СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТРЕПТОЦИДА РАСТВОРИМОГО Российский патент 2018 года по МПК A61K31/63 C07C303/00 C07C311/39 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного стрептоцида растворимого.

Известны способы получения сульфаниламида, по которому осуществляют последовательные операции по получению сульфаниламида из формилсульфаниламида его омылением в щелочной среде при обычном или повышенном давлении и при высокой температуре (см. патент №4639 (322356) (дата публикации описания: 28.02.1945, патент №4782 (332102) (дата публикации описания: 31.10.1945, патент №4896 (334613) (дата публикации описания: 28.02.1946, патент №103791 от 26.10.1948 г., патент №4708977/04 (дата публикации описания: 27.04.2000 г., патент №525668 (дата публикации описания: 15.12.1976 г.).

Недостатком продукта, получаемого известными способами, является его плохая растворимость в воде и, как следствие, невозможность получения готовых лекарственных форм на основе водных растворов сульфаниламида. В известных способах синтеза получают продукт, ограничивающий его использование в фармацевтической промышленности для получения готовых лекарственных форм только в виде порошка и мази.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в способе получении стрептоцида растворимого фармакопейного качества, по которому осуществляют последовательные операции по его получению из формальдегид бисульфита натрия.

Технический результат достигается тем, что для получения стрептоцида растворимого, растворяют пиросульфит натрия в воде, добавляют формалин, при рН 8,0-10,0 реакционной массы добавляют уголь активный и массу выдерживают при перемешивании и температуре 55±10°С в течение 1-1,5 часов, добавляют воду и стрептоцид, реакционную массу перемешивают в течение 10-20 минут, постепенно добавляют серную кислоту до рН реакционной массы 3,0-4,0 с последующим нагревом и выдержкой загружают угль активный, рН реакционной массы серной кислотой доводят до 3,0-4,5, загружают подогретый до температуры 50±10°С изопропиловый спирт в количестве 110,0-130,0 л, реакционную массу перемешивают и выдерживают при периодическом перемешивании, по окончании выдержки реакционная масса охлаждается, промывается изопропиловым спиртом, сушится и измельчается.

Полученный по предлагаемому способу продукт отвечает нормам и требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания и может быть использован в фармацевтической промышленности для изготовления готовых комбинированных лекарственных препаратов в виде растворов, аэрозолей, спреев, линиментов, содержащих стрептоцид растворимый.

Сущность способа получения сульфаниламида состоит в следующем.

Стадия получения водного раствора бисульфита натрия формулы

2NaHSO₃

путем растворения пиросульфита натрия в воде.

В реактор загружают (150,0-165,0) л воды очищенной температурой (20±10)°С и (80,0-90,0) кг пиросульфита натрия, перемешивают при температуре (20±10)°С до полного растворения последнего. По окончании отбирают пробу для определения содержания бисульфита натрия, которое должно быть (31-42)%.

Стадия получения формальдегид бисульфита натрия формулы

HOCH₂SO₃Na

За счет реакции бисульфита натрия с формалином за счет разрыва двойной связи карбогруппы формальдегида.

В реактор к полученному раствору бисульфита натрия добавляют (65,0-75,0) кг формалина. Во время загрузки происходит разогрев реакционной массы до температуры (55±10)°С, при которой реакционная масса выдерживается в течение 10 минут при перемешивании, отбирают пробу для определения рН среды и на отсутствие непрореагировавшего формалина. Величина рН должна быть в пределах 8,0-10,0.

При положительных результатах анализа в реактор загружают (5,0-10,0) кг угля активного и массу выдерживают при перемешивании и температуре (55±10)°С в течение (1-1,5) часов.

После окончания выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения цветности раствора. Раствор должен быть бесцветным. Далее реакционную массу перемещают из реактора через друк-фильтр в мерник и отбирают пробу на содержание формальдегид бисульфита натрия, которое должно быть (30,0-38,0) %.

Стадия получения стрептоцида растворимого формулы

конденсацией стрептоцида с раствором формальдегида бисульфита натрия.

В первый реактор загружают (85,0-95,0) л воды, (130,0-150,0) кг стрептоцида и раствор формальдегид бисульфита натрия. Реакционную массу перемешивают в течение (10-20) минут. Далее постепенно добавляют серную кислоту до рН реакционной массы (3,0-4,0). Реакционную массу нагревают до температуры (70±15)°С и выдерживают при данной температуре в течение (1,5-3,0) часов. По окончании выдержки отбирают пробу для определения окончания реакции конденсации. При положительном результате анализа в реакционную массу загружают (1,5-3,0) кг угля активного и ее выдерживают при перемешивании в течение 1 часа, перемещают через друк-фильтр во второй реактор. Во втором реакторе рН реакционной массы доводится до значения (3,0-4,5) серной кислотой. Из мерника во второй реактор загружают подогретый до температуры (50±10)°С изопропиловый спирт в количестве (110,0-130,0) л, реакционная масса перемешивается в течение (10-30) минут, ее выдерживают в течение (5-7) часов при периодическом перемешивании. Температура реакционной массы во время выдержки должна быть не менее (55±10)°С.

После окончания выдержки реакционная масса медленно охлаждается до температуры (30±5)°С в течение (1-3) часов. При температуре (30±5)°С ведется быстрое охлаждение реакционной массы до температуры (20±10)°С.

Далее реакционную массу перемещают из второго реактора на центрифугу, отжимают от маточника. Отжатая паста стрептоцида растворимого промывается изопропиловым спиртом, отбирают среднюю пробу для определения содержания хлоридов и сульфита натрия. При положительном результате (содержание хлоридов не более 0,02%, отсутствие сульфита натрия) паста стрептоцида растворимого выгружается и передается на стадию сушки.

Стрептоцид растворимый сушится при температуре (70-110)°С до содержания влаги не более 3%. По окончании сушки проводится измельчение стрептоцида растворимого на дробилке. А затем проводится досушка при температуре (110±15)°С в течение (12-16) часов.

Отбирается средняя проба стрептоцида растворимого на содержание основного вещества, сульфита натрия, хлоридов, прозрачности и цветности раствора, рН среды. Содержание основного вещества должно быть не менее 99% в пересчете на сухое вещество, раствор должен быть прозрачным и бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном, хлоридов должно быть не более 0,02%, выдерживать испытание на отсутствие сульфита натрия, рН должен быть от 4,0 до 6,0.

Настоящее изобретение относится к области фармакологии и раскрывает способ получения стрептоцида растворимого. Способ характеризуется тем, что растворяют пиросульфит натрия в воде, добавляют формалин, при рН 8,0-10,0 реакционной массы добавляют уголь активный и массу выдерживают при перемешивании в течение 1-1,5 часов, добавляют воду и стрептоцид, реакционную массу перемешивают, постепенно добавляют серную кислоту до рН реакционной массы 3,0-4,0 с последующим нагревом и выдержкой загружают уголь активный, рН реакционной массы серной кислотой доводят до 3,0-4,5, загружают подогретый изопропиловый спирт, реакционную массу перемешивают и выдерживают при периодическом перемешивании, по окончании выдержки реакционная масса охлаждается, промывается изопропиловым спиртом, сушится и измельчается. Способ позволяет получать продукт фармакопейного качества и может быть использован в фармацевтической промышленности для изготовления готовых комбинированных лекарственных препаратов в виде растворов, аэрозолей, спреев, линиментов, содержащих стрептоцид растворимый.

Способ получения стрептоцида растворимого, по которому растворяют пиросульфит натрия в воде, добавляют формалин, при рН 8,0-10,0 реакционной массы добавляют уголь активный и массу выдерживают при перемешивании и температуре 55±10°C в течение 1-1,5 часов, добавляют воду и стрептоцид, реакционную массу перемешивают в течение 10-20 минут, постепенно добавляют серную кислоту до рН реакционной массы 3,0-4,0 с последующим нагревом и выдержкой, загружают уголь активный, рН реакционной массы серной кислотой доводят до 3,0-4,5, загружают подогретый до температуры 50±10°C изопропиловый спирт в количестве 110,0-130,0 л, реакционную массу перемешивают и выдерживают при периодическом перемешивании, по окончании выдержки реакционная масса охлаждается, промывается изопропиловым спиртом, сушится и измельчается.