БИАРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ GPR120 Российский патент 2018 года по МПК C07D213/30 A61K31/4412 A61P3/00 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым диарильным производным для применения в качестве агонистов GPR120, к способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей их в качестве активных компонентов и их применению. В настоящем описании агонист GPR120 означает соединение, которое можно эффективно использовать для предупреждения или лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, за счет стимуляции выработки GLP-1 в желудочно-кишечном тракте и противовоспалительного действия.

Уровень техники

Существует два вида диабета - инсулинозависимый диабет 1 типа и инсулинонезависимый (инсулино-резистентный) диабет 2 типа, диагностируемый у 90% или более пациентов, страдающих диабетом.

Известно, что агонисты GPR120, отмеченные для возможного лечения диабета 2 типа, обладают (1) антидиабетическим эффектом за счет действия повышением уровня гормона инкретина в клетках кишечника, (2) противовоспалительное действие на макрофаги, и (3) повышение резистентности к инсулину в липоцитах. Они также известны как возможное средство для лечения диабета 1 типа благодаря повышению пролиферации клеток поджелудочной железы за счет противовоспалительного действия.

Рецептор, связанный с G-белком 120 (GPR120), в большом количестве экспрессируется в кишечнике, легких, жировой ткани и макрофагах, вызывающих воспаление, и активируется длинноцепочечной свободной жирной кислотой (FFA). GPR120 стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида- 1 (GLP-1) под действием FFA. Известно, что GLP-1, инкретиновый гормон, стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе в зависимости от уровня глюкозы в крови, а также обладает эффектом повышения резистентности к инсулину, пролиферации β-клеток, регулирования потери аппетита и противовоспалительным эффектом и, следовательно, он рассматривается в качестве мишени для получения лекарственного средства для эффективного улучшения резистентности к инсулину, диабета 2 типа и ожирения, включающего в себя вялотекущее хроническое воспаление. Кроме того, по результатам экспериментов на животных диабета 1 типа сообщается, что агонисты GPR120 улучшают секрецию инсулина благодаря активации пролиферации β-клеток.

Поскольку агонисты GPR120 обладают также противовоспалительным действием, сообщается, что они могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с воспалением - например, стеатогепатита, ревматоидного артрита и так далее.

Принимая во внимание сказанное выше, проводится активные исследования агонистов GPR120. В репрезентативных соединениях, представленных в качестве агонистов GPR120, две арильные группы связаны с центральной мостиковой структурой, и характерной особенностью является то, что одна из двух арильных групп замещена карбоновой кислотой. Соединения, являющиеся агонистами GPR120, описаны в WO2011/159297, WO2010/080537, WO2010/104195, WO2010/048207, WO2009/147990, WO2008/066131, WO2008/103500 и WO2008/139879.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении новых диарильных производных в качестве агонистов GPR120.

Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения диарильных производных.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении фармацевтической композиции для предупреждения и лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, содержащей биарильные производные в качестве активных компонентов, и способ получения данной композиции.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа предупреждения и лечения диабета, осложнений диабета, ожирения, неалкогольного жирового гепатоза, стеатогепатита, остеопороза или воспаления, в котором биарильные производные используются в качестве активных компонентов.

Решение проблемы

Таким образом, в настоящем изобретении предоставлены диарильные производные формулы 1, или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры:

[Формула 1]

в которой

А и В независимо представляют собой фенил или пиридин,

любой из R₁-D и R₂-Е не может существовать, D и Е независимо представляют собой углерод, азот, кислорода или серу, или представляют собой непосредственную связь, и любой из R₁ и R₂ может не существовать, или R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, галоген, необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, С₃-С₁₀-циклоалкил, C₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкил, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-гетероциклоалкил, арил, С₁-С₆-алкиларил, гетероарил или С₁-С₆-алкил-С₅-С₆-гетероалкил, и когда D и Е представляют собой азот или углерод, R₁ и R₂ могут представлять собой два или три необязательно замещенных С₁-С₆-алкила, С₃-С₁₀-циклоалкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, С₁-С₆-алкил-С₃-С₁₀-циклоалкила, арила или С₁-С₆-алкиларила, которые могут быть одинаковыми или различными,

G представляет собой -J-(CR₅C₆)p, где J представляет собой кислород или серу, R₅ и R₆ независимо представляют собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или циклоалкил, гидроксид или амин, и R₅ и R₆, замещенные по одному и тому же или различным атомам углерода, могут быть связаны между собой с образованием необязательно замещенного циклоалкила или гетероциклоалкила,

R₁ и R₄ не могут существовать независимо друг от друга в зависимости от числа m или n, или независимо представляют собой водород, галоген или необязательно замещенный С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси,

R₇ представляет собой водород, алкил или циклоалкил,

m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 5, а

р представляет собой целое число от 1 до 6.

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, включающие в себя кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота, органическими кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота, или сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы. Например, фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот включают в себя соли щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как литий, натрий, калий, кальций и магний, соли аминокислоты, такой как лизин, аргинин и гуанидин, органические соли, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, диэтаноламина, холина и триэтиламина. Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно перевести в их соли обычными способами.

Кроме того, поскольку соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут иметь центр на асимметрическом атоме углерода и ось или плоскость асимметрии, они могут существовать в виде E- или Z-изомера, R- или S-изомера, рацемических смесей или смесей диастереомеров и каждого диастереомера, все из которых входят в рамки настоящего изобретения.

В настоящем описании, если не указано иначе, термин «соединения формулы 1» используется для обозначения всех соединений формулы 1, включая их фармацевтически приемлемые соли и изомеры.

В настоящем изобретении использованы следующие термины.

Галоген или галоид означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Алкил означает линейные или разветвленные углеводороды, и предпочтительно представляет собой С₁-С₆-алкил. Примеры алкила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, ацетилен, винил, трифторметилен и так далее.

Циклоалкил означает частично или полностью насыщенные моноциклические или конденсированные углеводороды, и предпочтительно представляет собой С₃-С₁₀-циклоалкил. Примеры циклоалкила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил и так далее.

Арил означает ароматические углеводороды, предпочтительно, С₅-С₁₀-арил, и включает в себя, но не ограничиваются перечисленным, фенил, нафтил и так далее.

Гетероарил означает ароматические углеводороды, образующие моно- или конденсированный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O и S, и предпочтительно представляет собой С₃-С₉-гетероарил. Примеры гетероарила включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, оксадиазолил, изоксадиазолил, тетразолил, триазолил, индолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиофенил, бензотиазол, бензимидазол, 1,2,4-тетрагидроизохинолил, тиазолопиридил и так далее.

Гетероциклил означает частично или полностью насыщенные углеводороды, образующие одинарный или конденсированный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный или N, O или S, и предпочтительно представляет собой С₃-С₁₀ гетероциклил. Примеры гетероциклила включают в себя, но не ограничиваются применением, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, имидозолинил, пиперазинил, тетрагидрофуран, тетрагидротиофуран и так далее.

Арилалкил и гетероарилалкил означают группы, образованные путем комбинации упомянутого выше арила с алкилом, или гетероарила с алкилом. Примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бензил, тиофенметил, пиримидинметил и так далее.

Упомянутый выше амин, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил и гетероарилалкил может быть замещен, по меньшей мере, одной группой выбранной из следующих групп: алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, оксо, циано, галоген, нитро, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -SR. -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(C)R, - C(O)NRR, -NR₂, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(C)NRR, -NRC(C)R и -NRC(C)NRR, где R независимо выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, арилалкила и гетероарилалкила, и когда два Rs замещены, они могут быть связаны между собой с образованием циклоалкила или гетероциклила.

Репрезентативные соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:

4-[4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2-хлор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-метоксифенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-диметилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пирролидин-1-ил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-вторбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-диметилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-анилино-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопропилметилсульфанил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту

4-[4-[6-(циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифторметил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[[5-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановую кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-метилбутилсульфанил)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-фторэтокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

2-[1-[[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусную кислоту,

2-[1-[[4-(3-циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусную кислоту,

4-[[6-[3-(циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляную кислоту,

4-[[6-[3-(циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляную кислоту,

4-(2'-феноксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2’-феноксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-феноксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2’-изопропоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопропилметокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентилокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентилоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-изопропоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-(2’-циклопропилметоксидифенил-4-илокси)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]-2-метилмасляную кислоту,

2-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфеноксиметил]циклопропанкарбоновую кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-третбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексановую кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)пиридин-2-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изобутилпиридин-2-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-3,5-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопентиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил] фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[5-хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[3-(циклопентилфенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту

4-[4-[3-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-(циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-(циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-морфолино-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илметиламино)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту

(4C)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-[3-циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

(4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентановую кислоту,

4-(3'-циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

[1-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)циклопропил]уксусную кислоту,

4-(3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3'-феноксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-циклопентоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3'-пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил] масляную кислоту

4-[4-(6-циклопентоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-пропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3'-циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-пиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(6-пропилсульфанил-пиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанил-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопропилметоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламино-3-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламино-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[2’-(циклопропилметиламино)-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2'-изопропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,5-дифтор-2'-пропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту

4-[4-(2-циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2’-циклопентиламино-3,5’-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентиламино-5’-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-5’-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

масляную кислоту4-(2’-циклопентокси-5’-фтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5’-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5,5’-трифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3-фтор-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2’-циклопентокси-3,5-дифтор-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3-фтор-2’-изопропокси-4’-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2-фтор-4-(2-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,5'-дифтор-2'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-(3,3'-дифтор-2’-изопропокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3,3'-дифтор-5'-метил-2’-пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(3-фтор-2',4'-дипропоксидифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(6'-циклопентокси-3,2'-дифтор-3'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентокси-3,3'-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-(2'-циклопентокси-3,3'-дифтордифенил-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

5-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-[4-[2-(2-диметиламиноэтокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-этинилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-бутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-(2'-циклопентиламинодифенил-4-илсульфанил)масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[6-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-[2-(азиридин-1-ил)этокси]3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-{2-[3-третбутилдиметилсиланокси)циклопентокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-гидроксициклопентокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляную кислоту,

4-[4-[2-циклогексилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-[2-циклопентилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-{4-[2-(2,2-диметилпропокси)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенокси}масляную кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопропилметокси-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

4-{2-фтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-{2-фтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-{2,6-дифтор-4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляную кислоту,

4-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопентиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляную кислоту,

4-[4-(2-циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенилсульфанил]масляную кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

7-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гептановую кислоту,

5-[2-фтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

5-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановую кислоту,

4-[2,6-дифтор-4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-аллилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

4-[4-(2-бут-2-инилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляную кислоту,

6-[4-(2-циклобутокси-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-[2-циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-[2-циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

6-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановую кислоту,

и

6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]гексановую кислоту.

Термины и сокращения, использованные в настоящем описании, сохраняют свое изначальное значение, если не указано иначе.

В настоящем изобретении также предоставлен способ получения соединений формулы 1. В дальнейшем, способ получения соединений формулы 1 описан на основании иллюстративных реакций, с целью иллюстрации настоящего изобретения. Однако специалист в данной области смог бы получить соединения формулы 1 различными способами, исходя из структуры формулы 1, и такие способы следует интерпретировать как входящие в рамки данного изобретения. То есть, соединения формулы 1 можно получить описанными здесь способами, или путем сочетания различных способов, раскрытых в предшествующей области, которые следует интерпретировать как входящие в рамки данного изобретения. Соответственно, способ получения соединений формулы 1 не ограничен следующими способами.

На следующей схеме реакции 1 показано, что соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить реакций С-С сочетания соединения 2 и соединения 3 в присутствии обычного катализатора на основе металла и, в случае необходимости, дополнительного гидролиза.

[Схема реакции 1]

Кроме того, соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить реакцией сочетания соединения 4 и соединения 5, соединения 6 и соединения 7 в присутствии обычного основания или реагентов сочетания и, в случае необходимости, дополнительного гидролиза, как показано на следующей схеме реакции 2. На схеме реакции 2, Z-R₇ представляет собой О-алкил, его переводят в ОН реакцией деалкилирования перед введением в реакцию сочетания.

[Схема реакции 2]

Соединения формулы 1 с различными заместителями можно также получить в результате ряда стадий реакции, как показано на следующей схеме реакции 3. Конкретно, соединения формулы 1 можно восстановить до соединения I-1 при использовании стандартных восстановителей, а соединение I-1 можно окислить до альдегидных соединений (соединение I-2) при помощи окислителей. Соединение I-3 можно получить обычной реакцией олефинирования, такой как реакция HWE (Хорнера-Водсворта-Эммонса). Соединение I-3 можно перевести в соединения формулы I, имеющие различные заместители, путем восстановления и гидролиза.

[Схема реакции 3]

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению можно получить, вводя во взаимодействие соединение 8, замещенное радикалом J, с соединением 9 или соединением 10 в присутствии стандартного основания, катализаторов на основе металла или реагентов сочетания, как показано на следующей схеме реакции 4. На схеме реакции 4 J и Y независимо представляют собой галоген, OH, SH или NH₂. Если J представляет собой амин, «реакцию восстановительного аминирования» можно осуществить для соединения 8 и соединения 11.

[Схема реакции 4]

На приведенной выше схеме реакции 4, соединение 3 можно получить реакций сочетания соединения 12 с соединением 5, соединением 5 или соединением 7 в присутствии стандартного основания или реагентов сочетания, как показано на следующей схеме реакции 5. На схеме реакции 5 J и Z-R₇ такие, как определено в приведенной выше схеме реакции 2.

[Схема реакции 5]

На приведенной выше схеме реакции 2, соединением 2 можно получить реакций сочетания соединения 2 с соединением 12 в присутствии стандартных реагентов сочетания, таких как катализаторы на основе металла, как показано на следующей схеме реакции 6.

[Схема реакции 6]

На приведенных выше схемах реакций с 1 по 6

Х представляет собой галоген, бороновую кислоту или -OSO₂CF₃,

Y представляет собой бороновую кислоту, галоген или эфир бороновой кислоты, а

A, B, D, E, G, R₁, R₂, R₃, R₄, m, n и p такие, как описано при определении соединений формулы 1.

В описанной выше реакции в качестве стандартного катализатора на основе металла можно использовать переходный металл, такой как палладий (Pd). Описанные выше реакции можно проводить в обычных растворителях, не оказывающих неблагоприятного влияния на реакции. Предпочтительные растворители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, диметилфорамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метанол, этанол, воду, 1,2-дихлорэтан, диметилсульфоксид, этиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, хлористый метилен, хлороформ и их смеси.

В описанных выше реакциях неупомянутые соединения представляют собой известные соединения или соединения, которые легко получить из известных соединений известными способами или похожими способами.

Соединения формулы 1, полученные описанными выше способами, можно отделить или очистить от продуктов реакции стандартными способами, такими как перекристаллизация, ионофорез, колоночная хроматография на силикагеле или ионообменная хроматография.

Как описано выше, соединения согласно настоящему изобретению, исходные вещества или промежуточные соединения для их получения можно получить рядом способов, которые следует интерпретировать как входящие в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению обладают действием агонистов GPR120. Соответственно, в настоящем изобретении предоставлена фармацевтическая композиция в качестве агонистов GPR120, содержащая в качестве активного компонента соединения формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. В рамки настоящего изобретения входят также различные виды пролекарств, которые превращаются in vivo в соединения формулы I.

Примеры болезней, которые можно предупредить или лечить при помощи фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в качестве агонистов GPR120, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, нарушения обмена веществ, такие как диабет, осложнения диабета, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатит, остеопороз и воспаление.

Кроме того, в настоящем изобретении предоставлен способ получения композиции для предупреждения или лечения нарушения обмена веществ, таких как диабет, осложнения диабета, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатит, остеопороз и воспаление, который включают в себя стадию смешивания соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или изомера, в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемого носителя.

Согласно настоящему изобретению, «фармацевтическая композиция» или «композиция для понижения содержания глюкозы в крови» может включать в себя другие компоненты, такие как носители, разбавители, эксципиенты и так далее, помимо активного компонента согласно настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтическая композиция может включать в себя фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации, при необходимости. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Различные способы введения соединений включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение.

В настоящем описании, «носители» означают соединения, способствующие введению соединений в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой стандартный носитель, облегчающий введение многих органических соединений в живые клетки или ткани.

В настоящем описании, «разбавители» означают соединения, которые не только стабилизируют биологически активную форму, но и растворены в растворителе, в котором растворены соединения. В данной области в качестве разбавителей используют соли, растворенные в буферном растворе. Обычно используемым буфером является фосфатный буферный солевой раствор, имитирующий солевую форму в жидкости тела. Поскольку при помощи буферного раствор можно контролировать рН раствора при низкой концентрации, буферные разбавители почти не изменяют биологическую активность соединений.

В настоящем описании, «фармацевтически приемлемый» означает такое свойство, которое не оказывает отрицательного влияния на биологическую активность и физическое свойство соединений.

Из соединений согласно настоящему изобретению можно получить препараты в виде различных фармацевтически вводимых лекарственных форм. При получении фармацевтической композиции настоящего изобретения, активный компонент - точнее, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер - смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями с учетом предназначенной для получения лекарственной формы. Например, из фармацевтической композиции настоящего изобретения можно составить препарат в виде инъекций, пероральных препаратов и так далее, при необходимости.

Из соединений настоящего изобретения можно составить препараты стандартными способами с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов, и поместить в монодозовые или многодозовые контейнеры. Препараты могут представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масляном или водном растворителе, и включают в себя стандартные диспергирующие вещества, суспендирующие вещества или стабилизаторы. Кроме того, данные соединения могут представлять собой, например, сухую порошкообразную форму, которую растворяют в стерилизованной апирогенной воде перед применением. Из соединений настоящего изобретения можно приготовить суппозитории при помощи стандартной основы для суппозиториев, такой как масло какао или других глицеридов. Твердые формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно имеют кишечно-растворимое покрытие. Твердые формы получают, смешивая соединения настоящего изобретения, по меньшей мере, с одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, смазывающими веществами, такими как стеарат магния, разрыхлителями, связывающими веществами и так далее.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другими лекарственными препаратами, например, другими противодиабетическими средствами, в случае необходимости.

Доза соединений согласно настоящему изобретению определяется по предписанию лечащего врача, исходя из массы тела пациента, возраста и состояния болезни. Обычная доза для взрослых составляет примерно от 0,3 до 500 мг в сутки в соответствии с частотой и интенсивностью введения. Обычная суточная доза для внутримышечного или внутривенного введения для взрослых составляет примерно от 1 до 300 мг в сутки, которые можно вводить в виде разделенных доз. Для некоторых пациентов требуется более высокая суточная доза.

В настоящем изобретении также предоставлен способ предупреждения или лечения заболевания при использовании эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или изомера в качестве активного компонента агонистов GPR120. Примеры заболеваний, подлежащих лечению при помощи агонистов GPR120, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, нарушения обмена веществ, такие как упомянутые выше виды диабета, осложнения диабета, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатит, остеопороз, воспаление и так далее. В настоящем описании термин «лечение» используется для обозначения остановки, задержки или улучшения признаков заболевания у субъекта, подверженного риску проявления у него симптомов заболевания, даже если у него или у нее не проявляются данные симптомы.

Полезные эффекты изобретения

Диарильные производные формулы 1 согласно настоящему изобретению способствуют образованию GLP-1 в желудочно-кишечном тракте и повышают резистентность к инсулину в печени или в мышцах вследствие противовоспалительного действия в макрофагах, лимфоцитах и так далее, и, соответственно, могут эффективно использоваться для предупреждения или лечение нарушения обмена веществ, таких как диабет, осложнения диабета, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатит, остеопороз или воспаление.

Варианты осуществления изобретения

Настоящее изобретения объяснено более подробно в следующих примерах. Однако эти примеры предназначены лишь для иллюстрации данного изобретения и не ограничивают рамки настоящего изобретения.

В дальнейшем, М означает молярную концентрацию, и N означает нормальную концентрацию. Кроме того, в следующих получениях и примерах использованы следующие сокращения:

BBr₃: трехбромистый бор

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

Br₂: бром

CH₃CN: ацетонитрил

CS₂CO₃: карбонат цезия

DCM: хлористый метилен

ДМФА: N,N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

DPPF: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EtOAc: этилацетат

EtOH: этиловый спирт

Et₂O: диэтиловый эфир

HCl: хлористоводородная кислота

Hex: гексан

K₂CO₃: карбонат калия

LAH: алюмогидрид лития

MeOH: метиловый спирт

MgSO₄: сульфат магния

NaBH₄: боргидрид натрия

NaCl: хлорид натрия

Na₂CO₃: карбонат натрия

NaH: гидрид натрия

NBS: N-бромсукцинимид

Pd/C: палладий/уголь

PdCl₂(dppf)-DCM:

PdCl₂(PPH₃): 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-хлорид паладия(II)

_Pd₂(dba)₂: дихлорид бис(трифенилфосфин)паладия(II)

Pd(PPH₃)₄:трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

SOCl₂: хлористый тионил

SPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксидифенил

TBAF: гидрат фторида тетрабутиламмония

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

ТГФ: тетрагидрофуран

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4’,6'-триизопропилдифенил

Пример получения 1: Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

4-Хлорфенол (2 г, 15,5 ммоль), бис(пинаколято)дибор (5,92 г, 23,3 ммоль), ацетат калия (4,58 г, 46,6 ммоль) и XPhos (0,3 г, 0,62 ммоль) растворяли в 30 мл 1,4-диоксана и продували смесь газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней _Pd₂(dba)₃ (0,14 г, 0,15 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при 110°С. Смесь фильтровали через целит, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (3,4 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,71 (2Н, д), 6,82 (2Н, д), 5,00 (1Н, с), 1,33 (12Н, с).

Стадия В: Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол, полученный на стадии А (0,32 г, 1,4 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА. Прибавляли к нему К₂СО₃ (0,39 г, 2,8 ммоль) и этиловый эфир 4-масляной кислоты (0,22 г, 1,54 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при 60°С. Твердое вещество удаляли и очищали смесь колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,38 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2Н, д), 6,87 (2Н, д), 4,14 (2Н, кв.), 4,03 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,11 (2Н, м), 1,32 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 2: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 4-Бром-2,6-дифторфенол

2,6-Дифторфенол (1,02 г, 7,8 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА и прибавляли к нему NBS (1,40 г, 7,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и концентрировали. Добавляли к ней 50 мл воды и экстрагировали Et₂O. Экстракт сушили над MgSO₄, получая указанное в заголовке соединение (1,41 г, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2Н, м), 5,42 (1Н, уш.с).

Стадия В: 2,6-Дифторфенол-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

4-Бром-2,6-дифторфенол, полученный на стадии А (1,414 г, 6,76 ммоль), бис(пинаколято)дибор (1,8 г, 7,09 ммоль), ацетат калия (2,66 г, 27 ммоль) и DPPF (0,19 г, 0,34 ммоль) растворяли в 23 мл 1,4-диоксана и продували смесь газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,27 г, 0,34 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при 80°С. Смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,366 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,733 (2Н, м), 5,25 (1Н, с), 1,32 (12Н, с).

Стадия В: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

2,6-Дифторфенол-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол, полученный на стадии В (1,87 г, 7,3 ммоль), CS₂CO₃ (4,76 г, 14,6 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,42 г, 7,3 ммоль) растворяли в 24 мл ДМФА. Смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и очищали фильтрат колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,66 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,29 (2Н, м), 4,21 (2Н, т), 4,14 (2Н, кв), 2,56 (2Н, т), 2,07 (2Н, м), 1,32 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 3: Этиловый эфир 4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

4-Бром-2-хлорфенол (2,0 г, 9,6 ммоль), бис(пинаколято)дибор (2,81 г, 11 ммоль), ацетат калия (3,78 г, 38,5 ммоль) и DPPF (0,27 г, 0,49 ммоль) растворяли в 32 мл 1,4-диоксана. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,4 г, 0,49 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при кипении. Смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,91 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (1Н, с), 7,62 (1Н, д), 7,00 (1Н, д), 5,73 (1Н, с), 1,36 (12Н, с).

Стадия В: Этиловый эфир 4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол, полученный на стадии А (0,43 г, 1,7 ммоль), этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,25 мл, 1,7 ммоль) и CS₂CO₃ (0,66 г, 2 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,47 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (1Н, д), 7,63 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 4,15 (2Н, т), 4,10 (2Н, кв), 2,56 (2Н, т), 2,16 (2Н, м), 1,33 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 4: Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

4-Бром-2-фторфенол (1,9 г, 9,9 ммоль), бис(пинаколято)дибор (2,9 г, 11,4 ммоль), ацетат калия (3,90 г, 39,7 ммоль) и DPPF (0,27 г, 0,49 ммоль) растворяли в 32 мл 1,4-диоксана. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,4 г, 0,49 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 часов при кипении. Смесь фильтровали через целит, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (2,2 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2Н, м), 6,98 (1Н, т), 5,31 (1Н, уш.с), 1,33 (12Н, с).

Стадия В: Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол, полученный на стадии А (0,56 г, 2,3 ммоль), этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,34 мл, 2,3 ммоль) и CS₂CO₃ (0,92 г, 2,8 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1Н, м), 6,93 (1Н, т), 4,10 (2Н, кв.), 2,53 (2Н, т), 2,15 (2Н, м), 1,33 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 5: 2-Хлор-6-циклопентилсульфанилпиридин

2,6-Дихлорпиридин (3,08 г, 20,7 ммоль) и CS₂CO₃ (2,17 мл, 20,7 ммоль) растворяли в 40 мл ДМФА. Прибавляли туда циклопентиотиол (2,17 мл, 20,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при 80°С. Твердые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (4,24 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, т), 7,06 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 4,01 (1Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,76 (2Н, м), 1,64 (4Н, м).

Пример получения 6: Этиловый эфир 4-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

4-Бром-2-метоксифенол (0,41 г, 2,02 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,349 мл, 2,02 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как на стадии В примера получения 4, получая этиловый эфир 4-(4-бром-2-метоксифенокси)масляной кислоты (0,55 г, 86%).

Этиловый эфир 4-(4-бром-2-метоксифенокси)масляной кислоты (130 мг, 0,41 ммоль) и бис(пинаколято) дибор (125 мг, 0,49 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как на стадии А Примера получения 4, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1Н, д), 7,28 (1Н, с), 6,88 (1Н, д), 4,14 (2Н, кв.), 4,09 (2Н, т), 3,89 (3Н, с), 2,52 (2Н, т), 2,14 (2Г,м), 1,33 (12Н, с), 1,26 (3Н, т).

Пример получения 7: Этиловый эфир 4-[4-(2-хлор-4-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты

К этиловому эфиру 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты, полученному в примере получения 2 (0,1 г, 2,27 ммоль), 2-хлор-4-йодпиридину (0,078 г, 0,32 ммоль) и К₂СО₃ (0,112 г, 0,81 ммоль) прибавляли 2 мл ТГФ и 0,5 мл воды. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,011 г, 0,013 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при 80°С. Добавляли туда воду и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Экстракт сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,084 г, 87%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1Н, д), 7,45 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,17 (2Н, м), 4,26 (2Н, т), 4,17 (2Н, кв.), 2,58 (2Н, т), 2,11 (2Н, м), 1,27 (3Н, т).

Пример получения 8: 2-Хлор-6-(циклопентокси)пиридин

6-Хлор-2-пиридинол (1,95 г, 15 ммоль) и К₂СО₃ (4,16 г, 30 ммоль) растворяли в 50 мл ДМФА. Добавляли к нему циклопентилбромид (1,94 мл, 18 ммоль) и перемешивали смесь в течение 24 часов при 80°С. Твердые вещества удаляли и концентрировали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (2,92 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (1Н, т), 6,84 (1Н, д), 6,51 (1Н, д), 6,51 (1Н, д), 5,38 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 1,79 (4Н, м), 1,62 (2Н, м).

Пример получения 9: 1-Бром-3-(циклопентокси)бензол

К 3-бромфенолу (2,31 г, 13,3 ммоль) и К₂СО₃ (1,84 г, 13,3 ммоль) прибавляли 44 мл CH₃CN и перемешивали смесь в течение 1 часа при кипении. Прибавляли бромциклопентан (1,43 мл, 13,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при кипении. Смесь фильтровали через целит, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, 46%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,11 (1Н, т), 7,02 (2Н, м), 6,80 (1Н, д), 4,72 (1Н, м), 1,94-1,73 (6Н, м), 1,62 (2Н, м).

Пример получения 10: 2-Хлор-6-пирролидин-1-ил-пиридин

2,6-Дихлорпиридин (2,08 г, 14 ммоль) и пирролидин (1,0 г, 14 ммоль), CS₂CO₃ (4,58 г, 14 ммоль) растворяли в 28 мл ДМФА и перемешивали смесь в течение 16 часов при 80°С. Смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc и сушили экстракт над MgSO₄, получая указанное в заголовке соединение (2,31 г, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1Н, т), 6,49 (1Н, д), 6,20 (1Н, д), 3,43 (4Н, м), 1,99 (4Н, м).

Пример получения 11: Этиловый эфир 4-[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

4-Бром-2,6-диметилфенол (1,0 г, 4,97 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,97 г, 4,97 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как на стадии В примера получения 4, получая этиловый эфир 4-(4-бром-2,6-диметилфенокси)масляной кислоты (1,4 г, 89%).

Этиловый эфир 4-(4-бром-2,6-диметилфенокси)масляной кислоты (200 мг, 0,63 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (193 мг, 0,76 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как на стадии А Примера получения 4, получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (2Н, с), 4,16 (2Н, кв.), 3,80 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 2,25 (6Н, с), 2,14 (2Н, м), 1,32 (12Н, с), 1,27 (3Н, т).

Пример получения 12: Этиловый эфир 4-(4-бром-2,3-дифторфенокси)масляной кислоты

4-Бром-2,3-дифторфенол (0,45 г, 2 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА и охлаждали раствор до 0°С. Прибавляли к нему NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Прибавляли туда этиловый эфир 4-броммасляной кислоты и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,533 г, 76%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,19 (1Н, м), 6,66 (1Н, м), 4,16 (2Н, кв.), 4,09 (2Н, т), 2,52 (2Н, т), 2,14 (2Н, м), 1,26 (3Н, т).

Пример получения 13: Этиловый эфир 4-[2,3-дифтор-4-(3-гидроксифенил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бром-2,3-дифторфенокси)масляной кислоты, полученный из Примера получения 12 (0,108 г, 0,33 ммоль) и 3-гидроксифенилбороновую кислоту (0059 г, 0,43 ммоль) растворяли в 1,7 мл 1,4-диоксана и 2М растворе Na₂CO₃ (0,5 мл, 1 ммоль). Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней Pd(PPH₃)₄ (0,019 г, 0,016 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при кипении. Органический слой экстрагировали EtOAc и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,089 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,29 (1Н, т), 7,06 (2Н, м), 6,98 (1Н, д), 6,84 (1Н, д), 6,78 (1Н, м), 5,15 (1Н, уш.с), 4,16 (4Н, м), 2,56 (2Н, т), 2,17 (2Н, м), 1,27 (3Н, т).

Пример получения 14: 2-Хлор-6-(1-пиперидил)пиридин

2,6-Дихлорпиридин (2,0 г, 13,5 ммоль), пиперидин (1,33 мл, 13,5 ммоль) и CS₂CO₃ (4,4 г, 13,5 ммоль) растворяли в 27 мл ДМФА и перемешивали смесь в течение 16 часов при 80°С. Смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc и очищали экстракт очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,91 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1Н, т), 6,52 (1Н, д), 6,47 (1Н, д), 3,52 (4Н, м), 1,64 (6Н, м).

Пример получения 15: 6-Хлор-N-фенилпиридин-2-амин

2,6-Дихлорпиридин (2,0 г, 13,5 ммоль), анилин (1,23 мл, 13,5 ммоль), BINAP (0,33 г, 0,53 ммоль) и третбутилат натрия (1,82 г, 18,9 ммоль) растворяли в 27 ил толуола. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней _Pd₂(dba)₃ (0,25 г, 0,27 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при 80°С. Смесь фильтровали через целит, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,32 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (1Н, т), 7,35 (2Н, т), 7,27 (2Н, м), 7,10 (1Н, т), 6,75 (1Н, д), 6,73 (1Н, д), 6,57 (1Н, уш.с).

Пример получения 16: 6-Хлор-N-циклопентилпиридин-2-амин

2,6-Дихлорпиридин (2 г, 13,5 ммоль) растворяли в 14 мл пиридина и добавляли к нему циклопентиламин (4 мл, 40,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при кипении. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,2 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1Н, т), 6,54 (1Н, д), 6,25 (1Н, д), 4,69 (1Н, уш.с), 3,7915 (1Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,63 (2Н, м).

Пример получения 17: 2-Третбутилсульфанил-6-хлорпиридин

2,6-Дихлорпиридин (2,0 г, 13,5 ммоль) и CS₂CO₃ (8,8 г, 27 ммоль) растворяли в 27 мл ДМФА. Добавляли 2-метил-2-пропантиол (1,68 мл, 14,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при 80°С. Твердые вещества удаляли фильтрованием. А фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (1Н, т), 7,15 (1Н, д), 7,04 (1Н, д), 1,56 (9Н, с).

Пример получения 18: 2-Хлор-6-(циклопропилметилсульфанил)пиридин

Стадия А: 6-Хлорпиридин-2-тиол

2-Третбутилсульфанил-6-хлорпиридин, полученный в примере получения 17 (1,98 г, 9,8 ммоль) растворяли в 50 мл хлористого ацетила. Медленно прибавляли к нему 0,05 мл (0,098 ммоль) BR₂, растворенного соответственно в 2,5 мл хлористого ацетила и уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,787 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,57 (2Н, м), 7,15 (1Н, м).

Стадия В: 2-Хлор-6-(циклопропилметилсульфанил)пиридин

6-Хлорпиридин-2-тиол (0,2 г, 1,3 ммоль), полученный на стадии А, растворяли в 4,6 мл ДМФА. Прибавляли к нему CS₂CO₃ (0,9 г, 2,6 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,16 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем еще 30 минут при 70°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,206 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, т), 7,08 (1Н, д), 6,98 (1Н, д), 3,12 (2Н, д), 1,15 (1Н, м), 0,59 (2Н, м), 0,33 (2Н, м).

Пример получения 19: 2-Хлор-6-циклобутилсульфанилпиридин

6-Хлорпиридин-2-тиол (0,2 г, 1,3 ммоль), полученный на стадии А Примера получения 18, растворяли в 4,6 мл ДМФА. Прибавляли к нему CS₂CO₃ (0,9 г, 2,6 ммоль) и бромциклобутан (0,16 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем еще 4 часа при 70°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,16 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, т), 6,98 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 2,56 (2Н, м), 2,08 (4Н, м).

Пример получения 20: 2-Хлор-6-пропилсульфанилпиридин

6-Хлорпиридин-2-тиол (0,2 г, 1,3 ммоль), полученный на стадии А примера получения 18, растворяли в 4,6 мл ДМФА. Прибавляли к нему CS₂CO₃ (0,9 г, 2,6 ммоль) и йодпропан (0,16 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем еще 30 минут при 70°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,18 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, т), 7,07 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 3,14 (2Н, т), 1,74 (2Н, м), 1,04 (3Н, т).

Пример получения 21: 2-Хлор-6-изопропоксипиридин

Изопропанол (0,97 г, 16,1 ммоль) растворяли в 45 мл ТГФ и охлаждали раствор до 0°С. Прибавляли к нему NaH (55% в минеральном масле, 0,7 г, 16 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Прибавляли 2,6-дихлорпиридин (2,0 г, 13,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при кипении. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл), а затем экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над Mg₂SO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,917 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (1Н, т), 6,58 (1Н, д), 5,29 (1Н, м), 1,34 (6Н, д).

Пример получения 22: 2-Хлор-6-пропоксипиридин

К 6-хлор-2-пиридолу (2,0 г, 15 ммоль), 1-йодпропану (2,75 г, 16 ммоль) и К₂СО₃ (4,27 г, 30 ммоль) прибавляли 30 мл ДМФА и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при 80°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над Mg₂SO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,146 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1Н, т), 6,87 (1Н, д), 6,63 (1Н, д), 4,24 (2Н, т), 1,80 (2Н, м), 1,02 (3Н, т).

Пример получения 23: 2-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин

К 6-хлор-2-пиридолу (1,0 г, 7,7 ммоль), К₂СО₃ (2,13 г, 15,4 ммоль) и (бромметил)циклопропану (1,1 г, 8,1 ммоль) прибавляли 15 мл ДМФА и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при 80°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,65 г, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1Н, т), 6,87 (1Н, д), 6,67 (1Н, д), 4,12 (2Н, д), 1,26 (1Н, м), 0,62 (2Н, м), 0,36 (2Н, м).

Пример получения 24: 2-Хлор-6-(циклобутокси)пиридин

К 6-хлор-2-пиридолу (0,2 г, 1,5 ммоль), бромциклобутану (0,26 г, 1,8 ммоль) и К₂СО₃ (0,43 г, 3 ммоль) прибавляли 5 мл ДМФА и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при 80°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,28 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1Н, т), 6,867 (1Н, д), 6,59 (1Н, д), 5,16 (1Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,13 (2Н, м), 1,83 (1Н, м), 1,66 (1Н, м).

Пример получения 25: Этиловый эфир 4-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 4-бром-2-метилфенол

48%-ный водный раствор HBr, растворенный в 48 мл ДМСО, медленно прибавляли к о-крезолу (1,04 г, 9,6 ммоль), растворенному в 9,6 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, а затем медленно добавляли водный раствор NaHCO₃. Смесь экстрагировали EtOAc и сушили экстракт над Mg₂SO₄, получая указанное в заголовке соединение (1,82 г, 99%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,62 (1Н, уш. с), 7,22 (1Н, д), 6,72 (1Н, д), 2,09 (3Н, с).

Стадия 2: 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол

К 4-Бром-2-метилфенолу (0,26 г, 1,4 ммоль), полученному на стадии А, бис(пинаколято)дибору (0,39 г, 1,5 ммоль) и ацетату калия (0,41 г, 4,1 ммоль) прибавляли 4,6 мл 1,4-диоксана. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,057 г, 0,07 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при кипении. Твердые вещества удаляли и очищали смесь колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,228 г, 70%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9,70 (1Н, уш. с), 7,37 (1Н, д), 7,32 (1Н, д), 6,75 (1Н, д), 2,09 (3Н, с), 1,25 (12Н, с).

Стадия С: Этиловый эфир 4-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,228 г, 0,97 ммоль), полученный на стадии В, растворяли в 3,2 мл ДМФА. Добавляли CS₂CO₃ (0,8 г, 2,43 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,15 г, 1,06 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли и очищали смесь колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,268 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 6,79 (1Н, д), 4,13 (2Н, кв.), 4,03 (2Н, т), 2,53 (2Н, т), 2,20 (3Н, с), 2,15 (2Н, м), 1,33 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 26: Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 4-Бром-2-(трифторметил)фенол

2-Гидроксибензотрифторид (1,0 г, 6,2 ммоль) растворяли в 20 мл хлороформа. Медленно прибавляли к нему BR₂ (0,98 г, 6,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Прибавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь DCM. Отделенный органический слой сушили над Mg₂SO₄, получая указанное в заголовке соединение (0,97 г, 65%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 10,93 (1Н, уш. с), 7,63 (2Н, м), 6,99 (1Н, д).

Стадия В: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенол

К 4-бром-2-(трифторметил)фенолу (0,97 г, 4 ммоль), полученному на стадии А, бис(пинаколято)дибору (1,13 г, 4,4 ммоль), ацетату калия (1,18 г, 12 ммоль) и DPPF (0,11 г, 0,2 ммоль) прибавляли 13 мл 1,4-диоксана. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,164 г, 0,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа при кипении. Смесь фильтровали через целит, чтобы удалить твердые вещества, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,76 г, 65%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 11,02 (1Н, уш. с), 7,72 (2Н, м), 7,02 (1Н, д), 1,27 (12Н, с).

Стадия С: Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты

4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенол (0,36 г, 1,26 ммоль), полученный на стадии В, растворяли в 4,2 мл ДМФА. Добавляли CS₂CO₃ (0,81 г, 2,52 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,2 г, 1,38 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли и очищали смесь колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,374 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,99 (1Н, д), 7,90 (1Н, д), 6,95 (1Н, д), 4,13 (4Н, м), 2,54 (2Н, т), 2,14 (2Н, м), 1,33 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 27: Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты

Стадия А: 4-Гидроксипентановая кислота

r-Валеролактон (0,97 г, 9,68 ммоль) растворяли в 10 мл 1,4-диоксана. Добавляли 1N водный раствор NaOH (10,6 мл, 10,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 часа. При помощи 1N водного раствора HCl доводили рН реакционной смеси до 5 и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой сушили над Mg₂SO₄, получая указанное в заголовке соединение (0,88 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,89 (1Н, м), 2,51 (2Н, т), 1,82 (1Н, м), 1,24 (3Н, д).

Стадия В: Метиловый эфир 4-гидроксипентановой кислоты

4-Гидроксипентановую кислоту, полученную на стадии А (0,62 г, 5,27 ммоль) растворяли в 17 ил ТГФ и медленно прибавляли к ней диазометан (0,25М в Et₂O, 31 мл, 7,88 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,42 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,84 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 2,46 (2Н, т), 1,82 (1Н, м), 1,74 (1Н, м), 1,21 (3Н, д).

Стадия С: Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты

Метиловый эфир 4-гидроксипентановой кислоты (0,05 г, 0,39 ммоль), полученный на стадии В, 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-илфенол) (0,1 г, 0,39 ммоль), полученный на стадии В Примера получения 2, и трифенилфосфин (0,1 г, 0,39 ммоль) растворяли в 4 мл ТГФ и медленно охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,077 мл, 0,39 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (2Н, м), 4,38 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 2,59 (2Н, т), 2,00 (2Н, м), 1,32 (12Н, с), 1,25 (3Н, д).

Пример получения 28: Метиловый эфир 4-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]пентановой кислоты

Стадия А: Метиловый эфир 4-[[5-бром-2-пиридил]окси]пентановой кислоты

5-Бром-2(1Н)-пиридинон (0,05 г, 0,29 ммоль), метиловый эфир 4-гидроксипентановой кислоты (0,047 г, 0,29 ммоль) и трифенилфосфин (0,075 г, 0,29 ммоль) растворяли в 3 мл ТГФ. Прибавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,056 мл, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,051 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1Н, м), 7,60 (1Н, м), 6,58 (1Н, д), 5,18 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 2,41 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,31 (3Н, д).

Стадия В: Метиловый эфир 4-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]пентановой кислоты

Метиловый эфир 4-[[5-бром-2-пиридил]окси]пентановой кислоты (0,05 г, 0,17 ммоль), полученный на стадии А, бис(пинаколято)дибор (0,048 г, 0,19 ммоль) и ацетат калия (0,067 г, 0,68 ммоль) растворяли в 1 мл 1,4-диоксана, и продували смесь газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,007 г, 0,009 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при 80°С. Смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,038 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1Н, м), 7,89 (1Н, м), 6,64 (1Н, д), 5,30 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 2,44 (2Н, м), 2,01 (2Н, м), 1,34 (3Н, д), 1,26 (12Н, с).

Пример получения 29: Метиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил)пропионовой кислоты

4-Бромбензолтиол (0,5 г, 2,64 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,64 ммоль) и метил 2-бромпропионат (0,32 мл, 2,91 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2Н, д), 7,30 (2Н, д), 3,76 (1Н, кв.), 3,66 (3Н, с), 1,47 (3Н, д).

Пример получения 30: 2-[1-[[2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метилциклопропил]ацетонитрил

Стадия А: [1-(гидроксиметил)циклопропил]метанол

LAH (0,28 г, 7,52 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали раствор до -18°С. Медленно прибавляли к нему диэтил 1,1-циклопропандикарбоксилат (1,0 г, 5,37 ммоль) в 7 мл ТГФ и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Прибавляли 0,3 мл воды и 0,3 мл 4М водного раствора NaOH. Смесь фильтровали через целит концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,2 г, 35%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,62 (4Н, с), 2,35 (2Н, уш.с), 0,53 (4Н, с).

Стадия В: [1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил)циклопропил]метанол

[1-(Гидроксиметил)циклопропил]метанол (0,2 г, 1,96 ммоль), полученный на стадии А, 4-бром-2,6-дибромфенол (0,314 г, 1,5 ммоль) и трифенилфосфин (0,393 г, 1,5 ммоль) растворяли в 24 мл ТГФ. Прибавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,3 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,307 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2Н, м), 4,08 (2Н, с), 3,68 (2Н, д), 1,84 (1Н, т, ОН), 0,62 (4Н, м).

Стадия С: [1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил]циклопропил]метил метансульфонат

[1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил)циклопропил]метанол (0,3 г, 1 ммоль), полученный на стадии В, растворяли в 5 мл DCM, охлаждали раствор до 0°С. Последовательно прибавляли метансульфонилхлорид (0,09 мл, 1,12 ммоль) и ТЕА (0,21 мл, 1,5 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 40 минут. Добавляли туда 5 мл воды и экстрагировали смесь DCM, получая указанное в заголовке соединение (0,4 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,09 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 4,01 (2Н, с), 3,05 (3Н, с), 0,77 (2Н, м), 0,73 (2Н, м).

Стадия D: 2-[1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил]циклопропил]ацетонитрил

[1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил]циклопропил]метил метансульфонат (0,4 г, 1 ммоль), полученный на стадии С, растворяли в 5 мл ДМФА. Прибавляли цианид натрия (0,054 г, 1,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Экстракт очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,205 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,09 (2Н, м), 3,98 (2Н, с), 2,72 (2Н, с), 0,75 (2Н, м), 0,75 (2Н, м), 0,70 (2Н, м).

Стадия Е: 2-[1-[[2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метилциклопропил]ацетонитрил

2-[1-[(4-Бром-2,6-дифторфенокси)метил]циклопропил]ацетонитрил (0,2 г, 0,67 ммоль), полученный на стадии D, бис(пинаколято)дибор (0,172 г, 0,67 ммоль), ацетат калия (0,266 г, 2,71 ммоль) и DPPF (0,019 г, 0,033 ммоль) растворяли в 4 мл 1,4-диоксана. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,027 г, 0,033 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,185 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (2Н, м), 4,04 (2Н, с), 2,75 (2Н, с), 1,33 (12Н, с), 0,73 (2Н, м), 0,68 (2Н, м).

Пример получения 31: 4-[[6-(3-гидроксифенил)-3-пиридил]окси]масляная кислота

Стадия А: Этиловый эфир 4-[(6-бром-3-пиридил)окси]масляной кислоты

2-Бром-5-гидроксипиридин (1,07 г, 6,18 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФА. Прибавляли К₂СО₃ (1,7 г, 12,4 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,2 г, 6,18 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (1,67 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1Н, м), 7,36 (1Н, д), 7,09 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв.), 4,04 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,13 (2Н, м), 1,26 (3Н, т).

Стадия В: Этиловый эфир 4-[[6-(3-гидроксифенил)-3-пиридил]окси]масляная кислоты

Этиловый эфир 4-[(6-бром-3-пиридил)окси]масляной кислоты (0,3 г, 1 ммоль), полученный на стадии А, растворяли в 3 мл 1,2-диметоксиэтана и Na₂CO₃ (2М водный раствор, 1,6 мл, 1,25 ммоль). Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,036 г, 0,052 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 3 часов. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,129 г, 41%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 7,48 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,29 (1Н, т), 7,25 (1Н, м), 6,85 (1Н, м), 5,75 (1Н, уш.с), 4,16 (2Н, кв.), 4,10 (2Н, т), 2,54 (2Н, т), 2,16 (2Н, м), 1,26 (3Н, т).

Пример получения 32: 2’-Феноксидифенил-4-ол

2-Феноксифенилбороновую кислоту (0,033 г, 0,15 ммоль) и 4-йодфенол (0,034 г, 0,15 ммоль) растворяли в 3 мл _Н2О и продували смесь газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли Pd/C (каталитическое количество) и К₂СО₃ (0,064 г, 0,46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляли 1N HCl и экстрагировали смесь EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (3Н, м), 7,25 (3Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,00 (2Н), 6,90 (2Н, м), 6,89 (2Н, м), 4,65 (1Н, с).

Пример получения 33: 4-(2-Изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенол

Стадия А: 3-Хлор-2-изопропилсульфанилпиридин

К изопропилтиолу (0,102 г, 1,351 ммоль), растворенному в сухом ДМФА (2 мл), медленно прибавляли по каплям NaH (60%) (0,07 г, 1,75 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут, добавляли в колбу, содержащую 2,3-дихлорпиридин (0,53 г, 3,58 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После прибавления водного раствора NH₄Cl, органический слой отделяли экстракцией EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,062 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (1Н, м), 7,52 (1Н, м), 6,94 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 1,43 (6Н, д).

Стадия В: 2-Изопропилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин

3-Хлор-2-изопропилсульфанилпиридин (0,02 г, 0,10 ммоль), полученный на стадии А, и (4-метоксифенил)бороновую кислоту (0,024 г, 0,15 ммоль) растворяли в ДМФА. Смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Добавляли к ней _Pd₂(dba) (каталитическое количество) и Sphos (каталитическое количество) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 часов. После добавления водного раствора NaCl смесь экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 37%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1Н, м), 7,35 (3Н, м), 7,02 (1Н, м), 6,95 (2Н, м), 4,06 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 1,35 (6Н, д).

Стадия С: 4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенол

2-Изопропилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин (0,02 г, 0,07 ммоль), полученный на стадии В, растворяли в DCM (3 мл) и охлаждали раствор до -78°С. Медленно добавляли BBR₃ (1,0 М в DCM, 0,116 мл, 0,11 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. По завершении реакции, смесь охлаждали до -20°С. Добавляли к остатку метанол для растворения. Смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/3), получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1Н, м), 7,34 (1Н, м), 7,62 (2Н, м), 7,02 (1Н, м), 6,89 (2Н, м), 4,79 (1Н, с), 4,05 (1Н, м), 1,35 (6Н, д).

Пример получения 34: 3,5-Дифтор-2’-феноксидифенил-4-ол

Стадия А: 3,5-Дифтор-4-метокси-2’-феноксидифенил

2-Феноксифенилбороновую кислоту (0,045 г, 0,21 ммоль) и 5-бром-1,3-дифтор-2-метоксибензол (0,031 г, 0,14 ммоль) растворяли в смеси изопропиловый спирт/вода (1/1). Добавляли Pd/C (каталитическое количество) и Na₃PO₄⋅12Н₂О (0,186 г, 0,49 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 1 часа. Смесь экстрагировали через целит и экстрагировали EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/20), получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, м), 7,30 (3Н, м), 7,02 (1Н, м), 7,11 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,97 (1Н, м), 6,91 (2Н, м), 4,00 (3Н, с).

Стадия В: 3,5-Дифтор-2’-феноксидифенил-4-ол

3,5-Дифтор-4-метокси-2’-феноксидифенил (0,026 г, 0,083 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 33, получая указанное в заголовке соединение (0,018 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1Н, м), 7,30 (3Н, м), 7,20 (1Н, м), 7,11 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,96 (1Н, м), 6,91 (2Н, м), 5,08 (1Н, с).

Пример получения 35: 4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенол

Стадия А: 3-Хлор-2-циклопентилсульфанилпиридин

Циклопентилтиол (0,477 г, 4,67 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (2 мл) и охлаждали раствор до 0°С. Медленно прибавляли к нему по каплям NaH (60%) (0,24 г, 6,03 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Смесь добавляли в колбу, содержащую 2,3-дихлорпиридин (0,69 г, 4,67 ммоль), и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NH₄Cl, и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,61 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,33 (1Н, м), 7,51 (1Н, м), 6,92 (1Н, м), 4,09 (1Н, м), 2,23 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 1,66 (4Н, м).

Стадия В: 2-циклопентилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин

3-Хлор-2-циклопентилсульфанилпиридин (0,057 г, 0,266 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 33, получая указанное в заголовке соединение (0,046 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1Н, м), 7,36 (3Н, м), 7,01 (1Н, м), 6,96 (2Н, м), 4,08 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 2,19 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,66 (4Н, м).

Стадия С: 4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенол

2-Циклопентилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин (0,046 г, 0,161 ммоль), полученный на стадии В, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С Примера получения 33, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, м), 7,33 (3Н, м), 7,01 (1Н, м), 6,98 (2Н, м), 4,87 (1Н, с), 4,09 (1Н, м), 2,18 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,66 (4Н, м).

Пример получения 36: 3-Йод-2-феноксипиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,054 г, 0,24 ммоль) и CS₂CO₃ (0,158 г, 0,266 ммоль) и фенол (0,025 г, 0,266 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Добавляли водный раствор NаCl и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/7), получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 71%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1Н, м), 8,08 (1Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 6,75 (1Н, м).

Пример получения 37: 3-Йод-2-изопропоксипиридин

Изопропиловый спирт (0,043 г, 717 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (3 мл) и при 0°С медленно прибавляли к нему по каплям NaH (60%) (0,03 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли в колбу, содержащую 2-фтор-3-йодпиридин (0,10 г, 0,44 ммоль), и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NH₄Cl и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1Н, м), 8,00 (1Н, м), 6,59 (1Н, м), 5,27 (1Н, м), 1,38 (6Н, д).

Пример получения 38: 3-Циклопентокси-3-йодпиридин

Циклопентанол и 2-фтор-3-йодпиридин (0,10 г, 0,44 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,091 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1Н, м), 7,99 (1Н, м), 6,59 (1Н, м), 5,43 (1Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,94 (4Н, м), 1,66 (2Н, м).

Пример получения 39: 3-Циклопентилсульфанил-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,065 г, 0,29 ммоль), CS₂CO₃ (0,19 г, 0,58 ммоль) и циклопентилтиол (0,03 г, 0,291 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Добавляли водный раствор NаCl и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,053 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1Н, м), 7,89 (1Н, м), 6,68 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,66 (4Н, м).

Пример получения 40: 2-Циклопропилметокси-3-йодпиридин

Циклопропилметанол (0,089 г, 1,23 ммоль) растворяли в сухом ДМФА (2 мл) и при 0°С медленно прибавляли к нему по каплям NaH (60%) (0,054 г, 1,35 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, медленно добавляли в колбу, содержащую 2-фтор-3-йодпиридин (0,137 г, 0,617 ммоль), а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NH₄Cl и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/5), получая указанное в заголовке соединение (0,141 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1Н, м), 8,00 (1Н, м), 6,61 (1Н, м), 4,20 (1Н, м), 1,32 (1Н, м), 0,60 (2Н, м), 0,39 (2Н, м).

Пример получения 41: 2-Циклопропилметилсульфанил-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин

Стадия А: 3-Йод-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,42 г, 1,8 ммоль) и (4-метоксифенил)метантиол (0,43 г, 2,8 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,56 г, 84%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1Н, м), 7,93 (1Н, м), 7,32 (2Н, д), 6,85 (2Н, д), 6,74 (1Н, м), 4,35 (2Н, с), 3,79 (3Н, с).

Стадия В: 3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиридин

3-Йод-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиридин (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный на стадии А, и 2-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,11 г, 0,42 ммоль), полученный в примере получения 238, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А Примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,08 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (1Н, м), 7,36 (1Н, м), 7,30 (2Н, д), 7,07 (1Н, м), 6,96 (2Н, м), 6,81 (2Н, д), 4,38 (2Н, с), 4,03 (3Н, с), 3,78 (3Н, с).

Стадия С: 3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)пиридин-2-тиол-3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиридин

(0,033 г, 0,097 ммоль), полученный на стадии В, растворяли в TFA (2 мл). Медленно прибавляли анизол (0,5 мл) и трифторметансульфокислоту (0,2 мл) и перемешивали при 70°С в течение 1 часа. При 0°С медленно прибавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, упаривали при пониженном давлении и перекристаллизовывали из Et₂O, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г ,61%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,72 (1Н, м), 7,57 (1Н, м), 7,42 (2Н, м), 6,84 (1Н, м), 3,96 (3Н, с).

Стадия D: 2-Циклопропилметилсульфанил-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин

3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)пиридин-2-тиол (0,033 г, 0,13 ммоль), полученный на стадии С, растворяли в сухом ДМФА (1,5 мл) и при 0°С медленно прибавляли к нему по каплям NaH (60%) (0,01 г, 0,195 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Медленно прибавляли при 0°С бромметилциклопропан (0,021 г, 0,156 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли водный раствор NH₄Cl и экстрагировали смесь EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄, очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/5), получая указанное в заголовке соединение (0,032 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,00 (3Н, м), 4,06 (3Н, м), 3,12 (2Н, д), 1,12 (1Н, м), 0,57 (2Н, м), 0,29 (2Н, м).

Пример получения 42: 2-Циклобутилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин

Стадия А: 2-(4-Метоксибензилсульфанил)-3-(4-метоксифенил)пиридин

3-Йод-2-(4-метоксибензилсульфанил)пиридин (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный на стадии А примера получения 41, и (4-метоксифенил)бороновую кислоту (0,085 г, 0,56 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А Примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,075 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1Н, м), 7,36 (1Н, м), 7,33 (4Н, м), 7,05 (1Н, м), 6,93 (2Н, д), 6,80 (2Н, д), 4,36 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,76 (3Н, с).

Стадия В: 3-(4-Метоксифенил)пиридин-2-тиол

2-(4-Метоксибензилсульфанил)-3-(4-метоксифенил)пиридин (0,212 г, 0,628 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 41, получая указанное в заголовке соединение (0,109 г, 80%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65 (1Н, м), 7,55 (2Н, д), 7,48 (1Н, м), 6,93 (2Н, д), 6,82 (1Н, м), 3,78 (3Н, с).

Стадия С: 2-Циклобутилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин

3-(4-Метоксифенил)пиридин-2-тиол (0,212 г, 0,628 ммоль), полученный на стадии В, NaH (0,012 г, 0,294 ммоль) и бромциклобутан (0,024 г, 0,176 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии D примера получения 41, получая указанное в заголовке соединение (0,0094 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,37 (1Н, м), 7,34 (3Н, м), 7,02 (3Н, м), 7,02 (3Н, м), 4,42 (1Н, м), 3, 68 (3Н, с), 2,49 (2Н, м), 2,03 (4Н, м).

Пример получения 43: 2-Циклопропилметилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин

2-(4-Метоксибензилсульфанил)-3-(4-метоксифенил)пиридин, полученный на стадии А примера получения 42 (0,04 г, 0,184 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях C и D А примера получения 41, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, м), 7,37 (3Н, м), 7,02 (3Н, м), 4,09 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 1,09 (1Н, м), 0,54 (2Н, м), 0,27 (2Н, м).

Пример получения 44: 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин

Стадия А: Циклобутантиол

Магний (0,99 г, 40,74 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл). При 50°С медленно прибавляли циклобутилбромид (5,0 г, 37,03 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов при кипении. При 0°С медленно добавляли серу (1,06 г, 33,33 ммоль) и перемешивали смесь при 50°С в течение 2 часов. При 0°С медленно добавляли LAH (0,843 г, 22,22 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут при кипении. При 0°С, использовали водный раствор хлорида аммония (20 мл) и 1N HCl (20 мл) для остановки реакции. Смесь экстрагировали Et₂O (30 мл ×3), чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и использовали для следующей реакции.

Стадия В: 2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин

Циклобутантиол, полученный на стадии А (0,069 г, 0,782 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,1 г, 0,43 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли туда CS₂CO₃ (0,26 г, 0,86 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при нагревании при 80°С. Добавляли водный раствор NаCl и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,115 г, 91%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,36 (1Н, м), 7,90 (1Н, м), 6,69 (1Н, м), 4,33 (1Н, м), 2,54 (2Н, м), 2,14 (2Н, м), 2,05 (2Н, м).

Пример получения 45: 3-(4-Метоксифенил)-2-пропилсульфанилпиридин

3-(4-Метоксифенил)пиридин-2-тиол (0,053 г, 0,243 ммоль), полученный на стадии В, NaH (0,02 г, 0,487 ммоль) и 1-йодпропан (0,049 г, 0,292 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии D Примера получения 41, получая указанное в заголовке соединение (0,0023 г, 36%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1Н, м), 7,36 (3Н, м), 7,03 (1Н, м), 6,98 (2Н, м), 3,86 (3Н, м), 3,13 (2Н, м), 1,68 (2Н, м), 1,01 (3Н, м).

Пример получения 46: 1-Бром-2-изопропоксибензол

2-Бромфенол (0,373 г, 2,15 ммоль) и 2-бромпропан (0,291 г, 2,371 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,257 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,52 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 6,91 (1Н, м), 6,80 (1Н, м), 4,54 (1Н, м), 1,38 (6Н, д).

Пример получения 47: 1-Бром-2-циклобутоксибензол

2-Бромфенол (0,235 г, 1,35 ммоль) и бромциклобутан (0,201 г, 1,49 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,061 г, 19%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,53 (1Н, м), 7,19 (1Н, м), 6,76 (1Н, м), 6,80 (1Н, м), 4,68 (1Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,27 (2Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,68 (1Н, м).

Пример получения 48: 1-Бром-2-циклопропилметоксибензол

2-Бромфенол (0,235 г, 1,35 ммоль) и бромметилциклопропан (0,201 г, 1,49 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,267 г, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (1Н, м), 7,22 (1Н, м), 6,90 (1Н, м), 6,83 (1Н, м), 3,89 (2Н, д), 1,31 (1Н, м), 0,63 (2Н, м), 0,40 (2Н, м).

Пример получения 49: 1-Бром-2-циклопентоксибензол

2-Бромфенол (0,366 г, 2,11 ммоль) и бромциклопентан (0,341 г, 2,32 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,369 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,51 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 6,88 (1Н, м), 6,78 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 1,88 (6Н, м), 1,65 (2Н, м).

Пример получения 50: Этиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты

Стадия А: Этиловый эфир (Е)-4-бензилокси-2-метил-2-бутеновой кислоты

Бензилоксиацетальдегид (0,95 г, 6,35 ммоль) растворяли в бензоле (21 мл) и прибавляли к нему (1-этоксикарбонилэтилиден)трифенилфосфоран (2,76 г, 7,63 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. По завершении реакции, смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (1,31 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,35 (5Н, м), 6,86 (1Н, м), 4,54 (2Н, с), 4,19 (4Н, м), 1,81 (3Н, м), 1,28 (3Н, м).

Стадия В: Этиловый эфир 4-гидрокси-2-метилмасляной кислоты

Этиловый эфир (Е)-4-бензилокси-2-метил-2-бутеновой кислоты (1,31 г, 5,97 ммоль), полученный на стадии А, и прибавляли к нему 10% Pd/C (0,13 г). Смесь перемешивали в течение 12 часов в атмосфере Н₂ при комнатной температуре. По завершении реакции смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/2), получая указанное в заголовке соединение (0,726 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,13 (2Н, м), 3,68 (2Н, м), 2,62 (1Н, м), 1,19 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,24 (3Н, м), 1,18 (3Н, д).

Стадия С: Этиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты

NBS (2,14 г, 12,05 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и прибавляли к нему трифенилфосфин (2,94 г, 11,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Прибавляли пиридин (0,38 г, 4,80 ммоль), а затем этиловый эфир 4-гидрокси-2-метилмасляной кислоты (0,586 г, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов. По завершении реакции смесь фильтровали концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,061 г, 7,3%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,13 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 2,67 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,26 (3Н, м), 1,19 (3Н, д).

Пример получения 51: 4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,193 г, 0,66 ммоль) (0,193 г, 0,66 ммоль), полученный в примере получения 44, и 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,254 г, 0,992 ммоль), полученный на стадии В Примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А Примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,078 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1Н, м), 7,30 (1Н, м), 6,98 (3Н, м), 5,15 (1Н, с), 4,40 (1Н, м), 2,49 (2Н, м), 2,02 (4Н, м).

Пример получения 52: Этиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]циклопропанкарбоновой кислоты

Стадия А: Этиловый эфир (E/Z)-4-бензилоксибут-2-еновой кислоты

Бензилоксиацетальдегид (0,95 г, 6,35 ммоль) и этил 2-(трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,36 г, 3,92 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (смесь E/Z) (0,043 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (5Н, м), 6,96 (0,62Н, м), 6,42 (0,38Н, м), 6,13 (0,62Н, м), 5,82 (0,38Н, м), 4,56 (2Н, с), 4,19 (4Н, м), 1,27 (3Н, м).

Стадия В: Этиловый эфир 2-бензилоксиметилциклопропанкарбоновой кислоты

После растворения этилового эфира (E/Z)-4-бензилоксибут-2-еновой кислоты (0,36 г, 1,63 ммоль), полученного на стадии А, в ТГФ (5 мл), прибавляли диазометан (30 мл, 8,23 ммоль, 0,25М Et₂O). Охладив реакционной смеси до 0-5°С, медленно прибавляли ацетат палладия(II) (0,022 г, 0,098 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. По завершении реакции, к реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (элюент EtOAc/Hex=1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,119 г, 31%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (5Н, м), 4,51 (2Н, м), 4,10 (2Н, м), 3,41 (2Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,24 (4Н, м), 0,85 (1Н, м).

Стадия С: Этиловый эфир 2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты

Этиловый эфир 2-бензилоксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (0,119 г, 0,50 ммоль), полученный на стадии В, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (смесь E/Z) (0,067 г, 91%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,13 (2Н, с), 3,60 (1Н, м), 3,50 (1Н, м), 1,70 (1Н, м), 1,55 (2Н, м), 1,20 (4Н, м), 0,85 (1Н, м).

Стадия D: Этиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]циклопропанкарбоновой кислоты

После растворения этилового эфира 2-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (0,067 г, 0,46 ммоль), полученного на стадии С, 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (0,118 г, 0,46 ммоль), полученного на стадии В Примера получения 2, и трифенилфосфина (0,121 г, 0,46 ммоль) в ТГФ (5 мл), прибавляли диизопропилазодикарбоксилат, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,084 г, 47%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (2Н, м), 4,11 (3Н, м), 4,00 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,29 (12Н, м), 0,85 (1Н, м).

Пример получения 53: Этиловый эфир 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Стадия А: 4-Бром-2,5-дифторфенол

2,5-Дифторфенол (0,70 г, 2,4 ммоль) растворяли в хлороформ (18 мл) и прибавляли по каплям бром (0,431 г, 5,4 ммоль), растворенный в хлороформе (2 мл) при 0°С. Смесь взаимодействовала в течение 16 часов и реакцию останавливали добавлением водного раствора Na₂S₂O₃. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOАс. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и осуществляли следующую стадию.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1Н, м), 6,83 (1Н, м), 5,23 (1Н, с).

Стадия В: Этиловый эфир 4-(4-бром-2,5-дифторфенокси)масляной кислоты

4-Бром-2,5-дифторфенол (0,865 г, 4,13 г), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 38, получая указанное в заголовке соединение (1,07 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,24 (1Н, м), 6,78 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв.), 4,05 (2Н, т), 2,53 (2Н, т), 2,13 (2Н, м), 1,25 (3Н, т).

Стадия С: Этиловый эфир 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бром-2,5-дифторфенокси)масляной кислоты (1,07 г, 3,31 ммоль), полученный на стадии В, бис(пинаколято)дибор (0,88 г, 3,47 ммоль), ацетат калия (1,30 г, 13,24 ммоль) и DPPF (0,092 г, 0,16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут, затем прибавляли к ней PdCl₂(dppf)-DCM (0,135 г, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов, и фильтровали через целит, и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,727 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (1Н, м), 6,16 (1Н, м), 4,13 (2Н, кв.), 4,06 (2Н, т), 2,52 (2Н, т), 2,14 (2Н, м), 1,30 (12Н, с), 1,25 (3Н, т).

Пример получения 54: Этиловый эфир 4-[3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты

4-Бром-3,5-дифторфенол (1,1 г, 5,26 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,03 г, 5,26 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 4, получая этиловый эфир 4-(4-бром-3,5-дифторфенокси)масляной кислоты (0,90 г, 54%).

После этого этиловый эфир 4-(4-бром-3,5-дифторфенокси)масляной кислоты (0,37 г, 1,15 ммоль) и бис(пинаколято)дибор (0,35 г, 1,37 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 4, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,38 (2Н, м), 4,15 (2Н, кв.), 3,98 (2Н, т), 2,49 (2Н, т), 2,11 (2Н, м), 1,35 (12Н, с), 1,26 (3Н, т).

Пример получения 55: 4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол

2-Циклопентокси-3-йодпиридин (0,52 г, 1,8 ммоль), полученный в примере получения 38, и 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (0,46 г, 1,8 ммоль), полученный на стадии В Примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,35 г, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1Н, м), 7,56 (1Н, м), 7,17 (2Н, м), 6,93 (1Н, м), 5,96 (1Н, уш.с), 5,51 (1Н, м), 1,94 (2Н, м), 1,82 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,63 (2Н, м).

Пример получения 56: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (1,7 г, 5,01 ммоль), полученный в примере получения 109, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (1,5 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1Н, м), 7,82 (1Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,15 (2Н, м), 4,27 (2Н, т), 2,68 (2Н, т), 2,14 (2Н, м).

Пример получения 57: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-формилпиридин-2-ил)фенокси]масляной кислоты

6-Бромпиридин-2-карбальдегид (0,50 г, 2,7 ммоль) и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (1,0 г, 2,7 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,40 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 10,1 (1Н, с), 7,93 (2Н, м), 7,86 (1Н, д), 7,69 (2Н, м), 4,27 (2Н, т), 4,16 (2Н, кв.), 2,62 (2Н, т), 2,13 (2Н, м), 1,28 (3Н, т).

Пример получения 58: 3-Йод-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин

Тетрагидропиран-4-ол (0,45 г, 4,44 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,66 г, 2,96 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,80 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1Н, д), 8,01 (1Н, д), 6,63 (1Н, м), 5,30 (1Н, м), 4,01 (2Н, м), 3,68 (2Н, м), 2,04 (2Н, м), 1,85 (2Н, м).

Пример получения 59: 3-Йод-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин

Тетрагидрофуран-3-ол (0,39 г, 4,44 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,66 г, 2,96 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,68 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1Н, м), 8,03 (1Н, м), 6,65 (1Н, м), 5,53 (1Н, м), 4,12 (1Н, м), 4,06 (1Н, м), 3,94 (2Н, м), 2,23 (2Н, м).

Пример получения 60: 1-Циклобутокси-3-йодбензол

После растворения 3-йодфенола (0,5 г, 2,27 ммоль) в CH₃CN (5 мл), прибавляли к нему CS₂CO₃ (2,22 г, 6,81 ммоль) и бромциклобутан (0,21 мл, 2,27 ммоль). Смесь перемешивали при 80-85°С в течение 10 часов, реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Остаток концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex=1/10), получая указанное в заголовке соединение (0,45 г, 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,6925 (т, 1Н), 6,77-6,72 (м, 1Н), 4,95-4,50 (м, 1Н), 2,44-2,33 (м, 2Н), 2,19-2,05 (м, 2Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,70-1,57 (м, 1Н).

Пример получения 61: 2-Циклобутилметокси-3-йодпиридин

Циклобутилметанол (0,37 г, 4,31 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,60 г, 2,69 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,75 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1Н, м), 8,02 (1Н, м), 6,63 (1Н, м), 4,29 (1Н, д), 2,79 (1Н, м), 2,12 (2Н, м), 1,96 (4Н, м).

Пример получения 62: 2-Циклопропокси-3-йодпиридин

Циклопропанол (0,20 г, 3,43 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,51 г, 2,29 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1Н, д), 8,01 (1Н, д), 6,68 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 0,82 (4Н, м).

Пример получения 63: 2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенол

Стадия А: 3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изопропилсульфанилпиридин

3-Хлор-2-изопропилсульфанилпиридин (0,04 г, 0,213 ммоль), полученный на стадии А Примера получения 33, и 2-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,086 г, 0,139 ммоль), полученный в примере получения 238, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 33, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,05 (4H, м), 1,37 (6H, д).

Cтадия B: 2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)-фенол

3-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изопропилсульфанилпиридин (0,015 г, 0,05 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С Примера получения 33, получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 85%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 5,25 (1H, с), 4,06 (1H, м), 1,37 (6H, д).

Пример получения 64: N-Циклопентил-3-йодпиридин-2-амин

После растворения 2-фтор-3-йодпиридина (0,3 г, 1,34 ммоль), циклопентиламина (0,34 г, 4 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,46 мл, 2,68 ммоль) в CH₃CN (3,3 мл), смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,155 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, д), 7,80 (1H, д), 6,28 (1H, м), 4,88 (1H, уш.с), 4,30 (1H, м), 2,10 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,48 (2H, м).

Пример получения 65: 6-Хлор-N-(циклопропилметил)пиридин-2-амин

2,6-Дихлорпиридин (0,15 г, 10 ммоль), циклопропилметанамин (1,3 мл, 15 ммоль), (2-дифенил)третбутилфосфин (0,15 г, 0,5 ммоль) и третбутилат натрия (1,44 г, 15 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл), медленно прибавляли ацетат палладия(II) (0,11 г, 0,05 ммоль) и перемешивали смесь при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,21 г, 8,8%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, т), 6,56 (1H, д), 6,24 (1H, д), 3,10 (2H, м), 1,06 (1H, м), 0,54 (2H, м), 0,25 (2H, м).

Пример получения 66: 3-Йод-N-изопропилпиридин-2-амин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,15 г, 0,67 ммоль) и пропан-2-амин (0,17 мл, 2 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 64, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (1H, м), 7,80 (1H, д), 6,28 (1H, м), 4,73 (1H, уш.с), 4,20 (1H, м), 1,25 (6H, д).

Пример получения 67: N-Циклопропил-3-йодпиридин-2-амин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,15 г, 0,67 ммоль) и циклопропиламин (0,14 мл, 2 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 64, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 8%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,82 (1H, м), 6,37 (1H, м), 5,17 (1H, уш.с), 2,78 (1H, м), 0,86 (2H, м), 0,56 (2H, м).

Пример получения 68: Третбутил N-(6-бром-2-пиридил)карбамат

6-Бромпиридин-2-иламин (0,717 г, 4,14 ммоль), TEA (0,75 мл, 5,39 ммоль) и диметиламинопиридин (0,1 г, 0,83 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и медленно прибавляли при комнатной температуре третбутоксикарбонил-третбутилкарбонат (1,08 г, 4,96 ммоль), растворенный в DCM (1,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,648 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1H, д), 7,50 (1H, т), 7,20 (1H, уш.с), 7,12 (1H, д), 1,51 (9H, с).

Пример получения 69: Третбутил N-(6-бром-2-пиридил)-N-изопропилкарбамат

После растворения третбутил N-(6-бром-2-пиридил)карбамата (0,2 г, 0,73 ммоль), полученного в примере получения 68, в ДМФА (2,5 мл), медленно прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,048 г, 1,1 ммоль), и перемешивали смесь в течение 30 минут. Прибавляли 2-бромпропан (0,14 мл, 1,46 ммоль) перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄, очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,84 (1H, т), 7,27 (1H, д), 7,21 (1H, д), 4,55 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1,30 (6H, д).

Пример получения 70: N-Циклопентил-2-йоданилин

После растворения 2-йоданилина (0,39 г, 1,78 ммоль) в дихлорэтане (6 мл), прибавляли к нему циклопентанон (0,15 г, 1,78 ммоль) и уксусную кислоту (0,11 мл, 1,96 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Прибавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,56 г, 2,67 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 23%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д), 7,18 (1H, т), 6,60 (1H, д), 6,40 (1H, т), 4,14 (1H, уш.с), 3,80 (1H, м), 2,02 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,63 (2H, м), 1,53 (2H, м).

Пример получения 71: 3-Бром-N-циклопентиланилин

3-Броманилин (0,306 г, 1,78 ммоль) и циклопентанон (0,15 г, 1,78 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,347 г, 81%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,98 (1H, т), 6,77 (1H, д), 6,72 (1H, м), 6,49 (1H, м), 3,77 (2H, м), 2,02 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,62 (2H, м), 1,45 (2H, м).

Пример получения 72: 2-йод-N-пропиланилин

2-Йоданилин (0,5 г, 2,3 ммоль) и пропаналь (0,22 мл, 3,0 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, (0,39 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1H, д), 7,20 (1H, т), 6,56 (1H, т), 6,42 (1H, т), 4,15 (1H, уш.с), 3,12 (2H, кв.), 1,70 (2H, м), 1,03 (3H, т).

Пример получения 73: N-(Циклопропилметил)-2-йоданилин

2-Йоданилин (0,5 г, 2,3 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (0,2 мл, 2,76 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,5 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д), 7,20 (1H, т), 6,54 (1H, д), 6,43 (1H, т), 4,27 (1H, уш.с), 3,00 (2H, м), 1,15 (1H, м), 0,60 (2H, м), 0,28 (2H, м).

Пример получения 74: 2-йод-N-изопропиланилин

2-Йоданилин (0,5 г, 2,3 ммоль) и ацетон (0,25 мл, 3,42 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,4 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1H, д), 7,23 (1H, т), 6,60 (1H, д), 6,45 (1H, т), 4,03 (1H, уш.с), 3,70 (1H, м), 1,31 (6H, д).

Пример получения 75: 2-Бром-N-циклобутиланилин

После растворения 1,2-дибромбензола (0,3 г, 1,27 ммоль), циклобутиламина (0,22 мл, 2,54 ммоль), Cs₂CO₃ (0,83 г, 2,54 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантена (0,073 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл), прибавляли _Pd₂(dba)₃ (0,03 г, 0,03 ммоль) и перемешивали смесь при кипении в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,136 г, 47%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, д), 7,15 (1H, т), 6,54 (2H, м), 4,42 (1H, уш.с), 3,92 (1H, м), 2,45 (2H, м), 1,87 (4H, м).

Пример получения 76: 3-Бром-N-(циклопропилметил)анилин

3-Броманилин (0,5 г, 2,9 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (0,26 мл, 3,48 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,413 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,99 (1H, т), 6,79 (1H, д), 6,73 (1H, м), 6,51 (1H, м), 3,86 (1H, уш.с), 2,93 (2H, д), 1,07 (1H, м), 0,56 (2H, м), 0,24 (2H, м).

Пример получения 77: 3-Бром-N-изопропиланилин

3-Броманилин (0,5 г, 2,9 ммоль) и ацетон (0,43 мл, 5,8 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,6 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (1H, т), 6,77 (1H, д), 6,70 (1H, м), 6,46 (1H, м), 3,60 (1H, м), 3,51 (1H, уш.с), 1,20 (6H, д).

Пример получения 78: 1-(3-Бромфенил)пирролидин

После растворения 1,3-дибромбензола (1,0 г, 4,24 ммоль), пирролидина (0,43 мл, 5,0 ммоль), третбутилата натрия (1,14 г, 11,87 ммоль) и BINAP (0,2 г, 0,32 ммоль) в толуоле (17 мл), прибавляли _Pd₂(dba)₃ (0,097 г, 0,1 ммоль) и перемешивали смесь при кипении в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,05 (1H, т), 6,75 (1H, д), 6,67 (1H, м), 6,45 (1H, м), 3,26 (4H, м), 2,00 (4H, м).

Пример получения 79: 3-Бром-N-пропиланилин

3-Броманилин (1,45 г, 8,42 ммоль) и пропаналь (0,49 г, 8,42 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,22 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,99 (1H, т), 6,78 (1H, д), 6,72 (1H, м), 6,50 (1H, м), 3,70 (1H, уш.с), 3,05 (2H, т), 1,66 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример получения 80: 3-Бром-N-циклобутиланилин

1,3-Дибромбензол (0,45 мл, 3,7 ммоль) и циклобутиламин (0,53 г, 7,45 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 75, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 3%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (1H, т), 6,79 (1H, д), 6,66 (1H, м), 6,45 (1H, м), 3,87 (2H, м), 2,42 (2H, м), 1,81 (4H, м).

Пример получения 81: 2-Бром-4-хлор-N-циклопентиланилин

2-Бром-4-хлоранилин (0,508 г, 2,46 ммоль) и циклопентанон (0,207 г, 2,46 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,083 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, м), 7,12 (1H, м), 6,57 (1H, м), 4,25 (1H, уш.с), 3,76 (1H, м), 2,03 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,63 (2H, м), 1,50 (2H, м).

Пример получения 82: N-Циклопентил-4-фтор-2-йоданилин

4-Фтор-2-йоданилин (2,0 г, 18 ммоль) и циклопентанон (0,195 г, 2,32 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 70, получая указанное в заголовке соединение (0,19 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1H, м), 6,95 (1H, м), 6,52 (1H, м), 3,93 (1H, уш.с), 3,75 (1H, м), 2,03 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,64 (2H, м), 1,51 (2H, м).

Пример получения 83: Циклопентен-1-ил трифторметансульфонат

Циклопентанон (0,3 г, 3,6 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали смесь до -78°C. Медленно прибавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0M в ТГФ, 3,3 мл, 3,3 ммоль) и перемешивали смесь в течение 50 минут. Медленно прибавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (1,17 г, 3,27 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали Et₂O. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄, и очищали колоночной хроматографией, и концентрировали при пониеженнм давлении при 20°C, получая указанное в заголовке соединение (0,196 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 5,63 (1H, м), 2,57 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,03 (2H, м).

Пример получения 84: 1-(Циклопентен-1-ил)-3-нитробензол

После добавления к циклопентен-1-ил трифторметансульфонату (0,525 г, 2,43 ммоль), полученному в примере получения 83, и (3-нитрофенил)бороновой кислоте (0,81 г, 4,86 ммоль) 1N водного раствора NaOH (7,29 мл, 7,29 ммоль) и 1,4-диоксана (24 мл), смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут, затем прибавляли PdCl₂(dppf)-DCM (0,10 г, 0,12 ммоль) и DPPF (0,067 г, 0,12 ммоль) и перемешивали смесь при кипении в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc, и сушили над MgSO₄. Остаток очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,055 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, м), 8,04 (1H, м), 7,72 (1H, д), 7,48 (1H, т), 6,35 (1H, м), 2,74 (2H, м), 2,58 (2H, м), 2,07 (2H, м).

Пример получения 85: 3-Циклопентиланилин

1-(Циклопентен-1-ил)-3-нитробензол (0,073 г, 0,39 ммоль), полученный в примере получения 84, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,05 (1H, т), 6,66 (1H, д), 6,58 (1H, м), 6,52 (1H, м), 3,59 (2H, уш.с), 2,90 (1H, м), 2,02 (2H, м), 1,78 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,55 (2H, м).

Пример получения 86: 1-Циклопентил-3-йодбензол

После растворения 3-циклопентиланилина (0,06 г, 0,37 ммоль), полученного в примере получения 85, в 6M водном растворе HCl (1,9 мл), медленно прибавляли нитрит натрия (0,5M водный раствор, 1,2 мл, 0,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и медленно прибавляли йодид калия (1,0M водный раствор, 0,9 мл, 0,9 ммоль), а затем смесь перемешивали в течение 40 минут. После прибавляли водного раствор гидрокарбоната натрия, чтобы довести рН раствора до 10, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и сушили органический слой над MgSO₄, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (1H, м), 7,50 (1H, д), 7,19 (1H, д), 7,00 (1H, т), 2,92 (1H, м), 2,04 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,58 (2H, м).

Пример получения 87: 1-Бром-3-(циклопентилметил)бензол

К циклопентилмагнийбромиду (2,0M in Et₂O, 2,4 мл, 4,8 ммоль) прибавляли каталитическое количество йодида меди(I) при 0°C, и перемешивали смесь в течение 30 минут. Медленно прибавляли 1-бром-3-(бромметил)бензол (1,0 г, 4 ммоль), растворенный в ТГФ (10 мл), и перемешивали смесь в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор дигидрофосфата калия EtOAc, и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,116 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,12 (1H, т), 7,09 (1H, м), 2,57 (2H, д), 2,06 (1H, м), 1,70 (2H, м), 1,64 (2H, м), 1,53 (2H, м), 1,17 (2H, м).

Пример получения 88: 1-Бром-2-(циклопентилметил)бензол

1-Бром-2-(бромметил)бензол (1,0 г, 4 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 87, получая указанное в заголовке соединение (0,24 г, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,51 (1H, д), 7,20 (2H, м), 7,03 (1H, м), 2,74 (2H, д), 2,20 (1H, м), 1,68 (4H, м), 1,26 (4H, м).

Пример получения 89: 2-Бром-6-(бромметил)пиридин

После растворения (6-бром-2-пиридил)метанола (0,768 г, 4,08 ммоль) и трифенилфосфина (1,12 г, 4,28 ммоль) в DCM (7 мл), прибавляли четырехбромистый углерод (1,48 г, 4,45 ммоль) при 0°C, и перемешивали смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,527 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, т), 7,42 (2H, м), 4,49 (2H, с).

Пример получения 90: 2-Бром-6-(диэтоксифосфорилметил)пиридин

После растворения 2-бром-6-(бромметил)пиридина (0,527 г, 2,1 ммоль), полученного в примере получения 89, и триэтилфосфита (0,36 мл, 2,1 ммоль) в толуоле (4 мл), смесь перемешивали при кипении в течение 5 дней, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,718 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, т), 7,37 (2H, м), 4,10 (4H, м), 3,38 (2H, д), 1,29 (6H, т).

Пример получения 91: 2-Бром-6-(циклопентилиденметил)пиридин

После растворения 2-бром-6-(диэтоксифосфорилметил)пиридина (0,24 г, 0,7 ммоль), полученного в примере получения 90, и циклопентанона (0,058 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (3,5 мл), медленно прибавляли бис(триметилсилил)амид (1,0 M в ТГФ, 0,84 мл, 0,84 ммоль), и перемешивали смесь в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,115 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (1H, т), 7,19 (1H, д), 7,12 (1H, д), 6,40 (1H, м), 2,73 (2H, м), 2,52 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,68 (2H, м).

Пример получения 92: 1-Бром-2-(циклобутилметил)бензол

1-Бром-2-(бромметил)бензол (0,4 г, 1,6 ммоль) и циклобутилмагнийбромид (1,0M в ТГФ) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 87, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 17%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, д), 7,20 (1H, т), 7,16 (1H, м), 7,03 (1H, м), 2,83 (2H, д), 2,67 (1H, м), 2,05 (2H, м), 1,85 (2H, м), 1,75 (2H, м).

Пример получения 93: 1-Бром-3-(циклобутилметил)бензол

1-Бром-3-(бромметил)бензол (0,4 г, 1,6 ммоль) и циклобутилмагнийбромид (1,0M в ТГФ) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 87, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 8%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (2H, м), 7,12 (1H, т), 7,05 (1H, м), 2,66 (2H, д), 2,55 (1H, м), 2,03 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,71 (2H, м).

Пример получения 94: 2-Бром-6-(циклобутилиденметил)пиридин

2-Бром-6-(диэтоксифосфорилметил)пиридин (0,225 г, 0,73 ммоль), полученный в примере получения 90, и циклобутанон (0,051 г, 0,73 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 91, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (1H, т), 7,19 (1H, д), 7,04 (1H, д), 6,18 (1H, м), 3,13 (2H, м), 2,92 (2H, м), 2,13 (2H, м).

Пример получения 95: 1-(Циклопентен-1-ил)-2-нитробензол

Циклопентен-1-ил трифторметансульфонат (0,196 г, 0,9 ммоль, полученный в примере получения 83, и (2-нитрофенил)бороновую кислоту (0,226 г, 1,36 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,085 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (1H, д), 7,54 (1H, т), 7,35 (2H, м), 5,84 (1H, м), 2,58 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,02 (2H, м).

Пример получения 96: 2-Циклопентиланилин

1-(Циклопентен-1-ил)-2-нитробензол (0,085 г, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 95, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 85, получая указанное в заголовке соединение (0,061 г, 84%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,13 (1H, д), 7,01 (1H, т), 6,75 (1H, т), 6,68 (1H, д), 3,66 (2H, уш.с), 2,98 (1H, м), 2,04 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,69 (4H, м).

Пример получения 97: 1-Циклопентил-2-йодбензол

2-Циклопентиланилин (0,061 г, 0,38 ммоль), полученный в примере получения 96, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 85, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, м), 7,27 (2H, м), 6,87 (1H, м), 3,24 (1H, м), 2,12 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,53 (2H, м).

Пример получения 98: 2-Бром-6-циклопентилпиридин

После растворения 2,6-дибромпиридина (0,41 г, 1,73 ммоль), йодида меди(I) (0,078 г, 0,41 ммоль) и PdCl₂(dppf)-DCM (0,167 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (3,5 мл), смесь продували газообразным N₂ в течение 5 минут. К реакционной смеси медленно прибавляли циклопентилцинкбромид (0,5M в ТГФ, 4,1 мл, 2,05 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли Hex и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,175 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (1H, т), 7,27 (1H, д), 7,12 (1H, д), 3,14 (1H, м), 2,07 (2H, м), 1,79 (6H,м).

Пример получения 99: 3-Бензилокси-2-метилпиридин

После добавления к 2-метилпиридин-3-олу (1,25 г, 11 ммоль) CH₃CN (32 мл) и гидроксила тетрабутиламмония (40 масс.% водный раствор, 2,97 г, 11 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и прибавляли бромметилбензол (1,37 мл, 11 ммоль) и CH₃CN (63 мл), перемешивали смесь при кипении в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,94 г, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, м), 7,41 (4H, м), 7,35 (1H, м), 7,11 (1H, д), 7,07 (1H, м), 5,09 (2H, с), 2,53 (3H, с).

Пример получения 100: 3-Бензилоксипиридин-2-карбальдегид

После растворения 3-бензилокси-2-метилпиридина (0,36 г, 1,8 ммоль), полученного в примере получения 99, в 1,4-диоксане (30 мл), прибавляли диоксид селена (0,4 г, 3,6 ммоль) и перемешивали смесь при кипении в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,29 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 10,44 (1H, с), 8,41 (1H, м), 7,40 (7H, м), 5,26 (2H, с).

Пример получения 101: 3-Бензилокси-2-(2-метилпроп-1-енил)пиридин

К йодиду изопропилтрифенилфосфония (0,7 г, 1,6 ммоль) добавляли ТГФ (10 мл), и охлаждали до 0°C. После медленного прибавления бис(триметилсилил)амида лития (1,0M в ТГФ, 1,6 мл, 1,6 ммоль), смесь перемешивали в течение 10 минут, и медленно прибавляли 3-бензилоксипиридин-2-карбальдегид (0,29 г, 1,35 ммоль), полученный в примере получения 100, растворенный в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 9%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,19 (1H, м), 7,37 (5H, м), 7,14 (1H, д), 7,02 (1H, м), 6,57 (1H, с), 5,09 (2H, с), 2,08 (3H, с), 1,97 (3H, с).

Пример получения 102: 2-Изобутилпиридин-3-ол

3-Бензилокси-2-(2-метилпроп-1-енил)пиридин (0,03 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 101, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1H, м), 7,95 (1H, м), 7,34 (1H, м), 2,90 (2H, д), 2,54 (1H, м), 0,94 (6H, д).

Пример получения 103: (2-Изобутил-3-пиридил) трифторметансульфонат

К 2-изобутилпиридин-3-олу (0,023 г, 0,15 ммоль), полученному в примере получения 102, добавляли DCM (0,8 мл), TEA (0,023 мл, 0,17 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (0,06 г, 0,17 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали DCМ, а затем очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,25 (1H, м), 2,79 (2H, д), 2,22 (1H, м), 0,95 (6H, д).

Пример получения 104: 3-Бензилокси-2-бромпиридин

2-Бром-3-пиридол (10 г, 57 ммоль) и бромметилбензол (7,2 мл, 60 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 8, получая указанное в заголовке соединение (15 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,00 (1H, м), 7,44 (2H, м), 7,40 (2H, м), 7,32 (1H, м), 7,18 (2H, м), 5,19 (2H, с).

Пример получения 105: 3-Бензилокси-2-циклопентилпиридин

К 3-бензилокси-2-бромпиридину (1,32 г, 5 ммоль), полученному в примере получения 104, добавляли толуол (10 мл), ацетат палладия(II) (0,17 г, 0,75 ммоль) и SPhos (0,62 г, 1,5 ммоль), а затем охлаждали до 0°C. К реакционной смеси медленно прибавляли циклопентилцинкбромид (0,5M в ТГФ, 15 мл, 7,5 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого к реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,832 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,42 (4H, м), 7,40 (1H, м), 7,12 (1H, м), 7,05 (1H, м), 5,08 (2H, с), 3,64 (1H, м), 1,99 (2H, м), 1,85 (4H, м), 1,67 (2H, м).

Пример получения 106: (2-Циклопентил-3-пиридил) трифторметансульфонат

3-Бензилокси-2-циклопентилпиридин (0,5 г, 2 ммоль), полученный в примере получения 105, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 50 и в примере получения 103 по очереди, получая указанное в заголовке соединение (0,376 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,58 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,22 (1H, м), 3,49 (1H, м), 2,05 (2H, м), 1,89 (4H, м), 1,72 (2H, м).

Пример получения 107: 3-Бензилокси-2-(циклопентилиденметил) пиридин

3-Бензилоксипиридин-2-карбальдегид (0,3 г, 1,4 ммоль), полученный в примере получения 100, и бромид циклопентилтрифенилфосфония (0,87 г, 2,11 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 101, получая указанное в заголовке соединение (0,096 г, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,19 (1H, м), 7,42 (4H, м), 7,32 (1H, м), 7,10 (1H, м), 6,99 (1H, м), 6,83 (1H, м), 5,09 (2H, с), 2,84 (2H, м), 2,54 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,68 (2H, м).

Пример получения 108: [2-(Циклопентилметил)-3-пиридил] трифторметансульфонат

3-Бензилокси-2-(циклопентилиденметил)пиридин (0,096 г, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 107, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 36%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,56 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,25 (1H, м), 2,92 (2H, д), 2,37 (1H, м), 1,72 (4H, м), 1,56 (2H, м), 1,26 (2H, м).

Пример получения 109: Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат

2-Фтор-3-йодпиридин (0,394 г, 1,77 ммоль) и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,72 г, 1,94 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,55 г, 92%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,30 (1H, м), 7,15 (2H, м), 4,25 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,59 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Пример получения 110: 4-(3-Йод-2-пиридил)морфолин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и морфолин (0,35 г, 4 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 64, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,27 (1H, м), 8,07 (1H, м), 6,68 (1H, м), 3,88 (4H, м), 3,28 (4H, м).

Пример получения 111: 3-Йод-N-(тетрагидропиран-4-илметил)пиридин-2-амин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 4-аминометилтетрагидропиран (0,46 г, 4 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 64, получая указанное в заголовке соединение (0,24 г, 56%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (1H, м), 7,81 (1H, м), 6,32 (1H, м), 5,00 (1H, уш.с), 4,00 (2H, м), 3,41 (2H, м), 3,36 (2H, м), 1,90 (1H, м), 1,70 (2H, м), 1,38 (2H, м).

Пример получения 112: Метил (2R)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропаноат

4-Бром-2,6-дифторфенол (2,57 г, 12,3 ммоль), полученный на стадии А Примера получения 2, и (C)-метиллактат (1,28 г, 12,3 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 27, получая указанное в заголовке соединение (3,28 г, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2H, м), 4,79 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,62 (3H, д).

Пример получения 113: (2R)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропан-1-ол

Метил (2R)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропаноат (3,28 г, 11,1 ммоль), полученный в примере получения 112, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 30, получая указанное в заголовке соединение (2,80 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, м), 4,33 (1H, м), 3,75 (1H, м), 3,70 (1H, м), 2,08 (1H, уш.с), 1,31 (3H, д).

Пример получения 114: (2R)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропаналь

К DCM (75 мл) прибавляли оксалилхлорид (1,08 мл, 12,6 ммоль) и охлаждали до -78°C. Медленно прибавляли ДМСО (1,93 мл, 27,3 ммоль), растворенный в DCM (37 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов. К смеси медленно прибавляли по очереди (2R)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропан-1-ол (2,80 г, 10,48 ммоль), полученный в примере получения 113, растворенный в DCM (37 мл), и TEA (7,0 мл, 50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли 1N водный раствор HCl, а затем экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (2,28 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, с), 7,13 (2H, м), 4,51 (1H, м), 1,48 (3H, д).

Пример получения 115: Метил (Z,4R)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пент-2-еноат

Бис(2,2,2-трифторэтил)(метоксикарбонилметил)фосфонат (1,2 г, 3,77 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл), охлаждали до 0°C, и прибавляли по очереди йодид натрия (0,67 г, 4,52 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,62 мл, 4,15 ммоль). Через 10 минут смесь охлаждали до -78°C, медленно прибавляли (2R)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропаналь (1,0 г, 3,77 ммоль), полученный в примере получения 114, растворенный в ТГФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, добавляли водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,7 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,05 (2H, м), 6,37 (1H, м), 5,81 (2H, м), 3,68 (3H, с), 1,51 (3H, д).

Пример получения 116: Метил (4R)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пентаноат

Метил (Z,4R)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пент-2-еноат (0,66 г, 2 ммоль), полученный в примере получения 115, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии в Примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,45 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2H, м), 4,28 (1H, м), 3,69 (3H, с), 2,58 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,27 (3H, д).

Пример получения 117: Метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетрамтеил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат

Метил (4R)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пентаноат (0,45 г, 1,4 ммоль), полученный в примере получения 116, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,062 г, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (2H, м), 4,38 (1H, м), 3,68 (3H, с), 2,59 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,32 (12H, с), 1,25 (3H, д).

Пример получения 118: Метил (2C)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропаноат

4-Бром-2,6-дифторфенол (1,0 г, 4,7 ммоль), полученный на стадии А примера получения 2, и (R)-метиллактат (0,49 г, 4,7 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 27, получая указанное в заголовке соединение (1,17 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2H, м), 4,79 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,62 (3H, д).

Пример получения 119: (2C)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропан-1-ол

Метил (2C)-2-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пропаноат (1,17 г, 4,0 ммоль), полученный в примере получения 118, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А Примера получения 30, получая указанное в заголовке соединение (0,9 г, 85%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, м), 4,33 (1H, м), 3,75 (1H, м), 3,70 (1H, м), 2,08 (1H, уш.с), 1,31 (3H, д).

Пример получения 120: (2C)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропаналь

(2C)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропан-1-ол (0,9 г, 3,3 ммоль), полученный в примере получения 119, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 114, получая указанное в заголовке соединение (0,61 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 9,85 (1H, с), 7,13 (2H, м), 4,51 (1H, м), 1,48 (3H, д).

Пример получения 121: Этил (E,4C)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пент-2-еноат

(2C)-2-(4-Бром-2,6-дифторфенокси)пропаналь (0,61 г, 2,3 ммоль), полученный в примере получения 120, и этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (0,8 г, 2,3 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,69 г, 90%, E/Z=2/1).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ (Z-изомер) 7,05 (2H, м), 6,34 (1H, м), 5,81 (2H, м), 4,14 (2H, кв.), 1,51 (3H, д), 1,26 (3H, т).

(E-изомер) δ 7,08 (2H, м), 6,93 (1H, м), 6,03 (1H, д), 4,83 (1H, м), 4,20 (2H, кв.), 1,48 (3H, д), 1,29 (3H, т).

Пример получения 122: Этил (4C)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пентаноат

Этил (E,4C)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пент-2-еноат (0,49 г, 1,4 ммоль), полученный в примере получения 121, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии в Примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,326 г, 71%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,08 (2H, м), 4,29 (1H, м), 4,14 (2H, кв.), 2,58 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,27 (6H, м).

Пример получения 123: Этил (4C)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат

Этил (4C)-4-(4-бром-2,6-дифторфенокси)пентаноат (0,326 г, 1 ммоль), полученный в примере получения 122, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,237 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (2H, м), 4,37 (1H, м), 4,13 (2H, кв.), 2,58 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,33 (12H, с), 1,27 (6H, м).

Пример получения 124: 1-(6-Хлор-2-пиридил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин

2,6-Дихлорпиридин (1 г, 6,75 ммоль) и N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,77 г, 6,75 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 5, получая указанное в заголовке соединение (1,42 г, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,35 (1H, т), 6,52 (1H, м), 6,20 (1H, м), 3,75 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,39 (1H, м), 3,22 (1H, м), 2,78 (1H, м), 2,31 (6H, с), 2,23 (1H, м), 1,93 (1H, м).

Пример получения 125: 2-Хлор-6-изопропилсульфанилпиридин

2,6-Дихлорпиридин (3,0 г, 20,3 ммоль) и пропан-2-тиол (1,88 мл, 20,3 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (3,63 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1H, т), 7,05 (1H, т), 6,98 (1H, т), 4,00 (1H, м), 1,40 (6H, д).

Пример получения 126: 2-Хлор-6-феноксипиридин

2,6-Дихлорпиридин (2,0 г, 13,5 ммоль) и фенол (1,4 мл, 14,9 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (3,5 г, 84%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (1H, т), 7,41 (2H, м), 7,21 (1H, т), 7,14 (2H, д), 6,74 (2H, д).

Пример получения 127: 2-Бром-5-метоксифенол

После растворения 3-метоксифенола (1 г, 8,05 ммоль) в CS₂ (4 мл), прибавляли BR₂ (0,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор Na₂S₂O₃, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,7 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, д), 6,59 (1H, м), 6,40 (1H, м), 5,45 (1H, с), 3,79 (3H, с).

Пример получения 128: 1-Бром-2-циклопентилокси-4-метоксибензол

2-Бром-5-метоксифенол (0,2 г, 0,98 ммоль), полученный в примере получения 127, бромциклопентан (0,16 мл) и CS₂CO₃ (0,96 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,26 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (1H, д), 6,47 (1H, м), 6,36 (1H, м), 4,75 (1H, м), 3,79 (3H, с), 1,88 (6H, м), 1,61 (2H, м).

Пример получения 129: 2-Бром-1-циклопентокси-4-фторбензол

2-Бром-4-фторфенол (0,3 г, 1,57 ммоль), бромциклопентан (0,25 мл) и Cs₂CO₃ (1,53 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,38 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,27 (1H, м), 6,94 (1H, м), 6,82 (1H, м), 4,73 (1H, м), 1,86 (6H, м), 1,62 (2H, м).

Пример получения 130: 3-Бром-5-метилпиридин-2-ол

5-Метилпиридин-2-ол (1 г, 9,16 ммоль) и BR₂ (0,47 мл) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 127, получая указанное в заголовке соединение (1,7 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (1H, с), 7,22 (1H, с), 2,10 (3H, с).

Пример получения 131: 3-Бром-2-циклопентокси-5-метилпиридин

3-Бром-5-метилпиридин-2-ол (0,5 г, 2,66 ммоль), полученный в примере получения 130, бромциклопентан (0,43 мл) и Cs₂CO₃ (2,6 g) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,25 г, 37%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (1H, c), 7,60 (1H, c), 5,38 (1H, v), 2,21 (3H, с), 1,93 (2H, м), 1,82 (4H, м), 1,61 (2H, м).

Пример получения 132: 1-Бром-2-изопропокси-4-метоксибензол

2-Бром-5-метоксифенол (0,2 г, 0,98 ммоль), полученный в примере получения 127, 2-бромпропан (0,14 мл) и Cs₂CO₃ (0,96 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,23 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, д), 6,48 (1H, м), 6,39 (1H, м), 4,51 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,37 (6H, д).

Пример получения 133: 3-Бром-2-изопропокси-5-метилпиридин

3-Бром-5-метилпиридин-2-ол (0,3 г, 2,66 ммоль), полученный в примере получения 130, 2-бромпропан (0,22 мл) и Cs₂CO₃ (1,56 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (1H, с), 7,62 (1H, с), 5,26 (1H, м), 2,21 (3H, с), 1,35 (6H, д).

Пример получения 134: 2-Бром-4-фтор-1-изопропоксибензол

2-Бром-4-фторфенол (0,3 г, 1,57 ммоль), 2-бромпропан (0,22 мл) и Cs₂CO₃ (1,53 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В Примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,33 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (1H, м), 6,94 (1H, м), 6,88 (1H, м), 4,44 (1H, м), 1,32 (6H, д).

Пример получения 135: 3-Бром-6-метилпиридин-2-ол

6-Метилпиридин-2-ол (0,3 г, 2,7 ммоль) и BR₂ (0,14 мл) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 127, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г, 18%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (1H, д), 6,32 (1H, д), 2,43 (3H, с).

Пример получения 136: 3-Бром-2-циклопентокси-6-метилпиридин

3-Бром-6-метилпиридин-2-ол (0,09 г, 0,50 ммоль), полученный в примере получения 135, бромциклопентан (0,08 мл) и Cs₂CO₃ (0,49 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (1H, д), 6,40 (1H, д), 5,30 (1H, м), 2,53 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,78 (4H, м), 1,61 (2H, м).

Пример получения 137: 2-Бром-6-фтор-4-метилфенол

2-Фтор-4-метилфенол (0,4 г, 3,17 ммоль) и BR₂ (0,16 мл) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 127, получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 56%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (1H, с), 6,87 (1H, м), 5,32 (1H, с), 2,26 (3H, с).

Пример получения 138: 1-Бром-3-фтор-2-изопропокси-5-метилбензол

2-Бром-6-фтор-4-метилфенол (0,10 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 137, 2-бромпропан (0,07 мл) и Cs₂CO₃ (0,48 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,12 (1H, с), 6,84 (1H, м), 4,45 (1H, м), 2,26 (3H, с), 1,34 (6H, д).

Пример получения 139: 1-Бром-3-фтор-5-метил-2-пропоксибензол

2-Бром-6-фтор-4-метилфенол (0,10 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 137, 1-бромпропан (0,07 мл) и Cs₂CO₃ (0,48 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 85%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,11 (1H, с), 6,83 (1H, м), 3,99 (2H, т), 2,26 (3H, с), 1,80 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример получения 140: 1-Бром-2,4-дипропоксибензол

4-Бензол-1,3-диол (0,1 г, 0,53 ммоль), 1-бромпропан (0,10 мл) и Cs₂CO₃ (0,52 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (1H, д), 6,46 (1H, м), 6,36 (1H, м), 3,94 (2H, т), 3,86 (2H, т), 1,84 (2H, м), 1,78 (2H, м), 1,06 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Пример получения 141: 2-Бром-3-фтор-4-метилфенол

3-Фтор-4-метилфенол (0,3 г, 2,38 ммоль) и BR₂ (0,12 мл) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 127, получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (1H, м), 6,83 (1H, м), 5,35 (1H, с), 2,26 (3H, с).

Пример получения 142: 2-Бром-1-циклопентокси-3-фтор-4-метилбензол

2-Бром-3-фтор-4-метилфенол (0,10 г, 0,49 ммоль), поулченный в примере получения 141, бромциклопентан (0,08 мл) и Cs₂CO₃ (0,48 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,11 (1H, м), 6,84 (1H, м), 4,66 (1H, м), 2,29 (3H, с), 1,90 (4H, м), 1,75 (2H, м), 1,60 (2H, м).

Пример получения 143: 2-Бром-6-фторфенол

2-Фторфенол (0,32 г, 2,85 ммоль) и BR₂ (0,14 мл) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 127, получая указанное в заголовке соединение (0,53 г, 97%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1H, м), 7,14 (1H, д), 6,88 (1H, т), 5,20 (1H, с).

Пример получения 144: 1-Бром-2-циклопентокси-3-фторбензол

2-Бром-6-фторфенол (0,10 г, 0,52 ммоль), полученный в примере получения 143, бромциклопентан (0,08 мл) и Cs₂CO₃ (0,51 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, м), 7,15 (1H, м), 6,83 (1H, т), 4,75 (1H, м), 1,89-1,78 (6H, м), 1,63 (2H, м).

Пример получения 145: 1-Бром-2-циклопентокси-3-фтор-5-метилбензол

2-Бром-6-фтор-4-метилфенол (0,10 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 137, бромциклопентан (0,08 мл) и Cs₂CO₃ (0,48 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 87%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,13 (1H, с), 6,84 (1H, д), 4,87 (1H, м), 2,27 (3H, с), 1,94 (4H, м), 1,75 (2H, м), 1,60 (2H, м).

Пример получения 146: Этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат

К 2,6-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолу (1,11 г, 4,34 ммоль), полученному на стадии В примера получения 2, этил 6-бромгексаноату (0,97 г, 4,34 ммоль), и Cs₂CO₃ (2,83 г, 8,68 ммоль) прибавляли CH₃CN (15 мл), и перемешивали смесь при кипении в течение 2 часов. Остаток отделяли и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,4 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (2H, м), 4,17 (2H, м), 4,14 (2H, кв.), 2,32 (2H, т), 1,77 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,51 (2H, м), 1,32 (12H, с), 1,24 (3H, т).

Пример получения 147: Этиловый эфир 5-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты

К 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолу (0,50 г, 2,10 ммоль), полученному на стадии А Примера получения 4, этил 5-бромпентаноату (0,53 г, 2,52 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,37 г, 4,20 ммоль) прибавляли CH₃CN (7 мл), и перемешивали смесь при кипении в течение 2 часов. Остаток отделяли и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,40 г, 52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (2H, т), 6,92 (1H, т), 4,13 (2H, кв.), 4,06 (2H, т), 2,39 (2H, т), 1,92-1,77 (4H, м), 1,32 (12H, с), 1,24 (3H, т).

Пример получения 148: Этиловый эфир 4-(4-бромфенилсульфанил)масляной кислоты

4-Бромбензолтиол (0,5 г, 2,64 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,64 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,42 мл, 2,91 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,80 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (2H, д), 7,19 (2H, д), 4,13 (2H, кв.), 2,93 (2H, т), 2,43 (2H, т), 1,93 (2H, м), 1,24 (3H, т).

Пример получения 149: Этиловый эфир 4-(3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бромфенилсульфанил)масляной кислоты (0,92 г, 3,04 ммоль), полученный в примере получения 148, 3-гидроксифенилбороновую кислоту (0,42 г, 3,04 ммоль), 2M раствор Na₂CO₃ (3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,18 г, 0,15 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,27 г, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,28 (1H, т), 7,13 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,81 (1H, м), 5,00 (1H, с), 4,13 (2H, кв.), 2,99 (2H, т), 2,49 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,25 (3H, т).

Пример получения 150: Метиловый эфир [1-(1-метоксикарбонилметил-циклопропилметилдисульфанилметил)-циклопропил]уксусной кислоты

После растворения метилового эфира (1-меркаптометилциклопропил)уксусной кислоты (1 г, 6,2 ммоль) в метаноле (20 мл), добавляли I2 (0,79 г, 3,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,80 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,68 (6H, с), 2,89 (4H, sс), 2,44 (4H, с), 0,62 (4H, м), 0,56 (4H, м).

Пример получения 151: Метиловый эфир [1-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [1-(1-метоксикарбонилметил-циклопропилметилдисульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты (0,40 г, 1,25 ммоль), полученный в примере получения 150, и 4-бром-2,6-дифторфениламин (0,2 г, 0,96 ммоль) продували газообразным N₂ при 75°C. Медленно, по каплям, прибавляли изопентилнитрит (0,33 мл, 2,50 ммоль), и перемешивали смесь при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 29%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, д), 3,66 (3H, с), 2,99 (2H, с), 2,55 (2H, с), 0,45 (2H, м), 0,36 (2H, м).

Пример получения 152: Метиловый эфир [1-(3,5-дифтор-3'-гидроксидифенил-4-илсульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [1-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты (0,10 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 151, 3-гидроксифенилбороную кислоту (0,04 г, 0,28 ммоль), 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,02 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 19%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, т), 7,12 (3H, м), 7,03 (1H, с), 6,89 (1H, м), 5,51 (1H, с), 3,65 (3H, с), 3,00 (2H, с), 2,57 (2H, с), 0,45-0,39 (4H, м).

Пример получения 153: Метиловый эфир метоксикарбонилметилдисульфанилуксусной кислоты

Метиловый эфир меркаптоуксусной кислоты (1 г, 9,4 ммоль) и I2 (1,19 г, 4,7 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 150, получая указанное в заголовке соединение (0,50 г, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 3,75 (6H, c), 3,58 (4H, c).

Пример получения 154: Метиловый эфир (4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)уксусной кислоты

Метиловый эфир метоксикарбонилметилдисульфанилуксусной кислоты (0,9 г, 4,28 ммоль), полученный в примере получения 153, 4-бром-2,6-дифторфениламин (0,5 г, 2,40 ммоль) и изопентилнитрит (0,84 мл, 6,25 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 151, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 42%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,13 (2H, д), 3,67 (3H, с), 3,52 (2H, с).

Пример получения 155: Метиловый эфир (3,5-дифтор-3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)уксусной кислоты

Метиловый эфир (4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)уксусной кислоты (0,12 г, 0,40 ммоль), полученный в примере получения 154, 3-гидроксифенилбороновую кислоту (0,06 г, 0,40 ммоль), 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,4 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,02 г, 0,02 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 30%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,15 (2H, д), 7,11 (1H, м), 7,00 (1H, с), 6,88 (1H, м), 4,84 (1H, с), 3,69 (3H, с), 3,58 (2H, с).

Пример получения 156: Метиловый эфир (3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)уксусной кислоты

Метиловый эфир (3,5-дифтор-3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)уксусной кислоты (0,037 г, 0,12 ммоль), полученный в Пример получения 155, бромциклопентан (0,02 мл) и Cs₂CO₃ (0,12 г, 0,36 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, т), 7,16 (2H, д), 7,07 (1H, м), 7,02 (1H, с), 6,90 (1H, м), 4,80 (1H, м), 3,69 (3H, с), 3,57 (2H, с), 1,92-1,80 (6H, м), 1,63 (2H, м).

Пример получения 157: 2-(3'-Циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)этанол

После растворения метилового эфира (3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)уксусной кислоты (0,034 г, 0,09 ммоль), полученного в примере получения 156, в ТГФ (1 мл), прибавляли LiBH₄ (0,09 г, 0,18 ммоль) при 0°C, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 87%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, т), 7,16 (2H, д), 7,07 (1H, м), 7,02 (1H, с), 6,91 (1H, м), 4,81 (1H, м), 3,65 (2H, кв.), 3,04 (2H, т), 2,24 (1H, т), 1,92-1,80 (6H, м), 1,63 (2H, м).

Пример получения 158: 4-(2-Хлорэтилсульфанил)-3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил

После растворения 2-(3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)этанола (0,027 г, 0,08 ммоль), полученного в примере получения 157, в CH₃CN (1 мл), прибавляли SOCl₂ (0,01 мл, 0,15 ммоль) при 0°C, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1H, т), 7,17 (2H, д), 7,08 (1H, м), 7,03 (1H, с), 6,91 (1H, м), 4,81 (1H, м), 3,62 (2H, т), 3,17 (2H, т), 1,93-1,81 (6H, м), 1,64 (2H, м).

Пример получения 159: Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бромфенилсульфанил)масляной кислоты (0,83 г, 2,7 ммоль), полученный в примере получения 148, бис(пинаколято)дибор (0,76 г, 3,0 ммоль), ацетат калия (0,67 г, 6,8 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,20 г, 0,27 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А Примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,73 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,70 (2H, д), 7,27 (2H, д), 4,11 (2H, кв.), 2,99 (2H, т), 2,44 (2H, т), 1,96 (2H, м), 1,32 (12H, с), 1,24 (3H, т).

Пример получения 160: Этиловый эфир 4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты

(4-Метоксифенил)метантиол (0,5 г, 3,24 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 0,13 г, 3,24 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,51 мл, 3,57 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,70 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,22 (2H, д), 6,83 (2H, д), 4,12 (2H, кв.), 3,79 (3H, с), 3,65 (2H, с), 2,43 (2H, т), 2,38 (2H, т), 1,87 (2H, м), 1,24 (3H, т).

Пример получения 161: Этиловый эфир 4-меркаптомаслной кислоты

После растворения этилового эфира 4-(4-метоксибензилсульфанил)масляной кислоты (0,7 г, 2,61 ммоль), полученного в примере получения 160, в TFA (5 мл), добавляли анизол (1,5 мл) и трифторметансульфокислоту (0,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси прибавляли водный раствор NaHCO₃, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 4,13 (2H, кв.), 3,11 (2H, т), 2,41 (2H, т), 1,99 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Пример получения 162: 3',4',5'-Трифтордифенил-3-ол

5-Бром-1,2,3-трифторбензол (0,20 г, 0,95 ммоль), 3-гидроксифенилбороновую кислоту (0,13 г, 0,95 ммоль), 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,9 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,055 г, 0,05 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,18 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (1H, т), 7,17 (2H, м), 7,06 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,85 (1H, м), 4,91 (1H, с).

Пример получения 163: 3'-Циклобутокси-3,4,5-трифтордифенил

3',4',5'-Трифтордифенил-3-ол (0,05 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 162, бромциклобутан (0,03 мл) и Cs₂CO₃ (0,22 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 64%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, т), 7,15 (2H, м), 7,04 (1H, м), 6,92 (1H, с), 6,82 (1H, м), 4,68 (1H, м), 2,46 (2H, м), 2,20 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,71 (1H, м).

Пример получения 164: 3,4,5-Трифтор-3'-изопропоксидифенил

3',4',5'-Трифтордифенил-3-ол (0,05 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 162, 2-бромпропан (0,03 мл) и Cs₂CO₃ (0,22 г) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 100%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, т), 7,18 (2H, м), 7,03 (1H, м), 6,99 (1H, с), 6,89 (1H, м), 4,60 (1H, м), 1,35 (6H, д).

Пример получения 165: 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан

5-Бром-1,2,3-трифторбензол (0,50 г, 2,37 ммоль), бис(пинаколято)дибор (0,66 г, 2,61 ммоль), ацетат калия (0,58 г, 5,92 ммоль) и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,17 г, 0,24 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,24 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (2H, м), 1,35 (12H, с).

Пример получения 166: 2-Пропокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,03 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-пропоксипиридин (0,027 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 227, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,2 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,007 г, 0,006 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (3H, м), 7,23 (1H, д), 6,71 (1H, д), 4,35 (2H, т), 1,84 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример получения 167: 2-Изопропокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,054 г, 0,21 ммоль), полученный в Примере получения 165, 2-бром-6-изопропоксипиридин (0,050 г, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 228, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл), и Pd(PPh₃)₄ (0,012 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 32%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (3H, м), 7,22 (1H, д), 6,67 (1H, д), 5,44 (1H, м), 1,40 (6H, д).

Пример получения 168: 4-Бром-2,6-дифторбензолтиол

Стадия A: 4-Бром-2,6-дифторбензолсульфонилхлорид

После растворения CuCl₂ (0,77 г, 5,77 ммоль) в воде (200 мл), прибавляли при 0°C SOCl₂ (29 мл, 0,40 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого 4-бром-2,6-дифторанилин (20 г, 0,096 моль) растворяли в HCl (240 мл) и воде (900 мл), и прибавляли при 0°C раствор NaNO₂ (7 г, 0,10 моль) в воде (200 мл). К смеси прибавляли готовый раствор хлористого тионила и оставляли реагировать в течение 1 часа, получая указанное в заголовке соединение в твердом состоянии (24 г, 85%).

Стадия B: 4-Бром-2,6-дифторбензотиол

После растворения 4-бром-2,6-дифторбензолсульфонилхлорида (24 г, 0,08 моль), полученного на стадии А, в ТГФ (270 мл), прибавляли PPH₃ (75 г, 0,28 моль). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (15 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, д), 3,58 (1H, с).

Пример получения 169: Этиловый эфир 4-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)масляной кислоты

4-Бром-2,6-дифторбензотиол (15 г, 0,066 моль), полученный в Примере получения 168, NaH (60% в минеральном масле, 2,6 г, 0,066 моль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (10 мл, 0,073 моль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (18,56 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,11 (2H, д), 4,11 (2H, кв.), 2,90 (2H, т), 2,43 (2H, т), 1,82 (2H, м), 1,24 (3H, т).

Пример получения 170: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)масляной кислоты (11,6 г, 0,034 моль), полученный в примере получения 169, бис(пинаколято)дибор (9,5 г, 0,038 моль), ацетат калия (8,4 г, 0,085 моль) и дихлор[1,1′-бис(дифениофосфино)ферроцен]палладий(II) (2,5 г, 0,003 моль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (10,6 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (2H, д), 4,09 (2H, кв.), 2,94 (2H, т), 2,43 (2H, т), 1,83 (2H, м), 1,33 (12H, с), 1,22 (3H, т).

Пример получения 171: 2-Пропокси-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,05 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 3-йод-2-пропоксипиридин (0,056 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 202, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,21 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,31 (2H, т), 1,77 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример получения 172: 2-Изопропилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-изопропилсульфанилпиридин (0,049 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 201, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 64%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (2H, м), 7,53 (1H, т), 7,32 (1H, д), 7,12 (1H, д), 4,11 (1H, м), 1,46 (6H, д).

Пример получения 173: 2-Пропилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-пропилсульфанилпиридин (0,049 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 229, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (2H, м), 7,53 (1H, т), 7,32 (1H, д), 7,14 (1H, д), 3,22 (2H, т), 1,80 (2H, м), 1,09 (3H, т).

Пример получения 174: 2-Циклобутилсульфанил-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,062 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 44, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,056 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,04 (3H, м), 4,43 (1H, м), 2,52 (2H, м), 2,05 (4H, м).

Пример получения 175: 2-Циклобутокси-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-циклобутокси-3-йодпиридин (0,059 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 200, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 18%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,25 (2H, м), 6,93 (1H, м), 5,28 (1H, м), 2,46 (2H, м), 2,12 (2H, м), 1,82 (1H, м), 1,68 (1H, м).

Пример получения 176: 2-Циклопентилсульфанил-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,065 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 39, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 33%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,05 (3H, м), 4,10 (1H, м), 2,19 (2H, м), 1,72-1,52 (6H, м).

Пример получения 177: 4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид

4-Бром-2-фторанилин (1 г, 5,26 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 168, получая указанное в заголовке соединение (0,49 г, 34%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (1H, м), 7,55 (2H, м).

Пример получения 178: 4-Бром-2-фторбензотиол

4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (0,49 г, 1,79 ммоль), полученный в примере получения 177, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 168, получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, м), 7,16 (2H, м), 3,57 (1H, с).

Пример получения 179: Этиловый эфир 4-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)масляной кислоты

4-Бром-2-фторбензотиол (0,37 г, 1,81 ммоль), полученный в примере получения 178, NaH (60% в минеральном масле, 0,07 г, 1,81 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,28 мл, 1,99 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,43 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (3H, м), 4,12 (2H, кв.), 2,92 (2H, т), 2,44 (2H, т), 1,90 (2H, м), 1,25 (3H, т).

Пример получения 180: Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-бром-2-фторфенилсульфанил)масляной кислоты (0,43 г, 1,36 ммоль), полученный в примере получения 179, бис(пинаколято)дибор (0,34 г, 1,50 ммоль), ацетат калия (0,33 г, 3,4 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,10 г, 0,14 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,27 г, 53%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,32 (1H, т), 4,11 (2H, кв.), 2,98 (2H, т), 2,45 (2H, т), 1,93 (2H, м), 1,33 (12H, с), 1,24 (3H, т).

Пример получения 181: 2-Циклобутокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-(циклобутокси)пиридин (0,044 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 230, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 49%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (3H, м), 7,22 (1H, д), 6,67 (1H, д),5,25 (1H, м), 2,52 (2H, м), 2,19 (2H, м), 1,87 (1H, м), 1,76 (1H, м).

Пример получения 182: 2-Циклопентокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-(циклопентокси)пиридин (0,047 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 231, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,67-7,59 (3H, м), 7,19 (1H, д), 6,67 (1H, д), 5,49 (1H, м), 2,03 (2H, м), 1,85 (4H, м), 1,65 (2H, м).

Пример получения 183: 2-Циклопропилметокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,04 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-(циклопропилметокси)пиридин (0,035 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 232, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,2 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,01 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,034 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (3H, м), 7,24 (1H, д), 6,74 (1H, д), 4,23 (2H, д), 1,33 (1H, м), 0,64 (2H, м), 0,39 (2H, м).

Пример получения 184: 2-Циклобутилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-Тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-циклобутилсульфанилпиридин (0,047 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 233, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (2H, м), 7,53 (1H, т), 7,29 (1H, д), 7,06 (1H, д), 4,41 (1H, м), 2,60 (2H, м), 2,20-2,10 (4H, м).

Пример получения 185: 2-Цилопентилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин

4,4,5,5-тетраметил-2-(3,4,5-трифторфенил)-[1,3,2]диоксаборолан (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 165, 2-бром-6-циклопентилсульфанилпиридин (0,050 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 234, 2M водный раствор Na₂CO₃ (0,3 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, 71%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,27 (1H, д), 7,11 (1H, д), 4,13 (1H, м), 2,22 (2H, м), 1,80-1,63 (6H, м).

Пример получения 186: Этиловый эфир 4-(2'-гидрокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-4-метилфенол (0,038 мл, 0,31 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (2H, д), 7,39 (2H, д), 7,02 (2H, м), 6,86 (1H, д), 5,00 (1H, с), 4,12 (2H, кв.), 3,00 (2H, т), 2,47 (2H, т), 2,30 (3H, с), 1,99 (2H, м), 1,25 (3H, т).

Пример получения 187: Этиловый эфир 4-(2'-циклопентокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(2'-гидрокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,02 г, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 186, бромциклопентан (0,01 мл) и Cs₂CO₃ (0,06 г, 0,18 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д), 7,32 (2H, д), 7,10 (1H, с), 7,04 (1H, м), 6,85 (1H, д), 4,67 (1H, м), 4,12 (2H, кв.), 3,00 (2H, т), 2,48 (2H, т), 2,31 (3H, с), 1,98 (2H, м), 1,78 (4H, м), 1,64-1,53 (4H, м), 1,25 (3H, т).

Пример получения 188: Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Стадия A: Метиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил)пропионовой кислоты

4-Бромбензотиол (0,5 г, 2,64 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,64 ммоль) и метил 2-бромпропионат (0,32 мл, 2,91 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,58 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д), 7,30 (2H, д), 3,76 (1H, кв.), 3,66 (3H, с), 1,47 (3H, д).

Стадия B: Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил)пропионовой кислоты (0,62 г, 2,2 ммоль), полученный на стадии А, бис(пинаколято)дибор (0,63 г, 2,4 ммоль), ацетат калия (0,55 г, 5,6 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,16 г, 0,22 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 42%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (2H, д), 7,40 (2H, д), 3,88 (1H, кв.), 3,67 (3H, с), 1,51 (3H, д), 1,33 (12H, с).

Пример получения 189: Метиловый эфир 2-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,15 г, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 188, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,16 г, 0,56 ммоль), полученный в примере получения 38, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,50 (2H, д), 7,46 (2H, д), 6,91 (1H, м), 5,50 (1H, м), 3,88 (1H, м), 3,68 (3H, с), 1,93 (2H, м), 1,82-1,58 (6H, м), 1,53 (3H, д).

Пример получения 190: Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты

После растворения метилового эфира 2-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль), полученного в примере получения 189, в DCM (1 мл), прибавляли DIBAL-H (1,5M в толуоле, 0,15 мл, 0,21 моль) при -78°C. Затем прибавляли раствор, полученный растворением NaH (60% в минеральном масле, 0,009 г, 0,23 ммоль) и триэтилфосфоноацетата (0,053 г, 0,23 ммоль) в DCM (1 мл), при перемешивании в течение 30 минут, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси прибавляли водный раствор тартрата калия-натрия и затем экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 29%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,49 (2H, д), 7,40 (2H, д), 6,90 (2H, м), 5,64 (1H, д), 5,50 (1H, м), 4,16 (2H, м), 3,85 (1H, м), 1,93 (2H, м), 1,82-1,58 (6H, м), 1,46 (3H, д), 1,24 (3H, т).

Пример получения 191: Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

После растворения этилового эфира (E)-4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты (0,023 г, 0,06 ммоль), полученного в примере получения 190, в этаноле (0,8 мл) и ТГФ (0,3 мл), прибавляли гексагидрат хлорида кобальта(II) (0,016 г, 0,07 ммоль). После этого прибавляли NaBH₄ (0,005 г, 0,14 моль) при 0°C, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси прибавляли воду, а затем экстрагировали Et₂O. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,49 (2H, д), 7,40 (2H, д), 6,91 (1H, м), 5,51 (1H, м), 4,14 (2H, кв.), 3,30 (1H, м), 2,53 (2H, м), 1,93 (4H, м), 1,81-1,60 (6H, м), 1,35 (3H, д), 1,24 (3H, т).

Пример получения 192: Метиловый эфир 2-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,15 г, 0,46 ммоль), полученный в примере получения 188, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,15 г, 0,56 ммоль), полученный в примере получения 37, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,53 (2H, д), 7,47 (2H, д), 6,91 (1H, м), 5,39 (1H, м), 3,83 (1H, м), 3,69 (3H, с), 1,55 (3H, д), 1,33 (6H, д).

Пример получения 193: Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)-фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,054 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 192, DIBAL-H (1,5M в толуоле, 0,12 мл, 0,18 моль), NaH (60% в минеральном масле, 0,008 г, 0,19 ммоль) и триэтилфосфоноацетат (0,044 г, 0,19 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 190, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 41%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,52 (2H, д), 7,42 (2H, д), 6,92 (2H, м), 5,67 (1H, д), 5,39 (1H, м), 4,18 (2H, кв.), 3,85 (1H, м), 1,46 (3H, д), 1,34 (6H, д), 1,25 (3H, т).

Пример получения 194: Метиловый эфир 2-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)пропионовой кислоты

4-Бром-2,6-дифторбензотиол (0,45 г, 2,0 ммоль), полученный в примере получения 168, NaH (60% в минеральном масле, 0,08 г, 2,0 ммоль) и метил 2-бромпропионат (0,24 мл, 2,2 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,52 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,14 (2H, д), 3,72 (1H, кв.), 3,69 (3H, с), 1,45 (3H, д).

Пример получения 195: Метиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)пропионовой кислоты (0,52 г, 1,67 ммоль), полученный в примере получения 194, бис(пинаколято)дибор (0,47 г, 1,84 ммоль), ацетат калия (0,41 г, 4,18 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,12 г, 0,17 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,27 г, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (2H, д),3,80 (1H, кв.), 3,64 (3H, с), 1,46 (3H, д), 1,33 (12H, с).

Пример получения 196: Метиловый эфир 2-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 195, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,12 г, 0,42 ммоль), полученный в примере получения 38, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,052 г, 47%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,22 (2H, д), 6,95 (1H, д), 5,54 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,66 (3H, с), 1,95 (2H, м), 1,82-1,63 (6H, м), 1,48 (3H, д).

Пример получения 197: Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(2-циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,052 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 196, DIBAL-H (1,5M в толуоле, 0,10 мл, 0,14 моль), NaH (60% в минеральном масле, 0,006 г, 0,16 ммоль) и триэтилфосфоноацетат (0,035 г, 0,16 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 190, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г, 71%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,19 (2H, д), 6,95 (1H, м), 6,85 (1H, м), 5,60 (1H, д), 5,52 (1H, м), 4,14 (2H, м), 3,95 (1H, м), 1,95 (2H, м), 1,81-1,64 (6H, м), 1,48 (3H, д), 1,24 (3H, т).

Пример получения 198: Метиловый эфир 2-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 195, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,13 г, 0,42 ммоль), полученный в примере получения 39, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,064 г, 56%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,07 (3H, м), 4,10 (1H, м), 3,83 (1H, м), 3,69 (3H, с), 2,19 (2H, м), 1,72-1,55 (6H, м), 1,54 (3H, д).

Пример получения 199: Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,064 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 96, DIBAL-H (1,5M в толуоле, 0,11 мл, 0,17 моль), NaH (60% в минеральном масле, 0,008 г, 0,19 ммоль) и триэтилфосфоноацетат (0,042 г, 0,19 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 190, получая указанное в заголовке соединение (0,039 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,04 (3H, м), 6,81 (1H, м), 5,60 (1H, д), 4,15 (3H, м), 3,95 (1H, м), 2,19 (2H, м), 1,72-1,51 (6H, м), 1,47 (3H, д), 1,25 (3H, т).

Пример получения 200: 2-Циклобутокси-3-йодпиридин

Циклобутанол (0,064 г, 1,34 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,2 г, 0,89 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,16 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,07 (1H, м), 8,00 (1H, м), 6,61 (1H, м), 5,18 (1H, м), 2,47 (2H, м), 2,20 (2H, м), 1,84 (1H, м), 1,67 (1H, м).

Пример получения 201: 2-Бром-6-изопропилсульфанилпиридин

После растворения 2,6-дибромпиридина (0,2 г, 0,84 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,41 г, 1,27 ммоль) ДМФА (4 мл), прибавляли пропан-2-тиол (0,08 мл, 0,84 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,17 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (1H, т), 7,11 (1H, д), 7,08 (1H, д), 3,98 (1H, м), 1,41 (6H, д).

Пример получения 202: 3-Йод-2-пропоксипиридин

Пропанол (0,1 мл, 1,34 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,2 г, 0,89 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 46%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, м), 8,00 (1H, м), 6,61 (1H, м), 4,28 (2H, т), 1,82 (2H, м), 1,04 (3H, т).

Пример получения 203: 3-Йод-2-пропилсульфанилпиридин

После добавления к 2-фтор-3-йодпиридину (2,08 г, 9,3 ммоль) и пропан-1-тиолу (0,89 мл, 9,8 ммоль) CH₃CN (31 мл) и Cs₂CO₃ (3,33 г, 10,2 ммоль), смесь перемешивали при кипении в течение 5 часов. Реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли, а остаток очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (1,58 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,92 (1H, м), 6,71 (1H, м), 3,13 (2H, т), 1,75 (2H, м), 1,06 (3H, т).

Пример получения 204: 3-Йод-2-пирролидин-1-илпиридин -

После растворения 2-фтор-3-йодпиридина (0,3 г, 1,34 ммоль) в ДМФА (5 мл), прибавляли TEA (0,19 мл, 1,34 ммоль) и пирролидин (0,17 мл, 2,02 ммоль), и перемешивали смесь при 60°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,36 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,97 (1H, м), 6,39 (1H, м), 3,65 (4H, м), 1,92 (4H, м).

Пример получения 205: 3-[(3-Йод-2-пиридил)окси]-5-метилизоксазол

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 5-метилизоксазол-3-ол (0,147 г, 1,47 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 37%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (2H, м), 6,87 (1H, м), 6,03 (1H, с), 2,44 (3H, с).

Пример получения 206: 2-[(3-Йод-2-пиридил)окси]-N,N-диметилэтанамин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 2-(диметиламино)этанол (0,131 г, 1,47 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,29 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, м), 8,02 (1H, м), 6,64 (1H, м), 4,46 (2H, т), 2,79 (2H, т), 2,38 (6H, с).

Пример получения 207: 2-[2-(Азиридин-1-ил)этокси]-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 2-(азиридин-1-ил)этанол (0,117 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,19 г, 49%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (1H, м), 8,02 (1H, м), 6,64 (1H, м), 4,52 (2H, т), 2,65 (2H, т), 1,82 (2H, м), 1,35 (2H, м).

Пример получения 208: 2-(3-Фурилметокси)-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 3-фурилметанол (0,132 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,36 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 8,04 (1H, м), 7,56 (1H, с), 7,41 (1H, с), 6,65 (1H, м), 6,53 (1H, м), 5,30 (2H, с).

Пример получения 209: 2-(2-Фурилметокси)-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и 2-фурилметанол (0,132 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,334 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 8,03 (1H, м), 7,44 (1H, м), 6,67 (1H, м), 6,47 (1H, м), 6,37 (1H, м), 5,38 (2H, с).

Пример получения 210: 3-Йод-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и (3-метилоксетан-3-ил)метанол (0,137 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 8,04 (1H, м), 6,67 (1H, м), 4,68 (2H, д), 4,46 (2H, д), 4,40 (2H, с), 1,48 (3H, с).

Пример получения 211: 3-Йод-2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)пиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и тетрагидрофуран-3-илметанол (0,137 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,30 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, м), 8,02 (1H, м), 6,65 (1H, м), 4,34 (1H, м), 4,24 (1H, м), 3,94 (2H, м), 3,80 (1H, м), 3,73 (1H, м), 2,78 (1H, м), 2,11 (1H, м), 1,80 (1H, м).

Пример получения 212: 3-Йод-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль) и тетрагидрофуран-2-илметанол (0,137 г, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37 при 80°C, получая указанное в заголовке соединение (0,31 г, 76%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, м), 8,01 (1H, м), 6,63 (1H, м), 4,34 (3H, м), 3,99 (1H, м), 3,86 (1H, м), 2,08 (2H, м), 1,92 (2H, м).

Пример получения 213: 2-[3-(Третбутилдиметилсиланилокси)циклопентокси]-3-йодпиридин

3-(Третбутилдиметилсиланилокси)циклопентанол (0,44 г, 2,02 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,30 г, 1,35 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,39 г, 69%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (1H, м), 7,99 (1H, м), 6,60 (1H, м), 5,49 (1H, м), 4,49 (1H, м), 2,23 (1H, м), 2,04 (3H, м), 1,80 (1H, м), 1,62 (1H, м), 0,88 (9H, с), 0,06 (6H, с).

Пример получения 214: Метиловый эфир 2-[4-(2-фторпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,52 г, 1,62 ммоль), полученный в примере получения 188, и 2-фтор-3-йодпиридин (0,54 г, 2,43 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,27 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, м), 7,87 (1H, м), 7,55 (4H, м), 7,30 (1H, м), 3,88 (1H, м), 3,71 (3H, с), 1,53 (3H, д).

Пример получения 215: Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-фторпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(2-фторпиридин-3-ил)-фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,27 г, 0,92 ммоль), полученный в примере получения 214, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 190, получая указанное в заголовке соединение (0,17 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, м), 7,85 (1H, м), 7,52 (4H, м), 7,27 (1H, м), 6,88 (1H, кв.), 5,65 (1H, д), 4,16 (2H, кв.), 3,86 (1H, м), 1,46 (3H, д), 1,25 (3H, т).

Пример получения 216: Этиловый эфир 4-[4-(2-фторпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

После растворения этилового эфира (E)-4-[4-(2-фторпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты (0,17 г, 0,5 ммоль), полученного в примере получения 215, в 1,2-диметоксиэтане (5 мл), прибавляли п-толуолсульфонгидразид (0,65 г, 3,51 ммоль), и перемешивали смесь при кипении в течение 5 минут. Затем добавляли 1,4M водный раствор NaOAc (3,6 мл) и перемешивали смесь при кипении в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, м), 7,87 (1H, м), 7,53-7,44 (4H, м), 7,28 (1H, м), 4,14 (2H, кв.), 3,35 (1H, м), 2,54 (2H, т), 1,94 (2H, м), 1,32 (3H, д), 1,26 (3H, т).

Пример получения 217: Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

Этиловый эфир 4-[4-(2-фторпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,03 г, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 216, циклопентилтиол (0,01 мл, 0,09 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,044 г, 0,13 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 10%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,41 (2H, д), 7,35 (3H, м), 7,02 (1H, м), 4,13 (2H, кв.), 3,30 (1H, м), 2,52 (2H, м), 2,17 (2H, м), 1,92 (2H, м), 1,71-1,48 (6H, м), 1,34 (3H, д), 1,26 (3H, т).

Пример получения 218: Метиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 188, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,077 г, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 37, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 13, получая указанное в заголовке соединение (0,05 г, 71%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,21 (2H, д), 6,93 (1H, м), 5,42 (1H, м), 3,77 (1H, м), 3,67 (3H, с), 1,50 (3H, д), 1,35 (6H, д).

Пример получения 219: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

Метиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пропионовой кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 218, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 190 и примере получения 191, по очереди, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, м), 7,65 (1H, м), 7,24 (2H, д), 6,97 (1H, м), 5,46 (1H, м), 4,17 (2H, кв.), 3,36 (1H, м), 2,60 (2H, м), 1,93 (2H, м), 1,40 (6H, д), 1,34 (3H, д), 1,27 (3H, т).

Пример получения 220: 3-Йод-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин

2,2,2-Трифторэтанол (0,098 мл, 1,34 ммоль) и 2-фтор-3-йодпиридин (0,2 г, 0,89 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,22 г, 81%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,08 (2H, м), 6,74 (1H, м), 4,78 (2H, м).

Пример получения 221: Этиловый эфир 5-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)пентановой кислоты

4-Бром-2,6-дифторбензотиол (0,5 г, 2,22 ммоль), полученный в примере получения 168, NaH (60% в минеральном масле, 0,1 г, 2,44 ммоль) и этил 5-бромпентаноат (0,387 мл, 2,44 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,7 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, д), 4,10 (2H, кв.), 2,84 (2H, т), 2,27 (2H, т), 1,72 (2H, м), 1,56 (2H, м), 1,23 (3H, т).

Пример получения 222: Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

Этиловый эфир 5-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)пентановой кислоты (0,7 г, 1,99 ммоль), полученный в примере получения 221, бис(пинаколято)дибор (0,56 г, 2,19 ммоль), ацетат калия (0,49 г, 4,99 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,15 г, 0,20 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,42 г, 53%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (2H, д), 4,08 (2H, кв.), 2,90 (2H, т), 2,26 (2H, т), 1,72 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,32 (12H, с), 1,23 (3H, т).

Пример получения 223: Этиловый эфир 5-(4-бромфенилсульфанил)пентановой кислоты

4-Бромбензотиол (0,5 г, 2,64 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 0,12 г, 2,91 ммоль) и этил 5-бромпентаноат (0,46 мл, 2,91 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,78 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (2H, д), 7,16 (2H, д), 4,11 (2H, кв.), 2,88 (2H, т), 2,30 (2H, т), 1,75 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,23 (3H, т).

Пример получения 224: Этиловый эфир 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты

Этиловый эфир 5-(4-бромфенилсульфанил)пентановой кислоты (0,78 г, 2,46 ммоль), полученный в примере получения 223, бис(пинаколято)дибор (0,69 г, 2,70 ммоль), (0,6 г, 6,15 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,18 г, 0,25 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,73 г, 81%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (2H, д), 7,25 (2H, д), 4,10 (2H, кв.), 2,94 (2H, т), 2,30 (2H, т), 1,75 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,32 (12H, с), 1,22 (3H, т).

Пример получения 225: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат

После растворения 2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетрамтеил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (2,23 г, 8,7 ммоль), полученного на стадии B Примера получения 2, прибавляли этил 5-бромпентаноат (1,82 г, 8,7 ммоль) и Cs₂CO₃ (5,67 г, 17,4 ммоль) в CH₃CN (29 мл), смесь перемешивали при кипении в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли и очищали остаток колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (2,40 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (2H, м), 4,18 (2H, т), 4,13 (2H, кв.), 2,37 (2H, т), 1,81 (4H, м), 1,32 (12H, с), 1,25 (3H, т).

Пример получения 226: 3-Йод-2-изопропилсульфанилпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,3 г, 1,34 ммоль), Cs₂CO₃ (0,66 г, 1,34 ммоль) и пропан-2-тиол (0,125 мл, 1,34 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 201, получая указанное в заголовке соединение (0,21 г, 56%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,92 (1H, м), 6,69 (1H, м), 3,95 (1H, м), 1,39 (6H, д).

Пример получения 227: 2-Бром-6-пропоксипиридин

Пропанол (0,07 мл, 0,92 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 36%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,03 (1H, д), 6,65 (1H, д), 4,23 (2H, т), 1,76 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример получения 228: 2-Бром-6-изопропоксипиридин

Пропан-2-ол (0,065 мл, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 14%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (1H, т), 7,00 (1H, д), 6,60 (1H, д), 5,27 (1H, м), 1,33 (6H, д).

Пример получения 229: 2-Бром-6-пропилсульфанилпиридин

2,6-Дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль), Cs₂CO₃ (0,412 г, 1,27 ммоль) и пропантиол (0,076 мл, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 201, получая указанное в заголовке соединение (0,184 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,27 (1H, т), 7,11 (2H, м), 3,13 (2H, т), 1,74 (2H, м), 1,04 (3H, т).

Пример получения 230: 2-Бром-6-(циклобутокси)пиридин

Циклобутанол (0,06 мл, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 31%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,01 (1H, д), 6,61 (1H, д), 5,14 (1H, м), 2,45 (2H, м), 2,11 (2H, м), 1,82 (1H, м), 1,65 (1H, м).

Пример получения 231: 2-Бром-6-(циклопентокси)пиридин

Циклопентанол (0,077 мл, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (1H, т), 7,00 (1H, д), 6,60 (1H, д), 5,36 (1H, м), 1,98 (2H, м), 1,77 (4H, м), 1,61 (2H, м).

Пример получения 232: 2-Бром-6-(циклопропилметокси)пиридин

Циклопропилметанол (0,068 мл, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 53%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,03 (1H, д), 6,70 (1H, д), 4,12 (2H, д), 1,24 (1H, м), 0,59 (2H, м), 0,35 (2H, м).

Пример получения 233: 2-Бром-6-циклобутилсульфанилпиридин

Циклобутилтиол (0,074 г, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 22%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,27 (1H, т), 7,11 (1H, д), 7,00 (1H, д), 4,28 (1H, м), 2,53 (2H, м), 2,08 (4H, м).

Пример получения 234: 2-Бром-6-циклопентилсульфанилпиридин

Циклопентантиол (0,09 мл, 0,84 ммоль) и 2,6-дибромпиридин (0,2 г, 0,84 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (0,2 г, 92%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,27 (1H, т), 7,12 (1H, д), 7,08 (1H, д), 3,98 (1H, м), 2,21 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,63 (4H, м).

Пример получения 235: Циклопропилметил-(3-йодпиридин-2-ил)амин

После растворения 2-фтор-3-йодпиридина (0,3 г, 1,34 ммоль) в ДМФА (4 мл), прибавляли циклопропанметиламин (0,173 мл, 2,02 ммоль) и триэтиламин (0,186 мл, 1,34 ммоль) и перемешивали смесь при 110°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,09 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1H, д), 7,80 (1H, д), 6,29 (1H, м), 5,01 (1H, уш.с), 3,26 (2H, т), 1,12 (1H, м), 0,54 (2H, м), 0,27 (2H, м).

Пример получения 236: Этиловый эфир 6-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)гексановой кислоты

4-Бром-2,6-дифторбензотиол (0,455 г, 2,02 ммоль), полученный в примере получения 168, NaH (60% в минеральном масле, 0,09 г, 2,22 ммоль) и этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (0,496 г, 2,22 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 12, получая указанное в заголовке соединение (0,7 г, 94%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (2H, д), 4,11 (2H, кв.), 2,83 (2H, т), 2,26 (2H, т), 1,60 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,42 (2H, м), 1,23 (3H, т).

Пример получения 237: Этиловый эфир 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]гексановой кислоты

Этиловый эфир 6-(4-бром-2,6-дифторфенилсульфанил)гексановой кислоты (0,7 г, 1,91 ммоль), полученный в примере получения 236, бис(пинаколято)дибор (0,53 г, 2,10 ммоль), ацетат калия (0,467 г, 4,76 ммоль) и дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,14 г, 0,19 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 1, получая указанное в заголовке соединение (0,4 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (2H, д), 4,12 (2H, кв.), 2,90 (2H, т), 2,28 (2H, т), 1,64-1,55 (4H, м), 1,45 (2H, м), 1,34 (12H, с), 1,24 (3H, т).

Пример получения 238: 2-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

5-Бром-1,3-дифтор-2-метоксибензол (1,04 г, 4,66 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 2, получая указанное в заголовке соединение (0,85 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (2H, м), 4,03 (3H, с), 1,33 (12H, с).

Пример получения 239: 2-Циклопропилсульфанил-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,1 г, 0,34 ммоль), Cs₂CO₃ (0,335 г, 1,03 ммоль) и циклопропантиол (0,02 мл, 0,51 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 39, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (1H, м), 7,90 (1H, м), 6,74 (1H, м), 2,38 (1H, м), 1,10 (2H, м), 0,68 (2H, м).

Пример получения 240: 2-Этилсульфанил-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,475 г, 2,13 ммоль), Cs₂CO₃ (3,47 г, 10,65 ммоль) и этантиол (0,239 мл, 3,19 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 39, получая указанное в заголовке соединение (0,512 г, 90%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,92 (1H, м), 6,72 (1H, м), 3,16 (2H, кв.), 1,39 (3H, т).

Пример получения 241: 2-Бутилсульфанил-3-йодпиридин

2-Фтор-3-йодпиридин (0,262 г, 1,17 ммоль), Cs₂CO₃ (1,91 г, 5,87 ммоль) и бутантиол (0,189 мл, 1,76 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 39, получая указанное в заголовке соединение (0,228 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,92 (1H, м), 6,71 (1H, м), 3,15 (2H, т), 1,73 (2H, м), 1,50 (2H, м), 0,95 (3H, т).

Пример 1: 4-[4-(6-Фенокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,04 г, 0,12 ммоль), полученный на стадии В примера получения 1, и 2-хлор-6-феноксипиридин (0,025 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 126, растворяли в 0,2 мл 2M водного раствора карбоната натрия и 0,6 мл 1,4-диоксана, и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли Pd(PPh₃)₄ (0,014 г, 0,012 ммоль) и перемешивали полученную смесь при кипении в течение 1 часа. По окончании реакции, в реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,034 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д), 7,68 (1H, т), 7,39 (3H, м), 7,21 (3H, м), 6,90 (2H, д), 6,70 (1H, д), 4,14 (2H, кв.), 4,04 (2H, т), 2,52 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(6-Фенокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты (0,034 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии А, растворяли в ТГФ, MeOH и 1N водном раствора NaOH, взятых каждого по 0,3 мл, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании реакции органический растворитель удаляли и доводили рН до 3 при помощи 1N водного раствора HCl. Осадок сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д), 7,68 (1H, т), 7,39 (3H, м), 7,21 (3H, м), 6,90 (2H, д), 6,70 (1H, д), 4,05 (2H, т), 2,60 (2H, т), 2,14 (2H, м).

Пример 2: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия А: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,06 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, и 2-хлор-6-изопропилсульфанилпиридин (0,037 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 125, растворяли в 0,24 мл of 2M водного раствора Na₂CO₃ и 1,6 мл of 1,4-диоксана, и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли Pd(PPh₃)₄ (0,018 г, 0,015 ммоль) перемешивали полученную смесь при кипении в течение 16 часов. По окончании реакции, в полученный раствор добавляли воду и отделяли органический слой экстракцией EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,05 г, 78%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,31 (1H, д), 7,08 (1H, д), 4,23 (2H, м), 4,16 (2H, кв.), 4,15 (1H, м), 2,58 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,47 (6H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты (50 мг, 0,12 ммоль), полученный на стадии А, растворяли в 1N NaOH, ТГФ и EtOH, взятых по 0,4 мл каждого, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции органический растворитель удаляли и доводили рН до 3 при помощи 1N HCl. Органический слой отделяли и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 85%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,31 (1H, д), 7,09 (1H, д), 4,25 (2H, м), 4,13 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,47 (6H, д).

Пример 3: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,032 г, 0,086 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, и 2-хлор-6-феноксипиридин (0,018 г, 0,087 ммоль), полученный в примере получения 126, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (1H, т), 7,44 (4H, м), 7,36 (1H, д), 7,24 (1H, т), 7,20 (2H, м), 6,81 (1H, д), 4,19 (2H, т), 4,13 (2H, кв.), 2,56 (2H, т), 2,08 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил) фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-фенокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты (0,025 г, 0,06 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,018 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,72 (1H, т), 7,44 (4H, м), 7,36 (1H, д), 7,24 (1H, т), 7,20 (2H, м), 6,81 (1H, д), 4,21 (2H, т), 2,64 (2H, т), 2,10 (2H, м).

Пример 4: 4-[2-Хлор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,052 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии В примера получения 3, и 2-хлор-6-изопропилсульфанил (0,026 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 125, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 23%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,05 (1H, д), 7,88 (1H, д), 7,48 (1H, т), 7,32 (1H, д), 7,06 (1H, д), 6,98 (1H, д), 4,16 (2H, т), 4,12 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,46 (6H, д).

Пример 5: 4-[2-Фтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,053 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии В примера получения 4, и 2-хлор-6-изопропилсульфанилпиридин (0,028 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 125, полученный в примере получения 125, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1H, д),7,73 (1H, д),7,50 (1H, т), 7,33 (1H, д), 7,04 (2H, м), 4,17 (2H, т), 4,11 (1H, м), 2,64 (2H, т), 2,19 (2H, м), 1,47 (6H, д).

Пример 6: 4-[4-(6-Циклопентилсульфанил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-циклопентилсульфанилпиридин (0,044 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 5, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,068 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,008 г, 10%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (2H, м), 7,50 (1H, т), 7,30 (1H, д), 7,10 (1H, д), 4,26 (2H, т), 4,16 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,24 (2H, м), 2,12 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,70 (4H, м).

Пример 7: 4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-метоксифенокси]масляная кислоты

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,060 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 44, и этиловый эфир 4-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,075 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 6, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,050 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,94 (3H, м), 4,27 (1H, м), 4,14 (2H, т), 3,88 (3H, с), 2,66 (2H, т), 2,49 (2H, м), 2,21 (2H, м), 2,00 (4H, м).

Пример 8: 4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляной кислоты

К этиловому эфиру 4-[4-(2-хлор-4-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,025 г, 0,07 ммоль), полученному в примере получения 7, Cs₂CO₃ (0,046 г, 0,14 ммоль) и 2-пропантиолу (0,013 мл, 0,14 ммоль) прибавляли 0,7 мл ДМФА и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, д), 7,46 (1H, д), 7,34 (1H, д), 7,32 (1H, м), 7,18 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,17 (3H, м), 2,63 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,34 (6H, д), 1,28 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-4-пиридил)фенокси]масляной кислоты (0,007 г, 0,018 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, д), 7,46 (1H, д), 7,35 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,20 (1H, д), 4,21 (2H, т), 3,55 (1H, м), 2,73 (2H, т), 2,15 (2H, м), 1,35 (6H, д).

Пример 9: 4-[4-[6-(Циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия А: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-(циклопентокси)пиридин (0,055 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 8, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,068 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии С Примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,051 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (3H, м), 7,18 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,50 (1H, м), 4,22 (2H, т), 4,16 (2H, м), 2,58 (2H, т), 2,12 (2H, м), 2,06 (2H, м), 1,82 (4H, м), 1,65 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопентокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (3H, м), 7,18 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,50 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,14 (2H, м), 2,04 (2H, м), 1,82 (4H, м), 1,65 (2H, м).

Пример 10: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-диметилфенокси]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил (0,048 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 44, и этиловый эфир 4-[2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,060 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 11, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,040 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,37 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,05 (2H, с), 6,99 (1H, м), 4,42 (1H, м), 3,89 (2H, т), 2,71 (2H, т), 2,49 (2H, м), 2,30 (6H, с), 2,18 (2H, м), 2,07 (4H, м).

Пример 11: 4-[4-[3-(Циклопентокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

1-Бром-3-(циклопентокси)бензол (0,04 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 9, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 20%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (1H, т), 7,11 (2H, м), 7,04 (1H, д), 7,00 (1H, м), 6,87 (1H, д), 4,81 (1H, м), 4,22 (2H, т), 2,65 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,95 (2H, м), 1,88 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 12: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пирролидин-1-ил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-пирролидин-1-илпиридин (0,028 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 10, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,051 г, 0,13 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,006 г, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (2H, м), 7,46 (1H, т), 6,90 (1H, д), 6,32 (1H, д), 4,20 (2H, т), 3,53 (4H, т), 2,65 (2H, т), 2,12 (2H, т), 2,01 (4H, м).

Пример 13: 4-[4-(2-Фторбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Бутан-2-тиол (27 мг, 0,29 ммоль) и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляной кислоты (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 109, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 5 и на стадии В Примера 1, получая указанное в заголовке соединение (65 мг, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,26 (2H, т), 3,96 (1H, м), 2,69 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,33 (3H, д), 1,00 (3H, т).

Пример 14: 4-[4-[3-(Циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляной кислоты

К этиловому эфиру 4-[2,3-дифтор-4-(3-гидрокси)фенокси]масляной кислоты (0,089 г, 0,26 ммоль), полученному в примере получения 13, циклопентилбромиду (0,034 г, 0,31 ммоль) и K₂CO₃ (0,036 г, 0,26 ммоль) прибавляли 1,5 мл ацетонитрила, и перемешивали полученную смесь при кипении в течение 16 часов. По окончании реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,10 (1H, м), 7,04 (1H, д), 7,00 (1H, д), 6,88 (1H, д), 6,78 (1H, м), 4,79 (1H, м), 4,15 (4H, м), 2,55 (2H, т), 2,16 (2H, м), 1,92 (4H, м), 1,80 (2H, м), 1,62 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[3-(циклопентокси)фенил]-2,3-дифторфенокси]масляной кислоты (0,041 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии А, растворяли в EtOH и NaOH (1M водный раствор), взятых по 0,5 мл, и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции добавляли EtOAc и доводили рН водного слоя до 4 при помощи 1N водного раствора HCl. Органический слой отделяли и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,036 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,09 (1H, м), 7,04 (1H, д), 7,00 (1H, д), 6,88 (1H, д), 6,78 (1H, д), 4,79 (1H, м), 4,15 (2H, т), 2,63 (2H, т), 2,18 (2H, м), 1,90 (4H, м), 1,81 (2H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 15: 4-[2,6-Дифтор-4-[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]фенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-(1-пиперидил)пиридин (0,09 г, 0,45 ммоль), полученный в примере получения 14, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,154 г, 0,41 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,56 (2H, м), 7,49 (1H, т), 6,92 (1H, д), 6,60 (1H, д), 4,22 (2H, т), 3,61 (4H, уш. с), 2,64 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,67 (6H, уш. с).

Пример 16: 4-[4-(6-Анилин-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

6-Хлор-N-фенилпиридин-2-амин (0,09 г, 0,44 ммоль), полученный в примере получения 15, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,148 г, 0,4 ммоль), полученный на стадии С Примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,037 г, 24%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (3H, м), 7,37 (4H, м), 7,08 (2H, м), 6,83 (1H, уш.с), 6,82 (1H, д), 4,24 (2H, т), 2,66 (2H, т), 2,11 (2H, м).

Пример 17: 4-[2,6-Дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляной кислоты

4-[4-(6-Анилино-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота (0,033 г, 0,085 ммоль), полученный в примере 16, растворяли в 1 мл ДМФА, и прибавляли третбутилат калия (0,036 г, 0,34 ммоль) и йодистый метил (0,02 мл, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. По окончании реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,36 (1H, т), 7,30 (2H, м), 7,24 (1H, м), 6,98 (1H, д), 6,48 (1H, д), 4,22 (2H, т), 3,70 (3H, с), 3,57 (3H, с), 2,62 (2H, т), 2,11 (2H, м).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляная кислота

Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-[6-(N-метиланилино)-2-пиридил]фенокси]масляной кислоты (0,02 г, 0,048 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (2H, м), 7,42 (2H, м), 7,36 (1H, м), 7,30 (2H, м), 7,24 (1H, м), 6,98 (1H, д), 6,48 (1H, д), 4,21 (2H, т), 3,58 (3H, с), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м).

Пример 18: 4-[4-[6-(Циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты

6-Хлор-N-циклопентилпиридин-2-амин (0,05 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 16, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,06 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии С Примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (2H, м), 7,46 (1H, т), 6,90 (1H, д), 6,35 (1H, д), 4,65 (1H, д), 4,20 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 4,05 (1H, м), 2,58 (2H, т), 2,08 (4H, м), 1,76 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,52 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопентиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,03 г, 0,07 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 93%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,47 (3H, м), 6,87 (1H, д), 6,36 (1H, д), 4,22 (2H, т), 4,02 (1H, м), 2,64 (2H, т), 2,10 (4H, м), 1,78 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,52 (2H, м).

Пример 19: 4-[4-[6-(Циклопропилметилсульфанил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-(циклопропилметилсульфанил)пиридин (0,033 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии В примера получения 18, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,30 (1H, д), 7,14 (1H, д), 4,25 (2H, т), 3,22 (2H, д), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,21 (1H, м), 0,62 (2H, м), 0,36 (2H, м).

Пример 20: 4-[4-(6-Циклобутилсульфанил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-циклобутилсульфанилпиридин (0,033 г, 0,165 ммоль), полученный в примере получения 19, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,30 (1H, д), 7,04 (1H, д), 4,42 (1H, м), 4,25 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,60 (2H, м), 2,12 (6H, м).

Пример 21: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-пропилсульфанилпиридин (0,03 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 20, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,037 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,30 (1H, д), 7,12 (1H, д), 4,25 (2H, т), 3,23 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,81 (2H, м), 1,08 (3H, т).

Пример 22: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-изопропоксипиридин (0,03 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 21, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С Примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,038 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,57 (3H, м), 7,19 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,44 (1H, м), 4,22 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,59 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,40 (6H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты (0,037 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,61 (1H, т), 7,56 (2H, м), 7,19 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,44 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,40 (6H, д).

Пример 23: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-пропоксипиридин (0,03 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 22, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (1H, т), 7,58 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,69 (1H, д), 4,35 (2H, т), 4,22 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,59 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,84 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,06 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-пропокси-2-пиридил)фенокси]масляной кислоты (0,026 г, 0,068 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,018 г, 81%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (1H, т), 7,58 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,68 (1H, д), 4,35 (2H, т), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,06 (3H, т).

Пример 24: 4-[4-[6-(Циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторметокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин (0,033 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 23, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,050 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,61 (1H, т), 7,57 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,72 (1H, д), 4,22 (4H, м), 4,16 (2H, кв.), 2,58 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,33 (1H, м), 1,26 (3H, т), 0,64 (2H, м) 0,39 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклопропилметокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,127 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,034 г, 73%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (1H, т), 7,57 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,73 (1H, д), 4,23 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,33 (1H, м), 0,64 (2H, м), 0,39 (2H, м).

Пример 25: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-(циклобутокси)пиридин (0,033 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 24, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), полученный на стадии С примера получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,61 (1H, т), 7,56 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,65 (1H, д), 5,26 (1H, м), 4,22 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,60 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,10 (2H, м), 1,87 (1H, м), 1,76 (1H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,042 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,61 (1H, т), 7,56 (2H, м), 7,21 (1H, д), 6,65 (1H, д), 5,25 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,11 (2H, м), 1,87 (1H, м), 1,76 (1H, м).

Пример 26: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-(циклобутокси)пиридин (0,041 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 24, и этиловый эфир 4-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,059 г, 0,17 ммоль), полученный на стадии С примера получения 25, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,031 г, 49%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,80 (2H, м), 7,57 (1H, т), 7,25 (1H, д), 6,86 (1H, д), 6,56 (1H, д), 5,56 (1H, м), 4,15 (2H, кв.), 4,06 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,54 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,18 (2H, м), 2,16 (2H, м), 1,87 (1H, м), 1,74 (1H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-метилфенокси]масляной кислоты (0,031 г, 0,08 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 45%).

¹Н ЯМР( CDCl₃) δ 7,80 (2H, м), 7,56 (1H, т), 7,24 (1H, д), 6,87 (1H, д), 6,56 (1H, д), 5,25 (1H, м), 4,08 (2H, т), 2,63 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,18 (4H, м), 1,87 (1H, м), 1,72 (1H, м).

Пример 27: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифторметил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты

2-Хлор-6-(циклобутокси)пиридин (0,035 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 24, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии С примера получения 26, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, д), 8,13 (1H, д), 7,61 (1H, т), 7,25 (1H, м), 7,05 (1H, д), 6,62 (1H, д), 5,25 (1H, м), 4,15 (4H, м), 2,57 (4H, м), 2,17 (4H, м), 1,87 (1H, м), 1,74 (1H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифторметил)фенокси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2-(трифтометил)фенокси]масляной кислоты (0,04 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 84%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, д), 8,12 (1H, д), 7,60 (1H, т), 7,26 (1H, д), 7,04 (1H, м), 6,62 (1H, д), 5,25 (1H, м), 4,17 (2H, т), 2,65 (2H, м), 2,52 (2H, м), 2,20 (4H, м), 1,87 (1H, м), 1,73 (1H, м).

Пример 28: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Метиловый эфир 4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты

Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,053 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии С примера получения 27, и 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,045 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии В примера получения 44, растворяли в 0,7 мл 1,2-диметоксиэтана и Na₂CO₃ (2M водный раствор, 0,21 мл, 0,43 ммоль), и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,005 г, 0,007 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 3 часов. По окончании реакции, в реакционный раствор добавляли 3 мл воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,046 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,41 (2H, м), 3,69 (3H, с), 2,63 (2H, т), 2,51 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,33 (3H, д).

Стадия B: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Метиловый эфир 4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты (0,069 г, 0,17 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,41 (2H, м), 2,71 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,35 (3H, д).

Пример 29: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Метиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты

Метиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетрамтеил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,04 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии С примера получения 27, и 2-хлор-6-(циклобутокси)пиридин (0,02 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 24, растворяли в 1 мл 1,2-диметоксиэтана и Na₂CO₃ (2M водный раствор, 0,16 мл, 0,32 ммоль), и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли Pd(PPh₃)₄ (0,011 г, 0,01 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 2 часов. По окончании реакции, в реакционный раствор добавляли 3 мл воды и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (3H, м), 7,22 (1H, д), 6,66 (1H, д), 5,26 (1H, м), 4,38 (1H, м), 3,70 (3H, с), 2,64 (2H, т), 2,53 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,03 (2H, м), 1,89 (1H, м), 1,74 (1H, м), 1,31 (3H, д).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислоты

Метиловый эфир 4-[4-[6-(циклобутокси)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты (0,027 г, 0,07 ммоль,) полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 76%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (3H, м), 7,21 (1H, д), 6,65 (1H, д), 5,26 (1H, м), 4,40 (1H, м), 2,70 (2H, т), 2,53 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,05 (2H, м), 1,86 (1H, м), 1,76 (1H, м), 1,32 (3H, д).

Пример 30: 4-[[5-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановая кислота

Стадия A: Метиловый эфир 4-[[5-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановой кислоты

К метиловому эфиру 4-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]окси]пентановой кислоты (0,038 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии В примера получения 28, 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридину (0,033 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии В примера получения 44, и Na₂CO₃ (2M водный раствор, 0,17 мл, 0,34 ммоль) прибавляли 0,6 мл 1,2-диметоксиэтана, и продували газообразный N₂ в течение 5 минут. Прибавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,004 г, 0,005 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,006 г, 14%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 8,12 (1H, м), 7,66 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,05 (1H, м), 6,73 (1H, д), 5,29 (1H, м), 4,43 (1H, м), 3,67 (3H, с), 2,50 (4H, м), 2,04 (6H, м), 1,37 (3H, д).

Стадия B: 4-[[5-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановая кислота

Метиловый эфир 4-[[5-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2-пиридил]окси]пентановой кислоты (0,006 г, 0,016 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 90%).

¹Н ЯМР (MeOH-d₄) δ 8,56 (1H, м), 8,33 (1H, м), 8,17 (1H, м), 7,98 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,33 (1H, д), 5,23 (1H, м), 4,36 (1H, м), 2,53 (2H, м), 2,46 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,42 (3H, д).

Пример 31: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(3-метилбутилсульфанил)-пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

3-Метилбутан-1-тиол (31 мг, 0,29 ммоль) и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляной кислоты (100 мг, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 109, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 5 и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,03 (3H, м), 4,26 (2H, т), 3,18 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,70 (1H, м), 1,56 (2H, м), 0,93 (6H, д).

Пример 32: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-фенокси}масляная кислота

2-Фторэтанол (29 мг, 0,45 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляная кислота (70 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (5 мг, 6%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,99 (1H, м), 4,80 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,67 (1H, м), 4,62 (1H, м), 4,25 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,13 (2H, м).

Пример 33: 2-[1-[[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дитфорфенокси]метил]циклопропил]уксусная кислота

Стадия A: 2-[1-[[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,064 г, 0,22 ммоль), полученный на стадии В примера получения 44, и 2-[1-[[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил (0,092 г, 0,26 ммоль), полученный на стадии E Примера получения 30, растворяли в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и Na₂CO₃ (2M водный раствор, 0,33 мл, 0,66 ммоль), и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,008 г, 0,011 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,42 (1H, м), 4,06 (2H, с), 2,77 (2H, с), 2,51 (2H, м), 2,04 (4H, м), 0,77 (4H, м).

Стадия B: 2-[1-[[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусная кислота

2-[1-[[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил (0,042 г, 0,108 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в 1 мл этанола, и прибавляли NaOH (6M водный раствор, 0,11 мл, 6,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Доводили рН до 3 при помощи водного раствора HCl, а затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,008 г, 18%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (1H, м), 6,98 (3H, м), 4,41 (1H, м), 4,11 (2H, с), 2,66 (2H, с), 2,52 (2H, м), 2,04 (4H, м), 0,66 (4H, м).

Пример 34: 2-[1-[[4-[3-(Циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфеноксиметил]циклопропил]уксусная кислота

Стадия A: 2-[1-[[4-[3-(Циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил

1-Циклобутокси-3-йодбензол (0,06 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 60, и 2-[1-[[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил (0,092 г, 0,26 ммоль), полученный на стадии Е примера получения 30, растворяли в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и Na₂CO₃ (2M водный раствор, 0,33 мл, 0,66 ммоль), и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли Pd(PPh₃)₄ (0,025 г, 0,022 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,12 (2H, м), 7,06 (1H, д), 6,94 (1H, м), 6,81 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,03 (2H, с), 2,77 (2H, с), 2,47 (2H, м), 2,20 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,72 (1H, м), 0,74 (4H, м).

Стадия B: 2-[1-[[4-[3-(Циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]уксусная кислота

2-[1-[[4-[3-(Циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]метил]циклопропил]ацетонитрил (0,067 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в 2 мл EtOH, и прибавляли NaOH (6M водный раствор, 0,18 мл, 1,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Доводили рН до 3 при помощи водного раствора HCl, а затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,29 (1H, т), 7,08 (3H, м), 6,93 (1H, м), 6,80 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,11 (2H, с), 2,65 (2H, с), 2,48 (2H, м), 2,19 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,72 (1H, м), 0,66 (4H, м).

Пример 35: 4-[[6-[3-(Циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[[6-[3-(циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[[6-(3-Гидроксифенил)-3-пиридил]окси]масляной кислоты (0,061 г, 0,2 ммоль), полученный на стадии В примера получения 31, растворяли в 2 мл ДМФА и охлаждали до 0°С. Прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,6 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 1 часа. Прибавляли бромциклобутан (0,027 г, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, к нему добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 19%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (1H, м), 7,62 (1H, д), 7,45 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,32 (1H, т), 7,24 (1H, м), 6,83 (1H, м), 4,75 (1H, м), 4,16 (2H, кв.), 4,10 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,50 (2H, м), 2,17 (4H, м), 1,86 (1H, м), 1,72 (1H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[[6-[3-(Циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[[6-[3-(циклобутокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляной кислоты (0,014 г, 0,039 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, м), 7,62 (1H, д), 7,44 (1H, д), 7,37 (1H, м), 7,32 (1H, т), 7,27 (1H, м), 6,83 (1H, м), 4,74 (1H, м), 4,13 (2H, т), 2,61 (2H, т), 2,48 (2H, м), 2,18 (4H, м), 1,87 (1H, м), 1,70 (1H, м).

Пример 36: 4-[[6-[3-(Циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[[6-[3-(циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[[6-(3-гидроксифенил)-3-пиридил]окси]масляной кислоты (0,068 г, 0,22 ммоль), полученный на стадии В примера получения 31, растворяли в 2 мл ДМФА и охлаждали до 0°С. Прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,013 г, 0,33 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 0°С в течение 1 часа. Прибавляли бромциклопентан (0,033 г, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°C в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, к нему добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 34%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (1H, м), 7,63 (1H, д), 7,45 (2H, м), 7,32 (1H, т), 7,25 (1H, м), 6,88 (1H, м), 4,87 (1H, м), 4,16 (2H, кв.), 4,10 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,15 (2H, м), 1,92 (4H, м), 1,82 (2H, м), 1,62 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[[6-[3-(циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[[6-[3-(циклопентокси)фенил]-3-пиридил]окси]масляной кислоты (0,028 г, 0,075 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃ + метанол-d₄) δ 8,68 (1H, м), 7,92 (1H, м), 7,83 (1H, м), 7,48 (3H, м), 7,06 (1H, м), 4,99 (1H, м), 4,29 (2H, т), 2,53 (2H, т), 2,19 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,87 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 37: 4-(2'-Феноксидифенил-4-илокси)масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-(2'-феноксидифенил-4-илокси)масляной кислоты

2'-Феноксидифенил-4-ол (0,022 г, 0,083 ммоль), Cs₂CO₃ (0,055 г, 0,16 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,027 г, 0,10 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали и очищали остаток колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (3H, м), 7,26 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,00 (3H, м), 6,89 (2H, м), 6,84 (2H, м), 4,15 (2H, кв.), 4,00 (2H, т), 2,50 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,25 (3H, т).

Стадия B: 4-(2'-Феноксидифенил-4-илокси)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(2'-феноксидифенил-4-илокси)масляной кислоты (26 мг, 0,071 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в 1N NaOH, ТГФ и MeOH, взятых по 1 мл, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления органического растворителя, доводили рН до 3 при помощи 1N HCl и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая указанное в заголовке соединение (0,018 г, 75%).

¹Н ЯМР (MeOД) δ 7,46 (3H, м), 7,31 (1H, м), 7,25 (3H, м), 7,01 (2H, м), 6,89 (2H, д) 6,82 (2H, д), 4,02 (2H, т), 2,48 (2H, т), 2,04 (2H, м).

Пример 38: 4-[4-(2-Изопропилсульфанилпиридин-3-ил)-фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты

4-(2-Изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенол (0,015 г, 0,061 ммоль), пoлученный в пример получения 33, карбонат цезия (0,04 г, 0,12 ммоль) и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,014 г, 0,07 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор NaCl и экстрагировали EtOAc, чтобы отделить органический слой. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,02 (1H, м), 6,94 (2H, м), 4,16 (2H, кв.), 4,04 (3H, м), 2,53 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,35 (6H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(2-Изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты (0,01 г, 0,02 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,006 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,02 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,06 (3H, м), 2,62 (2H, т), 2,15 (2H, м), 1,35(6H, д).

Пример 39: 4-(3,5-Дифтор-2'-феноксидифенил-4-илокси)масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-(3,5-дифтор-2'-феноксидифенил-4-илокси)масляной кислоты

3,5-Дифтор-2'-феноксидифенил-4-ол (0,017 г, 0,056 ммоль), пoлученный в пример получения 34, и этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (0,013 г, 0,068 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 95%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1H, м), 7,30 (3H, м), 7,20 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,05 (1H, м), 6,97 (1H, м), 6,91 (2H, м), 4,15 (4H, м), 2,56 (2H, т), 2,07 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-(3,5-Дифтор-2'-феноксидифенил-4-илокси)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3,5-дифтор-2'-феноксидифенил-4-илокси)масляной кислоты (0,022 г, 0,053 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 69%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1H, м), 7,30 (3H, м), 7,20 (1H, м), 7,11 (2H, м), 7,05 (1H, м), 6,97 (1H, м), 6,91 (2H, д), 4,19 (2H, т), 2,64 (2H, т), 2,08(2H, м).

Пример 40: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты

4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенол (0,024 г, 0,088 ммоль), пoлученный в примере получения 35, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 38, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,01 (1H, м), 6,94 (2H, м), 4,14 (2H, кв.), 4,05 (3H, м), 2,52 (2H, т), 2,13 (4H, м), 1,60 (2H, м), 1,66 (4H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты (0,03 г, 0,077 ммоль), пoлученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,32 (3H, м), 7,01 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,07 (3H, м), 2,62 (2H, т), 2,15 (4H, м), 1,69 (2H, м), 1,58 (4H, м).

Пример 41: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенол (0,015 г, 0,053 ммоль), пoлученный в примере получения 63, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 38, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 27%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,25 (2H, т), 4,06 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,37 (6H, д).

Пример 42: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-феноксипиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

3-Йод-2-феноксипиридин (0,043 г, 0,144 ммоль), пoлученный в примере получения 36, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,048 г, 0,131 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера получения 33 и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 7%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,12 (1H, м), 7,40 (2H, м), 7,22 (3H, м), 7,11 (3H, м), 4,23 (2H, т), 2,65 (2H, т), 2,11 (2H, м).

Пример 43: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

3-Йод-2-изопропоксипиридин (0,029 г, 0,11 ммоль), пoлученный в примере получения 37, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,034 г, 0,091 ммоль,) пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,91 (1H, м), 5,41 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,37(6H, д).

Пример 44: 4-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислоты

2-Циклопентокси-3-йодпиридин (0,042 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 38, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,045 г, 0,121 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,021 г, 41%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,91 (1H, м), 5,52 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,95 (2H, м), 1,78 (4H, м), 1,65 (2H, м).

Пример 45: 4-[4-(2-Циклопентилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,026 г, 0,09 ммоль), пoлученный в примере получения 39, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,031 г, 0,083 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,009 г, 25%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,30 (1H, м), 7,02 (3H, м), 4,25 (2H, т), 4,07 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,15 (4H, м), 1,69 (2H, м), 1,58 (4H, м).

Пример 46: 4-[4-(2-Циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклопропилметокси-3-йодпиридин (0,05 г, 0,181 ммоль), пoлученный в примере получения 40, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,165 ммоль), пoлученный на стадии С примера получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях А и В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 34%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,20 (2H, м), 6,94 (1H, м), 4,23 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,42 (1H, м), 0,59 (2H, м), 0,34(2H, м).

Пример 47: 4-[4-(2-Циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклопропилметилсульфанил-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин (0,033 г, 0,107 ммоль), пoлученный в примере получения 41, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 33, стадии А Примера 38 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,0088 г, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,02 (3H, м), 4,26 (2H, м), 3,11 (2H, м), 2,69 (2H, м), 2,15 (2H, м), 1,15 (1H, м), 0,57 (2H, м), 0,34(2H, м).

Пример 48: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин (0,009 г, 0,034 ммоль), пoлученный в примере получения 42, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 33, стадии А примера 38 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,0034 г, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (1H, м), 7,34 (3H, м), 7,02 (3H, м), 4,42 (1H, м), 4,08 (2H, м), 2,62 (2H, м), 2,49 (2H, м), 2,16 (2H, м), 2,01 (4H, м).

Пример 49: 4-[4-(2-Циклопропилметилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

2-Циклопропилметилсульфанил-3-(4-метоксифенил)пиридин (0,02 г, 0,073 ммоль), пoлученный в примере получения 43, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 33, стадии А примера 38 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,0031 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,37 (3H, м), 7,02 (3H, м), 4,09 (2H, м), 3,09 (2H, м), 2,63 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,09 (1H, м), 0,54 (2H, м), 0,27 (2H, м).

Пример 50: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин -3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,15 г, 0,394 ммоль), пoлученный в примере получения 44, и этиловый эфир этил 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,12 г, 0,329 ммоль), пoлученный в примере получения 2, растворяли в 1 мл 2M водного раствора Na₂CO₃ и 2 мл 1,2-диметоксиэтана, и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (0,012 г, 0,016 ммоль) и перемешивали полученную смесь при кипении в течение 5 часов. По окончании реакции, полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,084 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,42 (1H, м), 4,24 (2H, м), 4,16 (2H, кв.), 2,59 (2H, м), 2,69 (2H, м), 2,13,(3H, м), 2,06 (3H, м), 1,28 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(2-циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляной кислоты (0,068 г, 0,166 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,031 г, 50%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,41 (1H, м), 4,26 (2H, м), 2,69 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,15 (3H, м), 2,06 (3H, м).

Пример 51: 4-[4-(2-Пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

3-(4-Метоксифенил)₂-пропилсульфанилпиридин (0,023 г, 0,088 ммоль), пoлученный в примере получения 45, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии С примера получения 33, стадии А примера 38 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 18%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,34 (3H, м), 7,02 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,08 (2H, м), 3,12 (2H, м), 2,62 (2H, м), 2,16 (2H, м), 1,70 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример 52: 4-(3,5-Дифтор-2'-изопропоксидифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-изопропокси-бензол (0,051 г, 0,237 ммоль), пoлученный в примере получения 46, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,067 г, 0,182 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 35%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,28 (2H, м), 7,14 (2H, м), 6,98 (2H, м), 4,49 (1H, м), 4,23 (2H, т), 2,69 (2H, м), 2,12 (2H, м), 1,29 (6H, д).

Пример 53: 4-(2'-Циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-циклобутоксибензол (0,023 г, 0,101 ммоль), пoлученный в примере получения 47, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,029 г, 0,0779 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 35%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,28 (2H, м), 7,15 (2H, м), 6,99 (1H, м), 6,80 (1H, м), 4,65 (1H, м), 4,23 (2H, м), 2,68 (2H, м), 2,44 (2H, м), 2,17 (4H, м), 1,85 (1H, м), 1,70 (1H, м).

Пример 54: 4-(2'-Циклопропилметокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-циклопропилметоксибензол (0,054 г, 0,23 ммоль), пoлученный в примере получения 48, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,067 г, 0,182 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,021 г, 32%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,29 (2H, м), 7,16 (2H, м), 6,99 (1H, м), 6,94 (1H, м), 4,23 (2H, м), 3,83 (2H, м), 2,69 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,22 (1H, м), 0,61 (2H, м), 0,31 (2H, м).

Пример 55: 4-(2'-Циклопентокси-3,5-дифтордифенил-4-илокси)-масляная кислота

1-Бром-2-циклопентокси-бензол(0,079 г, 0,33 ммоль), пoлученный в примере получения 49, этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,093 г, 0,25 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (2H, м), 7,13 (2H, м), 6,96 (2H, м), 4,77 (1H, м), 4,23 (2H, м), 2,68 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,86 (4H, м), 1,64 (2H, м), 1,55 (2H, м).

Пример 56: 4-(2'-Циклопентоксидифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-циклопентоксибензол (0,063 г, 0,26 ммоль), пoлученный в примере получения 49, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,067 г, 0,20 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 39%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,97 (2H, м), 6,89 (2H, м), 4,74 (1H, м), 4,07 (2H, м), 2,62 (2H, т), 2,15 (2H, м), 1,82 (4H, м), 1,64 (2H, м), 1,55 (2H, м).

Пример 57: 4-(2'-Изопропоксидифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-изопропокси-бензол (0,058 г, 0,26 ммоль), пoлученный в примере получения 46, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,069 г, 0,20 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,96 (2H, м), 6,90 (2H, м), 4,41 (1H, м), 4,06 (2H, м), 2,61 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,24(6H, д).

Пример 58: 4-(2'-Циклопропилметоксидифенил-4-илокси)масляная кислота

1-Бром-2-циклопропилметоксибензол (0,059 г, 0,26 ммоль), пoлученный в примере получения 48, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,066 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 36%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,51 (2H, м), 7,29 (2H, м), 6,99 (2H, м), 6,92 (2H, м), 4,06 (2H, м), 3,79 (2H, д), 2,61 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,19 (1H, м), 0,55 (2H, м), 0,26 (2H, м).

Пример 59: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]-2-метилмасляная кислота

4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол (0,078 г, 0,26 ммоль), пoлученный в примере получения 51, и этиловый эфир 4-бром-2-метилмасляной кислоты (0,055 г, 0,266 ммоль), пoлученный в примере получения 50, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,30 (1H, м), 6,98 (3H, м), 4,41 (1H, м), 4,26 (2H, м), 2,89 (1H, м), 2,50 (2H, м), 2,25 (1H, м), 2,02 (4H, м), 1,90 (1H, м), 1,31 (3H, д).

Пример 60: 2-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфеноксиметил]циклопропанкарбоновая кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,035 г, 0,12 ммоль) пoлученный в примере получения 44, и этиловый эфир 2-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-феноксиметил]циклопропанкарбоновой кислоты (0,042 г, 0,112 ммоль), пoлученный на стадии D примера получения 52, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 27%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,40 (1H, м), 4,16 (1H, м), 4,05 (1H, м), 2,50 (2H, м), 2,03 (5H, м), 1,72 (1H, м), 1,35 (1H, м), 1,06 (1H, м).

Пример 61: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,5-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,11 г, 0,38 ммоль), пoлученный в примере получения 44, и этиловый эфир 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенокси]масляной кислоты (0,132 г, 0,35 ммоль), пoлученный на стадии C примера получения 53, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,061 г, 44%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,00( 2H, м), 6,78 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,11 (2H, м), 2,64 (2H, м), 2,48 (2H, м), 2,19 (2H, м), 2,02(4H, м).

Пример 62: 4-[4-(6-Циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,5-дифторфенокси]масляная кислота

2-Хлор-6-циклобутилсульфанилпиридин (0,081 г, 0,40 ммоль), пoлученный в примере получения 19, и этиловый эфир 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенокси]масляной кислоты (0,14 г, 0,37 ммоль), пoлученный на стадии C примера получения 53, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера получения 50 и стадии В примера 37, получая указанное в заголовке соединение (0,057 г, 39%).

¹H ЯМР δ (CDCl₃) 7,89 (1H, м), 7,49 (2H, м), 7,00 (1H, м), 6,78 (1H, м), 4,38 (1H, м), 4,11 (2H, м), 2,63 (4H, м), 2,19 (6H, м).

Пример 63: 4-[4-(2-Третбутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Метилпропан-2-тиол (27 мг,0.29 ммоль) и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляной кислоты (100 мг, 0,29 ммоль), пoлученный в примере получения 109, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 5 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (55 мг,46%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,04 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,27 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,15 (2H, м), 1,55 (9H, c).

Пример 64: 6-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексаноат

3-Йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,073 г, 0,26 ммоль) пoлученный в примере получения 203, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), пoлученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,076 г, 69%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,00 (2H, м), 4,19 (2H, т), 4,13 (2H, кв.), 3.14 (2H, т), 2,34 (2H, т), 1,81 (2H, м), 1,73 (4H, м), 1,53 (2H, м), 1,28 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Стадия B: 6-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексановая кислота

Этил 6-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]гексаноат (0,076 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,068 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,04 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,20 (2H, т), 3,15 (2H, т), 2,42 (2H, т), 1,83 (2H, м), 1,72 (4H, м), 1,58 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 65: 4-{2,6-Дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)пиридин-2-ил]фенокси}масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-{2,6-дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)-пиридин-2-ил]фенокси}масляной кислоты

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-формилпиридин-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,25 г, 0,72 ммоль,) пoлученный в примере получения 57, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 101, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 30%).

Стадия B: 4-{2,6-Дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)-пиридин-2-ил]-фенокси}-масляная кислота

Этиловый эфир 4-{2,6-дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)-пиридин-2-ил]фенокси}масляной кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 97%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, т), 7,62 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,10 (1H, д), 6,35 (1H, с), 4,25 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,21 (3H, с), 2,13 (2H, м), 1,98 (3H, c).

Пример 66: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изобутилпиридин-2-ил)-фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-{2,6-дифтор-4-[6-(2-метилпропенил)пиридин-2-ил]фенокси}масляной кислоты (60 мг, 0,16 ммоль), полученный на стадии A примера 65, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B пример получения 50 и стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 86%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1H, т), 7,59 (2H, м), 7,43 (1H, д), 7,06 (1H, д), 4,24 (2H, т), 2,70 (4H, м), 2,22 (1H, м), 2,12 (2H, м), 0,96 (6H, д).

Пример 67: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-3,5-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,040 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 44, и этиловый эфир 4-[3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,051 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 54, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 10%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,37 (1H, м), 7,04 (1H, м), 6,56 (2H, м), 4,45 (1H, м), 4,06 (2H, т), 2,61 (2H, т), 2,59 (2H, м), 2,17 (2H, м), 2,05 (4H, м).

Пример 68: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)-пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

3-Йод-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин (0,040 г, 0,13 ммоль) пoлученный в примере получения 58 и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,049 г, 0,13 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 68%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,95 (1H, м), 5,37 (1H, м), 4,24 (2H, т), 3,90 (2H, м), 3,64 (2H, м), 2,67 (2H, т), 2,13 (4H, м), 1,82 (2H, м).

Пример 69: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)-пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

3-Йод-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин (0,040 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 59, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,051 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,030 г, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,13 (2H, м), 6,98 (1H, м), 5,63 (1H, м), 4,24 (2H, т), 4,07 (1H, м), 3,94 (3H, м), 2,68 (2H, т), 2,25 (1H, м), 2,14 (3H, м).

Пример 70: 4-[4-(2-Циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклобутокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,15 ммоль), пoлученный в примере получения 200, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,054 г, 0,15 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,020 г, 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,93 (1H, м), 5,28 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,47 (2H, м), 2,12 (4H, м), 1,83 (1H, м), 1,69 (1H, м).

Пример 71: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

2-Метоксиэтанол (51 мг, 0,67 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (70 мг, 0,22 ммоль), пoлученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 67%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,22 (2H, м), 6,96 (1H, м), 4,54 (2H, т), 4,24 (2H, т), 3,76 (2H, т), 3,42 (3H, с), 2,68 (2H, т), 2,12 (2H, м).

Пример 72: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]бутаноат

К этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноату (0,078 г, 0,23 ммоль), пoлученному в примере получения 109, пирролидину (0,022 г, 0,32 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,15 г, 0,46 ммоль) прибавляли 1,2 мл ДМФА, и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,056 г, 62%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,31 (1H, м), 6,90 (2H, м), 6,69 (1H, м), 4,21 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 3,15 (4H, м), 2,59 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,80 (4H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-пирролидин-1-ил-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,056 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,038 г, 73%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,19 (1H, м), 7,33 (1H, м), 6,90 (2H, м), 6,70 (1H, м), 4,23 (2H, т), 3,17 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,81 (4H, м).

Пример 73: 4-[4-[2-(циклопентиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

N-Циклопентил-3-йодпиридин-2-амин (0,03 г, 0,1 ммоль), пoлученный в примере получения 64, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,043 г, 0,11 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,19 (1H, м), 6,94 (2H, м), 6,60 (1H, м), 4,45 (1H, уш.с), 4,33 (1H, м), 4,25 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,15 (2H, м), 2,05 (2H, м), 1,64 (4H, м), 1,34 (2H, м).

Пример 74: 4-[4-[2-(Циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,078 г, 0,23 ммоль), пoлученный в примере получения 109, и третбутил N-(циклопропилметил)карбамат (0,047 г, 0,27 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 72, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 29%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,21 (1H, м), 6,98 (2H, м), 6,62 (1H, м), 4,62 (1H, м), 4,24 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 3.26 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,12 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,05 (1H, м), 0,49 (2H, м), 0,20 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопропилметиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,026 г, 0,066 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,22 (1H, м), 6,99 (2H, м), 6,62 (1H, м), 4,64 (1H, уш.с), 4,24 (2H, т), 3,24 (2H, д), 2,63 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,05 (1H, м), 0,48 (2H, м), 0,20 (2H, м).

Пример 75: 4-[4-[6-(Циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[6-(циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

6-Хлор-N-(циклопропилметил)пиридин-2-амин (0,17 г, 0,93 ммоль), пoлученный в примере получения 65, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,34 г, 0,93 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,125 г, 34%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (2H, м), 7,45 (1H, т), 6,91 (1H, д), 6,34 (1H, м), 4,70 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,19 (2H, т), 2,58 (2H, т), 2,09 (2H, м), 1,28 (3H, т), 1,13 (1H, м), 0,55 (2H, м), 0,28 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[6-(Циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[6-(циклопропилметиламино)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,32 г, 0,34 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,115 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (3H, м), 6,90 (1H, д), 6,35 (1H, д), 4,22 (2H, т), 3,20 (2H, д), 2,66 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,12 (1H, м), 0,55 (2H, м), 0,29 (2H, м).

Пример 76: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

3-Йод-N-изопропил-пиридин-2-амин (0,045 г, 017 ммоль) пoлученный в примере получения 66, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,063 г, 0,17 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,19 (1H, м), 6,93 (2H, м), 6,60 (1H, м), 4,25 (4H, м), 4,17 (2H, кв.), 2,59 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,20 (6H, д).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,046 г, 0,12 ммоль), полученный на стадия A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 54%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,20 (1H, м), 6,95 (2H, м), 6,62 (1H, м), 4,25 (3H, м), 2,65 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,18 (6H, д).

Пример 77: 4-[4-[2-(Циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

N-Циклопропил-3-йод-пиридин-2-амин (0,05 г, 0,19 ммоль) пoлученный в примере получения 67, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, м), 7,22 (1H, м), 6,92 (2H, м), 6,69 (1H, м), 4,76 (1H, уш.с), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,75 (1H, м), 2,58 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,27 (3H, т), 0,80 (2H, м), 0,47 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопропиламино)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,043 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 39%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (1H, м), 7,22 (1H, м), 6,90 (2H, м), 6,69 (1H, м), 4,82 (1H, уш.с), 4,25 (2H, т), 2,75 (1H, м), 2,66 (2H, т), 2,13 (2H, м), 0,80 (2H, м), 0,47 (2H, м).

Пример 78: 4-[2,6-Дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]бутаноат

Третбутил N-(6-бром-2-пиридил)-N-изопропилкарбамат (0,06 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 69, растворяли в 0,4 мл TFA и 0,4 мл DCM, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь, концентрированную при пониженном давлении, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 39%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,54 (2H, м), 7,45 (1H, т), 6,90 (1H, д), 6,31 (1H, д), 4,43 (1H, уш.с), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 4,00 (1H, м), 2,58 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,26 (9H, м).

Стадия B: 4-[2,6-дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]фенокси]бутаноат (0,028 г, 0,07 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 65%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,52 (2H, м), 7,46 (1H, т), 6,88 (1H, д), 6,33 (1H, д), 4,22 (2H, т), 3,97 (1H, м), 2,66 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,26 (6H, д).

Пример 79: 4-[4-[2-(Циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

N-Циклопентил-2-йоданилин (0,046 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 70, этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,044 г, 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,00 (3H, м), 6,71 (2H, м), 4,23 (2H, т), 4,15 (2H. кв.), 3,79 (2H, м), 2,60 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,98 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,41 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,044 г, 0,11 ммоль), пoлученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 85%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,00 (1H, м), 6,98 (2H, м), 6,75 (2H, м), 4,24 (2H, т), 3,76 (1H, м), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,99 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,60 (2H, м), 1,41 (2H, м).

Пример 80: 4-[4-[3-(Циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: этил 4-[4-[3-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

3-Бром-N-циклопентиланилин (0,039 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 71, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,135 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 44%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (1H, т), 7,07 (2H, м), 6,79 (1H, д), 6,68 (1H, м), 6,59 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,85 (1H, м), 3,77 (1H, уш.с), 2,58 (2H, т), 2,10 (4H, м), 1,74 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,48 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[3-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,024 г, 0,06 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,021 г, 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, т), 7,09 (2H, м), 6,87 (1H, м), 6,82 (1H, м), 6,72 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,82 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 2,04 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,63 (2H, м), 1,58 (2H, м).

Пример 81: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]бутаноат

2-Йод-N-пропиланилин (0,056 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 72, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,066 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,048 г, 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1H, т), 7,02 (1H, д), 6,99 (2H, м), 6,73 (1H, т), 6,69 (1H, д), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 3,82 (1H, уш.с), 3,07 (2H, т), 2,59 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,62 (2H, м), 1,27 (3H, т), 0,96 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(пропиламино)фенил]фенокси]бутаноат (0,048 г, 0,12 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 51%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, т), 7,00 (3H, м), 6,74 (1H, т), 6,69 (1H, д), 4,23 (2H, т), 3,07 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,60 (2H, м), 0,94 (3H, т).

Пример 82: 4-[4-[2-(Циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

N-(Циклопропилметил)-2-йоданилин (0,059 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 73, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,066 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,048 г, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,22 (1H, т), 7,00 (3H, м), 6,74 (1H, т), 6,69 (1H, д), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 3,97 (1H, уш.с), 2,96 (2H, д), 2,60 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,04 (1H, м), 0,50 (2H, м), 0,18 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,048 г, 0,12 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,042 г, 97%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, т), 7,00 (3H, м), 6,76 (1H, т), 6,70 (1H, д), 4,24 (2H, т), 2,96 (2H, д), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,03 (1H, м), 0,52 (2H, м), 0,18 (2H, м).

Пример 83: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]бутаноат

2-Йод-N-изопропиланилин (0,05 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 74, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,059 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,22 (1H, т), 7,00 (1H, д), 6,95 (2H, м), 6,70 (2H, м), 4,23 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 3,03 (2H, м), 2,59 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,26 (3H, т), 1,17 (6H, д).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(изопропиламино)фенил]фенокси]бутаноат (0,043 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,038 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, т), 7,00 (1H, д), 6,95 (2H, м), 6,72 (2H, м), 4,24 (2H, т), 3,63 (1H, м), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,17 (6H, д).

Пример 84: 4-[4-[2-(Циклопентиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

N-Циклопентил-2-йоданилин (0,068 г, 0,24 ммоль), пoлученный в примере получения 70, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01г, 15%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,02 (1H, д), 6,95 (2H, м), 6,72 (2H, м), 4,07 (2H, т), 3,78 (1H, м), 2,62 (2H, т), 2,17 (2H, м), 1,95 (2H, м), 1,58 (4H, м), 1,38 (2H, м).

Пример 85: 4-[4-[2-(Циклопропилметиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

N-(Циклопропилметил)-2-йоданилин (0,057 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 73, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,015г, 23%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,35 (2H, м), 7,20 (1H, т), 7,06 (1H, м), 6,97 (2H, м), 6,73 (1H, т), 6,68 (1H, д), 4,07 (2H, т), 2,95 (2H, д), 2,63 (2H, м), 2,16 (2H, м), 1,02 (1H, м), 0,47 (2H, м), 0,15 (2H, м).

Пример 86: 4-[4-[2-(Пропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

2-Йод-N-пропиланилин (0,056 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 72, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 11%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (2H, м), 7,21 (1H, т), 7,05 (1H, д), 6,95 (2H, м), 6,72 (1H, т), 6,68 (1H, д), 4,07 (2H, т), 3,05 (2H, т), 2,62 (2H, т), 2,17 (2H, м), 1,55 (2H, м), 0,91 (3H, т).

Пример 87: 4-[4-[2-(Изопропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

2-Йод-N-изопропиланилин (0,05 г, 0,19 ммоль) пoлученный в примере получения 74 и 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляная кислота этиловый эфир (0,053 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,008 г, 15%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,30 (2H, м), 7,19 (1H, т), 7,04 (1H, д), 6,95 (2H, м), 6,69 (2H, м), 4,07 (2H, т), 3,63 (1H, м), 2,63 (2H, т), 2,16 (2H, м), 1,14 (6H, д).

Пример 88: 4-[4-[2-(Циклобутиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

2-Бром-N-циклобутиланилин (0,07 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 75, и этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,095 г, 0,42 ммоль), пoлученный в примере получения 1, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 0,1%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (2H, м), 7,19 (1H, т), 7,06 (1H, д), 6,97 (2H, м), 6,73 (1H, т), 6,58 (1H, д), 4,12 (2H, т), 3,91 (1H, м), 2,63 (2H, т), 2,36 (2H, м), 2,17 (2H, м), 1,75 (4H, м).

Пример 89: 4-[4-[2-(Циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Бром-N-циклобутиланилин (0,136 г, 0,6 ммоль), пoлученный в примере получения 75, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,1 г, 0,27 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 0,04%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 6,99 (3H, м), 6,73 (1H, т), 6,58 (1H, д), 4,24 (2H, т), 3,89 (1H, м), 2,68 (2H, т), 2,40 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,77 (4H, м).

Пример 90: 4-[4-[3-(Циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[3-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

3-Бром-N-(циклопропилметил)анилин (0,063 г, 0,23 ммоль), пoлученный в примере получения 76, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,072 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 54%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,09 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,70 (1H, м), 6,60 (1H, м), 4,18 (4H, м), 3,95 (1H, уш.с), 3,00 (2H, д), 2,59 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,10 (1H, м), 0,57 (2H, м), 0,26 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[3-(циклопропилметиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 72%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,11 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,70 (1H, м), 6,61 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,00 (2H, д), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,18 (1H, м), 0,57 (2H, м), 0,27 (2H, м).

Пример 91: 4-[2,6-Дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]бутаноат

3-Бром-N-изопропиланилин (0,06 г, 0,23 ммоль), пoлученный в примере получения 77, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,072 г, 0,19 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,043 г, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (1H, т), 7,09 (2H, м), 6,78 (1H, д), 6,66 (1H, м), 6,57 (1H, м), 4,18 (4H, м), 3,68 (1H, м), 3,60 (1H, уш.с), 2,59 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,27 (9H, м).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[3-(изопропиламино)фенил]фенокси]бутаноат (0,043 г, 0,11 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,032 г, 83%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (1H, т), 7,10 (2H, м), 6,78 (1H, д), 6,67 (1H, м), 6,58 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,69 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,24 (6H, д).

Пример 92: 4-[2,6-Дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]бутаноат

1-(3-Бромфенил)пирролидин (0,039 г, 0,17 ммоль), пoлученный в примере получения 78, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,053 г, 0,14 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,037 г, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,26 (1H, м), 7,13 (2H, м), 6,77 (1H, д), 6,63 (1H, м), 6,57 (1H, м), 4,18 (4H, м), 3,33 (4H, м), 2,59 (2H, т), 2,11 (2H, м), 2,03 (4H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(3-пирролидин-1-илфенил)фенокси]бутаноат (0,033 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 45%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,26 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,76 (1H, д), 6,62 (1H, м), 6,58 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,33 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м), 2,03 (4H, м).

Пример 93: 4-[4-[3-(Циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[3-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

3-Бром-N-циклобутиланилин (0,028 г, 0,12 ммоль), пoлученный в примере получения 80, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,045 г, 0,12 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,19 (1H, т), 7,10 (2H, м), 6,81 (1H, д), 6,63 (1H, м), 6,55 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 3,95 (2H, м), 2,60 (2H, т), 2,44 (2H, м), 2,10 (2H, м), 1,85 (4H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[3-(циклобутиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,019 г, 0,05 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 77%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,20 (1H, т), 7,07 (2H, м), 6,81 (1H, д), 6,63 (1H, м), 6,54 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,96 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,45 (2H, м), 2,11 (2H, м), 1,84 (4H, м).

Пример 94: 4-[2,6-Дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]бутаноат

3-Бром-N-пропиланилин (0,07 г, 0,3 ммоль), пoлученный в примере получения 79, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,08 г, 0,21 ммоль), пoлученный в примере получения 2, were вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 37%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,09 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,69 (1H, м), 6,61 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 3,75 (1H, уш.с), 3,13 (2H, т), 2,58 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[3-(пропиламино)фенил]фенокси]бутаноат (0,029 г, 0,076 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,021 г, 78%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,21 (1H, т), 7,11 (2H, м), 6,80 (1H, д), 6,69 (1H, м), 6,60 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,13 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 95: 4-[4-[5-Хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[5-хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

2-Бром-4-хлор-N-циклопентиланилин (0,083 г, 0,3 ммоль), пoлученный в примере получения 81, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,112 г, 0,3 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 76%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,16 (1H, м), 6,97 (1H, м), 6,92 (2H, м), 6,61 (1H, д), 4,24 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,74 (2H, м), 2,57 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,98 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,39 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[5-Хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[5-хлор-2-(циклопентиламино)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,1 г, 0,23 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,059 г, 63%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,15 (1H, м), 6,98 (1H, м), 6,92 (2H, м), 6,62 (1H, д), 4,25 (2H, т), 3,73 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,92 (2H, м), 1,64 (4H, м), 1,38 (2H, м).

Пример 96: 4-[4-[2-(Циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

N-Циклопентил-4-фтор-2-йоданилин (0,055 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 82, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,066 г, 0,18 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,053 г, 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,96 (3H, м), 6,77 (1H, м), 6,63 (1H, м), 4,23 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,72 (1H, м), 3,60 (1H, уш.с), 2,59 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,96 (2H, м), 1,64 (4H, м), 1,38 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопентиламино)-5-фторфенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,053 г, 0,125 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 8%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,96 (3H, м), 6,76 (1H, м), 6,64 (1H, м), 4,25 (2H, т), 3,71 (1H, м), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,99 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,38 (2H, м).

Пример 97: 4-[4-(3-Циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

1-Циклопентил-3-йодбензол (0,045 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 86, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,061 г, 0,16 ммоль), пoлученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29 и стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 30%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (2H, м), 7,30 (1H, м), 7,26 (1H, м), 7,12 (2H, м), 4,23 (2H, т), 3,04 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,11 (4H, м), 1,83 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 98: 4-[4-[3-(Циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: этил 4-[4-[3-(циклопентил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

1-Бром-3-(циклопентилметил)бензол (0,115 г, 0,48 ммоль), пoлученный в примере получения 87, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,118 г, 0,32 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,08 г, 62%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (3H, м), 7,15 (1H, д), 7,11 (2H, м), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,66 (2H, д), 2,58 (2H, т), 2,10 (3H, м), 1,72 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,52 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,20 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[3-(циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,08 г, 0,2 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (3H, м), 7,17 (1H, м), 7,11 (2H, м), 4,22 (2H, т), 2,67 (4H, м), 2,11 (3H, м), 1,72 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,53 (2H, м), 1,22 (2H, м).

Пример 99: 4-[4-[2-(Циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси] масляная кислота

Стадия A: этил 4-[4-[2-(циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

1-Бром-2-(циклопентилметил)бензол (0,24 г, 1 ммоль), пoлученный в примере получения 88, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,24 г, 0,66 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 49%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,29 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,12 (1H, д), 6,84 (2H, м), 4,22 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 2,60 (4H, м), 2,12 (2H, м), 1,89 (1H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 1,28 (3H, т), 1,02 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопентилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,13 г, 0,32 ммоль), полученный на стадии А, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 83%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,12 (1H, д), 6,82 (2H, м), 4,24 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,59 (2H, д), 2,14 (2H, м), 1,90 (1H, м), 1,57 (2H, м), 1,52 (2H, м), 1,43 (2H, м), 1,02 (2H, м).

Пример 100: 4-[4-[6-(циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[6-(циклопентилиденметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

2-Бром-6-(циклопентилиденметил)пиридин (0,13 г, 0,54 ммоль), пoлученный в примере получения 91, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,155 г, 0,42 ммоль), пoлученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии А примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 89%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (3H, м), 7,39 (1H, д), 7,12 (1H, д), 6,50 (1H, м), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,88 (2H, м), 2,57 (4H, м), 2,10 (2H, м), 1,84 (2H, м), 1,71 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: Этил 4-[4-[6-(циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

Этил 4-[4-[6-(циклопентилиденметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,15 г, 0,37 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 50, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, т), 7,59 (2H, м), 7,43 (1H, д), 7,07 (1H, т), 4,21 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 2,82 (2H, д), 2,58 (2H, т), 2,34 (1H, м), 2,10 (2H, м), 1,65 (8H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия C: 4-[4-[6-(Циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[6-(циклопентилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,15 г, 0,37 ммоль), полученный на стадии B, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии В примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,106 г, 76%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, т), 7,57 (2H, м), 7,43 (1H, д), 7,07 (1H, д), 4,23 (2H, т), 2,82 (2H, д), 2,66 (2H, т), 2,34 (1H, м), 2,12 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,27 (2H, м).

Пример 101: 4-[4-[2-(Циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

1-Бром-2-(циклобутилметил)бензол (0,06 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 92, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраэтил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,08 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 43%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,28 (1H, м), 7,21 (2H, м), 7,12 (1H, м), 6,82 (2H, м), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,66 (2H, д), 2,60 (2H, т), 2,41 (1H, м), 2,13 (2H, м), 1,95 (2H, м), 1,76 (2H, м), 1,57 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,035 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 61%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (1H, м), 7,21 (2H, м), 7,12 (1H, м), 6,84 (2H, м), 4,24 (2H, т), 2,67 (4H, м), 2,41 (1H, м), 2,13 (2H, м), 1,95 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,57 (2H, м).

Пример 102: 4-[4-[3-(Циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[3-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

1-Бром-3-(циклобутилметил)бензол (0,03 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 93, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраэтил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,041 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (3H, м), 7,10 (3H, м), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,75 (2H, д), 2,59 (3H, м), 2,10 (4H, м), 1,85 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[3-(Циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[3-(циклобутилметил)фенил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,012 г, 0,03 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 92%).

¹H ЯМР (MeOH-d₄) δ 7,34 (3H, м), 7,22 (2H, м), 7,16 (1H, м), 4,19 (2H, т), 2,75 (2H, д), 2,61 (1H, м), 2,56 (2H, т), 2,06 (4H, м), 1,85 (2H, м), 1,76 (2H, м).

Пример 103: 4-[4-[6-(Циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[6-(циклобутилиденэтил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

2-Бром-6-(циклобутилиденэтил)пиридин (0,096 г, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 94, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраэтил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,105 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,085 г, 75%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, т), 7,60 (2H, м), 7,38 (1H, д), 7,04 (1H, д), 6,27 (1H, м), 4,23 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 3,27 (2H, м), 2,94 (2H, м), 2,59 (2H, т), 2,18 (2H, м), 2,10 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: этил 4-[4-[6-(циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

Этил 4-[4-[6-(циклобутилиденэтил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,085 г, 0,22 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера получения 50, получая указанное в заголовке соединение (0,082 г, 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (1H, т), 7,57 (2H, м), 7,42 (1H, д), 7,04 (1H, д), 4,22 (2H, т), 2,16 (2H, кв.), 2,92 (2H, д), 2,79 (1H, м), 2,57 (2H, т), 2,10 (4H, м), 1,88 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия C: 4-[4-[6-(Циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[6-(циклобутилметил)-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,08 г, 0,2 ммоль), полученный на стадии B, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,075 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (1H, т), 7,57 (2H, м), 7,42 (1H, д), 7,04 (1H, д), 4,23 (2H, т), 2,93 (2H, д), 2,78 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,11 (4H, м), 1,89 (2H, м), 1,80 (2H, м).

Пример 104: 4-[4-(2-Циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-(2-циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат

1-Циклопентил-2-йодбензол (0,065 г, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 97, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,073 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,036 г, 46%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (2H, м), 7,18 (1H, т), 7,11 (1H, д), 6,82 (2H, м), 4,22 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,00 (1H, м), 2,60 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,91 (2H, м), 1,79 (2H, м), 1,58 (4H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(2-Циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-(2-циклопентилфенил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,036 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии A вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 92%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (2H, м), 7,18 (1H, т), 7,11 (1H, д), 6,82 (2H, м), 4,23 (2H, т), 2,99 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,92 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,59 (4H, м).

Пример 105: 4-[4-(6-Циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-(6-циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат

2-Бром-6-циклопентилпиридин (0,1 г, 0,44 ммоль), полученный в примере получения 98, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,125 г, 0,34 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,091 г, 68%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,60 (3H, м), 7,43 (1H, д), 7,10 (1H, д), 4,20 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 3,21 (1H, м), 2,56 (2H, т), 2,09 (4H, м), 1,86 (4H, м), 1,72 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(6-Циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-(6-циклопентил-2-пиридил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,09 г, 0,23 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 84%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,62 (3H, м), 7,42 (1H, д), 7,11 (1H, д), 4,23 (2H, т), 3,22 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (4H, м), 1,86 (4H, м), 1,71 (2H, м).

Пример 106: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]бутаноат

(2-Изобутил-3-пиридил)трифторметансульфонат (0,017 г, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 103, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,026 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,16 (1H, м), 6,83 (2H, м), 4,26 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,65 (2H, д), 2,61 (2H, т), 2,13 (3H, м), 1,26 (3H, т), 0,80 (6H, д).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-изобутил-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,013 г, 0,034 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 32%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,20 (1H, м), 6,82 (2H, м), 4,27 (2H, т), 2,67 (4H, м), 2,15 (2H, м), 2,05 (1H, м), 0,78 (6H, д).

Пример 107: 4-[4-(2-Циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-(2-циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат

(2-Циклопентил-3-пиридил)трифторметансульфонат (0,376 г, 1,27 ммоль), полученный в примере получения 106, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,51 г, 1,4 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,284 г, 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,12 (1H, м), 6,83 (2H, м), 4,24 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 3,16 (1H, м), 2,60 (2H, т), 2,12 (2H, м),1,87 (6H, м), 1,59 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(2-Циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-(2-циклопентил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,18 г, 0,46 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,62 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,14 (1H, м), 6,84 (2H, м), 4,27 (2H, т), 3,16 (1H, м), 2,69 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,89 (6H, м), 1,60 (2H, м).

Пример 108: 4-[4-[2-(Циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-[2-(циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

[2-(Циклопентилметил)-3-пиридил]трифторметансульфонат (0,04 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 108, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,052 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,037 г, 70%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,56 (1H, м), 7,43 (1H, м), 7,16 (1H, м), 6,82 (2H, м), 4,24 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,78 (2H, д), 2,60 (2H, т), 2,23 (1H, м), 2,12 (2H, м), 1,53 (6H, м), 1,27 (3H, т), 1,04 (2H, м).

Стадия B: 4-[4-[2-(Циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(циклопентилметил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,037 г, 0,09 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 65%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,58 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,17 (1H, м), 6,85 (2H, м), 4,26 (2H, т), 2,80 (2H, д), 2,67 (2H, т), 2,16 (3H, м), 1,55 (6H, м), 1,03 (2H, м).

Пример 109: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,1 г, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 109, и пиррол (0,04 г, 0,59 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и примере получения 37, получая 2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенол. Полученный 2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенол вводили во взаимодействие с этиловым эфиром 4-бром-масляной кислоты таким же образом, что и в примере получения 12, получая этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенокси]бутаноат. Полученный этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-пиррол-1-ил-3-пиридил)фенокси]бутаноат вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 0,07%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,51 (1H, м), 7,71 (1H, м), 7,30 (1H, м), 6,82 (2H, м), 6,71 (2H, м), 6,19 (2H, м), 4,23 (2H, т), 2,65 (2H, т), 2,12 (2H, м).

Пример 110: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,071 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 109, и 4-метилпиразол (0,021 г, 0,25 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A пример 72, получая указанное в заголовке соединение (0,054 г, 64%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,50 (1H, м), 7,76 (1H, м), 7,70 (1H, с), 7,37 (1H, с), 7,36 (1H, м), 6,68 (2H, м), 4,20 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,57 (2H, т), 2,10 (5H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиразол-1-ил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,054 г, 0,13 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,016 г, 33%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,51 (1H, м), 7,76 (1H, м), 7,70 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,36 (1H, м), 6,69 (2H, м), 4,22 (2H, т), 2,64 (2H, м), 2,11 (5H, м).

Пример 111: 4-[2,6-дифтор-4-(2-морфолино-3-пиридил)фенокси]масляная кислота

4-(3-Йод-2-пиридил)морфолин (0,056 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 110, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,072 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 72 и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,009 г, 12%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (1H, м), 7,43 (1H, м), 7,19 (2H, м), 6,96 (1H, м), 4,25 (2H, т), 3,67 (4H, м), 3,10 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (2H, м).

Пример 112: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илметиламино)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

3-Йод-N-(тетрагидропиран-4-илметил)пиридин-2-амин (0,063 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 111, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,075 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 72 и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,003 г, 4%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,22 (1H, м), 6,94 (2H, м), 6,64 (1H, м), 4,57 (1H, уш.с), 4,28 (2H, т), 3,97 (2H, м), 3,38 (2H, м), 3,31 (2H, м), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,61 (2H, м), 1,34 (2H, м).

Пример 113: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,1 г, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 109, пиперидин (0,05 г, 0,58 ммоль) и ДМСО вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 72, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 19%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,19 (2H, м), 6,87 (1H, м), 4,22 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,03 (4H, м), 2,60 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,52 (6H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,021 г, 0,05 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,19 (2H, м), 6,89 (1H, м), 4,23 (2H, т), 3,05 (4H, м), 2,67 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,53 (6H, м).

Пример 114: (4C)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил (4C)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклобутилсульфанил-3-йод-пиридин (0,077 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 44, и этил (4C)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 123, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,41 (2H, м), 4,16 (2H, кв.), 2,61 (2H, т), 2,60 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,33 (3H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: (4C)-4-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Этил (4C)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,067 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г, 52%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,41 (2H, м), 2,71 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,35 (3H, д).

Пример 115: (4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: метил (4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклобутилсульфанил-3-йод-пиридин (0,051 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 44, и метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,062 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 117, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 61%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,41 (2H, м), 3,69 (3H, с), 2,63 (2H, т), 2,51 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,33 (3H, д).

Стадия B: (4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Метил (4R)-4-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,039 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,41 (2H, м), 2,71 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,05 (6H, м), 1,35 (3H, д).

Пример 116: (4R)-4-[4-[3-(циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Метил (4R)-4-[4-[3-(циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентаноат

1-Циклобутокси-3-йодбензол (0,049 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 60, и метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,055 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 117, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,039 г, 71%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,09 (3H, м), 6,94 (1H, м), 6,80 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,34 (1H, м), 3,70 (3H, с), 2,62 (2H, т), 2,47 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,04 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,71 (1H, м), 1,31 (3H, д).

Стадия B: (4R)-4-[4-[3-(циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Метил (4R)-4-[4-[3-(циклобутокси)фенил]-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,039 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,031 г, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,31 (1H, т), 7,12 (3H, м), 6,95 (1H, м), 6,80 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,36 (1H, м), 2,70 (2H, т), 2,46 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,05 (2H, м), 1,88 (1H, м), 1,71 (1H, м), 1,30 (3H, д).

Пример 117: (4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Метил (4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,054 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 39, и метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,055 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 117, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г, 66%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,37 (1H, м), 4,08 (1H, м), 3,70 (3H, с), 2,63 (2H, т), 2,20 (2H, м), 2,04 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,64 (2H, м), 1,57 (2H, м), 1,33 (3H, д).

Стадия B: (4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Метил (4R)-4-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,045 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г, 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,00 (3H, м), 4,39 (1H, м), 4,09 (1H, м), 2,70 (2H, т), 2,20 (2H, м), 2,04 (2H, м), 1,71 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,34 (3H, д).

Пример 118: (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентаноат

Метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,055 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 117, и 1-бром-3-фенокси-бензол (0,044 г, 0,18 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,044 г, 72%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (3H, м), 7,23 (1H, м), 7,14 (2H, м), 7,08 (2H, м), 7,04 (2H, м), 6,99 (1H, м), 4,34 (1H, м), 3,69 (3H, с), 2,62 (2H, т), 2,02 (2H, м), 1,30 (3H, д).

Стадия B: (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентановая кислота

Метил (4R)-4-[2,6-дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]пентаноат (0,044 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,041 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (3H, м), 7,23 (1H, м), 7,14 (2H, м), 7,09 (2H, м), 7,04 (2H, м), 6,99 (1H, м), 4,35 (1H, м), 2,68 (2H, т), 2,03 (2H, м), 1,30 (3H, д).

Пример 119: 4-(3'-Циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-(3'-циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,1 г, 0,32 ммоль), полученный в примере получения 149, бромциклобутан (0,044 мл) и Cs₂CO₃ (0,31 г, 0,95 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,075 г, 64%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,30 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,00 (1H, с), 6,78 (1H, м), 4,69 (1H, м), 4,12 (2H, кв.), 3,00 (2H, т), 2,47 (4H, м), 2,20 (2H, м), 1,98 (2H, м), 1,86 (1H, м), 1,70 (1H, м), 1,24 (3H, т).

Стадия B: 4-(3'-Циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3'-циклобутоксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,075 г, 0,20 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,30 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,00 (1H, с), 6,78 (1H, м), 4,68 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,46 (2H, м), 2,20 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,85 (1H, м), 1,70 (1H, м).

Пример 120: 4-(3'-Изодифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Стадия A: 4-(3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,11 г, 0,35 ммоль), полученный в примере получения 149, 2-бромпропан (0,049 мл) и Cs₂CO₃ (0,34 г, 1,04 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B пример получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (2H, д), 7,39 (2H, д), 7,31 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,07 (1H, с), 6,86 (1H, м), 4,60 (1H, м), 4,13 (2H, кв.), 3,00 (2H, т), 2,47 (2H, т), 1,98 (2H, м), 1,36 (6H, д), 1,24 (3H, т).

Стадия B: 4-(3'-Изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 95%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (2H, д), 7,39 (2H, д), 7,31 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,07 (1H, с), 6,86 (1H, м), 4,60 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,34 (6H, д).

Пример 121: [1-(3,5-Дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанилметил)циклопропил]уксусная кислота

Стадия A: Метиловый эфир [1-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты

Метиловый эфир [1-(3,5-Дифтор-3'-гидроксидифенил-4-илсульфанилметил)-циклопропил]уксусной кислоты (0,02 г, 0,05 ммоль), полученный в примере получения 152, 2-бромпропан (0,008 мл) и Cs₂CO₃ (0,05 г, 0,16 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера получения 44, получая указанное в заголовке соединение (0,006 г, 27%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,34 (1H, т), 7,13-7,08 (3H, м), 7,04 (1H, с), 6,91 (1H, м), 4,61 (1H, м), 3,64 (3H, с), 3,01 (2H, с), 2,56 (2H, с), 1,35 (6H, д), 0,45-0,38 (4H, м).

Стадия B: [1-(3,5-Дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанилметил)циклопропил]уксусная кислота

Метиловый эфир [1-(3,5-дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанилметил)циклопропил]уксусной кислоты (0,006 г, 0,015 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 69%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, т), 7,13-7,05 (4H, м), 6,90 (1H, м), 4,60 (1H, м), 3,01 (2H, с), 2,62 (2H, с), 1,36 (6H, д), 0,46-0,35 (4H, м).

Пример 122: 4-(3'-Циклопентилoкси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Стадия A: Диметиловый эфир 2-[2-(3'-циклопентилoкси-3,5-дифтордифенилилсульфанил)этил]малоновой кислоты

NaH (60% в минеральном масле, 0,005 г, 0,12 ммоль) растворяли в 1 мл ДМФА. Прибавляли диметилмалонат (0,013 мл, 0,12 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Прибавляли 4-(2-хлорэтилсульфанил)-3'-циклопентoкси-3,5-дифтордифенил (0,03 г, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 158, и перемешивали полученную смесь при 65°C в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 25%).

Стадия B: 4-(3'-Циклопентокси-3,5-дифтордифенил-илсульфанил)масляная кислота

Диметиловый эфир 2-[2-(3'-циклопентокси-3,5-дифтордифенилилсульфанил)этил]малоновой кислоты (0,01 г, 0,02 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в EtOH и ТГФ, взятых по 0,3 мл. Прибавляли 0,2 мл 4N KOH и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли воду. Доводили pH до 3 при помощи 2N HCl, и затем экстрагировали полученную смесь EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный органический слой растворяли в 1 мл пиридина, и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли воду. Доводили pH до 3 при помощи 2N HCl, и затем экстрагировали полученную смесь EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,002 г, 20%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, т), 7,13 (2H, м), 7,08 (1H, м), 7,02 (1H, с), 6,90 (1H, м), 4,81 (1H, м), 2,94 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,92-1,81 (8H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 123: 4-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,056 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,046 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 44%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,49 (2H, д), 7,36 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,50 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,03-1,92 (4H, м), 1,84-1,60 (6H, м).

Пример 124: 4-[4-(2-Циклопропилметоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,08 г, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-циклопропилметокси-3-йодпиридин (0,10 г, 0,29 ммоль), полученный в примере получения 40, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 25%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,55 (2H, д), 7,38 (2H, д), 6,95 (1H, м), 4,20 (2H, д), 3,04-3,01 (2H, т), 2,57-2,54 (2H, т), 2,02-1,99 (2H, м), 1,27 (1H, м), 0,55 (2H, м), 0,33 (2H, м).

Пример 125: 4-(3'-Феноксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота (0,03 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 159, и 1-бром-3-феноксибензол (0,03 г, 0,12 ммоль), последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 16%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д), 7,38-7,26 (6H, м), 7,25 (1H, с), 7,1 (1H, т), 7,05 (2H, д), 6,97 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,54 (2H, т), 1,98 (2H, м).

Пример 126: 4-(3'-Циклопентоксидифенил-4-илсульфанил)-масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,056 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 149, бромциклопентан (0,030 мл) и Cs₂CO₃ (0,17 г, 0,53 ммоль) последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A и B примера 119, получая указанное в заголовке соединение (0,052 г, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,30 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,06 (1H, с), 6,85 (1H, м), 4,81 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,00-1,81 (8H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 127: 4-(3'-Пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(3'-гидроксидифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,053 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 149, 2-бромпропан (0,023 мл) и Cs₂CO₃ (0,16 г, 0,50 ммоль) последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A и B примера 119, получая указанное в заголовке соединение (0,045 г, 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,50 (2H, д), 7,38 (2H, д), 7,32 (1H, т), 7,12 (1H, м), 7,09 (1H, с), 6,87 (1H, м), 3,97 (2H, т), 3,01 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 128: 4-[4-(6-Циклобутоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-хлор-6-(циклобутокси)пиридин (0,033 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 24, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 10%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д), 7,59 (1H, т), 7,38 (2H, д), 7,28 (1H, д), 6,61 (1H, д), 5,26 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,56-2,53 (4H, м), 2,19 (2H, м), 2,01 (2H, м), 1,85 (1H, кв.), 1,73 (1H, м).

Пример 129: 4-[4-(6-Циклопентоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-хлор-6-(циклопентокси)пиридин (0,036 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 8, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 8%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (2H, д), 7,57 (1H, т), 7,38 (2H, д), 7,26 (1H, д), 6,60 (1H, д), 5,50 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,10-1,97 (4H, м), 1,82 (4H, м), 1,63 (2H, м).

Пример 130: 4-[4-(6-Изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,031 г, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-6-изопропоксипиридин (0,021 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 228, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях А и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 37%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, д), 7,59 (1H, т), 7,38 (2H, д), 7,26 (1H, д), 6,60 (1H, д), 5,46 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,39 (6H, д).

Пример 131: 4-[4-(2-Изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,11 г, 0,32 ммоль), полученный в примере получения 159, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,12 г, 0,35 ммоль), полученный в примере получения 37, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,05 г, 34%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,50 (2H, д), 7,35 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,38 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,02 (2H, м), 1,33 (6H, д).

Пример 132: 4-[4-(6-Пропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,06 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-6-пропоксипиридин (0,041 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 227, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 52%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,94 (2H, д), 7,59 (1H, т), 7,39 (2H, д), 7,28 (1H, д), 6,65 (1H, д), 4,36 (2H, т), 3,02 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,04 (3H, т).

Пример 133: 4-[4-(6-Циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,06 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-6-циклопентилсульфанилпиридин (0,049 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 234, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (2H, д), 7,50 (1H, т), 7,40-7,38 (3H, м), 7,05 (1H, д), 4,17 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,24 (2H, м), 2,00 (2H, м), 1,82-1,63 (6H, м).

Пример 134: 4-(3'-Циклобутокси-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

3'-Циклобутокси-3,4,5-трифтордифенил (0,02 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 163, Cs₂CO₃ (0,022 г, 0,07 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,01 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,001 г, 4%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,32 (1H, т), 7,13 (2H, д), 7,12 (1H, м), 6,96 (1H, с), 6,84 (1H, м), 4,68 (1H, м), 2,94 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,47 (2H, м), 2,19 (2H, м), 1,87 (3H, м), 1,71 (1H, м).

Пример 135: 4-(3,5-Дифтор-3'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

3,4,5-Трифтор-3'-изопропоксидифенил (0,06 г, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 164, Cs₂CO₃ (0,074 г, 0,23 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,034 г, 0,23 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 13%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (1H, т), 7,13 (2H, д), 7,09 (1H, м), 7,04 (1H, с), 6,92 (1H, м), 4,60 (1H, м), 2,94 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,87 (2H, м), 1,35 (6H, д).

Пример 136: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пропоксипиридин-2-ил)-фенилсульфанил]масляная кислота

2-Пропокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,02 г, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 166, Cs₂CO₃ (0,028 г, 0,08 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,01 г, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,008 г, 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,63-7,59 (3H, м), 7,27 (1H, д), 6,71 (1H, д), 4,35 (2H, т), 2,96 (2H, т), 2,54 (2H, т), 1,88-1,82 (4H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 137: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты

2-Изопропокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,02 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 167, растворяли в 1 мл ДМФА, и прибавляли Cs₂CO₃ (0,024 г, 0,07 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,011 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 161. Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 58%).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,017 г, 0,04 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 73%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,63-7,57 (3H, м), 7,23 (1H, д), 6,67 (1H, д), 5,44 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,88 (2H, м), 1,40 (6H, д).

Пример 138: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (1,22 г, 3,16 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (1,24 г, 4,74 ммоль), полученный в примере получения 37, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,78 г, 67%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,19 (2H, д), 6,93 (1H, м), 5,40 (1H, м), 2,96 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,90 (2H, м), 1,36 (6H, д).

Пример 139: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

2-Пропокси-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,02 г, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 171, Cs₂CO₃ (0,027 г, 0,08 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,012 г, 0,08 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,009 г, 30%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,20 (2H, д), 6,95 (1H, м), 4,32 (2H, т), 2,96 (2H, т), 2,54 (2H, т), 1,89 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример 140: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

2-Изопропилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,035 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 172, Cs₂CO₃ (0,04 г, 0,12 ммоль), и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,018 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 46%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,62-7,53 (3H, м), 7,37 (1H, д), 7,13 (1H, д), 4,14 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,89 (2H, м), 1,45 (6H, д).

Пример 141: 4-[2,6-Дифтор-4-(6-пропилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

2-Пропилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,03 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 173, Cs₂CO₃ (0,035 г, 0,11 ммоль), и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,016 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 16,1 последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 57%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,62-7,53 (3H, м), 7,37 (1H, д), 7,16 (1H, д), 3,24 (2H, т), 2,98 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,92-1,77 (4H, м), 1,09 (3H, т).

Пример 142: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,056 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 174, Cs₂CO₃ (0,093 г, 0,19 ммоль), и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,028 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 40%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,02 (3H, м), 4,42 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,58-2,48 (4H, м), 2,10-1,89 (6H, м).

Пример 143: 4-[4-(2-Циклобутоксипиридин-3-ил)-фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,018 г, 0,05 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-циклобутокси-3-йодпиридин (0,016 г, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 200, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 23%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,09 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,52 (2H, д), 7,36 (2H, д), 6,91 (1H, м), 5,26 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,56-2,42 (4H, м), 2,15-1,99 (4H, м), 1,81 (1H, м), 1,67 (1H, м).

Пример 144: 4-[4-(2-Циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклобутокси-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,01 г, 0,03 ммоль), полученный в примере получения 175, Cs₂CO₃ (0,012 г, 0,03 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,005 г, 0,03 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,002 г, 17%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,21 (2H, д), 6,95 (1H, м), 5,27 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,56-2,42 (4H, м), 2,12 (2H, м), 1,91-1,81 (3H, м), 1,69 (1H, м).

Пример 145: 4-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,063 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,052 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 39%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,17 (2H, д), 6,92 (1H, м), 5,51 (1H, м), 2,96 (2H, т), 2,55 (2H, м), 1,98-1,87 (4H, м), 1,81-1,73 (4H, м), 1,63 (2H, м).

Пример 146: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,02 г, 0,05 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-йод-2-изопропилсульфанилпиридин (0,015 г, 0,054 ммоль), полученный в примере получения 226, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 36%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,04-7,00 (3H, м), 4,06 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,57 (2H, т), 1,91 (2H, м), 1,34 (6H, д).

Пример 147: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклопентилсульфанил-3-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,02 г, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 176, Cs₂CO₃ (0,02 г, 0,06 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,01 г, 0,06 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 26%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,03-7,01 (3H, м), 4,09 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,18 (2H, м), 1,91 (2H, м), 1,72-1,52 (6H, м).

Пример 148: 4-[4-(2-Изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 3-йод-2-изопропилсульфанилпиридин (0,044 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 226, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 27%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,39-7,32 (5H, м), 7,02 (1H, м), 4,04 (1H, м), 3,04 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,03 (2H, м), 1,34 (6H, д).

Пример 149: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,048 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 39, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 20%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,39-7,32 (5H, м), 7,02 (1H, м), 4,04 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,18 (2H, м), 2,02 (2H, м), 1,72-1,52 (6H, м).

Пример 150: 4-[2-Фтор-4-(6-изопропоксипиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-бром-6-изопропоксипиридин (0,032 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 228, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 29%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,73-7,71 (2H, м), 7,59 (1H, т), 7,42 (1H, т), 7,25 (1H, м), 6,64 (1H, д), 5,45 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,54 (2H, т), 1,95 (2H, м), 1,38 (6H, д).

Пример 151: 4-[4-(2-Циклопентилoxyпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,04 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 54%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,38 (1H, т), 7,29-7,27 (2H, м), 6,91 (1H, м), 5,50 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,98-1,93 (4H, м), 1,86-1,59 (6H, м).

Пример 152: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,04 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 44, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,032 г, 62%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,41 (1H, т), 7,33 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,02 (1H, м), 4,42 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,55 (2H, м), 2,10-1,97 (6H, м).

Пример 153: 4-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,046 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 44, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 29%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,38 (1H, м), 7,37-7,34 (5H, м), 7,02 (1H, м), 4,41 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,54 (2H, м), 2,10-1,97 (6H, м).

Пример 154: 4-[4-(6-Циклобутоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклобутокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,03 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 181, Cs₂CO₃ (0,035 г, 0,11 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,016 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 27%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,64-7,57 (3H, м), 7,27 (1H, д), 6,69 (1H, д), 5,26 (1H, м), 2,96 (2H, т), 2,57-2,51 (4H, м), 2,18 (2H, м), 1,87 (3H, м), 1,76 (1H, м).

Пример 155: 4-[4-(6-Циклопентилoxyпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклопентокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,035 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 82, Cs₂CO₃ (0,039 г, 0,12 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,018 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,016 г, 34%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,62-7,58 (3H, м), 7,24 (1H, д), 6,67 (1H, д), 5,50 (1H, м), 2,96 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,03 (2H, м), 1,89-1,78 (6H, м), 1,65 (2H, м).

Пример 156: 4-[4-(6-циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,011 г, 0,03 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-6-циклобутилсульфанилпиридин (0,008 г, 0,03 ммоль), полученный в примере получения 233, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и этиловый B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,003 г, 2 7%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,94 (2H, д), 7,49 (1H, т), 7,40-7,37 (3H, м), 7,00 (1H, д), 4,44 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,63-2,53 (4H, м), 2,20-1,98 (6H, м).

Пример 157: 4-[4-(6-Циклопропилметоксипиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклопропилметокси-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,034 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 183, Cs₂CO₃ (0,04 г, 0,12 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,018 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,012 г, 26%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,65 (1H, т), 7,59 (2H, д), 7,27 (1H, д), 6,76 (1H, д), 4,24 (2H, д), 2,96 (2H, т), 2,54 (2H, т), 1,87 (2H, м), 1,32 (1H, м), 0,64 (2H, м), 0,39 (2H, м).

Пример 158: 4-[4-(6-Циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклобутилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,03 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 184, Cs₂CO₃ (0,033 г, 0,1 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,015 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 16,1 последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0 016 г, 40%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,60 (2H, д), 7,53 (1H, т), 7,35 (1H, д), 7,07 (1H, д), 4,42 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,63-2,53 (4H, м), 2,20-2,10 (4H, м), 1,88 (2H, м).

Пример 159: 4-[4-(6-Циклопентилсульфанилпиридин-2-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

2-Циклопентилсульфанил-6-(3,4,5-трифторфенил)пиридин (0,04 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 185, Cs₂CO₃ (0,044 г, 0,13 ммоль) и этиловый эфир 4-меркаптомасляной кислоты (0,02 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 161, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 137, получая указанное в заголовке соединение (0,016 г, 29%).

¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,61 (2H, д), 7,53 (1H, т), 7,35 (1H, д), 7,13 (1H, д), 4,16 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,24 (2H, м), 1,89-1,69 (8H, м).

Пример 160: 4-(2'-Циклопентиламино-3-фтор-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и N-циклопентил-2-йоданилин (0,043 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 70, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (1H, т), 7,23 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,02 (1H, м), 6,72 (2H, м), 3,77 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,98 (4H, м), 1,60 (4H, м), 1,37 (2H, м).

Пример 161: 4-(2'-Циклопентиламино-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,06 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 170, и N-циклопентил-2-йоданилин (0,05 г, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 70, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,23 (1H, м), 7,01 (3H, м), 6,72 (2H, м), 3,77 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,03-1,89 (4H, м), 1,66-1,58 (4H, м), 1,40 (2H, м).

Пример 162: 4-[2'-(Циклопропилметиламино)-3,5-дифтордифенил-4-илсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,054 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 170, и N-(циклопропилметил)-2-йоданилин (0,042 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 73, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1H, м), 7,05 (3H, м), 6,74 (1H, т), 6,68 (1H, д), 2,96 (4H, м), 2,57 (2H, т), 1,91 (2H, м), 1,04 (1H, м), ,49 (2H, м), 0,18 (2H, м).

Пример 163: 4-[2-Фтор-4-(2-изопропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-2-изопропилсульфанилпиридин (0,057 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 226, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 46%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,44-7,35 (2H, м), 7,15 (2H, м), 7,05 (1H, м), 4,07 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,57 (2H, т), 1,99 (2H, м), 1,36 (6H, д).

Пример 164: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,05 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 39, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 33%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,43-7,35 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,05 (1H, м), 4,09 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,18 (2H, м), 1,99 (2H, м), 1,73-1,53 (6H, м).

Пример 165: 4-(3,5-Дифтор-2'-изопропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-йод-N-изопропиланилин (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 74, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,24 (1H, м), 7,02 (3H, м), 6,72 (2H, м), 3,64 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,58 (2H, т), 1,93 (2H, м), 1,17 (6H, д).

Пример 166: 4-(3,5-Дифтор-2'-пропиламинодифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-йод-N-пропиланилин (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 72, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,25 (1H, м), 7,04 (3H, м), 6,73 (2H, м), 3,07 (2H, т), 2,97 (2H, т), 2,58 (2H, т), 1,91 (2H, м), 1,57 (2H, м), 0,94 (3H, т).

Пример 167: 4-[4-(2-Циклопропилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-циклопропилметокси-3-йодпиридин (0,07 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 40, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,24 (2H, д), 6,96 (1H, м), 4,23 (2H, д), 2,97 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,90 (2H, м), 1,29 (1H, м), 0,59 (2H, м), 0,34 (2H, м).

Пример 168: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,07 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 203, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,36 (1H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 3,15 (2H, т), 2,99 (2H, т), 2,58 (2H, т), 1,92 (2H, м), 1,71 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 169: 4-[4-(6-Циклобутилсульфанилпиридин-2-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-хлор-6-циклобутилсульфанилпиридин (0,04 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 19, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,009 г, 21%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, м), 7,51 (1H, т), 7,43 (1H, т), 7,36 (1H, д), 7,03 (1H, д), 4,41 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,61-2,53 (4H, м), 2,21-2,07 (4H, м), 1,99 (2H, м).

Пример 170: 4-[4-(2-Циклопентиламинопиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и N-циклопентил-3-йодпиридин-2-амин (0,06 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 64, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,016 г, 32%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,44 (1H, т), 7,21 (1H, м), 7,12 (2H, м), 6,61 (1H, м), 4,32 (1H, м), 3,02 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,09-1,97 (4H, м), 1,61 (4H, м), 1,33 (2H, м).

Пример 171: 4-[2-Фтор-4-(2-изопропокси-пиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,053 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 37, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,39-7,30 (3H, м), 6,92 (1H, м), 5,40 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,98 (2H, м), 1,35 (6H, д).

Пример 172: 4-[4-(2-Циклобутоксипиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-циклобутокси-3-йодпиридин (0,056 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 200, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,015 г, 30%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,40-7,32 (3H, м), 6,93 (1H, м), 5,25 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,57-2,42 (4H, м), 2,11 (2H, м), 1,97 (2H, м), 1,82 (1H, м), 1,67 (1H, м).

Пример 173: 4-[2-Фтор-4-(2-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-2-пирролидин-1-илпиридин (0,056 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 204, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, м), 7,40-7,36 (2H, м), 7,10-7,05 (2H, м), 6,71 (1H, м), 3,16 (4H, м), 3,01 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,97 (2H, м), 1,80 (4H, м).

Пример 174: 4-[2-Фтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)-фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-N-изопропилпиридин-2-амин (0,053 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 66, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,46 (1H, т), 7,24 (1H, м), 7,15-7,10 (2H, м), 6,62 (1H, м), 4,25 (1H, м), 3,04 (2H, т), 2,57 (2H, т), 2,00 (2H, м), 1,19 (6H, д).

Пример 175: 4-(2'-Циклопентиламино-3,5'-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и N-циклопентил-4-фтор-2-йоданилин (0,046 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 82, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (1H, т), 7,13 (2H, м), 6,92 (1H, м), 6,78 (1H, м), 6,62 (1H, м), 3,71 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,99-1,91 (4H, м), 1,61 (4H, м), 1,36 (2H, м).

Пример 176: 4-(2'-Циклопентиламино-5'-фтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и N-циклопентил-4-фтор-2-йоданилин (0,048 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 82, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д), 7,29 (2H, д), 6,91 (1H, м), 6,79 (1H, м), 6,62 (1H, м), 3,71 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,02-1,93 (4H, м),1,59 (4H, м), 1,36 (2H, м).

Пример 177: 4-(2'-Циклопентокси-5'-метил-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(2'-циклопентокси-5'-метилдифенил-4-илсульфанил)масляной кислоты (0,02 г, 0,05 ммоль), полученный в примере получения 187, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,10 (1H, с), 7,04 (1H, м), 6,86 (1H, д), 4,67 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,53 (2H, т), 2,31 (3H, с), 1,98 (2H, м), 1,77 (4H, м), 1,64-1,53 (4H, м).

Пример 178: 4-(2'-Циклопентокси-4'-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,025 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 159, и 1-бром-2-циклопентокси-4-метокси-бензол (0,02 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 128, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,002 г, 7%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д), 7,34 (2H, д), 7,10 (1H, с), 7,04 (1H, д), 6,86 (1H, д), 4,67 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,53 (2H, т), 2,31 (3H, с), 1,98 (2H, м), 1,77 (4H, м), 1,64-1,53 (4H, м).

Пример 179: 4-(2'-Циклопентокси-5'-фтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и 2-бром-1-циклопентокси-4-фторбензол (0,04 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 129, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,003 г, 5%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д), 7,32 (2H, д), 7,02 (1H, м), 6,95 (1H, м), 6,88 (1H, м), 4,63 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,53 (2H, т), 1,99 (2H, м), 1,75 (4H, м), 1,63-1,52 (4H, м).

Пример 180: 4-(2'-Циклопентокси-3,5'-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,1 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-бром-1-циклопентокси-4-фтор-бензол (0,1 г, 0,4 ммоль), полученный в примере получения 129, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (1H, т), 7,27-7,24 (2H, м), 7,03 (1H, м), 6,97 (1H, м), 6,89 (1H, м), 4,66 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,98 (2H, м), 1,79 (4H, м), 1,70-1,47 (4H, м).

Пример 181: 4-[4-(2-Циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,1 г, 0,28 ммоль), полученный в примере получения 159, и 3-бром-2-циклопентокси-5-метилпиридин (0,11 г, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 131, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 28%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, с), 7,48 (2H, д), 7,40 (1H, с), 7,34 (2H, д), 5,44 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,26 (3H, с), 2,01 (2H, м), 1,90 (2H, м), 1,78-1,58 (6H, м).

Пример 182: 4-(2'-Циклопентокси-3,5,5'-трифтор-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,036 г, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-бром-1-циклопентокси-4-фтор-бензол (0,026 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 129, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,002 г, 4%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,11 (2H, д), 7,02 (2H, м), 6,89 (1H, м), 4,68 (1H, м), 2,95 (2H, т), 2,53 (2H, м), 1,89-1,79 (6H, м), 1,66-1,58 (4H, м).

Пример 183: 4-(2'-Циклопентокси-3-фтор-4'-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-2-циклопентокси-4-метоксибензол (0,04 г, 0,15 ммоль) полученный в примере получения 128, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 9%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,38 (1H, т), 7,28-7,21 (4H, м), 6,53 (1H, м), 4,74 (1H, м), 3,83 (3H, с), 2,98 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,99 (2H, м), 1,84 (4H, м), 1,71-1,58 (4H, м).

Пример 184: 4-(2'-Циклопентокси-3,5-дифтор-4'-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 1-бром-2-циклопентокси-4-метоксибензол (0,04 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 128, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,004 г, 7%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,22 (1H, м), 7,10 (2H, д), 6,55 (2H, м), 4,76 (1H, м), 3,84 (3H, с), 2,94 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,91-1,86 (6H, м), 1,71 (2H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 185: 4-(3-Фтор-2'-изопропокси-4'-метоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-2-изопропокси-4-метоксибензол (0,04 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 132, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 13%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (1H, т), 7,30-7,22 (3H, м), 6,56 (2H, м), 4,47 (1H, м), 3,84 (3H, с), 2,99 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,96 (2H, м), 1,29 (6H, д).

Пример 186: 4-[4-(2-Циклопентокси-5-метил-пиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-бром-2-циклопентокси-5-метилпиридин (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 131, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,018 г, 34%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,96 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,38 (1H, т), 7,31-7,25 (2H, м), 5,47 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,27 (3H, с), 1,98-1,93 (4H, м), 1,78-1,61 (6H, м).

Пример 187: 4-[2-Фтор-4-(2-изопропокси-5-метилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-бром-2-изопропокси-5-метилпиридин (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 133, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 34%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δδ 7,94 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,41 (1H, т), 7,38-7,30 (2H, м), 5,34 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,27 (3H, с), 1,97 (2H, м), 1,32 (6H, д).

Пример 188: 4-(3,5'-Дифтор-2'-изопропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-бром-4-фтор-1-изопропоксибензол (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 134, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,33-7,27 (2H, м), 7,05-6,90 (3H, м), 4,33 (1H, м), 3,01 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,97 (2H, м), 1,24 (6H, д).

Пример 189: 4-[4-(2-Циклопентокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-фторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляная кислота (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-бром-2-циклопентокси-6-метилпиридин (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 136, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,011 г, 20%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, м), 7,01 (2H, м), 6,55 (1H, д), 5,34 (1H, м), 2,99 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,39 (3H, с), 2,01-1,91 (4H, м), 1,81 (4H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 190: 4-(3,3'-Дифтор-2'-изопропокси-5'-метил-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-3-фтор-2-изопропокси-5-метилбензол (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 138, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,31 (2H, м), 6,91 (2H, м), 3,97 (1H, м), 2,99 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,33 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,05 (6H, д).

Пример 191: 4-(3,3'-Дифтор-5'-метил-2'-пропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-3-фтор-5-метил-2-пропокси бензол (0,05 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 139, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (1H, т), 7,26 (2H, м), 6,91 (2H, м), 3,72 (2H, т), 2,99 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,31 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,55 (2H, м), 0,82 (3H, т).

Пример 192: 4-(3-Фтор-2',4'-дипропоксидифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-2,4-дипропоксибензол (0,056 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 140, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г, ,60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,37 (1H, т), 7,28-7,21 (3H, м), 6,53 (2H, м), 3,93 (4H, м), 2,98 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,95 (2H, м), 1,87-1,72 (4H, м), 1,05 (3H, м), 0,98 (3H, м).

Пример 193: 4-(6'-Циклопентокси-3,2'-дифтор-3'-метил-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль) полученный в примере получения 180, и 2-бром-1-циклопентокси-3-фтор-4-метилбензол (0,056 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 142, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,035 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (1H, т), 7,31-7,26 (2H, м), 6,89-6,83 (2H, м), 4,03 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,31 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,57 (4H, м), 1,40 (4H, м).

Пример 194: 4-(2'-Циклопентокси-3,3'-дифтордифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-2-циклопентокси-3-фторбензол (0,053 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 144, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 18%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (1H, т), 7,30-7,21 (4H, м), 7,01 (1H, т), 4,84 (1H, м), 2,99 (2H, т), 2,55 (2H, т), 1,99-1,83 (8H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 195: 4-(2'-Циклопентокси-3,3'-дифтор-5'-метил-дифенил-4-илсульфанил)масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 1-бром-2-циклопентокси-3-фтор-5-метилбензол (0,053 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 145, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (1H, т), 7,38-7,26 (2H, м), 6,91 (2H, м), 4,46 (1H, м), 2,99 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,32 (3H, с), 1,94 (2H, м), 1,65 (2H, м), 1,47-1,39 (6H, м).

Пример 196: 5-[4-(2-Циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

2-Циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 61, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,053 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,16 (2H, м), 6,94 (1H, м), 4,33 (2H, д), 4,20 (2H, т), 2,79 (1H, м), 2,48 (2H, т), 2,14 (2H, м), 2,00-1,80 (8H, м).

Пример 197: 5-[4-(2-Циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

2-Циклопропокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 62, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,059 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,024 г, 43%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,07 (2H, м), 7,00 (1H, м), 4,34 (1H, м), 4,18 (2H, т), 2,48 (2H, т), 1,89 (4H, м), 0,82 (2H, м), 0,75 (2H, м).

Пример 198: 4-[4-(2-Циклопентокси-5-метил-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-бром-2-циклопентокси-5-метилпиридин (0,05 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 131, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,97 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,16 (2H, д), 5,47 (1H, м), 2,95 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,27 (3H, с), 1,92 (4H, м), 1,88-1,62 (6H, м).

Пример 199: 4-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентокси-пиридин-3-ил)-фенилсульфанил]пентановая кислота (0,01 г, 0,02 ммоль), полученный в примере получения 191, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 48%).

¹Н ЯМР(CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,49 (2H, д), 7,41 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,49 (1H, м), 3,29 (1H, м), 2,59 (2H, т), 1,93-1,91 (4H, м), 1,82-1,59 (6H, м), 1,34 (3H, д).

Пример 200: 4-[4-(2-Изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-изопропокси-пиридин-3-ил)-фенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты (0,025 г, 0,07 ммоль), полученный в примере получения 193, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как в примере получения 191 и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 20%).

¹Н ЯМР(CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,51 (2H, д), 7,42 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,38 (1H, м), 3,29 (1H, м), 2,60 (2H, т), 1,93 (2H, м), 1,34 (9H, м).

Пример 201: 4-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил] пентановая кислота

Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-циклопентокси-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты (0,04 г, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 197, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 191 и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,01 г, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,19 (2H, д), 6,93 (1H, м), 5,51 (1H, м), 3,31 (1H, м), 2,62 (2H, т), 1,94 (2H, м), 1,86-1,73 (6H, м), 1,63 (2H, м), 1,30 (3H, д).

Пример 202: 4-[4-(2-циклопентилсульфанил-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенил сульфанил]-пентановая кислота

Этиловый эфир (E)-4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пент-2-еновой кислоты (0,04 г, 0,09 ммоль), полученный в примере получения 199, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 191 и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,005 г, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,03 (3H, м), 4,08 (1H, м), 3,32 (1H, м), 2,62 (2H, т), 2,19 (2H, м), 1,87 (2H, м), 1,71-1,51 (6H, м), 1,30 (3H, д).

Пример 203: 4-[4-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: этил 4-[4-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

2-[(3-Йод-2-пиридил)окси]-N,N-диметилэтанамин (0,117 г, 0,4 ммоль), полученный в примере получения 206, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,163 г, 0,44 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 37%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,22 (2H, м), 6,96 (1H, м), 4,49 (2H, т), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,72 (2H, т), 2,59 (2H, т), 2,31 (6H, с), 2,11 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,06 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 38%).

¹Н ЯМР (MeOH-d₄) δ 8,14 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,21 (2H, м), 7,08 (1H, м), 4,63 (2H, т), 2,19 (2H, т), 3,23 (2H, т), 2,63 (6H, с), 2,40 (2H, т), 2,02 (2H, м).

Пример 204: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты

3-Йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,114 г, 0,410 ммоль), полученный в примере получения 203, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,142 г, 0,383 ммоль), полученный в примере получения 2, растворяли в 2 мл 2M водного раствор карбоната натрия и 4 мл 1,2-диметоксиэтана, и продували газообразным N₂ в течение 5 минут. Прибавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,013 г, 0,019 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 16 часов. По окончании реакции полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая указанное в заголовке соединение (0,113 г, 74%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,22 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 3,13 (2H, т), 2,58 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,68 (2H, м), 1,25 (3H, т), 1,01 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенокси]масляной кислоты (0,026 г, 0,065 ммоль), полученный на стадии A, растворяли в смеси ТГФ/MeOH/вода (1:1:1, 3 мл). Прибавляли 1N NaOH (12 мг, 0,50 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли остаток водой. pH водного слоя доводили до 2-3 при помощи 1N HCl и экстрагировали полученную смесь EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄ и очищали колоночной хроматографией (элюент: EtOAc/Hex = 1/1), получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,01 (3H, м), 4,26 (2H, т), 3,14 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,69 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 205: 4-[4-(2-Циклопропилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклопропилсульфанил-3-йодпиридин (0,06 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 239, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,074 г, 0,202 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 38%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,52 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,09 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,25 (2H, м), 2,67 (2H, т), 2,40 (1H, м), 2,12 (2H, м), 1,07 (2H, м), 0,59 (2H, м).

Пример 206: 4-[4-(2-Этилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Этилсульфанил-3-йодпиридин (0,098 г, 0,369 ммоль), полученный в примере получения 240, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,127 г, 0,345 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 35%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,05 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,26 (2H, т), 3,17 (2H, кв.), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,33 (3H, т).

Пример 207: 4-[4-(2-Бутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Бутилсульфанил-3-йодпиридин (0,102 г, 0,347 ммоль), полученный в примере получения 241, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,12 г, 0,325 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, что и в пример 1, получая указанное в заголовке соединение (0,052 г, 39%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, д), 7,04 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,26 (2H, т), 3,17 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,44 (2H, м), 0,93 (3H, т).

Пример 208: 4-(2'-Циклопентиламинодифенил-4-илсульфанил) масляная кислота

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 159, и N-циклопентил-2-йоданилин (0,045 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 70, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 40%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д), 7,33 (2H, д), 7,21 (1H, т), 7,03 (1H, м), 6,72 (2H, м), 3,77 (1H, м), 3,03 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,03-1,95 (4H, м), 1,61 (4H, м), 1,38 (2H, м).

Пример 209: 4-[4-(2-Циклопентокси-5-метилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,05 г, 0,13 ммоль), полученный в примере получения 2, и 3-бром-2-циклопентокси-5-метилпиридин (0,05 г, 0,20 ммоль), полученный в примере получения 131, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, с), 7,39 (1H, с), 7,12 (2H, д), 5,46 (1H, м), 4,22 (2H, т), 2,66 (2H, т), 2,27 (3H, с), 2,12 (2H, м), 1,92 (2H, м), 1,80-1,72 (4H, м), 1,62 (2H, м).

Пример 210: 4-[4-(6-Изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]бутаноат

Этиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,143 г, 0,43 ммоль), полученный в примере получения 1, и 2-хлор-6-изопропилсульфанилпиридин (0,03 г, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 125, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,036 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,97 (2H, д), 7,48 (1H, т), 7,35 (1H, д), 7,02 (1H, д), 6,95 (2H, д), 4,14 (3H, м), 4,07 (2H, т), 2,53 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,46 (6H, д), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-(6-Изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]бутаноат (0,036 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,98 (2H, д), 7,48 (1H, т), 7,35 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,96 (2H, м), 4,16 (1H, м), 4,09 (2H, т), 2,61 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,46 (6H, д).

Пример 211: 4-[2,6-Дифтор-4-(3-феноксифенил)фенокси]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,090 г, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 2, и 1-бром-3-фенокси-бензол (0,06 г, 0,24 ммоль) последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,078 г, 80%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,36 (3H, м), 7,23 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,08 (2H, м), 7,04 (2H, м), 6,99 (1H, м), 4,21 (2H, т), 2,66 (2H, т), 2,11 (2H, м).

Пример 212: 4-[4-[6-[3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

1-(6-Хлор-2-пиридил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин (0,04 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 124, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,066 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 29 и стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (3,3 мг, 5%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (3H, м), 6,88 (1H, м), 6,31 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,85 (1H, м), 3,74 (1H, м), 3,48 (2H, м), 3,17 (1H, м), 2,56 (2H, т), 2,47 (6H, с), 2,27 (1H, м), 2,24 (1H, м), 2,08 (2H, м).

Пример 213: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановая кислота

3-Йод-2-изопропоксипиридин (0,040 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 37, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,058 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,038 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) 8,13 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,16 (2H, м), 6,92 (1H, м), 5,41 (1H, м), 4,20 (2H, т), 2,49 (2H, т), 1,89 (4H, м), 1,36 (6H, кв.).

Пример 214: 5-[4-(2-циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

2-Циклобутокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 200, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,056 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,033 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,94 (1H, м), 5,28 (1H, м), 4,20 (2H, т), 2,48 (4H, м), 2,13 (2H, м), 1,89 (5H, м), 1,72 (1H, м).

Пример 215: 4-[4-[2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Стадия A: этил 4-[4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,09 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 109, и гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (0,11 г, 0,8 ммоль) вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 72, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 6%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, м), 7,38 (1H, м), 6,98 (2H, м), 6,84 (1H, м), 4,24 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 4,45 (4H, м), 2,59 (2H, т), 2,27 (2H, м), 2,13 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[4-[2-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Этил 4-[4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]бутаноат (0,007 г, 0,016 ммоль,) полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,006 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, м), 7,38 (1H, м), 6,95 (2H, м), 6,8 (1H, м), 4,25 (2H, т), 3,43 (4H, м), 2,68 (2H, т), 2,28 (2H, м), 2,14 (2H, м).

Пример 216: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

Этил 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]бутаноат (0,09 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 109, и 1- метилпиперазин (0,088 г, 0,8 ммоль), вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 72, получая указанное в заголовке соединение (0,007 г, 6%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,16 (2H, м), 6,92 (1H, м), 4,23 (2H, т), 4,17 (2H, кв.), 3,14 (4H, м), 2,60 (2H, т), 2,40 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,11 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,007 г, 0,016 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,0013 г, 20%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,08 (2H, м), 6,91 (1H, м), 4,26 (2H, т), 3,23 (4H, м), 2,62 (4H, м), 2,52 (2H, т), 2,39 (3H, с), 2,07 (2H, м).

Пример 217: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]бутаноат

3-[(3-Йод-2-пиридил)окси]-5-метилизоксазол (0,15 г, 0,5 ммоль), полученный в примере получения 205, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,20 г, 0,54 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,14 г, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, м), 7,75 (1H, м), 7,20 (3H, м), 6,02 (1H, с), 4,23 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,58 (2H, т), 2,43 (3H, с), 2,12 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(5-метилизоксазол-3-ил)окси-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,14 г, 0,33 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,1 г, 78%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (1H, м), 7,74 (1H, м), 7,17 (3H, м), 6,02 (1H, с), 4,25 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,43 (3H, с), 2,12 (2H, м).

Пример 218: 4-[4-[2-[2-(азиридин-1-ил)этокси]-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-[2-(Азиридин-1-ил)этокси]-3-йодпиридин (0,095 г, 0,33 ммоль), полученный в примере получения 207, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,133 г, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 2, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28 и cтадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,001 г, 0,1%).

¹Н ЯМР (MeOH-d4) δ 8,11 (1H, м), 7,72 (1H, м), 7,25 (2H, м), 7,04 (1H, м), 4,51 (2H, м), 4,18 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,45 (2H, т), 2,02 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,34 (2H, м).

Пример 219: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

2-(3-Фурилметокси)-3-йодпиридин (0,107 г, 0,36 ммоль), полученный в примере получения 208, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,10 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,48 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,98 (1H, м), 6,47 (1H, м), 5,34 (2H, с), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,58 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(3-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,058 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,054 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,18 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,48 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,98 (1H, м), 6,47 (1H, м), 5,33 (2H, с), 4,23 (2H, т), 2,67 (2H, т), 2,11 (2H, м).

Пример 220: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

2-(2-Фурилметокси)-3-йодпиридин (0,12 г, 0,4 ммоль, полученный в примере получения 209, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,18 г, 0,49 ммоль,) полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,108 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,00 (1H, м), 6,41 (1H, м), 6,35 (1H, м), 5,42 (2H, с), 4,20 (2H, м), 4,14 (2H, кв.), 2,57 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(2-фурилметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,108 г, 0,26 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,077 г, 76%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,43 (1H, м), 7,14 (2H, м), 7,00 (1H, м), 6,42 (1H, м), 6,35 (1H, м), 5,42 (2H, с), 4,21 (2H, т), 2,66 (2H, т), 2,10 (2H, м).

Пример 221: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]бутаноат

3-Йод-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин (0,12 г, 0,4 ммоль), полученный в примере получения 210, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,18 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,00 (1H, м), 4,58 (2H, д), 4,48 (2H, с), 4,42 (2H, д), 4,23 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 2,59 (2H, т), 2,11 (2H, м), 1,39 (3H, с), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,10 г, 024 ммоль) полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,047 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,13 (2H, м), 7,00 (1H, м), 4,62 (2H, д), 4,43 (4H, м), 4,27 (2H, т), 2,63 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,40 (3H, c).

Пример 222: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

3-Йод-2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)пиридин (0,12 г, 0,4 ммоль), полученный в примере получения 211, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,18 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,15 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,13 (2H, м), 6,98 (1H, м), 4,38 (1H, м), 4,28 (1H, м), 4,22 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 3,88 (2H, м), 3,78 (1H, м), 3,65 (1H, м), 2,75 (1H, м), 2,59 (2H, т), 2,11 (3H, м), 1,73 (1H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,15 г, 0,36 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,11 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,11 (2H, м), 6,99 (1H, м), 4,38 (1H, м), 4,26 (3H, м), 3,89 (2H, м), 3,78 (1H, м), 3,64 (1H, м), 2,74 (1H, м), 2,67 (2H, т), 2,12 (3H, м), 1,74 (1H, м).

Пример 223: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Стадия A: Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат

3-Йод-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин (0,12 г, 04 ммоль), полученный в примере получения 212, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,18 г, 0,49 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,13 г, 77%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,20 (2H, м), 6,96 (1H, м), 4,40 (2H, м), 4,29 (1H, м), 4,21 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 3,89 (1H, м), 3,79 (1H, м), 2,59 (2H, т), 2,10 (2H, м), 2,01 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,77 (1H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 4-[2,6-Дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]масляная кислота

Этил 4-[2,6-дифтор-4-[2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-3-пиридил]фенокси]бутаноат (0,13 г, 0,31 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,10 г, 82%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,97 (1H, м), 4,42 (1H, м), 4,36 (1H, м), 4,30 (1H, м), 4,24 (2H, т), 3,88 (1H, м), 3,81 (1H, м), 2,66 (2H, т), 2,11 (2H, м), 2,03 (1H, м), 1,90 (2H, м), 1,77 (1H, м).

Пример 224: 4-[4-(2-Циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 61, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,051 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,16 (2H, м), 6,94 (1H, м), 4,32 (2H, т), 4,24 (2H, т), 2,77 (1H, м), 2,69 (2H, т), 2,13 (4H, м), 1,88 (4H, м).

Пример 225: 4-[4-(2-Циклопропоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

2-Циклопропокси-3-йодпиридин (0,040 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 62, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,051 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,025 г, 52%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,07 (2H, м), 6,98 (1H, м), 4,35 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,12 (2H, м), 0,82 (4H, м).

Пример 226: 4-(4-{2-[3-(Третбутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси)масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-(4-{2-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)циклопентилокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси)масляная кислота

2-[3-(Третбутилдиметилсиланилокси)циклопентилокси]-3-йодпиридин (0,10 г, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 213, и этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]масляной кислоты (0,088 г, 0,24 ммоль), полученный в примере получения 2, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 94%).

Стадия B: 4-(4-{2-[3-(Третбутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси)масляная кислота

Этиловый эфир 4-(4-{2-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси)масляной кислоты (20 мг, 0,04 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (15 мг, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,13 (2H, м), 6,92 (1H, м), 5,59 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,28 (1H, м), 2,13 (2H, м), 2,03 (3H, м), 1,75 (1H, м), 1,61 (1H, м), 0,91 (9H, с), 0,08 (6H, c).

Пример 227: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(3-гидрокси-циклопентилокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

Стадия A: Этиловый эфир 4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-гидроксициклопентокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляной кислоты

Этиловый эфир 4-(4-{2-[3-(третбутилдиметилсиланилокси)-циклопентилокси]пиридин-3-ил}-2,6-дифторфенокси)масляной кислоты (0,10 г, 0,19 ммоль), полученный на стадии A примера 226, растворяли в 1 мл тетрагидрофуран. Прибавляли TBAF (0,28 мл, 0,28 ммоль, 1,0M в ТГФ) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Проводили экстракцию водой и этилацетатом, и промывали полученный раствор насыщенным раствором соли. Полученный экстракт сушили над MgSO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 76%).

Стадия B: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(3-гидроксициклопентокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота

Этиловый эфир 4-{2,6-дифтор-4-[2-(3-гидрокси-циклопентилокси)пиридин-3-ил]фенокси}масляная кислота (55 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 88%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,11 (2H, м), 6,94 (1H, м), 5,64 (1H, м), 4,50 (1H, м), 4,25 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,28 (1H, м), 2,13 (5H, м), 1,83 (1H, м), 1,66 (1H, м).

Пример 228: 4-[4-(2-циклогексилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Циклогексанол (45 мг, 0,45 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (70 мг, 0,22 ммоль), полученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,92 (1H, м), 5,18 (1H, м), 4,24 (2H, т), 2,69 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,96 (2H, м), 1,70 (2H, м), 1,58 (3H, м), 1,45 (2H, м), 1,35 (1H, м).

Пример 229: 4-[4-(2-Циклопентилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Циклопентилметанол (45 мг, 0,45 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляная кислота (70 мг, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,24 (4H, м), 2,69 (2H, т), 2,37 (1H, м), 2,13 (2H, м), 1,80 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,36 (2H, м).

Пример 230: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изобутоксипиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

2-Mетилпропан-1-ол (33 мг, 0,45 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (70 мг, 0,22 ммоль) полученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 61%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,17 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,25 (2H, т), 4,13 (2H, д), 2,69 (2H, т), 2,13 (3H, м), 1,00 (6H, д).

Пример 231: 4-{4-[2-(2,2-Диметилпропокси)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенокси}масляная кислота

2,2-Диметилпропан-1-ол (40 мг, 0,45 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (70 мг, 0,22 ммоль), полученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 47%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,18 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,25 (2H, т), 4,02 (2H, с), 2,69 (2H, т), 2,13 (2H, м), 0,98 (9H, c).

Пример 232: 5-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этиловый эфир 5-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты

Этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты (43 мг, 0,21 ммоль) и 4-(2-циклопентилокси-пиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол (50 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 55, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии C примера получения 2, получая указанное в заголовке соединение (50 мг, 69%).

Стадия B: 5-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]пентановой кислоты (45 мг, 0,11 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (36 мг, 86%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,92 (1H, м), 5,51 (1H, м), 4,19 (2H, т), 2,47 (2H, т), 2,00~1,70 (10H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 233: 5-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,064 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 44, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,247 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,07 г, 75%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,98 (2H, м), 4,42 (1H, м), 4,21 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 2,51 (2H, м), 2,41 (2H, т), 2,04 (4H, м), 1,86 (4H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 5-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Этил 5-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,07 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,065 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,97 (2H, м), 4,43 (1H, м), 4,21 (2H, т), 2,52 (4H, м), 2,10 (4H, м), 1,90 (4H, м).

Пример 234: 5-[4-(2-Циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклопентилсульфанил-3-йод-пиридин (0,067 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 39, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,057 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,98 (2H, м), 4,20 (2H, т), 4,16 (2H, кв.), 4,11 (1H, м), 2,40 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,86 (4H, м), 1,73 (2H, м), 1,62 (4H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 5-[4-(2-Циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Этил 5-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,057 г, 0,13 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,051 г, 97%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,97 (2H, м), 4,21 (2H, т), 4,10 (1H, м), 2,48 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,89 (4H, м), 1,72 (2H, м), 1,60 (4H, м).

Пример 235: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентаноат

3-Йод-2-изопропилсульфанилпиридин (0,062 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 226, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,063 г, 70%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,97 (2H, м), 4,20 (2H, т), 4,15 (2H, кв.), 4,07 (1H, м), 2,41 (2H, т), 1,87 (4H, м), 1,37 (6H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-изопропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентаноат (0,063 г, 0,155 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 98%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,96 (2H, м), 4,21 (2H, т), 4,06 (1H, м), 2,48 (2H, т), 1,89 (4H, м), 1,36 (6H, д).

Пример 236: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси] пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентаноат

3-Йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,062 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 203, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,04 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,20 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 3,15 (2H, т), 2,39 (2H, т), 1,86 (4H, м), 1,69 (2H, м), 1,27 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-пропилсульфанил-3-пиридил)фенокси]пентаноат (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,2 (2H, т), 3,14 (2H, т), 2,49 (2H, т), 1,89 (4H, м), 1,67 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 237: 5-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентаноат

2-Хлор-6-изопропилсульфанилпиридин (0,05 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 125, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,098 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,068 г, 65%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,31 (1H, д), 7,08 (1H, д), 4,20 (2H, т), 4,14 (3H, м), 2,40 (2H, т), 1,85 (4H, м), 1,47 (6H, д), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропилсульфанил-2-пиридил)фенокси]пентаноат (0,068 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,046 г, 73%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (2H, м), 7,52 (1H, т), 7,31 (1H, д), 7,08 (1H, д), 4,22 (2H, т), 4,14 (1H, м), 2,47 (2H, т), 1,87 (4H, м), 1,48 (6H, д).

Пример 238: 5-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентаноат

2-Хлор-6-изопропоксипиридин (0,039 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 21, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,098 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 29, получая указанное в заголовке соединение (0,079 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,57 (3H, м), 7,19 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,45 (1H, м), 4,19 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 2,40 (2H, т), 1,85 (4H, м), 1,40 (6H, д), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(6-изопропокси-2-пиридил)фенокси]пентаноат (0,079 г, 0,2 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,070 г, 96%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7,58 (3H, м), 7,19 (1H, д), 6,63 (1H, д), 5,44 (1H, м), 4,20 (2H, т), 2,47 (2H, т), 1,87 (4H, м), 1,40 (6H, д).

Пример 239: 5-[4-[2-(Циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[4-[2-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентаноат

2-Циклопропилметокси-3-йодпиридин (0,062 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 40, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,072 г, 79%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,22 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,22 (2H, д), 4,19 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 2.40 (2H, т), 1,85 (4H, м), 1,26 (4H, м), 0,60 (2H, м), 0,35 (2H, м).

Стадия B: 5-[4-[2-(Циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентановая кислота

Этил 5-[4-[2-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]пентаноат (0,072 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,21 (2H, м), 6,94 (1H, м), 4,21 (4H, м), 2,48 (2H, т), 1,88 (4H, м), 1,30 (1H, м), 0,60 (2H, м), 0,34 (2H, м).

Пример 240: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентаноат

3-Йод-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин (0,066 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 59, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,06 г, 63%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,97 (1H, м), 5,63 (1H, м), 4,19 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 4,10 (1H, м), 3,93 (3H, м), 2,40 (2H, т), 2,25 (1H, м), 2,15 (1H, м), 1,85 (4H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидрофуран-3-илокси-3-пиридил)фенокси]пентаноат (0,06 г, 0,14 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,055 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,12 (2H, м), 6,98 (1H, м), 5,65 (1H, м), 4,21 (2H, т), 4,07 (1H, м), 3,93 (3H, м), 2,46 (2H, т), 2,25 (1H, м), 2,15 (1H, м), 1,86 (4H, м).

Пример 241: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Стадия A: Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентаноат

3-Йод-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин (0,069 г, 0,22 ммоль), полученный в примере получения 58, и этил 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентаноат (0,095 г, 0,25 ммоль), полученный в примере получения 225, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,071 г, 72%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,95 (1H, м), 5,37 (1H, м), 4,20 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 3,91 (2H, м), 3,63 (2H, м), 2,41 (2H, т), 2,06 (2H, м), 1,85 (6H, м), 1,27 (3H, т).

Стадия B: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентановая кислота

Этил 5-[2,6-дифтор-4-(2-тетрагидропиран-4-илокси-3-пиридил)фенокси]пентаноат (0,071 г, 0,16 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,054 г, 83%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,95 (1H, м), 5,38 (1H, м), 4,21 (2H, т), 3,90 (2H, м), 3,64 (2H, м), 2,47 (2H, т), 2,06 (2H, м), 1,88 (4H, м), 1,80 (2H, м).

Пример 242: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,015 г, 0,04 ммоль), полученный в примере получения 219, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,008 г, 57%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,21 (2H, д), 6,93 (1H, м), 5,40 (1H, м), 3,31 (1H, м), 2,62 (2H, м), 1,86 (2H, м), 1,36 (6H, д), 1,31 (3H, д).

Пример 243: 4-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 4-[4-(2-циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,004 г, 0,01 ммоль), полученный в примере получения 217, вводили во взаимодействие таким же образом, что и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,002 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,42 (2H, д), 7,35 (3H, м), 7,02 (1H, м), 4,06 (1H, м), 3,31 (1H, м), 2,58 (2H, м), 2,17 (2H, м), 1,93 (2H, м), 1,69-1,51 (6H, м), 1,36 (3H, д).

Пример 244: 4-{2-Фтор-4-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)-пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-2-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридин (0,06 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 58, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 66%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,32 (2H, м), 6,96 (1H, м), 5,37 (1H, м), 3,88 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,02 (2H, т), 2,56 (2H, т), 2,08 (2H, м), 1,98 (2H, м), 1,80 (2H, м).

Пример 245: 4-{2-Фтор-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)-пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 3-йод-2-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридинe (0,06 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 59, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,028 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,29 (2H, м), 6,98 (1H, м), 5,66 (1H, м), 4,02 (2H, м), 3,93 (2H, м), 3,03 (2H, т), 2,54 (2H, т), 2,26 (1H, м), 2,14 (1H, м), 1,95 (2H, м).

Пример 246: 4-[4-(2-Циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2-

Этиловый эфир 4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 180, и 2-циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,06 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 61, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,42-7,29 (3H, м), 6,96 (1H, м), 4,32 (2H, д), 3,01 (2H, т), 2,77 (1H, м), 2,56 (2H, т), 2,09 (2H, м), 2,01-1,83 (6H, м).

Пример 247: 4-{2,6-Дифтор-4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]фенилсульфанил}масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-йод-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин (0,05 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 220, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 45%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,69 (1H, м), 7,16 (2H, д), 7,09 (1H, м), 4,82 (2H, кв.), 2,97 (2H, т), 2,56 (2H, т), 1,88 (2H, м).

Пример 248: 4-[4-(2-Циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 170, и 2-циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,045 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 61, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,022 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,61 (1H, м), 7,20 (2H, д), 6,96 (1H, м), 4,32 (2H, д), 2,95 (2H, т), 2,77 (1H, м), 2,54 (2H, т), 2,09 (2H, м), 2,01-1,83 (6H, м).

Пример 249: 4-[4-(2-Циклопентиламинопиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 170, и N-циклопентил-3-йодпиридин-2-амин (0,045 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 64, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,02 г, 49%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,01 (2H, д), 6,63 (1H, м), 4,34 (1H, м), 2,99 (2H, т), 2,55 (2H, т), 2,07 (2H, м), 1,92 (2H, м), 1,64 (4H, м), 1,35 (2H, м).

Пример 250: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропиламинопиридин-3-ил)-фенилсульфанил]масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 170, и 3-йод-N-изопропилпиридин-2-амин (0,04 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 66, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,017 г, 44%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,23 (1H, м), 7,01 (2H, д), 6,62 (1H, м), 4,26 (1H, м), 3,00 (2H, т), 2,58 (2H, т), 1,92 (2H, м), 1,20 (6H, д).

Пример 251: 4-{4-[2-(Циклопропилметиламино)пиридин-3-ил]-2,6-дифторфенилсульфанил}масляная кислота

Этиловый эфир 4-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]масляной кислоты (0,04 г, 0,1 ммоль), полученный в примере получения 170, и циклопропилметил(3-йодпиридин-2-ил)амин (0,043 г, 0,15 ммоль), полученный в примере получения 235, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,013 г, 31%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,02 (2H, д), 6,65 (1H, м), 3,26 (2H, д), 3,00 (2H, т), 2,57 (2H, т), 1,90 (2H, м), 1,05 (1H, м), 0,50 (2H, м), 0,21 (2H, м).

Пример 252: 5-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,055 г, 0,14 ммоль) полученный в примере получения 222, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,06 г, 0,21 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,16 (2H, д), 6,92 (1H, м), 5,52 (1H, м), 2,92 (2H, т), 2,36 (2H, т), 1,95 (2H, м), 1,76 (6H, м), 1,64 (4H, м).

Пример 253: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 222, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,05 г, 0,19 ммоль,) полученный в примере получения 37, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 48%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,18 (2H, д), 6,92 (1H, м), 5,40 (1H, м), 2,92 (2H, т), 2,36 (2H, т), 1,79 (2H, м), 1,66 (2H, м), 1,35 (6H, д).

Пример 254: 5-[4-(2-Циклопентоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]- кислота

Этиловый эфир 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 224, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,06 г 0,2 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 51%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,47 (2H, д), 7,32 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,49 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,37 (2H, т), 1,93 (2H, м), 1,82-1,65 (8H, м), 1,60 (2H, м).

Пример 255: 5-[4-(2-Изопропоксипиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 224, и 3-йод-2-изопропоксипиридин (0,054 г, 0,2 ммоль,) полученный в примере получения 37, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,49 (2H, д), 7,32 (2H, д), 6,90 (1H, м), 5,39 (1H, м), 2,97 (2H, т), 2,39 (2H, т), 1,82-1,69 (4H, м), 1,34 (6H, д).

Пример 256: 5-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 222, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,057 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 39, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадияA и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,014 г, 26%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,03 (3H, м), 4,09 (1H, м), 2,93 (2H, т), 2,37 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,79-1,52 (10H, м).

Пример 257: 5-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 222, и 3-йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,052 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 203, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 46%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,03 (3H, м), 3,15 (2H, т), 2,93 (2H, т), 2,37 (2H, т), 1,80 (2H, м), 1,65 (4H, м), 1,02 (3H, т).

Пример 258: 5-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 224, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,062 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 39, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 54%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,40 (1H, м), 7,34 (5H, м), 7,01 (1H, м), 4,08 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,39 (2H, т), 2,18 (2H, м), 1,81-1,52 (10H, м).

Пример 259: 5-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,14 ммоль), полученный в примере получения 224, и 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,06 г, 0,2 ммоль), полученный в примере получения 44, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,03 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, м), 7,35 (5H, м), 7,01 (1H, м), 4,42 (1H, м), 2,98 (2H, т), 2,48 (2H, м), 2,40 (2H, т), 2,02 (4H, м), 1,79 (4H, м).

Пример 260: 5-[4-(2-Циклобутилметоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 222, и 2-циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,054 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 61, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 38%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1H, м), 7,62 (1H, м), 7,20 (2H, д), 6,96 (1H, м), 4,33 (2H, д), 2,92 (2H, т), 2,77 (1H, м), 2,34 (2H, т), 2,09 (2H, м), 1,87 (4H, м), 1,78 (2H, м), 1,64 (2H, м).

Пример 261: 5-[4-(2-Циклобутоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]пентановая кислота

Этиловый эфир 5-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]пентановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 222, и 2-циклобутокси-3-йодпиридин (0,052 г, 0,19 ммоль), полученный в примере получения 200, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,019 г, 38%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,60 (1H, м), 7,21 (2H, д), 6,94 (1H, м), 5,27 (1H, м), 2,92 (2H, т), 2,47 (2H, м), 2,36 (2H, т), 2,12 (2H, м), 1,80 (3H, м), 1,65 (3H, м).

Пример 262: 6-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (46 мг, 0,21 ммоль) и 4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол (50 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 55, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 232, получая указанное в заголовке соединение (43 мг, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,91 (1H, м), 5,51 (1H, м), 4,19 (2H, т), 2,41 (2H, т), 1,95 (2H, м), 1,83 (4H, м), 1,74 (4H, м), 1,57 (4H, м).

Пример 263: 7-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]гептановая кислота

Этиловый эфир 7-бромгептановой кислоты (49 мг, 0,21 ммоль) и 4-(2-циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенол (50 мг, 0,17 ммоль), полученный в примере получения 55, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии C примера получения 2, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,91 (1H, м), 5,52 (1H, м), 4,18 (2H, т), 2,39 (2H, т), 1,95 (2H, м), 1,85-1,40 (14H, м).

Пример 264: 5-[2-Фтор-4-(2-изопропоксипиридин-3-ил)фенокси]пентановая кислота

3-Йод-2-изопропоксипиридин (0,030 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 37, и этиловый эфир 5-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,042 г, 0,11 ммоль), полученный в примере получения 147, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,023 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,10 (1H, м), 7,55 (1H, м), 7,38 (1H, м), 7,25 (1H, д), 6,97 (1H, т), 6,90 (1H, м), 5,40 (1H, м), 4,10 (2H, т), 2,49 (2H, т), 1,91(4H, м), 1,43 (6H, д).

Пример 265: 5-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановая кислота

2-Циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,030 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 39, и этиловый эфир 5-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,036 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 147, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,17 (1H, м), 7,12 (1H, д), 7,01 (2H, м), 4,10 (3H, м), 2,49 (2H, т), 2,19 (2H, м), 1,91 (4H, м), 1,75-1,50 (6H, м).

Пример 266: 5-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановая кислота

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,030 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 44, и этиловый эфир 5-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,038 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 147, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение(0 024 г, 62%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,02 (2H, м), 4,43 (1H, м), 4,11 (2H, т), 2,50 (4H, м), 2,04 (4H, м), 1,92 (4H, м).

Пример 267: 5-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2-фторфенокси]пентановая кислота

2-Циклопентокси-3-йодпиридин (0,030 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 38, и этиловый эфир 5-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пентановой кислоты (0,038 г, 0,10 ммоль), полученный в примере получения 147, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере 1, получая указанное в заголовке соединение (0,026 г, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,25 (1H, м), 6,96 (1H, т), 6,90 (1H, м), 5,51 (1H, м), 4,10 (2H, т), 2,49 (2H, т), 2,00-1,60 (12H, м).

Пример 268: 4-[2,6-Дифтор-4-(2-метокси-пиридин-3-ил)фенокси]масляная кислота

Метанол (26 мг, 0,80 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (50 мг, 0,16 ммоль), полученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 67%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,14 (2H, м), 6,98 (1H, м), 4,24 (2H, т), 3,98 (3H, с), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м).

Пример 269: 4-[4-(2-Аллилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Проп-2-ен-1-ол (47 мг, 0,80 ммоль), и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (50 мг, 0,16 ммоль), полученную в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (7 мг, 12%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,15 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,15 (2H, м), 6,98 (1H, м), 6,09 (1H, м), 5,36 (1H, м), 5,24 (1H, м), 4,91 (2H, м), 4,24 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м).

Пример 270: 4-[4-(2-Бут-2-инилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенокси]масляная кислота

Бут-2-ин-1-ол (47 мг, 0,80 ммоль) и 4-[2,6-дифтор-4-(2-фтор-3-пиридил)фенокси]масляную кислоту (50 мг, 0,16 ммоль), полученный в примере получения 56, вводили во взаимодействие таким же образом, как и в примере получения 37, получая указанное в заголовке соединение (35 мг, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,17 (2H, м), 7,00 (1H, м), 5,00 (2H, м), 4,24 (2H, т), 2,68 (2H, т), 2,13 (2H, м), 1,85 (3H, т).

Пример 271: 6-[4-[2-(Циклобутокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[4-[2-(циклобутокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат

2-Циклобутокси-3-йодпиридин (0,072 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 200, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,064 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,20 (2H, м), 6,93 (1H, м), 5,28 (1H, м), 4,15 (4H, м), 2,49 (2H, м), 2,44 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,82 (3H, м), 1,72 (3H, м), 1,55 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 6-[4-[2-(Циклобутокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этил 6-[4-[2-(циклобутокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат (0,064 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 97%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,57 (1H, м), 7,17 (2H, м), 6,93 (1H, м), 5,27 (1H, м), 4,18 (2H, т), 2,48 (2H, м), 1,41 (2H, т), 2,14 (2H, м), 1,83 (3H, м), 1,71 (3H, м), 1,59 (2H, м).

Пример 272: 6-[4-[2-(Циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[4-[2-(циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат

2-Циклобутилметокси-3-йодпиридин (0,076 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 61, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,058 г, 97%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,17 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,32 (2H, д), 4,15 (4H, м), 2,80 (1H, м), 2,34 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,92 (4H, м), 1,82 (2H, м), 1,75 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 6-[4-[2-(Циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этил 6-[4-[2-(циклобутилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат (0,064 г, 0,15 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 99%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,14 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,17 (2H, м), 6.,93 (1H, м), 4,32 (2H, д), 4,17 (2H, т), 2,78 (1H, м), 2,41 (2H, т), 2,10 (2H, м), 1,89 (2H, м), 1,96 (1H, м), 1,88 (3H, м), 1,82 (2H, м), 1,73 (2H, м).

Пример 273: 6-[4-[2-(Циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[4-[2-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат

2-Циклопропилметокси-3-йодпиридин (0,072 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 40, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,075 г, 69%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,23 (2H, м), 6,94 (1H, м), 4,22 (2H, д), 4,15 (4H, м), 2,34 (2H, т), 1,80 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,55 (2H, м), 1,26 (4H, м), 0,60 (2H, м), 0,35 (2H, м).

Стадия B: 6-[4-[2-(Циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этил 6-[4-[2-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2,6-дифторфенокси]гексаноат (0,075 г, 0,18 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,049 г, 69%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, м), 7,58 (1H, м), 7,22 (2H, м), 6,95 (1H, м), 4,22 (2H, д), 4,18 (2H, т), 2,41 (2H, т), 1,82 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,58 (2H, м), 1,31 (1H, м), 0,60 (2H, м), 0.35 (2H, м).

Пример 274: 6-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексаноат

2-Циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,076 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 44, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 59%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,95 (2H, м), 4,43 (1H, м), 4,19 (2H, т), 4,14 (2H, кв.), 2,52 (2H, м), 2,35 (2H, т), 2,06 (4H, м), 1,82 (2H, м), 1,73 (2H, м), 1,55 (2H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 6-[4-(2-Циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этил 6-[4-(2-циклобутилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексаноат (0,067 г, 015 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,057 г, 91%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,02 (1H, м), 6,99 (2H, м), 4,42 (1H, м), 4,19 (2H, т), 2,52 (2H, м), 2,42 (2H, т), 2,05 (4H, м), 1,82 (2H, м), 1,74 (2H, м), 1,58 (2H, м).

Пример 275: 6-[4-(2-Циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Стадия A: Этил 6-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексаноат

2-Циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,079 г, 0,26 ммоль), полученный в примере получения 39, и этил 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]гексаноат (0,11 г, 0,27 ммоль), полученный в примере получения 146, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии A примера 28, получая указанное в заголовке соединение (0,080 г, 68%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,98 (2H, м), 4,20 (2H, т), 4,13 (3H, м), 2,34 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,82 (2H, м), 1,72 (4H, м), 1,65 (2H, м), 1,59 (4H, м), 1,26 (3H, т).

Стадия B: 6-[4-(2-Циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексановая кислота

Этил 6-[4-(2-циклопентилсульфанил-3-пиридил)-2,6-дифторфенокси]гексаноат (0,080 г, 0,17 ммоль), полученный на стадии A, вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадии B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,067 г, 89%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (1H, м), 7,33 (1H, м), 7,03 (1H, м), 6,98 (2H, м), 4,19 (2H, т), 4,10 (1H, м), 2,41 (2H, т), 2,20 (2H, м), 1,83 (2H, м), 1,73 (4H, м), 1,63 (2H, м), 1,56 (4H, м).

Пример 276: 6-[4-(2-Циклопентилоксипиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановая кислота

Этиловый эфир 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилсульфанил]гексановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 237, и 2-циклопентокси-3-йодпиридин (0,052 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 38, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 58%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,17 (1H, м), 7,59 (1H, м), 7,16 (2H, д), 6,92 (1H, м), 5,52 (1H, м), 2,90 (2H, т), 2,33 (2H, т), 1,94 (2H, м), 1,82-1,71 (4H, м), 1,63 (6H, м), 1,48 (2H, м).

Пример 277: 6-[4-(2-Циклопентилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановая кислота

Этиловый эфир 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]гексановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 237, и 2-циклопентилсульфанил-3-йодпиридин (0,055 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 39, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,032 г, 60%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,02 (3H, м), 4,08 (1H, м), 2,91 (2H, т), 2,34 (2H, т), 2,19 (2H, м), 1,78-1,48 (12H, м).

Пример 278: 6-[4-(2-Циклобутилсульфанилпиридин-3-ил)-2,6-дифторфенилсульфанил]гексановая кислота

Этиловый эфир 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]гексановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 237, и 2-циклобутилсульфанил-3-йодпиридин (0,053 г, 0,18 ммоль,) полученный в примере получения 44, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,029 г, 56%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,02 (3H, м), 4,42 (1H, м), 2,92 (2H, т), 2,49 (2H, м), 2,35 (2H, т), 2,03 (4H, м), 1,63 (4H, м), 1,49 (2H, м).

Пример 279: 6-[2,6-Дифтор-4-(2-пропилсульфанилпиридин-3-ил)фенилсульфанил]гексановая кислота

Этиловый эфир 6-[2,6-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенилсульфанил]гексановой кислоты (0,05 г, 0,12 ммоль), полученный в примере получения 237, и 3-йод-2-пропилсульфанилпиридин (0,05 г, 0,18 ммоль), полученный в примере получения 203, последовательно вводили во взаимодействие таким же образом, как и на стадиях A и B примера 1, получая указанное в заголовке соединение (0,027 г, 55%).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,03 (3H, м), 3,14 (2H, т), 2,92 (2H, т), 2,34 (2H, т), 1,69-1,62 (6H, м), 1,49 (2H, м), 1,02 (3H, т).

Экспериментальный Пример 1: Измерение активности агониста GPR120 (анализ на культуре клеток)

Клетки CHO-K1, экспрессирующие Ga16 и hGPR120, распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета (3×104 клеток/100 мкл/лунку), а затем инкубировали в присутствии 5% CO₂, в инкубаторе при 37°C в течение 18 часов. Каждую лунку обрабатывали 100 мкл раствора красителя кальций (5) (Molecular Devices), содержащего 2% ДМСО, а затем инкубировали в присутствии 5% CO₂, в инкубаторе при 37°C в течение 1 часа. Агонисты GPR120 в серийном разбавлении получали с конечной концентрацией 0,5% DMSO в 96-луночном планшете. Каждую лунку обрабатывали 50 мкл соединений-агонистов при помощи Plexstation II, а затем измеряли флуоресценцию при Ex 485 нм, Em 525 нм.

Повышение флуоресценции за счет серийно разбавленных агонистов GPR120 рассчитывают в виде значения относительной процентной величины (%) исходя из флуоресценции, наблюдающейся при обработке только 1% ДМСО. EC50 относится к концентрации агониста, при которой происходит 50%-ное увеличение флуоресценции за счет обработки агонистом. Расчет результатов обработки проводили при помощи программного обеспечения для статистики (Prizм).

Агонистические эффекты иллюстративных соединений, полученные в описанном выше эксперимента, приведены в следующей таблице в виде единицы измерения EC50 (мкМ). Активность определяют, исходя из следующих критериев:

A=>20 мкM, B=20~2 мкM, C=2~0,2 мкM, D=<0,2 мкM

Из таблицы видно, что большинство новых соединений согласно настоящему изобретению обладают превосходными агонистическими эффектами в отношении GPR120 (EC₅₀), менее 0,2 мкM.

Таблица 1 Пример ЕС₅₀ Пример ЕС₅₀ Пример ЕС₅₀ Пример ЕС₅₀ 1 C 2 D 3 D 4 C 5 C 6 D 7 B 8 A 9 0,097 10 D 11 0,050 12 D 13 C 14 C 15 C 16 C 17 C 18 0,144 19 0,040 20 D 21 D 22 0,030 23 D 24 D 25 D 26 D 27 D 28 D 29 D 30 A 31 C 32 A 33 C 34 0,253 35 C 36 C 37 D 38 C 39 D 40 0,085 41 C 42 1,421 43 C 44 D 45 0,057 46 C 47 D 48 D 49 C 50 0,031 51 D 52 C 53 D 54 D 55 D 56 C 57 C 58 C 59 D 60 D 61 C 62 C 63 B 64 D 65 D 66 0,088 67 C 68 C 69 0,147 70 0,036 71 B 72 C 73 C 74 C 76 C 76 C 77 A 78 C 79 D 80 D 81 D 82 D 83 C 84 0,043 85 C 86 C 87 C 88 C 89 D 90 D 91 D 92 D 93 0,064 94 C 95 C 96 D 97 D 98 C 99 D 100 D 101 D 102 D 103 D 104 D 105 D 106 B 107 C 108 D 109 C 110 A 111 A 112 A 113 0,281 114 D 115 0,052 116 D 117 0,029 118 D 119 0,019 120 0,028 121 D 122 D 123 D 124 C 125 D 126 D 127 D 128 D 129 C 130 D 131 C 132 D 133 C 134 D 135 0,348 136 D 137 D 138 D 139 D 140 D 141 D 142 D 143 C 144 D 145 D 146 D 147 D 148 D 149 D 150 0,043 151 0,043 152 D 153 D 143 D 155 D 156 D 157 0,037 158 D 159 D 160 D 161 D 162 D 163 D 164 D 165 D 166 D 167 0,34 168 D 169 D 170 D 171 D 172 D 173 C 174 C 175 D 176 D 177 C 178 0,066 179 C 180 C 181 C 182 0,208 183 C 184 C 185 D 186 D 187 D 188 D 189 C 190 D 191 D 192 B 193 C 194 A 195 C 196 D 197 C 198 D 199 D 200 C 201 D 202 D 203 A 204 D 205 C 206 D 207 D 208 D 209 D 210 D 211 0,024 212 A 213 D 214 D 215 C 216 A 217 B 218 A 219 0,335 220 C 221 A 222 B 223 1,99 224 0,018 225 C 226 A 227 B 228 D 229 D 230 D 231 C 232 D 233 D 234 D 235 D 236 D 237 D 238 D 239 D 240 C 241 C 242 D 243 D 244 C 245 C 246 D 247 D 248 D 249 D 250 C 251 C 252 D 253 C 254 D 255 C 256 0,052 257 D 258 D 259 D 260 D 261 D 262 D 263 B 264 C 265 D 266 D 267 D 268 C 269 C 270 B 271 C 272 D 273 C 274 D 275 C 276 C 277 C 278 C 279 C