МОСТИКОВЫЕ ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/18 C07D498/18 A61K31/529 A61K31/5386 A61P13/08 A61P25/28 A61P27/06 A61P3/10 A61P9/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к эндоциклическому пиримидиноновому соединению или его таутомеру мезоизомеру, рацемату энантиомеру, диастереомеру или смеси, а также к способу его получения, композиции и медицинскому применению. В частности, настоящее изобретение относится к эндоциклическому пиримидинону формулы (I), способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции, а также к его применению в качестве ингибитора LpPLA2 при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или при лечении атеросклероза и диабетического макулярного отека.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является членом суперсемейства фосфолипаз А2 (Dennis ЕА, Cao J, Hsu YH, Magrioti V, Kokotos G. Chem Rev. 2011, 111, 6130-6185). Она в основном секретируется моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами и главными клетками (Stafforini DM, Elstad MR, Mcliterrre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. J Biol Chem. 1990, 265: 9682-9687; Nakajima K, Murakami M, Yanoshita R, Samejima Y, Karasawa K, Setaka M, Nojima S Kudo I. J Biol Chem. 1997, 272, 19708-19713). Эфир фосфатидилхолина sn-2 образуется во время окисления липопротеина низкой плотности (ЛПНП); Lp-PLA2 отвечает за гидролиз окисленного эфира фосфатидилхолина sn-2, который затем продуцирует окисленные жирные кислоты и лизофосфатидилхолин (LysoPC) (Caslake MJ, Packard CJ, Suckling KE, Holmes SD, Chamberlain P, Macphee CH. Atherosclerosis. 2000, 150, 413-419; MacPhee CH, Moores KE, Boyd HF, Dhanak D, Ife RJ, Leach CA, Leake DS, Milliner KJ, Patterson RA, Suckling KE, Tew DG, Hickey DM. Biochem J. 1999, 338, 479-487). Как окисленные жирные кислоты, так и LysoPC играют роль в активации макрофагов, увеличивая окислительный стресс, влияя на функцию Т-лимфоцитов и индуцируя воспалительные реакции (Quinn МТ, Parthasarathy S, Steinberg D. Proc Natl Acad Sci USA. 1988, 85, 2805-2809). Сообщалось, что LysoPC индуцируют высвобождение множественных цитотоксических воспалительных цитокинов (Shi, et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Кроме того, LysoPC также участвовали в активации лейкоцитов, индукции апоптоза и опосредовании эндотелиальной дисфункции (Wilensky et al, Current Opinion in Lipidology, 2009, 20, 415-420).

Сообщалось, что уровень Lp-PLA2 в плазме связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Fitzpatrick AL, Irizarry МС, Cushman М, Jenny NS, CHI GC, Koro С. Atherosclerosis. 2014, 235, 384-391), диабетическим макулярным отеком (ДМО) (Staurenghi G, Ye L, Magee MH, Danis RP, Wurzelmann J, Adamson P, McLaughlin MM, Darapladib DMES G. Ophthalmology. 2015, 122, 990-996) и раком предстательной железы (Bertilsson Н, Tessem MB, Flatberg A, Viset Tribbestad I, Angels en A, Halgunset J. Clin Cancer Res. 2012, 18, 3261-3269).

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, которое приводит к снижению когнитивных способностей, перепадам настроения, необратимой потере памяти, дезориентации, нарушению речи и потере самосохранения (Hardy J, et al. Science 2002, 297, 353-356). Болезнь Альцгеймера обычно начинается медленно и прогрессирует с течением времени, что является причиной от 60% до 70% случаев деменции и затрагивает около 6% населения в возрасте старше 65 лет. Пациенты с БА постепенно отдаляются от семьи и общества, все больше полагаются на помощь и в конечном итоге умирают. БА является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний в развитых странах, а также влечет за собой высокие издержки в других странах. Учитывая, что старение становится важной социальной проблемой, эти затраты будут быстро расти. Нет необходимости говорить о том, что БА - это сложное заболевание, включающее множество факторов. Хотя этиология БА не до конца установлена, ясно, что в развитии и прогрессировании заболевания участвует несколько факторов, включая агрегированный тау-белок и пептиды Аβ, окислительный стресс и нейровоспаление (Echeverria V, Yarkov A, Aliev G. Prog Neurobiol. 2016, 144, 142-157). Современные исследования и разработки лекарств от БА фокусируются в первую очередь на мишенях Аβ-амилоидоза и тау (Chiang K, Koo EH. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014, 54, 381-405; Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN. J Neurol Sci. 2016, 361, 256-271). Однако, несмотря на достоверные доклинические данные, результаты более поздних клинических исследований до сих пор не продемонстрировали клинической эффективности. Эти разочаровывающие результаты позволяют сделать предположение, что для лечения БА, возможно, придется изучить другие нейропатологические механизмы, такие как окислительный стресс и нейровоспаление.

Повышенные уровни Lp-PLA2 в плазме повышают риск деменции, включая БА (Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 2006, 59,139). Помимо сосудистой деменции и смешанной деменции, у пациентов с БА были обнаружены высокие уровни окисленных ЛПНП (Maher-Edwards G, De'Ath J, Barnett C, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140; Kassner et al. Current Alzheimer Research, 2008, 5, 358-366; Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 2010, 7, 463-469). У пациентов с БА также было обнаружено нейровоспаление и повышение уровня экспрессии множественных воспалительных цитокинов (Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 2002, 70, 462-473; Wyss-Coray, Nature Medicine, 2006, 12, Sept.).

Основываясь на всех этих результатах, Lp-PLA2 является потенциальной мишенью для лечения БА, и это дополнительно подтверждается клиническими результатами применения ингибитора Lp-PLA2 рилапладиба для пациентов с БА (Maher-Edwards G, De'Ath J, Barnett С, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140).

Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД) являются одними из нейродегенеративных заболеваний сетчатки. Buschini с соавторами сообщали, что воспаление, включаяа передачу сигналов ФНО-, может играть важную роль в патогенезе глаукомы и ВМД (Buschini et al, Progress in Neurobology, 2011, 95, 14-25; Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Кроме того, Shi с соавторами продемонстрировали, что ингибиторы Lp-PLA2 могут блокировать высвобождение воспалительных цитокинов (Shi, et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Ингибирование Lp-PLA2 является потенциальной терапией глаукомы и AMD.

Сообщалось о ряде ингибиторов Lp-PLA2, включая β-лактамы (Tew DG, Boyd HF, Ashman S, Theobald C, Leach CA. Biochemistry. 1998, 37, 10087-10093), оксимы (Jeong TS, Kim MJ, Yu H, Kim HS, Choi JK, Kim SS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2005, 15, 1525-1527; Jeong HJ, Park YD, Park HY, Jeong IY, Jeong TS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 5576-5579), амиды ксантуровой кислоты (Lin EC, Hu Y, Amantea CM, Pham LM, Cajica J, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2012, 22, 868-871; Hu Y, Lin EC, Pham LM, Cajica J, Amantea CM, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 1553-1556) и карбаматы (Nagano JM, Hsu KL, Whitby LR, Niphakis MJ, Speers AE, Brown SJ, Spicer T, Fernandez-Vega V, Ferguson J, Hodder P, Srinivasan P, Gonzalez TD, Rosen H, Bahnson BJ, Cravatt BE Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 839-843).

Сообщалось, что ингибитор Lp-PLA2 дарапладиб представляет собой потенциальную терапию для атеросклероза и ДМО (Magrioti V, Kokotos G. Expert Opin TherPat. 2013; 23: 333-344).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибиторы Lp-PLA2 играют важную роль в лечении связанных с нейродегенерацией заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз и тому подобное. Таким образом, авторы настоящего изобретения сосредоточили усилия на разработке совершенно нового ингибитора Lp-PLA2: эндоциклического пиримидинонового соединения.

Указанное эндоциклическое пиримидиноновое соединение представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль,

где

n₁, n₂ и n₃ каждый независимо равен 0, 1 или 2;

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из -Н, гидроксила, циано, галогена, алкила, дейтерированного алкила, дейтерированного алкокси, гидроксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкокси, арилена или гетероарилена;

X₁ и Х₂ каждый независимо выбран из алкилена, -О-, -S- или -NR'-,

R' выбран из -Н, алкила, дейтерированного алкила или циклоалкила; Ar представляет собой арилен или гетероарилен, где атомы водорода в указанном арилене или гетероарилене необязательно замещены одним или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из галогена, алкила, дейтероалкила, галогеналкила, алкокси, дейтероалкокси, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, моноалкил- или диалкилзамещенного амино, нитро, карбокси, формила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

Y представляет собой -Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, алкокси, дейтерированный алкил, дейтерированный алкокси, гидрокси, гидроксиалкил, циано, арилен, гетероарилен, -OAr', -SAr', -NR''-Ar', -NR"R" или -R"'-Ar';

Ar' выбран из арила или гетероарила, где атомы водорода в ариле или гетероариле необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, дейтерированного алкила, дейтерированного алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, формила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

R'' представляет собой Н-, алкил или циклоалкил;

R''' представляет собой алкилен;

Z представляет собой О или S.

Необязательно, галогены в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» каждый независимо выбраны из F, Cl, Br или I;

необязательно, алкилы в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «дейтерированном алкокси», «гидроксиалкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «алкокси» и «моно- или диалкилзамещенном амино» каждый независимо представляет собой C₁-C₁₀ линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой С₁-С₇ линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой C₁-С₄ линейный или разветвленный алкил; и необязательно выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метил бутила, 3-метил бутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила;

необязательно, «алкилены» каждый независимо представляет собой C₁-C₁₀ линейный или разветвленный алкилен; необязательно каждый представляет собой С₁-С₇ линейный или разветвленный алкилен; необязательно каждый представляет собой С₁-С₅ линейный или разветвленный алкилен; и необязательно каждый алкилен выбран из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, н-пентилена, 1-метилбутилена, 2-метилбутилена, 3-метилбутилена, изопентилена, 1-этилпр опилена, неопентилена, н-гексилена, 1-метилпентилена, 2-метилпентилена, 3-метилпентилена, изогексилена, 1,1-диметилбутилена, 2,2-диметил бутилена, 3,3-диметилбутилена, 1,2-диметилбутилена, 1,3-диметилбутилена, 2,3-диметилбутилена, 2-этилбутилена, н-гептилена, 2-метилгексилена, 3-метилгексилена, 2,2-диметилпентилена, 3,3-диметилпентилена, 2,3-диметилпентилена, 2,4-диметилпентилена, 3-этилпентилена или 2,2,3-триметилбутилена;

необязательно, «циклоалкил» представляет собой C₃-C₁₀ моноциклический или бициклический циклоалкил, необязательно С₃-С₇ моноциклический циклоалкил и необязательно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;

необязательно, «гетероциклил» представляет собой 3-10-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее в кольце 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, 3-10-членное неароматическое кольцо, имеющее в кольце 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее в кольце 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-10-членное неароматическое кольцо, имеющее в кольце 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; и необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, имеющее в кольце 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S;

необязательно, «арил» представляет собой 6-10-членный арил; необязательно фенил или нафтил, и необязательно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;

необязательно, «арилен» представляет собой 6-10-членный арилен; и необязательно фенилен или нафтилен;

необязательно, «гетероарил» представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, имеющее в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, 5-10-членное гетероар ильное кольцо, имеющее в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, гетероар ильное кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца и фуранового кольца; необязательно выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила, индолила, изоиндолила, индазолила, индолизинила, пуринила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, нафтиридинила, хиназолинила, хиноксалинила, тиено[2,3-b]фуранила, фуро[3,2-b]-пиранила, пиридо[2,3-d]оксазинила, пиразоло[4,3-d]оксазолила, имидазо[4,5-d]тиазолила, пиразино[2,3-(1]пиридазинила, имидазо[2,1-b]тиазолила, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинила, бензотиенила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксепинила, бензоксазинила, бензофуранила, бензотриазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, пирроло[3,2-c]пиридинила, пирроло[3,2-b]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, имидазо[4,5-с]пиридила, пиразоло[4,3-d]пиридила, пиразоло[4,3-с]пиридила, пиразоло[3,4-c]пиридинила, пиразоло[3,4-d]пиридила, пиразоло[3,4-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пирроло[1,2-b]пиридазинила, имидазо[1,2-с]пиримидинила, пиридо[3,2-(1]пиримидинила, пиридо[4,3-d]пиримидинила, пиридо[3,4-d]пиримидинила, пиридо[2,3-d]пиразинила, пиридо[2,3-b]пиразинила, пиридо[3,4-b]пиразинила, пиримидо[5,4-d]пиримидинила, пиразоло[2,3-b]пиразинила или пиримидо[4,5-d]пиримидинила; и необязательно выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила или пиримидин-5-ила;

необязательно, «гетероарилен» представляет собой 5-10-членное гетероариленовое кольцо, имеющее в кольце 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, 5-10-членное гетероароматическое кольцо, имеющее в кольце 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; и необязательно, гетероариленовое кольцо выбрано из пиридиниленового кольца, пирролиленового кольца, пиразолиленового кольца, пиримидиниленового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца или фураниленового кольца.

Необязательно, указанное соединение формулы (I) находится в форме таутомера, мезоизомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси.

Необязательно n₁, n₂ и n₃ каждый независимо равен 0, 1 или 2.

Необязательно n₁ представляет собой 1.

Необязательно n₂ представляет собой 1.

Необязательно n₃ представляет собой 1.

Необязательно, каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из -Н, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, гидроксиалкила, циано, С₁-С₇ алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, неопентил, н-гексил, 1-метил пентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 3-этилпентил или 2,2,3-триметилбутил), C₁-С₃ дейтероалкил (такой как -CD₃, -C₂D₅ или -C₃D₇), C₁-C₃ дейтероалкокси (такой как -OCD₃, -OC₂D₅ или -OC₃D₇), С₁-С₃ галогеналкил (такой как -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -C₂F₅ или -C₃F₇), С₁-С₇ галогеналкокси, С₁-С₇ алкокси, циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил или циклогексанил; необязательно, R₁ представляет собой -Н; и необязательно, R₂ представляет собой -Н;

необязательно, X₁ и Х₂ каждый независимо выбран из С₁-С₇ алкилена, -О-, -S- или -NR'-; необязательно, X₁ представляет собой С₁-С₇ алкилен (необязательно, -СН₂-, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена или изобутилена), -О- или -S-; необязательно, X₁ представляет собой С₁-С₇ алкилен или -О-; необязательно, X₁ представляет собой -СН₂- или -О-; необязательно, Х₂ представляет собой -О- или -S-; и необязательно, Х₂ представляет собой -О-;

необязательно, R' выбран из -Н, С₁-С₇ алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метил бутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), дейтерированного алкила (необязательно, -CD₃, -C₂D₅ или -C₃D₇) или C₃-C₆ циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила или циклогексанила);

необязательно, Ar представляет собой фенилен или пиридил, где атомы водорода в указанном фенилене или пиридиле необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -Me, -CF₃, -CHF₂, -С₂Н₅, -С₃Н₇, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -CD₃, -OCD₃, -Ome, -OCF₃ или -OCHF₂;

необязательно, Ar представляет собой арилен; и необязательно, Ar представляет собой фенилен, где атомы водорода в указанном фенилене необязательно замещены одним или двумя заместителями, заместители представляют собой галоген, и необязательно F;

необязательно, Y представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, метил, этил, н-пропил, изопропил, -CD₃, -OCD₃, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -ОСН₃, -ОС₂Н₅, -ОС₃Н₇ или -OAr';

необязательно, Y представляет собой Н, галоген или -OAr'; и необязательно, Y представляет собой Н, -F или -OAr';

необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, тиенила, пирролила, пиразолила или хинолинила, где атомы водорода в фениле, пиридиле, пиримидиниле, тиениле, пирролиле, пиразолиле или хинолинильном кольце каждый независимо необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, при этом заместители каждый независимо выбран из F, Cl, Br, -CN, С₁-С₇ алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), -CD₃, -OCD₃, C₁-C₆ галогеналкила, -ОСН₃, -ОС₂Н₇, -ОС₃Н₇, C₁-C₆ галогеналкокси, гидроксила, гидроксиалкила, циано или C₃-C₆ циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила или циклогексанила);

необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, заместители выбраны из галогена, алкила, галогеналкила или галогеналкокси и необязательно выбраны из F, Cl, -СН₃, -CF₃ или -OCF₃;

необязательно, Z представляет собой О или S; и необязательно, Z представляет собой О.

Необязательно, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:

Необязательно, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли указанная фармацевтически приемлемая соль включает анионную соль или катионную соль соединения формулы (I);

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочно-земельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I); необязательно, указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий, и указанный щелочно-земельный металл включает магний, кальций или стронций;

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением Формулы (I) и органическим основанием;

необязательно, органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметил амино пиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7,4-диазабицикло[2.2.2]октан; необязательно, указанный триалкиламин включает триметиламин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин; и необязательно, указанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин;

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и кислотой;

необязательно, указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту; необязательно, указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или угольную кислоту; необязательно, указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.

В другом аспекте предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I):

при этом, необязательно, способ получения включает стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с оксихлоридом фосфора с получением соединения формулы (II):

при этом, необязательно, способ получения включает стадию подвергания соединения формулы (V) реакции циклизации с получением соединения формулы (IV):

необязательно, способ получения включает стадию взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (VI) и последующее удаление защитной группы из соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (V):

необязательно, способ получения включает следующую схему реакции:

В каждой из формул в способе получения, описанном выше, n₁, n₂, n₃, R₁, R₂, X₁, Х₂, Z, Ar и Y являются такими, как описано выше.

Конкретные ограничения не являются необходимыми для условий, в которых проводится каждая из реакций, описанных выше, и реакции могут быть осуществлены в обычных условиях или путем следования обычным стадиям.

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(-а).

Необязательно, лекарственная форма фармацевтической композиции включает пероральный, ректальный или парентеральный состав;

необязательно, пероральный состав включает твердый или жидкий состав;

необязательно, твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу;

необязательно, жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп;

необязательно, парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для получения ингибитора Lp-PLA2.

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией;

необязательно, связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому и возрастную макулярную дегенерацию (AMD).

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (ДМО) или заболеваний предстательной железы;

необязательно, указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.

Благоприятные эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эндоциклическое пиримидиноновое соединение, а также полностью новый ингибитор Lp-PLA2. Оно подходит для лечения связанных с нейродегенерацией заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз и тому подобное, диабетический макулярный отек (ДМО) или заболевания предстательной железы и тому подобное.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров, которые будут описаны ниже. Следует понимать, что примеры предназначены только для иллюстративных целей и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть синтезированы способом, известным в данной области техники, или могут быть приобретены в компаниях ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. и Darry Chemicals и других.

Если не указано иное, раствор в примерах относится к водному раствору.

Если не указано иное, температура в примерах, при которой проводят реакцию, представляет собой комнатную температуру, например, от 20°С до 30°С.

Пример 1 Получение соединения 1

Стадия I: Получение соединения 1с

К раствору 6-хлорурацила 1b (8,5 г, 58,0 ммоль), трет-бутил-3-(гндроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата 1а (15 г, 69,6 ммоль) и трифенилфосфина (22,8 г, 86,9 ммоль), растворенному в смешанном растворителе из безводного тетрагидрофурана (250 мл) и N,N-диметилформамида (25 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (23 мл, 115,8 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 1 с (8,34 г, выход: 41,8%) в виде бесцветного масла.

Стадии II и III: Получение соединения 1е

К раствору трет-бутил-3-((6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата 1с (8,34 г, 24,3 ммоль), растворенному в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно использовали на следующей стадии и растворяли в ацетонитриле (100 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (9,3 г, 72,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении с последующей очисткой на колонке с силикагелем CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1), с получением указанного в заголовке соединения 1е (4,7 г, 93,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,01 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 1Н), 3,16 (m, 1Н), 3,04 (m, 1H), 2,94 (m, 1Н), 2,25 (m, 1Н), 1,89-1,68 (m, 2Н), 1,61 1,46 (m, 1H), 1,36 (m, 1H).

Стадия IV: Получение соединения 1f

К раствору соединения 1е (2,0 г, 9,7 ммоль) и диметиланилина (2,34 г, 19,3 ммоль) в толуоле по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,48 г, 9,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, гасили ледяной водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали экстракции с использованием этилацетата (60 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 1f (0,89 г, 40,7%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,06 (s, 1H), 4,06 (m, 1Н), 3,77 (m, 1Н), 3,52 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 2Н), 1,62-1,44 (m, 2Н).

Стадия V: Получение соединения 1

К раствору (3-фторфенил)метанола 1g (30 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (50 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 1 (8 мг, 11,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (m, 1Н), 7,15 (m, 2Н), 7,04-6,97 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,40 (s, 2Н), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,03 (m, 1Н), 2,41 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2Н), 1,58-1,45 (m, 2Н).

Пример 2 Получение соединения 2

К раствору (2,4-дифторфенил)метанола (35 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (50 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 2 (10 мг, 13,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,49 (m, 1H), 6,94-6,80 (m, 2Н), 5,58 (s, 1H), 5,44 (s, 2Н), 4,09 (m, 1Н), 3,82 (m, 1Н), 3,45 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1Н), 3,16 (m, 1H), 3,05 (mm, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02-1,83 (m, 2Н), 1,57-1,47 (m, 2Н).

Пример 3 Получение соединения 3

К раствору (2,4,5-трифторфенил)метанола (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (50 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 3 (12 мг, 15,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (m, 1Н), 6,93 (m, 1Н), 5,57 (s, 1H), 5,40 (s, 2Н), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 1Н), 2,42 (m, 1H), 1,93 (m, 2Н), 1,50 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 352,1 [М+Н]⁺.

Пример 4 Получение соединения 4

К раствору (3,5-дифторфенил)метанола (35 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1f (50 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 4 (6 мг, 8,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,99-6,93 (m, 2Н), 6,81-6,72 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,33-3,20 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).

Пример 5 Получение соединения 5

Стадия I: Получение соединения 5c

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (1 г, 6,2 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-ол 5b (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. В результате очистки на колонке с силикагелем с помощью РЕ/EtOAc (5/1) получали указанное в заголовке соединение 5с (1,47 г, 93,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,97 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).

Стадия II: Получение соединения 5d

К раствору 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегида 5с (1,47 г, 4,85 ммоль), растворенному в этаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH4 (184 мг, 4,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении. К ней добавляли воду и экстрагировали с использованием этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (2/1) получали указанное в заголовке соединение 5d (1,04 г, выход: 70,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (m, 1Н), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 2,19 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 5

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 5 (13 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (m, 1Н), 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,91 (m, 2Н), 1,53 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 494,9 [М+Н]⁺.

Пример 6 Получение соединения 6

Стадия I: Получение соединения 6b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (0,88 г, 5,5 ммоль), 2-метилпиридин-4-ол 6а (0,5 г, 4,6 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 6b (0,4 г, 34,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 6,70-6,66 (m, 2Н), 2,52 (s, 3Н).

Стадия II: Получение соединения 6с

К раствору 3,5-дифтор-4-((2-металпиридин-4-ил)окси)бензальдегида 6b (0,4 г, 1,6 ммоль), растворенному в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH4 (71 мг, 1,86 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении. К ней добавляли воду и экстрагировали с использованием этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 6с (0,4 г, выход: 99%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,29 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,70-6,64 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н).

Стадия III: Получение соединения 6

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6с (55 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 6 (8 мг, 8,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (m, 1Н), 7,10 (m, 2H), 6,70-6,66 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,53 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,0 [M+H]⁺.

Пример 7 Получение соединения 7

Стадия I: Получение соединения 7b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5а (1 г, 6,2 ммоль), 6-метилпиридин-3-ол 7а (0,57 г, 5,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насьпценным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 7b (0,91 г, 69,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,92 (s, 1Н), 8,28 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).

Стадия II: Получение соединения 7c

К раствору 3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)бензальдегида 7b (0,91 г, 3,6 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли NaBH₄ (161 мг, 4,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 7 с (0,89 г, выход: 98,4%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (m, 1Н), 7,16-6,98 (m, 4H), 4,69 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н).

Стадия III: Получение соединения 7

К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 7 (17 мг, 17,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,07 (m, 7,3 Гц, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,0 [M+H]⁺.

Пример 8 Получение соединения 8

Стадия I: Получение соединения 8b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5а (0,44 г, 2,8 ммоль), 2-метилпиримидин-5-ол 8а (0,25 г, 2,3 ммоль) и карбонат калия (0,41 г, 2,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения к ней добавляли воду для понижения температуры (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 8b (0,24 г, 41,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,93 (s, 1Н), 8,39 (s, 2H), 7,64-7,54 (m, 2H), 2,72 (s, 3Н).

Стадия II: Получение соединения 8с

К раствору 3,5-дифтор-4-((2-метилпиримидин-5-ил)окси)бензальдегида 8b (0,24 г, 0,96 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (30 мг, 0,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 8с (0,17 г, выход: 70,2%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (s, 2Н), 7,04 (m, 2Н), 4,71 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н).

Стадия III: Получение соединения 8

К раствору (3,5-Дифтор-4-((2-метилпиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола 8с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 8 (10 мг, 10,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (s, 2Н), 7,11 (m, 2Н), 5,62 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 442,0 [M+H]⁺.

Пример 9 Получение соединения 9

Стадия I: Получение соединения 9b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (0,29 г, 1,81 ммоль), 2-(трифторметил)пиримидин-5-ол 9а (0,25 г, 1,52 ммоль) и карбонат калия (0,27 г, 1,98 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 9b (0,24 г, 51,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,97 (s, 1H), 8,59 (s, 2Н), 7,69-7,54 (m, 2Н).

Стадия II: Получение соединения 9с

К раствору 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензальдегида 9b (0,24 г, 0,79 ммоль), растворенному в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (30 мг, 0,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 9с (0,12 г, выход: 49,6%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,54 (s, 2Н), 7,12 (m, 2Н), 4,74 (m, 2Н), 2,23 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 9

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола 9с (73 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 9 (8 мг, 7,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (s, 2Н), 7,19 (m, 2Н), 5,66 (s, 1H), 5,45 (s, 2Н), 4,10 (m, 7,4 Гц, 1Н), 3,82 (m, 1H), 3,49 (m, 1Н), 3,34-3,23 (m, 1Н), 3,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1Н), 2,47 (m, 1Н), 1,97 (m, 2Н), 1,60-1,50 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 496,1 [М+Н]⁺.

Пример 10 Получение соединения 10

Стадия I: Получение соединения 10b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (1,09 г, 6,8 ммоль), 3-(трифторметил)фенол 10а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 8,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 10b (1,7 г, 90,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2Н), 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (m, 1Н).

Стадия II: Получение соединения 10с

К раствору 3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)бензальдегида 10b (1,7 г, 5,6 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (213 мг, 5,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 10с (1,27 г, выход: 74,5%) в виде бесцветного масла.

Стадия III: Получение соединения 10

К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 10с (73 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 10 (6 мг, 5,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (m, 3Н), 5,63 (s, 1Н), 5,41 (s, 2Н), 4,11-4,02 (m, 1Н), 3,80 (m, 1Н), 3,47 (m, 1Н), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1Н), 2,43 (m, 1Н), 2,00-1,85 (m, 2Н), 1,55-1,48 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 494,0 [М+Н]⁺.

Пример 11 Получение соединения 11

Стадия I: Получение соединения 11b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5а (1,2 г, 7,5 ммоль), 4-хлор-3-метилфенол 11а (1 г, 7,0 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 8,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 11b (1,2 г, 60,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,92 (s, 1Н), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H).

Стадия II: Получение соединения 11c

К раствору 4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,5-дифторбензальдегида 11b (1,2 г, 4,2 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (161 мг, 4,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 11с (0,89 г, выход: 74,4%) в виде бесцветного масла.

Стадия III: Получение соединения 11

К раствору 4-(4-хлор-3-метилфенокси)-3,5-дифторбензилового спирта 11с (77 мг, 0,27 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 11 (9 мг, 8,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 6,86 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,43 (s, 2Н), 4,11 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H).

Пример 12 Получение соединения 12

Стадия I: Получение соединения 12b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5а (0,5 г, 2,8 ммоль), 3-(трифторметокси)фенол 12а (0,5 г, 2,8 ммоль) и карбонат калия (0,5 г, 3,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 12b (0,73 г, 91,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1Н), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (m, 2H).

Стадия II: Получение соединения 12c

К раствору 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторбензальдегида 12b (0,73 г, 2,3 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (86 мг, 2,28 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 12 с (0,57 г, выход: 77,4%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (m, 1Н), 7,06 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 1,94 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 12

К раствору (4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 12с (70 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 12 (6 мг, 5,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (m, 1Н), 7,08 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 510,0 [M+H]⁺.

Пример 13 Получение соединения 13

Стадия I: Получение соединения 13b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5а (1 г, 6,2 ммоль), 4-(трифторметил)фенол 13а (0,84 г, 5,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (5/1) получали указанное в заголовке соединение 13b (1,33 г, 84,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (m, 1H), 7,59 (m, 4Н), 7,04 (m, 2Н).

Стадия II: Получение соединения 13с

К раствору 3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)фенокси)бензальдегида 13b (1,33 г, 4,4 ммоль), растворенному в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (166 мг, 4,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (2/1) получали указанное в заголовке соединение 13С (0,85 г, выход: 63,5%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,57 (m, 2Н), 7,09-7,00 (m, 4Н), 4,72 (m, 2Н), 2,03 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 13

К раствору 3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 13 с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 13 (11 мг, 10,1%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,57 (m, 2Н), 7,10 (m, 2Н), 7,01 (m, 2Н), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2Н), 4,11-4,04 (m, 1Н), 3,80 (m, 1Н),3,47 (m, 1Н), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 494,0 [M+H]⁺.

Пример 14 Получение соединения 14

Стадия I: Получение соединения 14b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (0,45 г, 2,8 ммоль), 4-хлор-3-(трифгорметил)фенол 14а (0,5 г, 2,5 ммоль) и карбонат калия (0,46 г, 3,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 14В (0,6 г, 71,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2Н), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,05 (m, 1Н).

Стадия II: Получение соединения 14с

К раствору 4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторбензальдегида 14b (0,6 г, 1,78 ммоль), растворенному вметаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (67 мг, 1,78 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 млх 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 14с (0,28 г, выход: 46,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (m, 1Н), 7,28 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 3H), 4,73 (m, 2H), 1,94 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 14

К раствору (4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 14с (74 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 14 (22 мг, 18,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (m, 1Н), 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 2H).

Пример 15 Получение соединения 15

Стадия I: Получение соединения 15b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (0,41 г, 2,6 ммоль), 3-хлор-4-(трифторметокси)фенол 15а (0,5 г, 2,4 ммоль) и карбонат калия (0,42 г, 3,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 15b (0,62 г, 73,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,94 (s, 1H), 7,63-7,54 (m, 2Н), 7,29 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,90 (m, 1H).

Стадия II: Получение соединения 15с

К раствору 4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторбензальдегида 15b (0,62 г, 1,8 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), добавляли NaBH₄ (62 мг, 1,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (4/1) получали указанное в заголовке соединение 15с (0,53 г, выход: 83,0%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 5 7,25 (m, 1H), 7,06 (m, 2Н), 7,01 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,72 (s, 2Н), 2,04 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 15

К раствору (4-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 15с (79 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 15 (7 мг, 5,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 2Н), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H).

Пример 16 Получение соединения 16

Стадия I: Получение соединения 16b

3,4,5-Трифторбензальдегид 5a (0,22 г, 1,4 ммоль), 3-хлор-4-(трифторметил)фенол 16а (0,25 г, 1,23 ммоль) и карбонат калия (0,23 г, 1,65 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли ледяную воду (100 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с РЕ/EtOAc (10/1) получали указанное в заголовке соединение 16b (0,32 г, 77,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,95 (s, 1Н), 7,69-7,56 (m, 3Н), 7,10 (m, 1H), 6,92 (m, 1H).

Стадия II: Получение соединения 16c

К раствору 4-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторбензальдегида 16b (0,32 г, 0,95 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, добавляли NaBH₄ (36 мг, 0,94 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке с силикагелем с помощью РЕ/EtOAc (4/1) позволила получить указанное в заголовке соединение 16с (0,15 г, выход: 46,6%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,62 (m, 1Н), 7,13-7,00 (m, 3Н), 6,90 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 1,88 (m, 1H).

Стадия III: Получение соединения 16

К раствору (4-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 16с (74,5 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 1f (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 16 (13 мг, 11,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,62 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 7,07 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,42 (s, 2Н), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H).

Пример 17 Получение соединения 17

Стадия I: Получение соединения 17b

К раствору 6-хлорурацила 1b (8,2 г, 55,9 ммоль), трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата 17а (12 г, 55,7 ммоль) и трифенилфосфина (20 г, 76,2 ммоль), растворенных в смешанном растворителе из безводного тетрагидрофурана (250 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (20 мл, 111,6 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 17b (7,8 г, выход: 40,6%) в виде бесцветного масла.

Стадии II и III: Получение соединения 17d

К раствору трет-бутил-(S)-3-((6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата) 17b (7,8 г, 22,7 ммоль), растворенному в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно использовали на следующей стадии и растворяли в ацетонитриле (80 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (8,8 г, 68,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении с последующей очисткой на колонке с силикагелем CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1), с получением указанного в заголовке соединения 17d (1,5 г, 31,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,51 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,78-3,64 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,18-2,96 (m, 2Н), 2,37 (m, 1Н), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 2H).

Стадия IV: Получение соединения 17е

К раствору соединения 17d (0,51 г, 2,46 ммоль) и диметиланилина (0,3 г, 2,47 ммоль) в толуоле по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,76 г, 4,96 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, гасили ледяной водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали экстракции с использованием этилацетата (60 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 17е (0,24 г, 43,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,05 (s, 1Н), 4,04 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,59-1,41 (m, 2H).

Стадия V: Получение соединения 17

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды,. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 17 (28 мг, 25,7%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,90 (m,2H), 1,52 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 495,1 [M+H]⁺.

Пример 18 Получение соединения 18

К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7c (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 18 (22 мг, 22,7%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,2 [M+H]⁺.

Пример 19 Получение соединения 19

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6c (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 19 (58 мг, 59,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (m, 1Н), 7,10 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,2 [M+H]⁺.

Пример 20 Получение соединения 20

К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 10с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 20 (46 мг, 42,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (m, 1Н), 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 494,1 [M+H]⁺.

Пример 21 Получение соединения 21

К раствору 3,5-дифторбензилового спирта (32 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 21 (17 мг, 23,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,96-6,87 (m, 2Н), 6,74 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,37 (s, 2Н), 4,06 (m, 1Н), 3,79 (m, 1Н), 3,45 (m, 1Н), 3,23 (m, 1Н), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1Н), 2,42 (m, 1Н), 1,99-1,83 (m, 2Н), 1,57-1,46 (m, 2Н). МС (ИЭР): m/z 334,1 [М+Н]⁺.

Пример 22 Получение соединения 22

К раствору 2,4,5-трифторбензилового спирта (36 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 17е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 22 (36 мг, 46,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (m, 1Н), 6,94 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 352,1 [M+H]⁺.

Пример 23 Получение соединения 23

Стадия I: Получение соединения 23b

К раствору 6-хлорурацил 1b (6,1 г, 41,6 ммоль), трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата 23а (9 г, 41,8 ммоль) и трифенилфосфина (16,3 г, 62,1 ммоль), растворенному в смешанном растворителе из безводного тетрагидрофурана (250 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (16 мл, 83 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 23b (8,3 г, выход: 58%) в виде бесцветного масла.

Стадии II и III: Получение соединения 23d

К раствору трет-бутил-(b)-3-((6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримид-1(2Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата) 23b (8,3 г, 24,1 ммоль), растворенному в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно использовали на следующей стадии и растворяли в ацетонитриле (80 мл), затем добавляли карбонат калия (7,0 г, 50,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и фильтровали, и остаток на фильтре промывали с использованием ацетонитрила и метанола, соответственно. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего очищали на колонке с силикагелем CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 23d (1,5 г, 29,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 2H).

Стадия IV: Получение соединения 23e

К раствору соединения 23d (0,5 г, 2,4 ммоль) и диметиланилина (0,29 г, 2,4 ммоль) в толуоле по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,74 г, 4,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, гасили ледяной водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали экстракции с использованием этилацетата (60 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 23Е (0,31 г, 57,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,05 (s, 1H), 4,05 (m, 1Н), 3,76 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 2Н), 1,61-1,39 (m, 2Н).

Стадия V: Получение соединения 23

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 23 (25 мг, 23,0%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (m, 2Н), 6,98 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,42(s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 495,1 [M+H]⁺.

Пример 24 Получение соединения 24

К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 24 (52 мг, 53,7%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (m, 1H), 7,09 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,2 [M+H]⁺.

Пример 25 Получение соединения 25

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 25 (38 мг, 39,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 6,67 (m, 2Н), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2Н), 4,07 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 441,2 [M+H]⁺.

Пример 26 Получение соединения 26

К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 10c (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 26 (58 мг, 53,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (m, 3Н), 5,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 494,1 [M+H]⁺.

Пример 27 Получение соединения 27

К раствору 3,5-дифторбензилового спирта (32 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 27 (19 мг, 25,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,96-6,87 (m, 2Н), 6,73 (m, 1Н), 5,58 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 334,1 [M+H]⁺.

Пример 28 Получение соединения 28

К раствору 2,4,5-трифторбензилового спирта (36 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 23е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 28 (18 мг, 23,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,40 (s, 2Н), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,44 (m, 1Н), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H). MC (ИЭР): m/z 352,1 [M+H]⁺.

Пример 29 Получение соединения 29

Стадия I: Получение соединения 29b

К раствору 6-хлорурацила 1b (10 г, 69 ммоль), трет-бутил-(S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата 29а (15 г, 69 ммоль) и трифенилфосфина (27 г, 102,9 ммоль), растворенных в смешанном растворителе из безводного тетрагидрофурана (250 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (27 мл, 138 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли смешанный растворитель РЕ/ЕА=3/1 (100 мл) и осаждали большое количество твердого вещества белого цвета. Фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 29b (11,5 г, выход: 48,2%) в виде бесцветного масла.

Стадии II и III: Получение соединения 29d

К раствору трет-бутил-(S)-2-((6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата 29b (11,5 г, 33,2 ммоль), растворенному в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно использовали на следующей стадии и растворяли в ацетонитриле (80 мл), затем добавляли карбонат калия (9,2 г, 67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и фильтровали, остаток на фильтре промывали с использованием ацетонитрила и метанола, соответственно. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, после чего очищали на колонке с силикагелем CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 29d (1,9 г, 27,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,39 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 1H).

Стадия IV: Получение соединения 29e

К раствору соединения 29d (0,5 г, 2,4 ммоль) и диметиланилина (0,29 г, 2,4 ммоль) в толуоле по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,73 г, 4,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, гасили ледяной водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали экстракции с использованием этилацетата (60 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 29е (0,3 г, 54,9%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,12 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,72-3,61 (m, 3Н), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,96 (m, 1H).

Стадия V: Получение соединения 29

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде [5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) три 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 29 (31 мг, 28,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70-3,57 [m, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,95 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 497,1 [M+H]⁺.

Пример 30 Получение соединения 30

К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с [56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид яатрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением оединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с лшикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 30 (49 мг, 50,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (m, 1H), 7,16-7,05 (m, 4Н), 5,69 (s, 1H), 5,40 (s, 2Н), 4,40 (m, 1Н), 4,13 (m, 1Н), 4,04 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 3Н), 3,45 (m, 1Н), 3,27 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,52 (s, 3Н). МС (ИЭР): m/z 443,1 [М+Н]⁺.

Пример 31 Получение соединения 31

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6c (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 31 (38 мг, 39,0%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 6,72-6,63 (m, 2Н), 5,70 (s, 1H), 5,42 (s, 2Н), 4,39 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,03 (m, 1Н), 3,71-3,57 (m, 3Н), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н). MC (ИЭР): m/z 443,1 [M+H]⁺.

Пример 32 Получение соединения 32

К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 10с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 32 (31 мг, 28,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (m, 1Н), 7,34 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,71-3,57 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 496,1 [M+H]⁺.

Пример 33 Получение соединения 33

К раствору 3,5-дифторбензилового спирта (32 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 33 (21 мг, 28,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,98-6,91 (m, 2Н), 6,77 (m, 1Н), 5,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 336,1 [M+H]⁺.

Пример 34 Получение соединения 34

К раствору 2,4,5-трифторбензилового спирта (36 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 29е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 34 (29 мг, 37,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,27 (m, 1Н), 6,95 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,73-3,55 (m, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 354,1 [M+H]⁺.

Пример 35 Получение соединения 35

Стадия I: Получение соединения 35b

К раствору 6-хлорурацила 1b (10 г, 69 ммоль), трет-бутил-(R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата 35а (15 г, 69 ммоль) и трифенилфосфина (27 г, 102, 9 ммоль), растворенных в смешанном растворителе из безводного тетрагидрофурана (250 мл) и N,N-диметилформамида (50 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (27 мл, 138 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли смешанный растворитель РЕ/ЕА=3/1 (100 мл) и осаждали большое количество твердого вещества белого цвета. Фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 35b (7,2 г, выход: 30,5%) в виде бесцветного масла.

Стадии II и III: Получение соединения 35d

К раствору трет-бутил-(R)-2-((6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)морфолин-4-карбоксилата 35b (7,2 г, 20,8 ммоль), растворенному в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно использовали на следующей стадии и растворяли в ацетонитриле (80 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (8,1 г, 62,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении, с последующей очисткой на колонке с силикагелем CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1), с получением указанного в заголовке соединения 35d (2,5 г, 57,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,32 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,35-4,29 (m, 1Н), 4,07 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 2Н), 3,45-3,36(m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 1H).

Стадия IV: Получение соединения 35е

К раствору соединения 35d (0,1 г, 0,48 ммоль) и диметиланилина (0,06 г, 0,48 ммоль) в толуоле по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,73 г, 4,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, гасили ледяной водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали экстракции с использованием этилацетата (60 мл × 3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки на колонке с силикагелем с CH₂Cl₂/CH₃OH (20/1) получали указанное в заголовке соединение 35е (0,04 г, 36,4%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,12 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,06 (m, 1Н), 3,99 (m, 1H), 3,73-3,61 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,96 (m, 1H).

Стадия V: Получение соединения 35

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 35 (41 мг, 37,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 497,1 [M+H]⁺.

Пример 36 Получение соединения 36

К раствору (3,5-Дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 36 (42 мг, 43,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (m, 1H), 7,06 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H). MC (ИЭР): m/z 443,1 [M+H]⁺.

Пример 37 Получение соединения 37

К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 6c (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 37 (18 мг, 18,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (m, 1Н), 7,09 (m, 2H), 6,70-6,65 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,51 (s, 3H). MC (ИЭР): m/z 443,1 [M+H]⁺.

Пример 38 Получение соединения 38

К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 10с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 38 (55 мг, 50,5%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (m, 1Н), 7,33 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 5,70 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 496,1 [M+H]⁺.

Пример 39 Получение соединения 39

К раствору 3,5-дифторбензилового спирта (32 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 39 (37 мг, 50,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,96-6,89 (m, 2Н), 6,75 (m, 1Н), 5,68 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,95 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 336,1 [M+H]⁺.

Пример 40 Получение соединения 40

К раствору 2,4,5-трифторбензилового спирта (36 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0,26 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре с последующим добавлением соединения 35е (50 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки на колонке с силикагелем с дихлорметаном/метанолом (20/1) получали указанное в заголовке соединение 40 (39 мг, 50,2%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,28 (m, 1H), 6,95 (m, 1Н), 5,65 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 3Н), 3,44 (m, 1H), 3,25 (m, 1Н), 2,95 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 354,1 [M+H]⁺.

Биологическая оценка

Биологическая активность соединения может быть определена с использованием любого подходящего анализа, а также модели на ткани и модели in vivo для определения активности соединения в качестве ингибитора LpPLA2.

(1) Рекомбинантный анализ Lp-PLA2 человека (rhLp-PLA2) (также известный как анализ PED6)

PED6 представляет собой флуоресцентно-меченный фосфолипид, который может быть приобретен непосредственно в Invitogene или Molecular Probes. PED6 имеет гасящую флуоресценцию п-нитрофенильную группу в положении Sn3 и группу флуоресцеина Bodipy (FL) в положении sn2. После расщепления ферментом Lp-PLA2 он высвобождает группу FL, что приводит к усилению флуоресценции. Ингибитор Lp-PLA2 может предотвращать такое расщепление таким образом, что не наблюдается усиления флуоресценции.

Метод анализа: Испытуемое соединение (как показано в таблице 1) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении 1:3 и разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микропланшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет Greiner 784076 и в каждую лунку планшета добавляли 5 мкл буфера, состоящего из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl и 1 мМ CHAP (буферный раствор, содержащий рекомбинантный фермент Lp-PLA2 человека в концентрации 4 нМ или 110 пМ). Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30-минутной предварительной инкубации 5 мкл вышеупомянутого буфера добавляли в 384-луночный планшет Greiner 784076, планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После того, как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин в темном месте, интенсивность флуоресценции считывали при возбуждении 480/эмиссии 540 с помощью визуализатора планшета View Lux, и для анализа кривой и анализа КК для расчета pIC50 использовали модель аппроксимации XL в Excel. Результаты приведены в таблице 1.

(2) Анализ плазмы человека Lp-PLA2 (также известный как анализ Thio-PAF)

Анализ плазмы человека проводили с использованием сульфатидного аналога PAF (фосфатидилхолина). После гидролиза получали фосфолипиды, содержащие свободные сульфгидрильные группы, которые подвергали реакции присоединения по Михаэлю с помощью СРМ для получения малеимида, усиливающего флуоресценцию. Непрерывный количественный анализ тиола может быть проведен путем определения интенсивности флуоресценции. Этот анализ может быть использован для обнаружения ингибирующей активности ингибитора Lp-PLA2 в отношении фермента Lp-PLA2 в плазме человека.

Метод анализа: Испытуемое соединение (как показано в таблице 2) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении (1:3) и разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микропланшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет небольшого объема Greiner 784076, а затем добавляли 8 мкл предварительно аликвотированной и замороженной смешанной человеческой плазмы. Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30-минутной предварительной инкубации 2 мкл раствора субстрата и буфера, содержащего 2,5 мМ 2-тио-PAF (раствор в этаноле), 32 мкМ СРМ (раствор в ДМСО) и 3,2 мМ N-этилмалеимида (NEM) (буферный раствор, состоящий из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS), вносили с помощью станции для обработки жидкости BRAVO в 384-луночный планшет Greiner 784076 малого объема. Через две минуты реакционную смесь гасили 5 мкл 5% трифторуксусной кислоты. После того, как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин в темном месте, интенсивность флуоресценции считывали при возбуждении 380/ эмиссии 485 с помощью считывателя планшетов Envision, и для анализа кривой и анализа КК для расчета pIC50 использовали модель аппроксимации XL в Excel. Результаты представлены в таблице 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:

(I),

где n₁, n₂ и n₃ каждый независимо равен 1; R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой -H; X₁ выбран из -CH₂- или -O-; X₂ выбран из -O-; Ar представляет собой фенилен, где каждый из атомов водорода в указанном фенилене необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями и каждый из заместителей независимо выбран из галогена; Y представляет собой -H, галоген или -OAr'; Ar' выбран из фенила, пиридила или пиримидинила, где атомы водорода в фениле, пиридиле или пиримидиниле необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси; Z представляет собой O; и где галогены в галогене, C₁-₄галогеналкиле и C₁-C₄галогеналкокси каждый независимо выбран из F, Cl, Br или I, а также к способу его получения, фармацевтической композиции и применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний для ингибирования Lp-PLA2. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для ингибирования Lp-PLA2 и лечения опосредованных заболеваний. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

(I),

где n₁, n₂ и n₃ каждый независимо равен 1;

R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой -H;

X₁ выбран из -CH₂- или -O-;

X₂ выбран из -O-;

Ar представляет собой фенилен, где каждый из атомов водорода в указанном фенилене необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями и каждый из заместителей независимо выбран из галогена;

Y представляет собой -H, галоген или -OAr';

Ar' выбран из фенила, пиридила или пиримидинила, где атомы водорода в фениле, пиридиле или пиримидиниле необязательно замещены 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

Z представляет собой O;

и где галогены в галогене, C₁-C₄галогеналкиле и C₁-C₄галогеналкокси каждый независимо выбран из F, Cl, Br или I.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

алкилы в «С₁-С₄алкиле», «С₁-С₄галогеналкиле», «С₁-С₄галогеналкокси» и «С₁-С₄алкокси» каждый независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где

Ar представляет собой фенилен, где атомы водорода в указанном фенилене необязательно замещены одним или двумя заместителями, причем указанные заместители представляют собой F;

необязательно, Y представляет собой H, -F или -OAr';

необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила или пиримидинила, где атомы водорода в указанном фениле, пиридиле или пиримидиниле каждый независимо необязательно замещены 1 или 2 заместителями, причем каждый из указанных заместителей независимо выбран из F, Cl, Br, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, C₁-C₄галогеналкила, -OCH₃, -OC₂H₇, -OC₃H₇, C₁-C₄галогеналкокси;

необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридин-3-ила или пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, где указанные заместители выбраны из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила или С₁-С₄галогеналкокси и необязательно выбраны из F, Cl, -CH₃, -CF₃ или -OCF₃.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где указанное соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где указанная фармацевтически приемлемая соль включает анионную соль или катионную соль соединения формулы (I);

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочно-земельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I); необязательно, указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий и указанный щелочно-земельный металл включает магний, кальций или стронций;

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и органическим основанием;

необязательно, органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, 1,4-диазабицикло[2,2.2]октан; необязательно, указанный триалкиламин включает триметиламин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин; и необязательно, указанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин;

необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и кислотой;

необязательно, указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту; необязательно, указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или угольную кислоту; необязательно, указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.

6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (I):

необязательно, указанный способ получения включает стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с оксихлоридом фосфора с получением соединения формулы (II):

необязательно, указанный способ получения включает стадию подвергания соединения формулы (V) реакции циклизации с получением соединения формулы (IV):

необязательно, указанный способ получения включает стадию взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (VI) и последующее удаление защитной группы из соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (V):

;

необязательно, способ получения включает следующую схему реакции:

где в каждой из формул n₁, n₂, n₃, R₁, R₂, X₁, X₂, Z, Ar и Y являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.

7. Фармацевтическая композиция для ингибирования Lp-PLA2, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(а).

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где лекарственная форма указанной фармацевтической композиции включает пероральный состав; при этом

необязательно, пероральный состав включает твердый или жидкий состав;

необязательно, твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу; или

необязательно, жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, где лекарственная форма указанной фармацевтической композиции включает ректальный состав.

10. Фармацевтическая композиция по п. 7, где лекарственная форма указанной фармацевтической композиции включает парентеральный состав; при этом

необязательно, парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.

11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10 для получения ингибитора Lp-PLA2.

12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10 в качестве ингибитора Lp-PLA2 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией; при этом

необязательно, указанные связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому или возрастную макулярную дегенерацию (AMD).

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-10 в качестве ингибитора Lp-PLA2 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (ДМО) или заболеваний предстательной железы; при этом

необязательно, указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.