СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОРТИОКСЕТИНА Российский патент 2018 года по МПК C07D295/96 C07F15/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.

Предпосылки изобретения

В международных патентных заявках, в том числе в WO 03/029232 и WO 2007/144005, раскрыты соединение 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого WHO опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (INN) для 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Lu АА21004. Затем FDA и ЕМА одобрили вортиоксетин для лечения депрессии под торговым названием Brintellix™.

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-НТ_1D, частичным агонистом рецептора 5-HT_1A, агонистом рецептора 5-HT_1A и ингибитором переносчика 5-НТ. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных областях головного мозга. Все эти активности считаются клинически значимыми и потенциально связанными с механизмом действия соединения [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21 (suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012].

Как было показано в клинических испытаниях, вортиоксетин является безопасным и эффективным средством для лечения депрессии. Документ, в котором приводятся результаты ранней стадии клинического исследования для оценки эффективности и переносимости соединения у пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD) под авторством Alvares и соавт., стал доступен в Интернете в Int. J. Neuropsychopharm. 18 июля 2011 года. Результаты шестинедельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с приблизительно 100 пациентами в каждой группе показали, что вортиоксетин статистически значимо отличается от плацебо при лечении депрессивных симптомов и симптомов тревожного расстройства у пациентов с MDD. Также сообщается, что не наблюдалось клинически значимых изменений результатов клинических лабораторных исследований, показателей жизненно важных функций, веса или параметров ECG. Из результатов долгосрочного исследования также видно, что вортиоксетин эффективен при предупреждении рецидива у пациентов, страдающих от MDD [Eur. Neuropsychopharmacol. 21 (suppl 3), S396-397, 2011]. В исследовании на пожилых пациентах с депрессией, о котором сообщается в Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012, было показано, что вортиоксетин можно применять для лечения когнитивных дисфункций.

Способ получения, используемый для получения вортиоксетина и раскрытый в WO 03/029232, основан на твердофазном синтезе, и в нем используют реакции нуклеофильного ароматического замещения в диарене с помощью железа в ходе многостадийного способа. Таким образом, 4-[пиперазин-1-ил]карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол вводили в реакцию с диареновой солью железа, т.е. η⁶-1,2-дихлорбензол-η⁵-циклопентадиенилжелеза (II) гексафторфосфатом, с последующим выделением и промыванием смолы и проведением дополнительной реакции с 2,4-диметилтиофенолом. Наконец, полученную таким образом смолу обрабатывали 1,10-фенантролином и светом для разрушения комплекса циклопентадиенилжелеза. Общий выход был низким, только 17%. Аналогичный способ раскрыт в WO 01/49678, согласно которому феноксифенилпиперазины получают в качестве промежуточных продуктов.

Диареновые соединения железа давно известны, их примером является ферроцен, состоящий из двух пентадиенильных колец, связанных с железом в сэндвич-структуре. Было доказано, что такие соединения являются полезными средствами для получения, например, гетероциклических соединений. В качестве примера, Pearson и соавт. в J. Org. Chem. 61, 1297-1305, 1996, раскрывают удаление атомов хлора из 1,4-дихлорбензол-циклопентадиенил-железа (II) при помощи циклических вторичных аминов, например, пиперазина. Что интересно, данная реакция в результате приводит к симметричному удалению, т.е. удалению обоих атомов хлора из бензольной группы. Sutherland и соавт. в J. Heterocyclic Chem., 19, 801-803, 1982 раскрывают, что оба атома хлора в 1,2-дихлорбензол-циклопентадиенил-железе (II) удаляются при помощи замещенного 1,2-дитиофенола с получением соответствующих тиаантренов. Pearson и соавт. [J. Org Chem., 59, 4561-4570, 1994] раскрывают применение 1-4-дихлорбензол-циклопентадиенил-железа (II) гексафторфосфата при получении асимметричных соединений, у которых два атома хлора, соответственно, замещены фенокси и морфолином. В частности, для данных двух замещений необходимы очень отличающиеся условия реакций и требовалось выделение промежуточного однозамещенного соединения. Ruhland и соавт. в J. Org. Chem., 67, 5257-5268, 2002 раскрывают синтез 1,2-двузамещенных бензолов, где избирательного замещения различными заместителями, которые химически идентичны атомам хлора, достигают посредством активации циклопентадиенилом в твердой фазе.

Твердофазная химия не пригодна для фармацевтического получения, включающего получение в масштабах тонн. Масштабная переработка смол, которая может потребоваться, и связанные с нею издержки являются недопустимыми. Помимо этого, низкий выход, получаемый для вортиоксетина (лишь 17%), делает этот технологический способ производства бесперспективным.

Крупномасштабное получение вортиоксетина было раскрыто в WO 2007/144005 и WO 2010/094285. Пиперазин, 2,4-диметилтиофенол и 1,2-дигалогенбензол смешивают, например, в толуоле вместе с палладиевым катализатором с получением вортиоксетина. Несмотря на то, что данная реакция обеспечивает высокий выход и может быть осуществлена в крупных масштабах, она требует применения дорогостоящего катализатора, т.е. палладия. Кроме того, условия реакции являются жесткими с использованием повышенных температур для получения удовлетворительного результата, т.е. температур рефлюкса 80-120°С и применения сильного основания.

Настоящее изобретение относится к способу получения вортиоксетина, в котором применяются недорогие исходные материалы, который можно осуществлять в нежестких условиях и который дает высокий выход.

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин (вортиоксетин) или его фармацевтически приемлемые соли можно получить в ходе реакции, в которой подходящую диареновую соль железа, т.е. необязательно замещенную соль 1,2-дигалогенбензол-циклопентадиенил-железа (II), подвергают реакции с необязательно защищенным пиперазином и 2,4-диметилтиофенолом(2,4-диметилтиофенолатом) с последующим разрушением комплекса необязательно замещенного циклопентадиенил-железа и последующим удалением защитных групп у пиперазина, при необходимости, если защищенный пиперазин используют в способе получения 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина. Требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи последующей реакции с подходящей кислотой.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей, при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы I,

где каждый Hal независимо представляет собой фтор или хлор; R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR₂''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из C_1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил; и X^- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион, с необязательно защищенным пиперазином формулы II,

где R представляет собой Н или защитную группу,

и с соединением формулы III,

где Rʺ представляет собой Н или катион, и основанием, при необходимости, в растворителе с получением соединения формулы IV,

с последующей стадией разрушения комплекса, в ходе которой происходит разрушение комплекса необязательно замещенного циклопентадиенилжелеза, и, при необходимости, стадией снятия защитных групп, в ходе которой происходит снятие защитных групп с необязательно защищенной пиперазиновой группы, с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина, т.е. вортиоксетина.

Соединение формулы I, соединение формулы II и соединение формулы III можно добавлять в реакционную смесь в любой последовательности или одновременно.

Фигуры

Фигура 1. Схематическое изображение модели потоковой технологии для реакции по настоящему изобретению. Соединение формулы I смешивают с соединением формулы II и соединением формулы III с получением вортиоксетина после разрушения комплекса и, при необходимости, снятия защитных групп.

Подробное описание изобретения

Соединение формулы I содержит двугалоген-замещенную бензольную группу, которая η⁶-связана с центральным металлом циклопентадиенильного фрагмента. Указанный галоген независимо выбран из фтора и хлора. В одном варианте осуществления галогены являются аналогичными; в частности, оба галогена представляют собой хлор. В данном варианте осуществления диареновое соединение железа может быть получено из очень недорогих исходных материалов, т.е. 1,2-дихлорбензола.

R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR₂''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из С_1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил. В одном варианте осуществления R' представляет собой один C_1-6-алкил, такой как метил. В одном варианте осуществления R' представляет собой водород, т.е. циклопентадиенильная группа является незамещенной. В одном варианте осуществления R''' представляет собой метил.

R представляет собой необязательную защитную группу на одном из атомов азота пиперазина. Из уровня техники известно большое количество защитных групп, и применимые примеры включают -C(=O)O-W, -C(=O)-W, Boc, Bn, и Cbz, и, в частности, Boc. W представляет собой алкил или арил; Bn является аббревиатурой для бензила; Вое является аббревиатурой для т-бутилоксикарбонила; и Cbz является аббревиатурой для карбобензилокси. Если в реакции по настоящему изобретению используют монозащищенный пиперазин, то защитную группу необходимо удалить на последующей стадии, обычно путем добавления кислоты, такой как водная кислота. При надлежащем выборе указанная кислота может удалить защитную группу и обеспечить необходимую фармацевтически приемлемую соль вортиоксетина в одной и той же стадии. При использовании водной HBr можно достигнуть снятия защитных групп и получить HBr соль вортиоксетина в одной стадии. Реакцию по настоящему изобретению можно проводить с пиперазином без защитных групп, что является целесообразным в связи с уменьшенным количеством стадий способа и, таким образом, свойственной простотой.

В контексте настоящего изобретения термин ʺC_1-6-алкилʺ предназначен для обозначения прямого, разветвленного и/или циклического насыщенного углеводорода, содержащего 1-6 атомов водорода, при этом алкил может быть замещенным. Примеры включают метил, этил, изопропил, циклопентил и 2-циклопропилэтил.

В контексте настоящего изобретения термин ʺарилʺ предназначен для обозначения необязательно замещенного карбоциклического ароматического углеводорода.

Rʺ представляет собой либо водород, либо катион, который может быть либо органическим, либо неорганическим. Неорганический катион включает ион металла, такой как одновалентный или двухвалентный ион металла, такой как K⁺, Na⁺, Li⁺ и Mg⁺⁺. Примеры органического катиона включают 2-гидроксиэтил-триметиламмоний и 1-бутил-3-метилимидазолий. Реакция по настоящему изобретению наилучшим образом проходит в присутствии 2,4-диметилтиолата. Ее можно осуществлять, например, посредством добавления соли-тиолата (Rʺ представляет собой катион) к реакционной смеси или посредством добавления тиофенольного соединения (Rʺ представляет собой Н) и подходящего основания, при необходимости, с получением соответствующего тиолата. Также можно использовать подходящую смесь из тиофенола, тиолата и основания. Способ по настоящему изобретению не требует жестких основных условий, и можно использовать основания, обычно применяемые в химических технологиях. Примеры подходящих оснований включают K₂СО₃, NaOEt, NaO(t-Bu), KO(t-Bu), NaOH, KOH и NaH.

X^- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион. В контексте настоящего изобретения некоординирующий анион предназначен для обозначения аниона, который фактически не образует координационной связи с железом в соединении формулы I или формулы III. В контексте настоящего изобретения не являющийся нуклеофильным анион предназначен для обозначения аниона, который фактически не замещает Hal в соединении формулы I. Типичные примеры включают BF₄^-, PF₆^-, ClO₄^-, [В[3,5-(CF₃)₂С₆H₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄^- и Al(OC(CF₃)₃)₄^-. Использование PF₆^- характеризуется преимуществом в том, что соли PF₆^- соединения формулы I легко выделяют и хранят. Это означает, что соединение формулы I можно получать способом, который отделен по времени и месту относительно способа по настоящему изобретению.

В способе по настоящему изобретению можно использовать широкий спектр растворителей. Подходящие примеры включают толуол, THF (тетрагидрофуран), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), воду, этанол, 2-пропанол, NMP (N-метил-2-пирролидон), DMF (диметилформамид), MIBK (метилизобутилкетон), TEA (триэтиламин), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), DCM (дихлорметан), этилацетат, изопропилацетат и их комбинации.

Необязательно замещенный фрагмент циклопентадиенил-железа удаляют в стадии разрушения комплекса. Эта стадия хорошо известна из литературы и может быть осуществлена различными способами. В J. Heterocycl. Chem., 19, 801-803, 1982 раскрыто, что разрушение комплекса можно осуществить посредством пиролиза при 200-250°С; в J. Org. Chem, 67, 5257-5268, 2002, и J. Polymer. Sci., 35, 447-453, 1997 предложено применение фотолиза в присутствии CH₃CN и 1,10-фенантролина; и в Chem. Soc. Perkin Trans I., 197-201, 1994 раскрыто применение трет-бутоксида калия при повышенных температурах в высококипящих растворителях, таких как пиридин или DMSO. Фотолиз, который также известен как фотодиссоциация или фоторасщепление, является химической реакцией, при которой химическая связь разрушается в результате облучения светом. Для реакции по настоящему изобретению разрушение комплекса посредством фотолиза для удобства можно осуществлять облучением светом в спектре видимого излучения или близким к УФ-спектру.

Получение соединения формулы I, используемого в настоящем изобретении, известно из литературы. В J. Org. Chem, 67, 5257-5268, 2002 раскрыт способ, в котором проводят реакцию с 1,2-дихлорбензолом, безводным трихлоридом алюминия, алюминиевым порошком и ферроценом при 95°С с последующей обработкой водным раствором и воздействием гексафторфосфата аммония. Соединения формулы I, где X^- представляет собой анион, отличный от гексафторфосфата, можно получить таким же способом при помощи отличной и соответствующей соли, например, аммония BF₄. При применении соответствующим образом замещенного ферроцена можно получить соединение формулы I, где R' является отличным от Н.

2,4-Диметилтиофенол, его соли и (необязательно защищенный) пиперазин - все они являются хорошо известными соединениями и легко доступны в больших количествах.

Соединение формулы III можно, например, получить из соответствующего арилбромида или арилхлорида, т.е. 1-бром-2,4-диметилбензола или 1-хлор-2,4-диметилбензола в реакции Гриньяра, в которой указанное соединение вступает в реакцию с Mg с последующей реакцией с элементарной серой с получением соединения формулы III, где Rʺ представляет собой MgCl⁺ или MgBr⁺.

Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что его проводят при низкой температуре, такой как температура окружающей среды, например, 15-30°С. Тем не менее, реакция по настоящему изобретению протекает как при намного более высоких, так и намного более низких температурах, при условии, что выбранный(ые) растворитель(и) является(являются) достаточно жидким(и) при используемой температуре (и давлении). В одном варианте осуществления температура составляет от -25°С до 140°С, например, от 0°С до 100°С. В одном варианте осуществления температура составляет от 10°С до 80°С, например, 15°С - 50°С.

Фармацевтически приемлемые соли подразумевают как обозначающие соли присоединения кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, оксиянтарная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин. Указанные соли также можно получить из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. Отдельно следует упомянуть соли, полученные из бромистоводородной кислоты и молочной кислоты. Особо следует упомянуть соль бромистоводородной кислоты.

В одном варианте осуществления 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с соединением формулы II (1-5 эквивалентов, к примеру, 1-3 эквивалента), соединением формулы III (1-5 эквивалентов, к примеру, 1-3 эквивалента) в растворителе вместе с основанием, при необходимости (более 0,5 эквивалента, к примеру, от 0,5 до 20 эквивалентов, к примеру, 1-5 эквивалентов), например, при 10-50°С, к примеру, 15-25°С, с получением соединения формулы IV. Затем разрушают комплекс соединения формулы IV, например, посредством фотолиза, и удаляют защитные группы на пиперазине, при необходимости, например, посредством добавления кислоты, с получением вортиоксетина. Фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи дополнительной реакции с соответствующей кислотой. Перед разрушением комплекса, при необходимости, также может быть допустимо снятие защитных групп с пиперазина.

В одном варианте осуществления 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с основанием (более 0,5 эквивалента, к примеру, от 0,5 до 20 эквивалентов, к примеру, 1-5 эквивалентов) и пиперазином (1-5 эквивалентов, к примеру, 1-3 эквивалента) в растворителе. Смесь перемешивают (например, при 10-50°С, к примеру, 15-25°С), и добавляют 2,4-диметилтиофенол (1-5 эквивалентов, к примеру, 1-3 эквивалента), и реакционную смесь перемешивают с получением соединения формулы IV. Затем разрушают комплекс соединения формулы IV, например, посредством фотолиза, с получением вортиоксетина. Фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи дополнительной реакции с соответствующей кислотой.

В одном варианте осуществления 1 эквивалент η⁶-1,2-дихлорбензол-η⁵-циклопентадиенилжелеза (II) гексафторфосфата смешивают с 1-5 эквивалентами основания и пиперазина (1-3 эквивалентами, к примеру, 2 эквивалентами) в растворителе, таком как THF/вода. После перемешивания добавляют 2,4-диметилтиофенол (1-3 эквивалента, к примеру, 2 эквивалента) и полученную смесь перемешивают с получением соединения формулы IV, например, при 10°С - 50°С. Вортиоксетин получают посредством разрушения комплекса, например, посредством фотолиза.

Разрушение комплекса посредством фотолиза можно осуществлять, например, в периодическом режиме или в режиме потока. Разрушение комплекса в целях удобства можно осуществлять следующим образом. Реакционную смесь, содержащую соединение формулы IV, смешивают с водной кислотой (например, водной HCl) и необязательно удаляют органические примеси, например, посредством добавления несмешивающегося органического растворителя, такого как н-гептан, с последующим разделением фаз. Фазу, полученную как описано выше, которая содержит соединение формулы IV, пропускают через облучаемую светом стеклянную трубку, где и происходит фотолиз с получением вортиоксетина. В качестве примера, водную фазу можно повторно пропустить через облучаемую светом стеклянную трубку.

Альтернативно, соединение формулы I можно получить и использовать немедленно в способе по настоящему изобретению без выделения. Например 1,2-дихлорбензол (2-20 эквивалентов, к примеру, 3-6 эквивалентов) смешивают с должным образом замещенным ферроценом (1 эквивалент), алюминия хлоридом (0,1-2 эквивалента, к примеру, 0,2-1 эквивалент) и измельченным алюминиевым порошком (0,01-0,5 эквивалента, к примеру, 0,05-0,2 эквивалента) и подогревают до 80-120°, к примеру, до 100-110°, с получением соединения формулы I. Соединение формулы I можно затем дополнительно подвергнуть реакции, которая описана выше, с получением вортиоксетина.

Способ по настоящему изобретению можно проводить в периодическом режиме, при этом реактивы добавляют в сосуд или емкость. Альтернативно, способ по настоящему изобретению можно осуществлять путем потоковой технологии, при этом реактивы смешивают и прокачивают через трубки, в которых происходит реакция. На фигуре 1 изображена схематичная потоковая модель для реакции по настоящему изобретению. Реакцию по настоящему изобретению также можно осуществлять частично в периодическом режиме и частично в потоковой модели.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к вортиоксетину и его фармацевтически приемлемым солям, полученным посредством способа по настоящему изобретению.

Как показано в примерах, настоящее изобретение относится к способу получения вортиоксетина и его фармацевтически приемлемых солей без использования смол, в котором асимметрическое удаление двух идентичных атомов галогенов симметричного реактива (1,2-дигалогенбензола) осуществляют в ходе синтеза в одной реакционной емкости, т.е. без необходимости выделения промежуточных продуктов, таких как промежуточные продукты, в которых замещен лишь один галоген. Способ по настоящему изобретению исключает применение дорогостоящих реактивов и катализаторов; его можно осуществлять при низких температурах и, как правило, в нежестких условиях. Таким образом, можно использовать простое и недорогое оборудование и свести к минимуму риск нежелательных дополнительных реакций. Достигается высокий выход и высокая степень чистоты, и способ по настоящему изобретению хорошо подходит для промышленного масштаба.

Все источники, включая публикации, патентные заявки и патенты, упомянутые в данном документе, таким образом, включены в данный документ с помощью ссылки в их полном объеме и в той же степени, как если бы каждый источник был отдельно и специально указан как включенный с помощью ссылки и изложен в настоящем документе в его полном объеме независимо от любых отдельно приведенных включений конкретных документов, указанных в других разделах настоящего документа.

Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение ʺсоединениеʺ следует понимать как относящееся к различным соединениям по настоящему изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иное.

Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием выражений, таких как ʺвключающийʺ, ʺимеющийʺ, ʺв том числеʺ или ʺсодержащийʺ по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который ʺсостоит изʺ, ʺсостоит главным образом изʺ этого конкретного элемента или элементов или ʺпо сути содержитʺ их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).

Примеры

Пример 1

η⁶-1,2-дихлорбензол-η⁵-циклопентадиенилжелеза (II) гексафторфосфат (25 г, 61 ммоль), калия карбонат (16,7 г, 121 ммоль) и пиперазин (10,3 г, 120 ммолей) растворяли в смеси THF (200 мл) и воды (50 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 1 ч. при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 2,4-диметилтиофенол (8,8 г, 63,7 ммоля) и перемешивание продолжали на протяжении ночи.

Реакционную смесь выливали в водную соляную кислоту (2 М, 200 мл) на протяжении 20 мин. К смеси добавляли н-гептан (15 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали один раз водой (15 мл).

THF/водную фазу повторно пропускали при комнатной температуре через облучаемую светом стеклянную спираль (100 Вт лампа накаливания). В ходе данной стадии вода и THF разделялись и только нижнюю водную фазу прокачивали через установку для фотолиза, а высвобождавшийся 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин концентрировался в верхней фазе THF.

После полного разрушения комплекса фазы разделяли и водную фазу экстрагировали два раза при помощи THF (2×70 мл). Объединенные фазы THF разбавляли толуолом (50 мл), а затем промывали два раза водным раствором хлорида натрия (1,0 М, 50 мл и 30 мл).

Органическую фазу отделяли и THF удаляли при 40°С при пониженном давлении. Полученный в результате раствор медленно добавляли к смеси водной бромистоводородной кислоты (48 вес/вес %, 7,0 мл, 62 ммоля), воды (20 мл) и толуола (10 мл) при 40°С. Требуемый 4-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин HBr выделяли посредством фильтрации. Фильтрационный осадок промывали толуолом (40 мл) и водой (10 мл) с получением 4-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин HBr (13,3 г, 35,0 ммоля 64,1%) в виде белого порошка.

Al 1 ppm, Fe 401 ppm, Na 291 ppm, Р 2453 ppm (по результатам определения посредством ICP-AES).

Чистота: Площадь, %: вортиоксетин 99,73, 1-[2-(3,5-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин 0,08%, неопределенные вещества 0,19 (по результатам определения посредством GC).

¹Н ЯМР (DMSO-d6): 8,84 (bs, 2Н), 7,34 (d, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (s, 1Н), 7,16 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, 7,8 и 1,7 Гц), 6,97 (dd, 1H, 7,8 и 1,7 Гц), 6,41 (dd, 1H, 7,8 и 1,3 Гц), 3,26 (bm, 4H), 3,20 (bm, 4 H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Кристаллическая форма: β-форма (по результатам определения посредством XRPD). См. WO 2007/144005 для определения α-формы и β-формы вортиоксетина HBr.

Содержание воды: <0,1% (по результатам определения по Карлу Фишеру) и <0,2% (по результатам определения посредством термогравиметрического анализа).

Элементный анализ C₁₈H₂₃N₂SBr предусматривал С 56,99, Н 6,11, N 7,38, а определили С 57,10, Н 6,12, N 7,26.

Пример 2

1,2-Дихлорбензол (158,4 г, 1,08 ммоля), ферроцен (40,6 г, 218 ммолей), трихлорид алюминия (13,8 г, 104 ммоля) и измельченный порошок алюминия (7,0 г, 26 ммолей) перемешивали и нагревали при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и медленно добавляли к смеси льда (240 г) и н-гептана (100 мл) на протяжении 25 минут. (ОСТОРОЖНО: обработка водой непрореагировавшего трихлорида алюминия является высокоэкзотермической).

Смесь обрабатывали при помощи Celite 545® (14 г) и перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении 20 минут перед фильтрацией. Фильтрационный осадок промывали водой (15 мл). Фильтраты объединяли и фазы разделяли. Водную фазу промывали толуолом (2×50 мл). К водной фазе медленно добавляли водный гидроксид натрия (10,8 М, 70 мл, 0,76 ммоля) до тех пор, пока pH не составил 6,5. Осажденные оксиды алюминия удаляли посредством фильтрации, а фильтрационный осадок промывали водой (25 мл).

Собранные водные фазы добавляли к смеси карбоната калия (20 г, 0,14 моля) и пиперазина (9,4 г, 0,11 моля) в THF (100 мл) и перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляли 2,4-диметилтиофенол (8,9 г, 64 ммоля) и продолжали перемешивание на протяжении ночи.

Реакционную смесь медленно выливали в водную соляную кислоту (4,0 М, 130 мл, 0,52 моля). Реакционную смесь прокачивали через облучаемую светом стеклянную трубку (100 Вт лампа накаливания). В ходе данной стадии вода и THF разделялись и только нижнюю водную фазу прокачивали через оборудование для фотолиза, а высвобождавшийся 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин концентрировался в верхней фазе THF.

После полного разрушения комплекса фазы разделяли и водную фазу экстрагировали два раза толуолом (2×70 мл). Объединенные органические фазы промывали гидроксидом натрия (1,0 М, 70 мл, 70 ммолей), а затем водой (25 мл). THF удаляли при 40°С при пониженном давлении. Раствор толуола медленно добавляли к смеси водной бромистоводородной кислоты (48 вес/вес %, 7,5 мл, 67 ммолей), воды (20 мл) и толуола (10 мл) при 35°С. 4-[2-(2,4-Диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин HBr выделяли посредством фильтрации. Фильтрационный осадок промывали толуолом (40 мл) и водой (10 мл) с получением 4-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина HBr (7,3 г, 19,2 ммоля, 8,8% от ферроцена) в виде беловатого порошка.

Al 6 ppm, Fe 18 ppm, Na 3 ppm, Р 7 ppm (по результатам определения посредством ICP-AES).

Чистота: Площадь, %: вортиоксетин 99,96, 1-[2-(3,5-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин 0,04, неопределенные вещества 0% (по результатам определения посредством GC).

¹Н ЯМР (DMSO-d6): 8,86 (bs, 2Н), 7,34 (d, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, 7,9), 6,97 (dd, 1H, 7,8 и 1,8 Гц), 6,41 (dd, 1H, 7,7 и 1,4 Гц), 3,27 (bm, 4H), 3,21 (bm, 4 H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Кристаллическая форма: смесь из α и β-формы (по результатам определения посредством XRPD).

Содержание воды: 0,14% (по результатам определения по Карлу Фишеру) и <0,2% (по результатам определения посредством термогравиметрического анализа).

Элементный анализ C₁₈H₂₃N₂SBr предусматривал С 56,99, Н 6,11, N 7,38, а определили С 56,94, Н 6,09, N 7,31.

Изобретение относится к способу получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей. Способ включает осуществление реакции соединения формулы

,

где каждый Hal независимо представляет собой фтор или хлор; R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR₂''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из C_1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил; и X^- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион, с пиперазином формулы II

где R представляет собой Н, и с соединением формулы III

где R'' представляет собой Н или катион, и основанием, при необходимости, в растворителе с получением соединения формулы IV

с последующей стадией разрушения комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина (вортиоксетина). Изобретение позволяет осуществить получение вортиоксетина в нежестких условиях, с высоким выходом и с использованием недорогих исходных материалов. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

1. Способ получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей, при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы I

где каждый Hal независимо представляет собой фтор или хлор; R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR₂''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из C_1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C_1-6-алкил; и X^- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион, с пиперазином формулы II

где R представляет собой Н,

и с соединением формулы III

где R'' представляет собой Н или катион, и основанием, при необходимости, в растворителе с получением соединения формулы IV

с последующей стадией разрушения комплекса, в ходе которой происходит разрушение комплекса необязательно замещенного циклопентадиенилжелеза с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина (вортиоксетина).

2. Способ по п. 1, где Hal представляет собой хлор.

3. Способ по п. 1 или 2, где R' представляет собой водород.

4. Способ по п. 1 или 2, где X^- выбран из PF₆^-, AlCl₄^-, ClO₄^-, BF₄^-, [В[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄^- и Al(OC(CF₃)₃)₄^-.

5. Способ по п. 4, где X^- представляет собой PF₆^-.

6. Способ по п. 1 или 2, где указанный растворитель выбран из толуола, THF (тетрагидрофурана), МТВЕ (метил-трет-бутилового эфира), воды, этанола, 2-пропанола, NMP (N-метил-2-пирролидона), DMF (диметилформамида), MIBK (метилизобутилкетона), TEA (триэтиламина), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламина), DCM (дихлорметана), этилацетата, изопропилацетата и их комбинаций.

7. Способ по п. 1 или 2, где R'' представляет собой Н.

8. Способ по п. 1 или 2, где указанная стадия разрушения комплекса предусматривает фотолиз.

9. Способ по п. 1, где 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с соединением формулы II (1-5 эквивалентов) и соединением формулы III (1-5 эквивалентов) в растворителе вместе с основанием, при необходимости (более 0,5 эквивалента), с получением соединения формулы IV с последующим разрушением комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина.

10. Способ по п. 1, где 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с основанием (от 0,5 до 20 эквивалентов), пиперазином (1-5 эквивалентов) и 2,4-диметилтиофенолом (1-5 эквивалентов) в растворителе с получением соединения формулы IV с последующим разрушением комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина.

11. Способ по п. 1, где 1 эквивалент η⁶-1,2-дихлорбензол-η⁵-циклопентадиенилжелеза(П) гексафторфосфата смешивают с 1-5 эквивалентами основания, 1-3 эквивалентами 2,4-диметилтиофенола и 1-3 эквивалентами пиперазина в растворителе при 10-50°С с получением соединения формулы

с последующим разрушением комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина.

12. Способ по п. 1 или 2, где полученный 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазин подвергают реакции с подходящей кислотой с получением эквивалентной фармацевтически приемлемой соли.