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что в способе получения парацетамола в реактор загружается вода и технический парацетамол, реакционная смесь нагревается до температуры 85±5°С, выдерживается в течение 10-20 минут, фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор, затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 часов, после чего дополнительно охлаждается до температуры 15±5°С и выдерживается в течение 1,5-3,0 часов, далее реакционная смесь фильтруется, промывается водой очищенной, затем проводится ее сушка при температуре 90±5°С до содержания влаги не более 0,5%.

В способе получения парацетамола используют технический парацетамол с различным цветом кристаллов. При использовании технического парацетамола с цветом кристаллов, отличным от белого, бело-кремового или розового оттенка, то в реакционную массу дополнительно добавляют уголь осветляющий активный и нагревают реакционную массу до температуры 95±5°С.

Полученный по предлагаемому способу продукт отвечает нормам и требованиям Государственной Фармакопеи.

Сущность способа получения парацетамола заключается в получении фармакопейного парацетамола (П-ацетаминофенола) формулы

перекристаллизацией технического парацетамола из водного раствора с использованием угля осветляющего активного.

В реактор загружается (750,0-800,0) л воды и (250,0-260,0) кг технического парацетамола. Реакционная масса нагревается до температуры (85±5)°С и анализируется на полноту растворения парацетамола. Раствор должен быть прозрачным. При использовании технического парацетамола с цветом кристаллов, отличным от белого, или бело-кремового, или розового оттенка, в реактор загружается (12,0-17,0) кг угля осветляющего активного и продолжается нагрев реакционной массы до температуры (95±5)°С. Далее реакционная масса выдерживается 10-20 минут и фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор.

В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры (85±5)°С и анализируется на цветность кристаллов, порошок должен быть белым с кремоватым или розоватым оттенком. Затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 часов, а после охлаждается до температуры (15±5)°С и выдерживается в течение 1,5-3,0 часов при этой температуре.

Суспензия фармакопейного парацетамола фильтруется и промывается водой очищенной до содержания хлоридов не более 0,01% и сульфатов не более 0,05%, температура плавления должна быть (168-172)°С.

Сушка парацетамола проводится при температуре (90±5)°С до содержания влаги не более 0,5%.

Примеры осуществления заявленного способа получения парацетамола

Пример 1

Получение фармакопейного парацетамола (П-ацетаминофенола) перекристаллизацией технического парацетамола из водного раствора с использованием угля осветляющего активного.

В реактор загружается 750,0 л воды и 250,0 кг технического парацетамола. Реакционная масса нагревается до температуры 85°С и анализируется на полноту растворения парацетамола. Проверяют раствор на прозрачность. При получении технического парацетамола с цветными кристаллами в реактор дополнительно загружается 15,0 кг угля осветляющего активного и продолжается нагрев реакционной массы до температуры 95°С. Затем реакционная масса выдерживается 15 минут и фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор.

В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры 80°С и анализируется на цветность кристаллов, порошок должен быть белым с кремоватым или розоватым оттенком. Затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 часов, а после охлаждается до температуры 20°С и выдерживается в течение 3,0 часов при этой температуре.

Суспензия фармакопейного парацетамола фильтруется и промывается водой очищенной до содержания хлоридов не более 0,01% и сульфатов не более 0,05%, температура плавления должна быть в диапазоне от 168°С до 172°С.

Сушка парацетамола проводится при температуре 92°С до содержания влаги не более 0,5%.

Выход продукта составляет 96,1%.

Пример 2

Получение фармакопейного парацетамола (П-ацетаминофенола) перекристаллизацией технического парацетамола из водного раствора.

В реактор загружается 800,0 л воды и 260,0 кг технического парацетамола. Реакционная масса нагревается до температуры 90°С и анализируется на полноту растворения парацетамола. Раствор получается прозрачным. Далее продолжается нагрев реакционной массы до температуры 90°С. Затем реакционная масса выдерживается 15 минут и фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор.

В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры 85°С и анализируется на цветность кристаллов, порошок должен быть белым с кремоватым или розоватым оттенком. Затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 часов, а после охлаждается до температуры 18°С и выдерживается в течение 2,5 часов при этой температуре.

Суспензия фармакопейного парацетамола фильтруется и промывается водой очищенной до содержания хлоридов не более 0,01% и сульфатов не более 0,05%, температура плавления должна быть в диапазоне от 168°С до 172°С.

Сушка парацетамола проводится при температуре 95°С до содержания влаги не более 0,5%.

Выход продукта составляет 96,4%.

Полученный заявленным способом парацетамол отвечает всем требованиям нормативной документации ЛСР-004054/08-260508. Показатели качества определяются методами, указанными в ГФ XI и ГФ XII. Получают парацетамол, соответствующий требованиям действующей фармакопеи с целевым выходом продукта от 96,1% до 96,4%.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения парацетамола (П-ацетаминофенола). Способ осуществляют следующим образом: в реактор загружается вода и технический парацетамол, реакционная смесь нагревается до температуры 85±5°С, выдерживается в течение 10-20 минут, фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор, затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 часов, после чего дополнительно охлаждается до температуры 15±5°С и выдерживается в течение 1,5-3,0 часов, далее реакционная смесь фильтруется, промывается водой очищенной, затем проводится ее сушка при температуре 90±5°С до содержания влаги не более 0,5%. Изобретение обеспечивает возможность получения парацетамола фармакопейного качества и повышение выхода готового продукта. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения парацетамола осуществляют следующим образом, в реактор загружается вода и технический парацетамол, реакционная смесь нагревается до температуры 85±5°С, выдерживается в течение 10-20 мин, фильтруется через друк-фильтр в кристаллизатор, затем реакционная масса самоохлаждается в течение 2,5 ч, после чего дополнительно охлаждается до температуры 15±5°С и выдерживается в течение 1,5-3,0 ч, далее реакционная смесь фильтруется, промывается водой очищенной, затем проводится ее сушка при температуре 90±5°С до содержания влаги не более 0,5%.

2. Способ получения парацетамола по п. 1, отличающийся тем, что используют технический парацетамол с различным цветом кристаллов.

3. Способ получения парацетамола по п. 2, отличающийся тем, что при использовании технического парацетамола с цветом кристаллов, отличным от белого, бело-кремового или розового оттенка, в реакционную массу добавляют уголь осветляющий активный и нагревают реакционную массу до температуры 95±5°С.