ПРЕПАРАТ НИАЦИД-К ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖИВОТНЫХ ОТ ПАРАЗИТОЗОВ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/365 A61K31/155 A61P33/14 A61P33/10 A61K47/10 A61K47/20 A61K47/30 

Изобретение относится к ветеринарной медицине и фармакологии, в частности к способам и лекарственным средствам для профилактики и борьбы с нематодозами, арахноэнтомозами и смешанными инвазиями, вызванными круглыми гельминтами и эктопаразитами (клещи, вши, блохи, личинки оводов) у сельскохозяйственных и домашних животных. Препарат активен против личиночных и половозрелых фаз развития нематод желудочно-кишечного тракта, легких и глаз, личинок подкожных, носоглоточных и желудочных оводов, акариформных (саркоптоидных и демодекозных) и иксодовых клещей, вшей, блох и кровососок.

Паразитарные заболевания наносят значительный экономический ущерб, связанный со снижением продуктивности, ухудшением качества животноводческой продукции, рождением ослабленного молодняка и гибелью животных, а также затратами на организацию лечебно-профилактических мероприятий.

На сегодняшний день, среди современных лекарственных средств для борьбы с паразитозами сельскохозяйственных и домашних животных, лидирующую позицию занимают препараты, содержащие в качестве действующих веществ (ДВ) авермектины (абамектин, ивермектин, аверсектин С и др.). Однако большинство отечественных и зарубежных лекарственных средств в форме таблеток, суспензий, паст, порошков, растворов и инъекций в определенной степени неудобны из-за трудности дозирования, необходимости фиксации и соблюдения правил асептики при инъекционном введении, возникновения стрессового состояния у животных.

Кроме того, постоянный отбор резистентных популяций возбудителей инвазий животных к препаратам требует создания новых противопаразитарных субстанций и лекарственных форм для преодоления толерантности у паразитов.

В этой связи актуальны поиск и разработка новых высокоэффективных методов и средств борьбы с паразитозами животных, направленных на повышение терапевтической эффективности, расширение спектра действия, снижение токсичности и преодоление резистентности у популяций паразитов к длительно используемым ранее препаратам.

Известен препарат для борьбы с акарозами мелких домашних животных Ивермек-спрей (регистрационный номер 44-3-6.14-3139 № ПВР-3-5.9/02416 от 12.04.2016), содержащий в качестве ДВ 2,5 мг ивермектина, 10 мг дексапантенола, 20 мг лидокаина, 2,5 мг хлоргексидина и вспомогательные вещества - кремофор RH 410 и воду.

Недостатком препарата является то, что ивермектин - полусинтетическое производное натуральных авермектинов, выступающий в роли ДВ спрея, противопоказан некоторым породам собак (колли, шотландским овчаркам, бобтейлам, шелти) ввиду их повышенной чувствительности к нему.

Известен препарат для профилактики и лечения гиподерматоза крупного рогатого скота Гиподектин-Н (регистрационный номер 77-3-2.12-2971 № ПВР-3-0.2/01076 от 22.01.2016), содержащий в качестве ДВ 0,01% раствор ивермектина и вспомогательные компоненты. Средство наносят из дозирующего устройства (шприц-полуавтомат и др.) на спину тонкой струйкой, аккуратно распределяя по позвоночнику от холки до крестца животного, не допуская стекания.

Недостатком препарата является то, что его применяют методом поливания, который приводит к загрязнению окружающей среды, а также необходимость использования специальных дозирующих устройств и средств индивидуальной защиты персонала. Вместе с тем, средство имеет узкий спектр противопаразитарного действия, направленный только против личинок оводов крупного рогатого скота, что делает его неэффективным при смешанных паразитозах животных, вызванных круглыми гельминтами и эктопаразитами (клещи, вши).

Прототипом предлагаемого изобретения является противопаразитарный препарат для безыгольного введения (патент RU 2251421 C2, А61К 31/70, А61К 9/00, А61К 9/08, А61Р 33/00, опубл. 10.05.2005), представляющий собой раствор авермектинов или их производных (абамектина, ивермектина, аверсектина С и аверсектина АВ) в органических растворителях или их смесях в концентрации 1-35 г/100 мл, в качестве органических растворителей препарат содержит бензиловый спирт, этиловый спирт, триэтиленгликоль, диметилсульфоксид или их смеси.

На рынке препарат представлен под торговым названием «Аверсект-2ВК» (регистрационный номер 77-3-7.12-3274 № ПВР-3-3.6/01701 от 04.07.2006), содержащий в качестве ДВ 20 мг (200 мг/мл) аверсектина С и вспомогательное вещество - бензиловый спирт. Средство предназначено для внутрикожного введения с помощью безыгольного механического инъектора БИ-7М или БИ-7 крупному рогатому скоту и свиньям при арахноэнтомозах и нематодозах.

Недостатком препарата является необходимость дополнительного использования дорогостоящего безыгольного инъектора при его применении, а также то, что, как видно из материалов патента (патент RU 2251421 C2, А61К 31/70, А61К 9/00, А61К 9/08, А61Р 33/00 опубл. 10.05.2005), он не применяется при лечении мелких домашних животных от паразитозов.

Кроме того, максимальная доза разовой инъекции инъектора БИ-7М и БИ-7 составляет до 0,2 мл, в силу чего обработка животного с массой более 200 кг требует многоразового введения препарата, т.к. терапевтическая доза средства при нематодозах и арахноэнтомозах составляет 0,1 мл на 100 кг биомассы. Следовательно, это увеличивает время обработки и трудозатраты. Вместе с тем, внутрикожное введение препарата с помощью безыгольного механического инъектора требует соблюдения правил асептики.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка накожной формы препарата с удобной дозировкой и упрощенным способом применения для крупных и мелких животных (с исключением стрессового воздействия на животных), обладающего широким спектром антигельминтного, инсектицидного и акарицидного действия.

Технический результат от применения заявленного изобретения - создание препарата, включающего новое антипаразитарное ДВ - гемисукцинат авермектина B_1a, или абамектин, или ивермектин, бензиловый спирт, изопропиловый спирт (ИПС), Твин-80, диметилсульфоксид (ДМСО) и 1,2-пропиленгликоль, а также преодоление резистентности возбудителей паразитозов к ранее применяющимся авермектинсодержащим лекарственным средствам.

Технический результат изобретения достигается тем, что предлагаемый препарат содержит в качестве ДВ новое производное авермектинов - гемисукцинат авермектина B_1a (новое соединение из класса авермектинов, полученное авторами данной заявки и защищенное патентом (патент RU 2453553 C1, С07Н 19/01, С07Н 17/08, опубл. 20.06.2012)), или абамектин, или ивермектин, а в качестве растворителей и вспомогательных компонентов - бензиловый спирт, изопропиловый спирт (ИПС), диметилсульфоксид (ДМСО), Твин-80 и 1,2-пропиленгликоль, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Гемисукцинат авермектина B_1a, или абамектин, или ивермектин 2,0-28,0 Бензиловый спирт 60,0-90,0 Изопропиловый спирт 0-40,0 Твин-80 0,2-2,0 Диметилсульфоксид 0,5-2,0 1,2-Пропиленгликоль до 100

Предлагаемая накожная форма препарата при нанесении хорошо впитывается и обеспечивает высокую терапевтическую эффективность, основанную на разработанном сочетании ингредиентов, удобна в применение и дозировании крупным и мелким животным. Уникальная композиция заявленного средства при накожном способе применения способствует максимальному проникновению лекарственного средства через кожу, в результате чего в сальных железах создается депо препарата, который постепенно рассасывается и действует пролонгированно, оказывая общее действие на организм животного, приводящее к 100% терапевтическому и профилактическому эффекту против экто- и эндопаразитозов при низких дозах применения.

Гемисукцинат авремектина B_1a, абамектин и ивермектин относятся к макроциклическим лактонам с выраженным антипаразитарным действием в силу их селективной токсичности в отношении паразитов, обусловленной механизмом действия субстанций, который заключается в регуляции величины тока ионов хлора через мембраны мышечных и нервных клеток возбудителей нематодозов, арахнозов и энтомозов.

Бензиловый и изопропиловый спирты использованы как растворители гемисукцината авермектина B_1a, ивермектина и абамектина. Кроме того, эти спирты выполняют роль антисептиков, что важно при хранении готового препарата длительное время.

Твин-80 (Полисорбат 80) является неионогенным поверхностно активным веществом (ПАВ), широко применяемым в косметической, пищевой и фармацевтической отраслях промышленности. Твин-80 служит хорошим эмульгатором с высоким значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ:15-16), поэтому применяется и как солюбилизатор.

Диметилсульфоксид (ДМСО) широко применяется в фармацевтике как растворитель, обладающий высокой полярностью и способностью образовывать ассоциаты, а также легко растворяет лекарственные вещества различной химической природы. Вместе с тем, уникальное свойство ДМСО - это быстрое проникновение через кожу, в результате чего он выполняет функцию трансдермального переносчика ДВ лекарственных веществ.

1,2-Пропиленгликоль - гигроскопичная бесцветная жидкость, содержащая асимметричный атом углерода, широко применяется в ветеринарной и гуманитарной медицине в качестве разбавителя и стабилизатора жидких лекарственных форм.

На основе анализа публикаций научной и патентной информации заявители приходят к выводу, что не известны средства аналогичного назначения, в которых была бы раскрыта совокупность признаков предлагаемого технического решения. Заявителю не известны противопаразитарные средства, в которых были бы раскрыты отличительные признаки заявляемого изобретения. Отсюда заявляемое изобретение, несомненно, отвечает требованиям условий патентоспособности.

Сущность изобретения состоит в том, что антипаразитарный накожный препарат содержит в качестве ДВ гемисукцинат авермектина B_1a, или абамектин, или ивермектин, а также бензиловый спирт, ИПС, Твин-80, ДМСО и 1,2-пропиленгликоль в качестве вспомогательных веществ при определенном соотношении компонентов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Точную навеску 5,0 г гемисукцината авермектина B_1a растворяют в 200 мл бензилового спирта в колбе на 500 мл, последовательно при перемешивании добавляют 1,25 мл ДМСО, 20 мл ИПС, 0,5 мл Твин-80 и добавляют 1,2-пропиленгликоль, доводя объем до 250 мл. Полученный препарат представляет собой прозрачный раствор, содержащий 2% гемисукцината авермектина B_1a и другие компоненты в соответствующих количествах.

Пример 2. Точную навеску 56,0 г гемисукцината авермектина B_1a растворяют в 140 мл бензилового спирта при нагревании до 52°C в колбе на 500 мл, последовательно добавляют 1,5 мл ДМСО, 0,5 мл Твин-80 и добавляют 1,2-пропиленгликоль, доводя объем до 200 мл. Полученный препарат представляет собой прозрачный раствор, содержащий 28% гемисукцината авермектина B_1a и другие компоненты в соответствующих количествах.

Пример 3. Точную навеску абамектина 36,0 г растворяют в 400 мл бензилового спирта в колбе емкостью 500 мл, затем последовательно добавляют 7,5 мл ДМСО, 30 мл ИПС, 1,5 мл Твин-80 и 1,2-пропиленгликоль до 500 мл. Полученный препарат содержит 7,2% абамектина и другие компоненты в соответствующих количествах.

Пример 4. Все операции осуществляют, как в примере 2, но в качестве действующего вещества берут абамектин и получают готовую форму препарата, содержащую 28% абамектина.

Пример 5. Все операции осуществляют, как в примере 4, но в качестве действующего вещества берут ивермектин и получают готовую форму препарата, содержащую 28% ивермектина.

Пример 6. Все операции осуществляют, как в примере 1, но в качестве действующего вещества берут ивермектин и получают готовую форму препарата, содержащую 2% ивермектина.

Пример 7. Проведена оценка биоцидной активности препаратов, полученных в соответствии с вышеприведенными примерами 1-6. Биоцидную активность (антипаразитарное действие) исследуемых образцов определяли путем оценки степени паралича у тест-объектов, в качестве которых были использованы олигохеты вида Tubifex tubifex.

По итогам проделанной работы, результаты которой представлены в таблице 1, установлена высокая биоцидная активность препаратов, изготовленных по примеру 1-6, которая идентична и не уступает активности хорошо известного коммерческого препарата Ивермек, выступающего в качестве эталонного образца. Следовательно, анализ полученных данных свидетельствует о высокой антипаразитарной эффективности предлагаемого средства.

Примечания: ++++ - 90-100% паралич тест-объектов.

Пример 8. Терапевтическая эффективность при гиподерматозе крупного рогатого скота. В ходе опыта были использованы животные различных хозяйств Рязанской области. Все животные были спонтанно инвазированы личинками подкожного овода Hypoderma bovis.

Учет антипаразитарной эффективности препарата проводили путем осмотра животных на наличие желваков и общего физиологического состояния.

Результаты испытаний при ранней химиопрофилактике (РХП) и поздней химиотерапии (ПХТ) гиподерматоза крупного рогатого скота в различных хозяйствах Рязанской области приведены в таблице 2 и свидетельствуют о 100% эффективности исследуемых препаратов [1].

Было установлено, что у всех обработанных препаратами животных не было обнаружено характерных желваков, а личинки II-III стадии развития подкожного овода полностью погибли, мумифицировались или частично лизировались. Общее состояние подопытных животных соответствовало физиологическим нормам.

Ниацид-К, приготовленный в соответствии с примером 4, применяли накожно на область крупа в дозе 1 капля на 100 кг биомассы животного, т.к. личинки подкожного овода характеризуются повышенной чувствительностью к авермектинсодержащим субстанциям, следовательно, обработка с использованием более высокой дозировки является нецелесообразна. Для контроля коммерческий Ниацид вводили согласно инструкции подкожно в дозе 1 мл на 50 кг массы животного.

Наряду с этим, в рамках проведения ранней химиотерапии крупного рогатого скота (ЗАО «Рассвет», Рязанская область) при гиподерматозе была изучена противопаразитарная эффективность препарата Ниацид-К в сравнении с другими авермектинсодержащими лекарственными средствами - Гиподектин инъекционный, Гиподектин наружного применения, Аверсект-2 и Ниацид. Препараты использовались согласно с инструкциями по их применению [3].

Полученные результаты, представленные в таблице 3, свидетельствуют о высокой антипаразитарной эффективности препарата Ниацид-К (ЭЭ - 100%), который по своим лечебно-профилактическим характеристикам не уступает известным авермектинсодержащим аналогам. В то же время, предлагаемое лекарственное средство характеризуется рядом существенных преимуществ перед известными аналогами: безболезненный накожный способ применения предотвращает стрессовое воздействие на животных, не требует соблюдения правил асептики и применения шприцов, а также фиксации животных.

Таким образом, вышеприведенные материалы по оценке терапевтической эффективности препарата Ниацид-К свидетельствуют о том, что заявленное средство обладает высоким биоцидным действием на возбудителей гиподерматоза крупного рогатого скота и характеризуется рядом существенных преимуществ перед известными аналогами.

Пример 9. Терапевтическая эффективность при смешанных инвазиях овец. При проведении лечения были сформированы 3 группы овец тувинской короткожирнохвостой породы (ООО «Алтай», Республика Хакасия): 1 группа - 22 головы, 2 группа - 23 головы, и контрольная 3 группа - 10 голов, пораженных желудочно-кишечными гельминтами - подотряд Strongylata (стронгилятоз), подотряд Trichocephalata (трихоцефалез), гельминтами дыхательной системы - семейство Dictyocaulidae (диктиокаулез) и чесоточным клещом Psoroptes ovis (псороптоз) [2].

Подопытная 1 группа была обработана препаратом, приготовленным в соответствии с примером 4, путем нанесения 0,1 мл /50 кг массы животного на кожу основания ушной раковины. Во 2 группе применяли препарат Ивермек (ООО «Нита-Фарм») внутримышечно в дозе 1 мл (1 мл на 50 кг). Контрольная группа препаратами не обрабатывалась. Против гельминтозов обработку препаратами животных 1 и 2 группы проводили однократно, против чесоточного клеща двукратно с интервалом в 10 дней.

Паразитофауна, экстенсивность инвазии (ЭИ) и терапевтическая эффективность (экстенсэффективность - ЭЭ) препаратов оценивались по данным гельминтоовоскопических исследований (метод Фюллеборна) проб фекалий животных. Лечебную эффективность при псороптозе контролировали посредством учета исчезновения клинических признаков и исследования соскобов с пораженных участков кожи животных после обработки.

Данные, полученные при сравнительной оценке противопаразитарной активности препаратов, представлены в Таблице 4.

Представленные данные свидетельствует о высокой терапевтической эффективности заявленного средства при смешанных паразитозах овец и составляет 100%.

Пример 10. Терапевтическая эффективность при смешанных паразитозах собак. Для лечения была сформирована группа животных из 12 собак различных пород - 10 беспородных и 2 колли (виварий ФГБОУ ВО МГАВМиБ имени К.И. Скрябина), пораженных желудочно-кишечными гельминтами - токсокарозом (Toxocara canis) и локализованной формой демодекоза (Demodex canis). Исследуемый препарат, полученный по примеру 3, наносили капельно на кожу в области холки в дозировке 1 капля на 5 кг массы животного. В результате проведенной терапии было установлено, что через 7-14 дней наблюдается улучшение самочувствия подопытных животных, копрологические исследования показали отсутствие в фекалиях яиц гельминтов и половозрелых особей нематод. В то же время на 22-26 сутки после 3-кратной обработки с интервалом 7 дней было установлено полное - 100% выздоровление собак от демодекоза.

Пример 11. Терапевтическая эффективность при смешанных паразитозах кошек. В ходе проведения лечения была подобрана группа кошек из 8 животных (виварий ФГБОУ ВО МГАВМиБ имени К.И. Скрябина), инвазированных ушной чесоткой - отодектозом (Otodectes cynotis), и блохами - афаниптерозом (Ctenocephalides felis). Препарат наносили капельно на кожу в области холки в дозировке 1 капля на 2 кг массы животного, полученный в соответствии с примером 1.

Параллельно проводили очистку ушной раковины и слухового канала от корочек, клещей и продуктов их жизнедеятельности раствором перекиси. В результате на 7-10 сутки было зафиксировано улучшение состояния пораженных ушных раковин, а на 21-25 сутки после обработки животных было установлено 100% выздоровление кошек от отодектоза и афаниптероза.

Таким образом, очевидными достоинствами разработанной накожной формы заявляемого средства являются простота и удобство использования, отсутствие необходимости соблюдения правил асептики при обработке животных. Безболезненное нанесение препарата (капельно на кожу) исключает развитие у животных стрессового состояния, не требует специальной квалификации персонала, а также фиксации животных, что существенно снижает трудозатраты и время при обработке.

Кроме того, средство не требует применения дополнительных устройств и приборов для массовых прививок, что исключается возможность переноса болезней от животного к животному при массовых обработках. Все это значительно снижает экономические затраты при проведении лечебно-профилактических противопаразитарных мероприятий.

Наряду с этим, использование в качестве ДВ новой синтезированной субстанции - гемисукцината авермектина B_1a, способствует преодолению резистентности у паразитов к используемым ранее лекарственным средствам, а также исключает проблему видовой селективной токсичности к ивермектину у некоторых пород собак.

Источники информации

1. Акбаев М.Ш., Василевич Ф.И., Малофеева Н.А., Шабатин В.Н. Гиподерматоз крупного рогатого скота в Рязанской области // Ветеринария. - Москва, 2008. - №9. - С. 32-34.

2. Глушков В.В. Способы и методы лечения и профилактики паразитарных заболеваний мелкого рогатого скота на юге Средней Сибири: методическое пособие. - Абакан: ООО «Кооператив «Журналист», 2016. - 96 с.

3. Мельницкий С.А. Разработка технологии получения препарата Ниацид-К и оценка его эффективности при гиподерматозе крупного рогатого скота. Автореф. дис. канд. биол. наук. - Москва, 2009. - 20 с.

4. Патент RU 2453553 C1, С07Н 19/01, С07Н 17/08, опубл. 20.06.2012.

5. Патент RU 2251421 C2, А61К 31/70, А61К 9/00, А61К 9/08, А61Р 33/00, опубл. 10.05.2005.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат, представляющий собой раствор для наружного применения, предназначенный для лечения животных от паразитозов, состоящий из гемисукцината авермектина B_1a, или абамектина, или ивермектина, бензилового спирта, изопропилового спирта, Твина-80, диметилсульфоксида и 1,2-пропиленгликоля, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении в мас. %. Изобретение обеспечивает возможность создание препарата, включающего новое антипаразитарное ДВ - гемисукцинат авермектина B_1a, или абамектин, или ивермектин, бензиловый спирт, изопропиловый спирт (ИПС), Твин-80, диметилсульфоксид (ДМСО) и 1,2-пропиленгликоль, а также преодоление резистентности возбудителей паразитозов к ранее применяющимся авермектинсодержащим лекарственным средствам. 4 табл., 11 пр.

Препарат, представляющий собой раствор для наружного применения, предназначенный для лечения животных от паразитозов, состоящий из гемисукцината авермектина B_1a, или абамектина, или ивермектина, бензилового спирта, изопропилового спирта, Твина-80, диметилсульфоксида и 1,2-пропиленгликоля, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Гемисукцинат авермектина В_1a, или

абамектин, или ивермектин 2,0-28,0

Бензиновый спирт 60,0-90,0

Изопропиловый спирт 0-40,0

Твин-80 0,2-2,0

Диметилсульфоксид 0,5-2,0

1,2-Пропиленгликоль до 100