Способ получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу синтеза конденсированных производных имидазола, в частности к получению N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов общей формулы

где R=Н, ОСН₃, СН₃, Cl,

которые могут использоваться в качестве прекурсоров для лекарственных препаратов. Наличие в молекуле двух конденсированных гетероциклов - пиридинового и имидазольного способствует проявлению 3H-имидазо[4,5-b]пиридинами различных видов биологической активности (Р.K. Dubey, R. Vinod Kumar, A. Naibu, S.M. Kulkarni, Asian J. of Chem., 2002, 14, 1129; G. Aridoss, S. Balasubramanian, P. Parthiban, S. Kabilan, Eur. J. of Med. Chem., 2006, 41, 268; V. Bavetsias, C. Sun, N. Bouloc, J. Reynisson, P. Workman, S. Linardopoulos, E. McDonald, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 6567; E. Hu, K. Andrews, S. Chmait, X. Zhao, C. Davis, S. Miller, G. Hill Della Puppa, M. Dovlatyan, H. Chen, D. Lester-Zeiner, J. Able, C. Biorn, Ji Ma, J. Shi, J. Treanor, J.R. Allen, ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 700; P.M. Lukasik, S. Elabar, F. Lam, H. Shao, X. Liu, A.Y. Abbas, S. Wang, Eur. J. of Med. Chem., 2012, 57, 311). Помимо этого, соединения, содержащие данный конденсированный полиазагетероцикл, обладают люминесцентными свойствами и находят использование в качестве флуоресцентных меток при изучении метаболических процессов (A. Mishra, G. Krishnamoorthy, Photochem. Photobiol. Sci., 2012, 11, 1356; S. Nishikawa, M. Kurono, K. Shibayama, S. Okuno, M. Inagaki, N. Kashimura, J. Agric. Food Chem., 2000, 48, 2559; M. Kimoto, T. Mitsui, S. Yokoyama, I. Hirao, J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 4988) или хемосенсоров для обнаружения ионов (F.A.S. Chipem, S.K. Behera, G. Krishnamoorthy, Sensors and actuators B-Chemical, 2014, 191, 727).

К заявляемым соединениям относятся:

3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин:

Цель изобретения - создание удобного способа получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, позволяющего снизить стоимость синтеза и получать новые производные 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве субстратов и реагента используются не дорогие и доступные 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин и бензимидазол, при реакции которых образуются N-(3-нитропирид-2-ил)бензимидазолы. Благодаря наличию в субстрате в орто-положении к нуклеофугу активирующих процесс замещения нитрогруппы и эндоциклического атома азота, реакция нуклеофильного замещения протекает при 50°С в течение 1 ч. Процессы восстановления, внутримолекулярной циклизации и раскрытия уже имеющегося имидазольного цикла происходят последовательно в одном реакторе при нагревании 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов в присутствии хлорида олова(II) в кислой водно-спиртовой среде при 80°С в течение 20 ч. Причем нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМФА в присутствии K₂CO₃ в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K₂CO₃ = 1:1:1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов проводят SnCl₂⋅2Н₂О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1:1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl₂⋅2H₂O = 1:3.5. Реализация предложенной схемы синтеза позволяет получать новые производные 3H-имидазо[4,5-b]пиридина с суммарным выходом 76% для 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 73% для 3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 70% для 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина, 74% для 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина.

где R=Н, ОСН₃, СН₃, Cl.

Строение и чистоту промежуточных соединений и целевых продуктов анализировали методами ЯМР ¹Н - спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и определением элементного состава.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола

К раствору 1.18 г (0.01 моль) бензимидазола в 30 мл ДМФА, при 50°С прибавляли 2.07 г (0.015 моль) K₂CO₃ и 1.59 (0.01 моль) 2-хлор-6-R-3-нитропиридина. Реакционную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Выход 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола 2.26 г (94%).

Найдено %: С 59.93; Н 3.28; N 23.38. C₁₂H₈N₄O₂.

Вычислено %: С 60.01; Н 3.34; N 23.33.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 7.33 (м, 1Н, Н (6)), 7.35 (м, 1H, Н (5)), 7.47 (м, 1Н, Н (7)), 7.81 (м, 1Н, Н (4)), 7.88 (дд, 1Н, Н (5'), J=8.2, J=4.7), 8.61 (с, 1Н, Н (2)), 8.82 (дд, 1Н, Н (4'), J 8.2, J=1.5), 8.99 (дд, 1H, Н (6'), J=4.7, J=1.5).

Найдено: m/z 241.0723 [М+Н]⁺. C₁₂H₉N₄O₂. Вычислено: М = 241.0726.

Примеры 2-4. 1-(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол, 1-(6-метил-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол, 1-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазол получают аналогично примеру 1.

Выход 1-(6-метокси-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.51 г (93%).

Найдено %: С 57.72; Н 3.64; N 20.79. C₁₃H₁₀N₄O₃.

Вычислено %: С 57.78; Н 3.70; N 20.74.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 4.02 (с, 3Н, СН₃), 7.18 (д, 1H, Н (5'), J=9.0), 7.33-7.37 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1H, Н(7)), 7.79 (м, 1H, Н (4)), 8.63 (с, 1H, Н (2)), 8.69 (д, 1H, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 271. 0828 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₁N₄O₃. Вычислено: М = 271.0832.

Выход 1-(6-метил-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.34 г (92%).

Найдено %: С 61.38; Н 3.91; N 22.11. C₁₃H₁₀N₄O₂.

Вычислено %: С 61.42; Н 3.94; N 22.05.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.27 (с, 3Н, СН₃), 7.36 (д, 1Н, Н (5'), J=9.0), 7.33-7.37 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1Н, Н(7)), 7.79 (м, 1Н, Н (4)), 8.63 (с, 1Н, Н (2)), 8.66 (д, 1H, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 255. 0880 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₁N₄O₂. Вычислено: М = 255.0883.

Выход 1-(6-хлор-3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола 2.44 г (89%).

Найдено %: С 52.41; Н 2.53; N 20.46. C₁₂H₇ClN₄O₂.

Вычислено %: С 52.46; Н 2.55; N 20.40.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 7.59 (д, 1Н, Н (5'), J=9.0), 7.34-7.40 (м, 2Н, Н (5), Н (6)), 7.59 (м, 1Н, Н(7)), 7.81 (м, 1H, Н (4)), 8.63 (с, 1Н, Н (2)), 8.77 (д, 1Н, Н(4'), J=9.0).

Найдено: m/z 275.0334 [М+Н]⁺. C₁₂H₈ClN₄O₂. Вычислено: М = 275.0337.

Пример 5. Синтез 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

К раствору 1.20 г (0.005 моль) 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1Н-бензимидазола в 25 мл изопропилового спирта при 70°С прибавляли раствор 3.95 г (0.0175 моль) SnCl₂⋅2H₂O в 25 мл 18% HCl и перемешивали 20 ч при 80°С. После охлаждения реакционную массу обрабатывали 25%-ным водным раствором аммиака до рН=7-8 и экстрагировали несколькими порциями хлороформа (∑=200 мл). После отгонки хлороформа полученный осадок промывали несколько раз холодным изопропиловым спиртом. Выход 3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.85 г (81%).

Найдено %: С 68.52; Н 4.73; N 26.71. C₁₀H₁₀N₄.

Вычислено %: С 68.57; Н 4.76; N 26.67.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 5.03 (с, 2Н, NH₂), 6.70 (тд, 1Н, Н (5'), J=7.5, J=1.2), 6.93 (дд, 1Н, Н (3'), J=8.1, J=1.2), 7.13 (дд, 1Н, Н (6'), J=7.8, J=1.4), 7.23 (тд, 1Н, Н (4'), J=7.5, J=1.4), 7.34 (дд, 1H, Н (6), J=8.0, J=4.7), 8.17 (дд, 1Н, Н (7), J=8.0, J=1.4), 8.33 (дд, 1Н, Н (5), J=4.7, J=1.4), 8.47 (с, 1Н, Н(2)).

Найдено: m/z 211.0980 [М+Н]⁺. C₁₂H₁₁N₅. Вычислено: М = 211.0984.

Примеры 5-8. 3-(2-аминофенил)-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин получают аналогично примеру 5.

Выход 5-метокси-3-(2-аминофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.95 г (79%).

Найдено %: С 64.94; Н 4.97; N 23.35. C₁₃H₁₂N₄O.

Вычислено %: С 65.01; Н 5.00; N 23.33.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.79 (с, 3Н, СН₃), 5.05 (с, 2Н, NH₂), 6.71 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 6.75 (д, 1H, Н (6), J=8.6), 6.95 (д, 1Н, Н (3'), J=8.0), 7.16 (д, 1H, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1H, Н (4'), J=7.7), 8.06 (д, 1H, Н (7), J=8.6), 8.22 (с, 1Н, Н (2)).

Найдено: m/z 241.1088 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₃N₄O. Вычислено: М = 241.1090.

Выход 3-(2-аминофенил)-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 0.85 г (76%).

Найдено %: С 69.60; Н 5.33; N 25.08. C₁₃H₁₂N₄.

Вычислено %: С 69.64; Н 5.36; N 25.00.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.09 (с, 3Н, СН₃), 5.01 (с, 2Н, NH₂), 6.69 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 7.03 (д, 1H, Н (6), J=8.6), 6.95 (д, 1H, Н (3'), J=8.0), 7.16 (д, 1H, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1H, Н (4'), J=7.7), 8.03 (д, 1Н, Н (7), J=8.6), 8.21 (с, 1Н, Н (2)).

Найдено: m/z 225.1138 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₃N₄O. Вычислено: М = 225.1141.

Выход 3-(2-аминофенил)-5-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина 1.01 г (83%).

Найдено %: С 58.87; Н 3.66; N 22.92. C₁₂H₉ClN₄.

Вычислено %: С 58.90; Н 3.68; N 22.90.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 5.05 (с, 2Н, NH₂), 6.72 (т, 1H, Н (5'), J=7.5), 6.98 (д, 1H, Н (3'), J=8.0), 7.17 (д, 1Н, Н (6'), J=7.6), 7.21 (т, 1Н, Н (4'), J=7.7), 7.26 (д, 1Н, Н (6), J=8.6), 8.13 (д, 1H, Н (7), J=8.6), 8.25 (с, 1H, Н (2)).

Найдено: m/z 245.0593 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₃N₄O. Вычислено: М = 245.0595.

Изобретение относится к способу получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, указанной ниже формулы, где R=Н, ОСН₃, СН₃, Cl, включающему нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-(3-нитро-6-R-пирид-2-ил)бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K₂CO₃ в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K₂CO₃ = 1 : 1 : 1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl₂⋅2Н₂О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1 : 1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl₂⋅2H₂O = 1 : 3.5. Технический результат: разработан способ получения производных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов, которые могут использоваться в качестве прекурсоров для лекарственных препаратов. 8 пр.

Способ получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов общей формулы

где R=Н, ОСН₃, СН₃, Cl,

включающий нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридине при взаимодействии с имидазолом, восстановительную изомеризационную рециклизацию N-(3-нитро-6-R-пирид-2-ил)бензимидазолов, причем нуклеофильное замещение проводят в ДМФА в присутствии K₂CO₃ в течение 1.0 часа при температуре 50°С и мольном соотношении 2-хлор-3-нитро-6-R-пиридин : бензимидазол : K₂CO₃ = 1:1:1.5, восстановительную изомеризационную рециклизацию 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазолов осуществляют SnCl₂⋅2Н₂О при температуре 80°С в течение 20 ч в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты, взятых в объемном соотношении 1:1, и мольном соотношении 1-(3-нитро-6-R-пиридин-2-ил)-1Н-бензимидазол : SnCl₂⋅2H₂O = 1:3.5.