Способ получения диалкилацеталей аминоацетальдегида восстановлением диалкилацеталей азидоацетальдегида трифенилфосфином Российский патент 2018 года по МПК C07C213/02 C07C217/40 

Изобретение относится к процессу получения диалкилацеталей аминоацетальдегида общей формулы:

В указанной формуле группа R представляет собой линейную алкильную цепь, включающую от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, и н-бутил.

Настоящее изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения диалкилацеталей аминоацетальдегида. Указанные соединения могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений. Некоторые примеры их использования приведены в [Химико-фармацевтический журнал, 1989, вып. 23, №3, С. 299-302; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, Р. 4365-4370].

Наиболее близкими к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату являются представленные ниже способы получения диалкилацеталей аминоацетальдегида.

Диалкилацетали аминоацетальдегида получают реакцией восстановления диалкоксиацетонитрилов водородом в присутствии никелевого катализатора G49A при температуре 100-140°С и давлении 100-250 атм. Данный способ получения (прототип) описан в [Патент США 4137268, 1979]. Недостатками данного способа являются в первую очередь высокая опасность проведения процесса, обусловленная применением взрывоопасного водорода, токсичного аммиака и проведение процесса под высоким давлением. С другой стороны, процесс характеризуется высокой стоимостью, связанной с длительностью основного процесса, гетерогенно-каталитическим характером протекаемой реакции, применением специальной дорогостоящей аппаратуры, позволяющей проводить процесс с использованием сжиженного аммиака при высоких давлениях и температурах. Выходы диалкилацеталей, полученных данным способом, не превышают 86.3%. Степень чистоты диалкилацеталей аминоацетальдегида, которые могут быть получены данным способом, не известна, так как физико-химические константы и спектральные данные, характеризующие чистоту полученных продуктов, в патенте не приводятся.

Другой способ (прототип) получения диалкилацеталей аминоацетальдегида заключается в реакции ацеталей галогенацетальдегидов с аммиаком. Его описание приведено в [Патент США 4792630, 1988]. Процесс протекает в водной среде в течение 10-15 часов при температуре 80-120°С и давлении 7-9 атм с выходом до 96.4%. Однако его основными недостатками являются: необходимость работы с летучим и токсичным аммиаком, необходимость утилизации водных растворов галогенаммонийных солей. Данный процесс требует высоких затрат на его проведение, которые обусловлены необходимостью применения специальной дорогостоящей аппаратуры, выполненной из коррозионностойких конструкционных материалов, вследствие образования в процессе реакции большого количества галогенаммонийных солей, и позволяющей проводить процесс при повышенном давлении. Процесс отличается высокой продолжительностью (10-15 часов). Недостатком является также и то, что основной процесс протекает в водной среде, и вследствие того, что диалкилацетали аминоацетальдегида характеризуются высокой растворимостью в воде, возникает необходимость их выделения из водной фазы. Это достигается введением дополнительной дорогостоящей стадии азеотропного удаления воды с применением большого количества токсичных и пожароопасных растворителей, что также отрицательным образом сказывается на экономической эффективности процесса в целом. Кроме того, степень чистоты диалкилацеталей аминоацетальдегида также не известна вследствие отсутствия в описании изобретения физико-химических констант и спектральных данных синтезированных диалкилацеталей.

Настоящее изобретение направлено на аппаратурно-технологическое упрощение технологического процесса получения диалкилацеталей аминоацетальдегида, повышение универсальности и производительности процесса путем снижения его продолжительности и трудоемкости, при значительном уменьшении количества высокотоксичных и пожаровзрывоопасных реагентов, повышение экологичности процесса путем минимизации образующихся отходов и энергозатрат, требуемых на его осуществление.

Для устранения недостатков вышеперечисленных способов и решения поставленной задачи предлагается способ получения диалкилацеталей аминоацетальдегида, общей формулы:

где группа R представляет собой линейную алкильную цепь, включающую от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, и н-бутил.

Указанная цель достигается восстановлением диалкилацеталей азидоацетальдегида с помощью трифенилфосфина с использованием метанола в качестве растворителя. Процесс протекает по следующей схеме:

Сущность изобретения заключается во взаимодействии диалкилацеталей азидоацетальдегида с восстанавливающим агентом-трифенилфосфином в метаноле при температуре кипения реакционной массы (65-67°С), причем указанная температура процесса достигается за счет экзотермичности протекаемой реакции и не требует дополнительного нагревания извне. В процессе реакции происходит выделение молекулярного азота. Реакция заканчивается за 1 час, при соотношении диалкилацеталь азидоацетальдегида-трифенилфосфин 1:1.5. Данное соотношение реагентов является оптимальным и при снижении количества трифенилфосфина происходит уменьшение выхода целевых диалкилацеталей аминоацетальдегида. С другой стороны, увеличение количества трифенилфосфина не приводит к увеличению выхода целевых продуктов. По окончании реакции от реакционной массы отгоняют метанол при атмосферном давлении и затем от остатка отгоняют диалкилацеталь аминоацетальдегида при пониженном давлении. Данным способом были получены диметил-, диэтил-, дипропил-, и дибутилацетали аминоацетальдегида.

Отличительными преимуществами заявляемого способа по сравнению с рассмотренными выше прототипами являются:

1. Основной процесс проводится при атмосферном давлении и не требует применения специальной аппаратуры для работы при повышенных давлениях и со сжиженными газами;

2. Процесс характеризуется практически полным отсутствием побочных продуктов и отходов. Образующийся в результате реакции трифенилфисфинокид может быть регенерирован в исходный трифенилфосфин и использован в процессе повторно. Кроме того, трифенилфосфиноксид является ценным реагентом и применяется во многих отраслях органического синтеза. Метанольный дистиллят, полученный на стадии отгонки растворителя, может быть вновь использован в процессе без какой-либо дополнительной подготовки;

3. В процессе реакции происходит выделение газообразного азота, что положительным образом сказывается на экологичности и безопасности процесса, так как азот является инертным и нетоксичным газом.

4. Основной процесс не требует подведения тепловой энергии извне, так как необходимая температура обеспечивается за счет теплоты, выделяющейся в процессе реакции. Подведение тепловой энергии необходимо только на стадии отгонки метанола и последующей перегонки диалкилацеталей аминоацетальдегида;

5. Процесс характеризуется малой продолжительностью по сравнению с прототипами и является полностью гомогенным;

6. Менее трудоемкая и длительная стадия процесса выделения целевых продуктов;

7. Более высокие до 98,1% выходы целевых продуктов.

Далее настоящее изобретение подробно описано в примерах.

ИК-спектры записывают на спектрофотометре Shimadzu FTIR-9600 (NaCl, пленка). ЯМР-спектры регистрируют на приборе Bruker АМ-400 [рабочие частоты 400,13 (¹Н) и 100,78 МГц (¹³C)], в растворах CDCl₃, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры регистрируют на приборе Shimadzu LCMS-8030 (режим съемки ESI).

Примеры конкретного осуществления процесса на практике

Пример 1

В одногорлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, снабженную холодильником Димрота, загружают 400 мл метанола, 65.5 г (0.25 моль) трифенилфосфина и 40.0 г (0.25 моль) диэтилацеталя азидоацетальдегида (мольное соотношение реагентов 1:1). Через 10 минут начинается экзотермическая реакция, сопровождающаяся выделением азота, в результате чего реакционная масса закипает. Реакция протекает 1 час. По окончании реакции заменяют обратный холодильник на нисходящий и отгоняют метанол с дефлегматором длиной 200 мм при атмосферном давлении, нагревая содержимое колбы на водяной бане. От остатка при пониженном давлении отгоняют диэтилацеталь аминоацетальдегида, охлаждая содержимое приемной колбы до минус 5-10°С.

Выход 25.8 г (78.4%).

Т_кип=61-62°С (12 мм. рт. ст). n_d²⁵=1.4142.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3378 (NH₂); 2976; 2978 (СН); 1085; 1064 (С-О-С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 2.83 (2Н, д, J=5.8, CH₂NH₂); 3.78 (2Н, уш. с, NH₂); 3.27 (6Н, с, CH₃); 4.75 (1Н, т, J=5.8, СН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.8 (CH₂NH₂) 53.9 (CH₃); 105.9 (СН).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 106 (70) [М+Н]⁺.

Пример 2

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.25 моль) диэтилацеталя азидоацетальдегида, 78.6 г (0.3 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.2) и 400 мл метанола. Выход 28.5 г (86.5%). Физико-химические константы и спектральные данные продукта идентичны с продуктом, полученным в примере 1.

Пример 3

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.25 моль) диэтилацеталя азидоацетальдегида, 91.7 г (0.35 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.4) и 400 мл метанола. Выход 30,7 г (93.2%). Физико-химические константы и спектральные данные продукта идентичны с продуктом, полученным в примере 1.

Пример 4

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.25 моль) диэтилацеталя азидоацетальдегида, 98.9 г (0.38 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.5) и 400 мл метанола. Выход 32.2 г (97.8%). Физико-химические константы и спектральные данные продукта идентичны с продуктом, полученным в примере 1.

Пример 5

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.31 моль) диметилацеталя азидоацетальдегида, 121.8 г (0.46 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.5) и 600 мл метанола.

Выход 31.5 г (98.1%).

Т_кип=76-77°С (100 мм. рт. ст). n_d²⁵=1.4142.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3381 (NH₂); 2971; 2979 (СН); 1085; 1063 (С-О-С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 1.26 (6Н, т, J=7.0, CH₃); 2.85 (2Н, д, J=5.8, CH₂NH₂); 3.37 (2Н, уш. с, NH₂); 3.58 (4Н, к, J=7.0, СН₃СН₂); 4.78 (1H, т, J=5.8, СН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 15,6 (CH₃); 44.1 (CH₂NH₂) 61.1 (СН₂СН₃); 104.3 (СН).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 134 (76) [М+Н]⁺.

Пример 6

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.21 моль) дипропилацеталя азидоацетальдегида, 83.8 г (0.32 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.5) и 400 мл метанола.

Выход 33.6 г (97.3%).

Т_кип=85-86°С (12 мм. рт. ст). n_d²⁵=1.4186.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3388 (NH₂); 2967; 2970 (СН); 1086; 1069 (С-О-С).

Спектр ЯМР ^-1Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.91 (6Н, т, J=7.5, CH₃); 1.46-1.48 (4Н, м, СН₃СН₂); 2.81 (2Н, д, J=5.8, CH₂NH₂); 3.42 (2Н, уш. с, NH₂); 3.51 (4Н, т, J=7.1, ОСН₂СН₂); 4.82 (1H, т, J=5.8, СН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 12.4 (CH₃); 21.8 (СН₃СН₂); 43.5 (CH₂NH₂); 58.7 (ОСН₂СН₂); 105.6 (СН).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 162 (81) [М+Н]⁺.

Пример 7

Получают аналогично примеру 1 исходя из 40 г (0.18 моль) дибутилацеталя азидоацетальдегида, 70.7 г (0.27 моль) трифенилфосфина (мольное соотношение реагентов 1:1.5) и 400 мл метанола.

Выход 34.2 г (97.2%).

Т_кип=111-112°С (17 мм. рт. ст). n_d²⁵=1.4274.

ИК-спектр, ν, см^-1: 3385 (NH₂); 2964; 2976 (СН); 1084; 1062 (С-О-С).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.92 (6Н, т, J=7.2, CH₃); 1.40-1.46 (8Н, м, СН₂СН₂); 2.86 (2Н, д, J=7.2, CH₂NH₂); 3.37 (2Н, уш. с, NH₂); 3.52 (4Н, т, J=7.1, ОСН₂СН₂); 4.78 (1Н, т, J=7.0, СН).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.1 (CH₃); 18.8 (СН₃СН₂); 31.76 (СН₃СН₂СН₂); 45.2 (CH₂NH₂); 62.6 (ОСН₂СН₂); 105.2 (СН).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 190 (74) [М+Н]⁺.

Таким образом, приведенными примерами показано, что заявляемый способ получения диалкилацеталей аминоацетальдегида позволяет эффективно получать целевые продукты, при этом максимальный выход достигается при мольном соотношении диалкилацеталь азидоацетальдегида-трифенилфосфин 1:1.5. Заявляемый способ получения диалкилацеталей аминоацетальдегида по выходу целевых продуктов, технологичности, экономичности и по экологическим показателям, высокой безопасности процесса превосходит известные аналоги и может применяться в органическом синтезе.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацеталей аминоацетальдегида, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений. Способ характеризуется тем, что диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацетали аминоацетальдегида получают восстановлением соответствующих диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацеталей азидоацетальдегида трифенилфосфином при мольном соотношении диалкилацеталь азидоацетальдегида-трифенилфосфин=1:1,5 и используют метанол в качестве растворителя. Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом при низкой продолжительности процесса и высокой безопасности. 7 пр.

Способ получения диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацеталей аминоацетальдегида, отличающийся тем, что диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацетали аминоацетальдегида получают восстановлением соответствующих диметил-, диэтил-, дипропил- и дибутилацеталей азидоацетальдегида трифенилфосфином при мольном соотношении диалкилацеталь азидоацетальдегида-трифенилфосфин=1:1,5 и используют метанол в качестве растворителя.